KR20060113110A - 히드록삼산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

히드록삼산 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060113110A
KR20060113110A KR1020050035986A KR20050035986A KR20060113110A KR 20060113110 A KR20060113110 A KR 20060113110A KR 1020050035986 A KR1020050035986 A KR 1020050035986A KR 20050035986 A KR20050035986 A KR 20050035986A KR 20060113110 A KR20060113110 A KR 20060113110A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
methyl
benzamide
carbamoyl
Prior art date
Application number
KR1020050035986A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100844277B1 (ko
Inventor
노호식
백흥수
이정아
박창만
김덕희
장이섭
이옥섭
Original Assignee
(주)아모레퍼시픽
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)아모레퍼시픽 filed Critical (주)아모레퍼시픽
Priority to KR1020050035986A priority Critical patent/KR100844277B1/ko
Priority to EP06716469.9A priority patent/EP1874722B1/en
Priority to US11/919,131 priority patent/US7485750B2/en
Priority to CN2006800143850A priority patent/CN101166712B/zh
Priority to PCT/KR2006/001019 priority patent/WO2006118380A1/en
Priority to JP2008508738A priority patent/JP2008539227A/ja
Publication of KR20060113110A publication Critical patent/KR20060113110A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100844277B1 publication Critical patent/KR100844277B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B3/00—Hydrogen; Gaseous mixtures containing hydrogen; Separation of hydrogen from mixtures containing it; Purification of hydrogen
    • C01B3/02—Production of hydrogen or of gaseous mixtures containing a substantial proportion of hydrogen
    • C01B3/22—Production of hydrogen or of gaseous mixtures containing a substantial proportion of hydrogen by decomposition of gaseous or liquid organic compounds
    • C01B3/24—Production of hydrogen or of gaseous mixtures containing a substantial proportion of hydrogen by decomposition of gaseous or liquid organic compounds of hydrocarbons
    • C01B3/26—Production of hydrogen or of gaseous mixtures containing a substantial proportion of hydrogen by decomposition of gaseous or liquid organic compounds of hydrocarbons using catalysts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B2203/00—Integrated processes for the production of hydrogen or synthesis gas
    • C01B2203/16—Controlling the process
    • C01B2203/1628—Controlling the pressure
    • C01B2203/1638—Adjusting the pressure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B2203/00—Integrated processes for the production of hydrogen or synthesis gas
    • C01B2203/16—Controlling the process
    • C01B2203/169—Controlling the feed

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 히드록삼산(Hydroxamic acid) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
　　
Figure 112005022660858-PAT00001
[상기 식 중에서, R1 및 R2는 C1-10의 알킬이고;
R3는 -(CH)n- 이며, n = 0, 1이고;
R4는 수소 또는 메틸이다].
　
또한, 본 발명은 항산화, 콜라겐 생합성 증진 및 모공 축소 효과를 갖는 상기 화학식 1의 히드록삼산 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 외용제 조성물에관한 것이다. 　
히드록삼산 유도체*항산화*모공 축소*피부 외용제

Description

히드록삼산 유도체 및 이의 제조방법{A HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND THE PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 히드록삼산(Hydroxamic acid) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식1]
Figure 112005022660858-PAT00002
[상기 식 중에서, R1 및 R2는 C1-10의 알킬이고;
R3는 -(CH)n- 이며, n = 0, 1이고;
R4는 수소 또는 메틸이다].
　
활성 산소종은 피부노화의 원인 물질로 작용한다. 피부에서는 자외선에 노출되어 활성 산소종을 만드는 광화학적 반응들이 계속해서 일어나고 있다. 이들 활성 산소종들은 피부 세포 및 조직에 손상을 주기도 한다. 이들은 항산화 효소와 비효소적인 항산화제들로 구성된 항산화 방어망을 파괴함으로써 산화제/항산화제 균형을 산화상태 쪽으로 기울게 한다. 결과적으로 계속된 산화적 스트레스는 지질 과산화, 단백질 산화, 피부 구성 성분을 파괴시키는 단백질 분해효소의 활성화, 탄력 섬유인 콜라겐 엘라스틴의 사슬 절단 및 비정상적인 교차 결합, 히아루론산 사슬의 절단, 멜라닌 생성 반응 촉진, DNA 산화와 같은 생체 구성 성분들의 손상을 야기한다. 또한, 이러한 생체 구성 성분의 손상으로 여러 가지 노화 현상들이 나타나는데 주름 생성, 탄력 감소와 같이 잘 알려진 노화현상 외에도 모공 넓어짐도 노화 현상으로 나타나게 된다. 주름 감소, 탄력 감소와 같은 노화 현상에 대해서는 많은 연구가 진행되었지만 모공과 관련하여서는 많은 연구가 진행되지 못했다. 하지만 모공 넓어짐의 가장 중요한 원인 역시 산화적 스트레스이다.
산화적 스트레스에 따른 피부의 구조적 변화를 살펴보면, 피부의 구성성분인 표피, 진피 및 피하조직의 두께가 얇아진다. 또한, 피부의 탄력과 인장을 담당하는진피 조직의 세포외 기질(ECM; extracelluar matrix) 성분이 변화하게 된다. 세포외 기질은 크게 두 가지 성분으로 구성되어 있다. 하나는 세포외 기질 전체의 약 2~4%를 차지하는 탄력섬유인 엘라스틱 섬유(elastic fiber)이며, 또 다른 하나는 세포외 기질 전체의 약 70~80%를 차지하고 있는 콜라겐이다. 콜라겐은 산화적 스트레스의 영향으로 분해되어 결과적으로 피부내의 콜라겐이 줄어드는 현상이 나타나게 된다. 이와 같이 나이가 들어감에 따라 모공 주변의 세포외 기질이 줄어들게 되고, 결과적으로 모공이 넓어지게 된다.
그러므로 모공이 넓어지는 것을 막는 가장 좋은 방법은 산화적 스트레스를 억제하는 것이고, 넓어진 모공을 줄일 수 있는 가장 좋은 방법은 모공 주변의 콜라겐의 생성량을 증가시키는 것이다.
모공의 넓어짐과 직접적으로 관련되지는 않지만 산화적 스트레스를 막아 줄 수 있는 항산화 물질에 대해서는 많은 연구가 진행되었고, 실제로 많은 항산화제들이 개발되어 사용되고 있지만, 모든 항산화제가 콜레겐 생합성을 증진하거나 모공 축소에 효과가 있는 것은 아니다.
한편, 비타민 C와 비타민 E는 일반적으로 사용되고 있는 항산화제이다.　 비타민 C는 수용성 항산화제이고, 비타민 E는 지용성 항산화제이다. 하지만 이들 항산화제들은 강력한 항산화 효과를 나타내는 반면 불안정성으로 인하여 공기 중에 노출되면 쉽게 산화 변질되기 때문에 사용하는데 많은 제약이 있다. 또 한가지 생각할 수 있는 항산화제는 폴리페놀의 항산화제이다. 하지만 이와 같은 폴리페놀 역시 불안정성을 나타내는 단점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 지금까지 개발된 항산화제의 문제점인 불안정성을 나타내지 않으면서 항산화 효과를 나타내는 새로운 화합물을 개발하고자 하였다. 이전의항산화제의 문제점인 불안정성을 해결할 수 있는 방법을 연구한 결과, 새로운 형태의 항산화제인 히드록삼산 유도체를 합성하게 되었고, 나아가, 이러한 히드록삼산의 유도체가 종래에 사용되어 왔던 비타민 류의 항산화제들이 나타내는 것과 같이 항산화 효과를 나타내는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 항산화제로서 라디칼 소거능을 가지면서 콜라겐 생성능을 나타내고, 또한 산화적 스트레스의 결과로 나타나는 모공 넓어짐을 억제하는 효과를 갖는 히드록삼산 유도체 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
히드록삼산(Hydroxamic acid)은 금속이온 킬레이터(chelator)로 널리 알려진 물질이다. 히드록삼산의 구조적인 특징은 카르보닐기와 이웃한 히드록실 아민의 히드록시기가 금속이온과 킬레이션을 형성하는 것이다.
또 하나의 특징은 히드록실 아민의 히드록시기가 쉽게 음이온을 형성하여 항산화제들이 나타내는 페놀 (phenol)과 유사한 형태로 사용될 수 있다는 점이다. 이러한 히드록삼산의 구조적인 특성을 이용하여 새로운 항산화제를 합성하였고, 실제로 라디칼 소거능이 있음을 확인하였다. 또한 히드록삼산(Hydroxamic acid)이 모공 축소 효과를 나타남을 확인하였다.
본 발명은 하기 화학식1로 표시되는 히드록삼산 유도체에 관한 것이다:
　
Figure 112005022660858-PAT00003
[상기 식 중에서, R1 및 R2는 C1-10의 알킬이고;
R3는 -(CH)n- 이며, n = 0, 1이고;
R4는 수소 또는 메틸이다].
　
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 히드록삼산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 히드록삼산 유도체는 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 수득될 수 있다:
1) 3,4-디알콕시 벤조산과 메틸 4-아미노 벤조에이트 또는 4-아미노 페닐 아세트산 메틸에스테르를 반응시켜 벤즈아미드 화합물을 제조하는 단계;
2) 상기 단계에서 생성된 벤즈아미드 화합물이 가지고 있는 메틸에스테르를 가수분해하여 산을 제조하는 단계;
3) 상기 단계에서 생성된 산과 히드록실 아민 염산염 또는 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 반응시켜 히드록삼산 유도체를 제조하는 단계.
특히, 마지막 단계의 히드록삼산 유도체 제조 과정에서 보호/탈보호 반응을 거치지 않고 한 단계로 반응시킴으로써 효율성을 높였다.
　
본 발명의 히드록삼산 유도체는 보다 구체적으로 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 수득될 수 있다:
a) 3,4-디알콕시 벤조산에 에틸 클로로포름산염을 적가하여 이를 무수 화합물의 형태로 변형하고, 상기 무수화합물과 메틸 4-아미노 벤조에이트 또는 4-아미 노 페닐 아세트산 메틸에스테르를 반응시켜 벤즈아미드 화합물을 제조하는 단계;
b) 상기 단계에서 생성된 벤즈아미드 화합물이 가지고 있는 메틸에스테르를 가수분해하여 산을 제조하는 단계; 및
c) 상기 단계에서 생성된 산에 에틸 클로로포름산염을 적가하여 이를 무수 화합물의 형태로 변형하고, 상기 무수 화합물과 히드록실 아민 염산염 또는 N-메틸 히드록실 아민염산염을 반응시켜 히드록삼산 유도체를 제조하는 단계.
　
본 발명에 따른 제조방법을 하기 반응식을 통해 보다 구체적으로 설명한다. 먼저, 상기 제조공정은 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.
Figure 112005022660858-PAT00004
[상기 식 중에서, R1 및 R2는 C1-10의 알킬이고;
R3는 -(CH)n- 이며, n = 0, 1이고;
R4는 수소 또는 메틸이다].
　
우선 에틸 클로로포름산염을 3,4-디알콕시 벤조산에 대해 1.2 당량 사용하여 벤조산을 무수화합물로 전환한다. 이 때, 사용할 수 있는 용매로는 피리딘, N-메틸 모르폴린 등이 있다. 이 단계에서 합성한 무수화합물을 메틸 4-아미노 벤조에이트 또는 4-아미노 페닐 아세트산 메틸 에스테르와 반응하여 벤즈아미드 화합물을 생성한다. 이 반응에 사용할 수 있는 용매로는 피리딘, N-메틸 모르폴린 등을 들 수 있다. 또한 N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 용매에서는 트리에틸 아민을 메틸 4-아미노 벤조에이트 또는 4-아미노 페닐 아세트산 메틸 에스테르의 1.2당량 만큼 함께 사용하여 반응을 진행시킬 수 있다. 가장 바람직하게는 용매로서 피리딘을 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 10~20℃가 가장 바람직하며, 이보다 낮은 온도에서는 반응물인 메틸 4-아미노 벤조에이트 또는 4-아미노 페닐 아세트산 메틸 에스테르가 남아 반응생성물로부터 제거가 용이하지 않고, 반면에 20℃ 이상의 온도에서는 무수화합물이 가수분해되어 반응 생성물의 수득율이 줄어들게 된다.
그 후, 상기 단계에서 생성된 벤즈아미드 화합물들이 가지고 있는 메틸 에스테르를 가수분해하여 산으로 전환한다.
그 후, 상기 단계에서 생성된 산에 에틸 클로로포름산염을 적가하여 무수화합물로 전환하고, 이때 에틸 클로로포름산염의 양은 산에 대해서 1.2 당량으로 사용한다. 이 때에도 용매로는 피리딘, N-메틸 모르폴린 등을 사용할 수 있다. 상기 단계에서 합성한 무수화합물을 히드록실아민 염산염과 반응시켜 히드록삼산 화합물 을 생성한다. 이 반응에서도 용매로는 피리딘, N-메틸 모르폴린 등을 사용할 수 있으며, 또는 N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 용매에서는 트리에틸 아민을 히드록실 아민 염산염 또는 N-메틸 히드록실 아민 염산염의 1.2 당량의 양 만큼 함께 사용하여 반응을 진행시킬 수 있다. 가장 바람직하게는 용매로서 피리딘을 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0~10℃가 가장 바람직하며, 이보다 낮은 온도에서는 반응물인 히드록실 아민 염산염이 남아 반응 생성물의 수득율이줄어들게 되고, 이보다 높은 온도에서는 히드록실 아민의 히드록시기와 반응하는 부 생성물이 얻어져 반응 생성물로부터 제거가 용이하지 않다.
　
상기와 같은 제조방법에 의해 얻어지는 화학식 1의 히드록삼산 유도체의 구체적인 예로는,
1, N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디메톡시페닐]카르복시아미드,
2, N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디에톡시페닐]카르복시아미드,
3,N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디이소프로폭시페닐]카르복시아미드,
4,N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디프로폭시페닐]카르복시아미드,
5,N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디부톡시페닐]카르복시아미드,
6,N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디터셔리부톡시페닐]카르복시아미드,
7,[4-((3,4-디메톡시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시 아미드,
8,[4-((3,4-디에톡시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드,
9,[4-((3,4-디이소프로폭시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드,
10,[4-((3,4-디프로폭시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드,
11,[4-((3,4-디부톡시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드,
12,[4-((3,4-디터셔리부톡시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드,
13,N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디메톡시 벤즈아미드,
14,N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디에톡시 벤즈아미드,
15,N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디이소프로폭시 벤즈아미드,
16,N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디프로폭시 벤즈아미드,
17,N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디부톡시 벤즈아미드,
18,N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디터셔리부톡시 벤즈아미드,
19,N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디메톡시 벤즈아미드,
20,N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디에톡시 벤즈아미드,
21,N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디이소프로폭시 벤즈아미 드,
22,N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디프로폭시 벤즈아미드,
23,N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디부톡시 벤즈아미드,
24,N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디터셔리부톡시 벤즈아미드
를 들 수 있다.
　
상기한 공정에 의해 제조한 화학식 1의 히드록삼산 유도체는 항산화제로서 라디칼을 소거하는 효과를 가지며, 동시에 콜라겐 생성을 촉진하는 효과가 있다.　또한, 두 가지 효과 이외에 모공을 축소하는 효과가 있다. 따라서, 본 발명에서 제조한 화학식 1의 히드록삼산 유도체는 항산화, 주름 개선 외에 모공의 넓어짐을 억제하는 의약품 및 피부 외용제의 유효성분으로 사용할 수 있다. 상기 조성물에서 히드록삼산 유도체는 조성물 전체 중량에 대해서 0.0001 ~ 20중량%로 함유될 수 있다.
　
이하, 실시예를 통하여 본 발명에 따른 히드록삼산 화합물의 제조방법을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명한 것이다.
　
[실시예 1] N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디메톡시페닐]카르복시아미드의제조
20.0g의 3,4-디메톡시 벤조산(0.16mol)을 피리딘 250ml에 녹이고, 10℃ 빙수욕에서 냉각하여 에틸 클로로포름산염 23.1g(0.21mol)을 30분 동안 적가하였다. 상온에서 2시간 교반한 다음 반응액을 여과하여 염을 제거한 후 무수화합물(30.2g, 0.15mol)을 얻었다. 메틸아미노 벤조에이트 24.1g(0.16mol)을 피리딘 250ml에 녹이고, 10℃ 빙수욕에서 냉각하여 앞 단계에서 얻은 무수화합물을 30분 동안 적가하였다. 추가로 2시간 동안 교반한 뒤 용매를 증류하고 잔사를 초산에틸 300ml에 녹인 후, 초산에틸 용액을 5% 염산과 증류수로 세척하고 황산마그네슘과 활성탄을 가하여 건조, 탈색하였다. 불용물을 여과하고 여액을 감압 하에서 증발시켜 반응 생성물인 메틸 (3,4-디메톡시 카보닐아미노)벤조에이트(34.7g,85% 수율)를 미색 고체로 얻었다.
다음으로 메틸(3,4-디메톡시 카보닐아미노)벤조에이트 (34.7g)를 메탄올 500ml에 넣어 녹인 뒤 KOH 10% 용액 50ml를 넣고 3시간 동안 교반하였다. 교반 후 염산 용액으로 중화하여 생성된 고체를 여과하여 산 화합물인 (3,4-디메톡시 카보닐 아미노)벤조산(26.2g,80% 수율)을 얻었다.
생성된 (3,4-디메톡시 카보닐아미노)벤조산(24.1g, 0.10mol)을 피리딘 200ml에 녹이고, 10℃ 빙수욕에서 냉각하여 에틸 클로로포름산염 22.9g(0.13mol)을 30분 동안 적가하였다. 상온에서 2시간 교반한 뒤 반응액을 여과하고 염을 제거하여 생성된 무수화합물(38.7g,0.12mol)을 얻었다.
6.9g의 히드록실 아민 염산염(0.10mol)을 피리딘 100ml에 녹이고, 10℃ 빙수욕에서 냉각하여 앞 단계에서 얻은 무수화합물을 30분 동안 적가하였다. 추가로 2시간 동안 교반한 뒤 용매를 증류하고 잔사를 초산에틸 300ml에 녹인 후, 초산에틸 용액을 5% 염산과 증류수로 세척하고 황산마그네슘과 활성탄을 가하여 건조, 탈색하였다. 불용물을 여과하고 여액을 감압 하에서 증발시켜 최종 생성물인 N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디메톡시페닐]카르복시아미드(16.6g, 65% 수율)를 미색 고체로 얻었다.　
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.51
1H NMR(DMSO-d6): δ10.84(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.84(s,1H), 7.10 - 7.63(m, 7H), 3.80(s, 6H).
　
[실시예 2] N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디에톡시페닐]카르복시아미드의 제조
3,4-디메톡시 벤조산 대신에 3,4-디에톡시 벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(11.9g, 44%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.53
1H NMR(DMSO-d6): δ10.83(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.87(s,1H), 7.11 - 7.60(m, 7H), 4.20(m, 4H), 1.27(t, 6H, J = 5.4Hz).
　
[실시예 3] N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디이소프로폭시페닐]카르복시아미드의 제조
3,4-디메톡시벤조산 대신에 3,4-디이소프로폭시 벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(11.2g, 43%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.50
1H NMR(DMSO-d6): δ10.82(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.86(s,1H), 7.10 - 7.64(m, 7H), 3.41(m, 2H), 1.24(d, 12H, J = 6.9Hz).
　
[실시예 4] N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디프로폭시페닐]카르복시아미드의 제조
3,4-디메톡시 벤조산 대신에 3,4-디프로폭시 벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(11.4g, 39%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:4) Rf = 0.52
1H NMR(DMSO-d6): δ10.82(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.86(s,1H), 7.10 - 7.63(m, 7H), 4.02(m, 4H), 1.90(m, 4H), 1.06(m, 6H).
　
[실시예 5] N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디부톡시페닐]카르복시아미드의 제조
3,4-디메톡시 벤조산 대신에 3,4-디부톡시 벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(12.5g, 42%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.55
1H NMR(DMSO-d6): δ10.80(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.84(s,1H), 7.11 - 7.63(m, 7H), 4.05(m, 4H), 1.80(m, 4H), 1.48(m, 4H), 0.97(m, 6H).
　
[실시예 6] N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디터셔리부톡시페닐]카르복시아미드의 제조
3,4-디메톡시 벤조산 대신에 3,4-디터셔리부톡시 벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(14.3g, 48%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.53
1H NMR(DMSO-d6): δ10.83(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.87(s,1H), 7.11 - 7.60(m, 7H), 1.32(s, 24H).
　
[실시예 7] [4-((3,4-디메톡시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드의 제조
히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(12.8g, 41%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.52
1H NMR(DMSO-d6): δ10.84(s, 1H), 10.01(s, 1H), 7.10 -7.63(m, 7H), 3.80(s, 6H), 3.20(s, 3H).
　
[실시예 8] [4-((3,4-디에톡시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드의 제조
히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 목적물(11.8g, 46%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.53
1H NMR(DMSO-d6): δ10.83(s, 1H), 10.11(s, 1H), 7.11 -7.60(m, 7H), 4.20(m, 4H), 3.21(s, 3H), 1.27(t, 6H, J = 5.4Hz).
　
[실시예 9] [4-((3,4-디이소프로폭시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드의 제조
히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 목적물(11.9g, 44%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.50
1H NMR(DMSO-d6): δ10.82(s, 1H), 10.12(s, 1H), 7.10 -7.64(m, 7H), 3.41(m, 2H), 3.21(s, 3H), 1.24(d, 12H, J = 6.9Hz).
　
[실시예 10] [4-((3,4-디프로폭시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드의 제조
히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 4과 동일한 방법을 사용하여 목적물(11.9g, 44%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:4) Rf = 0.53
1H NMR(DMSO-d6): δ10.82(s, 1H), 10.13(s, 1H), 7.10 -7.63(m, 7H), 4.02(m, 4H), 3.21(s, 3H), 1.90(m, 4H), 1.06(m, 6H).
　
[실시예 11] [4-((3,4-디부톡시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드의 제조
히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5와 동일한 방법을 사용하여 목적물(11.9g, 44%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.54
1H NMR(DMSO-d6): δ10.80(s, 1H), 10.13(s, 1H), 7.11 -7.63(m, 7H), 4.05(m, 4H), 3.21(s, 3H), 1.80(m, 4H), 1.48(m, 4H), 0.97(m, 6H).
　
[실시예 12] [4-((3,4-디터셔리부톡시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드의 제조
히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 6와 동일한 방법을 사용하여 목적물(11.9g, 44%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.53
1H NMR(DMSO-d6): δ10.83(s, 1H), 10.11(s, 1H), 7.11 -7.60(m, 7H), 3.20(s, 3H), 1.32(s, 24H).
　
[실시예 13] N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디메톡시 벤즈아미드의 제조
메틸 아미노 벤조에이트 대신에 4-아미노 페닐 아세트산 메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(10.4g,42%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.51
1H NMR(DMSO-d6): δ10.84(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.84(s,1H), 7.10 - 7.63(m, 7H), 3.80(s, 6H), 3.12(s, 2H).
　
[실시예 14] N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디에톡시 벤즈아미드의 제조
메틸 아미노 벤조에이트 대신에 4-아미노 페닐 아세트산 메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2과 동일한 방법을 사용하여 목적물(10.4g,42%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.53
1H NMR(DMSO-d6): δ10.83(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.87(s,1H), 7.11 - 7.60(m, 7H), 4.20(m, 4H), 3.10(s, 2H), 1.27(t, 6H, J = 5.4Hz).
　
[실시예 15] N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디이소프로폭시 벤즈아미드의 제조
메틸 아미노 벤조에이트 대신에 4-아미노 페닐 아세트산 메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 목적물(10.4g,42%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.50
1H NMR(DMSO-d6): δ10.82(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.86(s,1H), 7.10 - 7.64(m, 7H), 3.41(m, 2H), 3.12(s, 2H), 1.24(d, 12H, J = 6.9Hz).
　
[실시예 16] N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디프로폭시 벤즈아미드의 제조
메틸 아미노 벤조에이트 대신에 4-아미노 페닐 아세트산 메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 4과 동일한 방법을 사용하여 목적물(10.4g,42%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:4) Rf = 0.52
1H NMR(DMSO-d6): δ10.82(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.86(s,1H), 7.10 - 7.63(m, 7H), 4.02(m, 4H), 3.12(s, 2H), 1.90(m, 4H), 1.06(m, 6H).
　
[실시예 17] N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디부톡시 벤즈아미드의 제조
메틸 아미노 벤조에이트 대신에 4-아미노 페닐 아세트산 메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5과 동일한 방법을 사용하여 목적물(10.4g,42%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.55
1H NMR(DMSO-d6): δ10.80(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.84(s,1H), 7.11 - 7.63(m, 7H), 4.05(m, 4H), 3.12(s, 2H), 1.80(m, 4H), 1.48(m, 4H),0.97(m, 6H).
　
[실시예 18] N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디터셔리부톡시 벤즈아미드의 제조
메틸 아미노 벤조에이트 대신에 4-아미노 페닐 아세트산 메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 6과 동일한 방법을 사용하여 목적물(10.4g,42%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.53
1H NMR(DMSO-d6): δ10.83(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.87(s,1H), 7.11 - 7.60(m, 7H), 3.13(s, 2H), 1.32(s, 24H).
　
[실시예 19] N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디메톡시 벤즈아미드의 제조
히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13과 동일한 방법을 사용하여 목적물(12.8g,41%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.51
1H NMR(DMSO-d6): δ10.84(s, 1H), 10.01(s, 1H), 7.10 - 7.63(m, 7H), 3.80(s, 6H), 3.24(s, 3H), 3.12(s, 2H).
　
[실시예 20] N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디에톡시 벤즈아미드제조
히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 14과 동일한 방법을 사용하여 목적물(12.8g,41%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.53
1H NMR(DMSO-d6): δ10.83(s, 1H), 10.10(s, 1H), 7.11 - 7.60(m, 7H), 4.20(m, 4H), 3.25(s, 3H), 3.10(s, 2H), 1.27(t, 6H, J = 5.4Hz).
　
[실시예 21] N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디이소프로폭시 벤즈아미드의 제조
히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 15과 동일한 방법을 사용하여 목적물(12.8g,41%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.50
1H NMR(DMSO-d6): δ10.82(s, 1H), 10.12(s, 1H), 7.10 - 7.64(m, 7H), 3.41(m, 2H), 3.24(s, 3H), 3.12(s, 2H), 1.24(d, 12H, J = 6.9Hz).
　
[실시예 22] N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디프로폭시 벤즈아미드의 제조
히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 16과 동일한 방법을 사용하여 목적물(12.8g,41%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:4) Rf = 0.52
1H NMR(DMSO-d6): δ10.82(s, 1H), 10.13(s, 1H), 7.10 - 7.63(m, 7H), 4.02(m, 4H), 3.21(s, 3H), 3.12(s, 2H), 1.90(m, 4H), 1.06(m, 6H).
　
[실시예 23] N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디부톡시 벤즈아미드의 제조
히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 17과 동일한 방법을 사용하여 목적물(12.8g,41%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.55
1H NMR(DMSO-d6): δ10.80(s, 1H), 10.13(s, 1H), 7.11 - 7.63(m, 7H), 4.05(m, 4H), 3.26(s, 3H), 3.12(s, 2H), 1.80(m, 4H), 1.48(m, 4H),0.97(m, 6H).
　
[실시예 24] N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디터셔리부톡시 벤즈아미드의 제조
히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법을 사용하여 목적물(12.8g,41%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산= 1:1); Rf = 0.53
1H NMR(DMSO-d6): δ10.83(s, 1H), 10.11(s, 1H), 7.11 -7.60(m, 7H), 3.24(s, 3H), 3.13(s, 2H), 1.32(s, 24H).
　
[시험예 1] 항산화 효과 측정
상기 실시예 1~24로 부터 얻은 히드록삼산 유도체들의 항산화 효과를 토코페롤 및 EGCG(EpiGalloCatechin Gallate, 에피갈로카테킨 갈레이트)와 비교하여 측정하였다. 인간 각질세포(HaCaT) 세포주를 60mm 디쉬당 1.0x106개로 분주하고 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 DMEM(FBS 10%) 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2조건에서 1일간 배양한 후 히드록삼산 유도체를 10-4 몰농도로 처리하였고, 양성 대조군으로 사용한 토코페롤 및 EGCG도 동일한 농도로 24시간 동안 처리하였다. 다음날 위의 조성물과 동시에 4mM의 BHP(t-butylhydroperoxide)를 처리한 후 37℃, 5% CO2 조건에서 4시간동안 배양한 후 세포를 수득하였다. 상기 세포는 냉동/해동 공정을 반복하는 방법(freeze/thawing)으로 용해(lysis)하였으며, 이하의 시험은 분석 키트(assay kit)에 나와 있는 방법에 준하여 시행하였다.
즉, 본 발명에서는 칼바이오켐 지질 과산화 분석 키트(Calbiochem Lipid peroxidation assaykit; Cat. No. 437634)를 시약으로 사용하였고, 말론디알데하이드(malondialdehyde, MDA) 및 4-하이드록시알케날(hydoxyalkenals; 즉, 4-hydroxy-2(E)-nonenal, 4-HNE)과 같은 장쇄 불포화지방산과 연관된 에스테르의 과산화물이 상기 시약과 반응하여 586nm에서 안정한 화합물을 형성하는 원리를 이용하여 지질 과산화(lipid peroxidation)를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 1에서 보여진다.
물질 MDA, HNE 물질 MDA, HNE
비처리군 100 실시예 11 198
t-BHP 320 실시예 12 176
토코페롤 250 실시예 13 150
EGCG 230 실시예 14 220
실시예 1 190 실시예 15 213
실시예 2 200 실시예 16 199
실시예 3 211 실시예 17 200
실시예 4 189 실시예 18 232
실시예 5 211 실시예 19 212
실시예 6 231 실시예 20 196
실시예 7 220 실시예 21 190
실시예 8 190 실시예 22 188
실시예 9 187 실시예 23 188
실시예 10 140 실시예 24 197
상기 표 1에서 보여지는 바와 같이, 실시예 1~24로부터 얻은 히드록삼산 유도체들은 항산화 화합물로 간주됨을 알 수 있다.
　
[시험예 2] 콜라겐 생합성 촉진 효과의 측정
상기 실시예 1~24로 부터 얻은 히드록삼산 유도체들의 콜라겐 생합성 촉진 효과를 토코페롤 및 EGCG와 비교하여 측정하였다.
섬유아세포(fibroblast)를 24 공(well)에 1 공 당 105개씩 파종(seeding)하여 90% 정도 자랄 때까지 배양하였다. 이를 24시간 동안 무혈청 DMEM 배지로 배양한 후 무혈청 배지에 녹여진 상기 실시예 1~24의 히드록삼산 유도체들, 토코페롤 및 EGCG을 10-4 몰농도로 처리하고 24시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 이들의 상층액을 떠내어 프로콜라겐 형(I) ELISA 키트(procollagentype(I))를 이용하여 프로콜라겐(procollagen)의 증감여부를 보았다. 그 결과는 표 2에서 보여지며, 여기서 합성능은 비처리군을 100으로 하여 대비한 것이다.
물질 합성능 (%) 물질 합성능 (%)
비처리군 100 실시예 12 123
토코페롤 113 실시예 13 111
EGCG 120 실시예 14 121
실시예 1 123 실시예 15 134
실시예 2 131 실시예 16 131
실시예 3 122 실시예 17 123
실시예 4 111 실시예 18 122
실시예 5 121 실시예 19 142
실시예 6 135 실시예 20 123
실시예 7 111 실시예 21 121
실시예 8 112 실시예 22 122
실시예 9 123 실시예 23 123
실시예 10 126 실시예 24 131
실시예 11 121 　 　
상기 표 2에서 보여지는 바와 같이, 실시예 1~24로부터 얻은 히드록삼산 유도체들은 콜라겐 생합성 촉진 효과를 가진다.
　
[시험예 3] 모공 축소 효과 측정
상기 실시예 1~24로 부터 얻은 히드록삼산 유도체들의 모공축소 효과를 토코페롤 및 EGCG와 비교하여 측정하였다. 리노마우스 46 마리를 이용하여 실시예 1~24의 화합물 1% 용액(용매로는 1,3-부틸렌글리콜:에탄올 =7:3 사용)을 0.5㎖씩 도포하였다. 1주 동안 물질을 처리하고 마지막 처리 24시간 후 등쪽 부분을 생검한다. 표피를 분리하여 0.5%의 아세트산에 담근 후 10% 포르말린에 고정한 후 6mM로 수직으로 잘랐다. 헤마톡실린과 에오신으로 염색한 후 기계 접안 마이크로미터(Mechanical eyepiece micrometer)를 이용하여 모공의 크기를 측정한다.
물질 모공 크기 (mM) 물질 모공 크기(mM)
비처리군 65 실시예 12 54
토코페롤 64 실시예 13 55
EGCG 60 실시예 14 50
실시예 1 56 실시예 15 51
실시예 2 50 실시예 16 52
실시예 3 54 실시예 17 56
실시예 4 52 실시예 18 57
실시예 5 53 실시예 19 54
실시예 6 54 실시예 20 51
실시예 7 55 실시예 21 55
실시예 8 50 실시예 22 52
실시예 9 51 실시예 23 51
실시예 10 52 실시예 24 50
실시예 11 56 　 　
상기 표 3에서 보여지는 바와 같이, 상기 실시예 1~24에서 제조한 히드록삼산 유도체들은 토코페롤 및 EGCG와 비교시 모공의 크기를 감소시키는 효과가 뛰어남을 알 수 있다.
　
　본 발명에 따른 히드록삼산 유도체를 피부 외용제 조성물에 사용할 수 있는데, 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없다. 예를 들면, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림,바디오일, 바디에센스, 메이컵 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스 또는 바디 세정제 등의 화장료 조성물 또는 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제 등의 의약용 조성물로 제형화될 수있다. 이들 각 제형은 그 제형의 제제화에 필요하고 적절한 각종의 기제와 첨가물을 함유할 수 있으며, 이들 성분의 종류와 양은 발명자에 의해 용이하게 선정될 수 있다.
　
[제형예 1] 영양화장수(밀크로션) 제조
상기 실시예 1~24에서 제조한 히드록삼산 유도체들을 함유하는 영양화장수를 제조하였다.
　
성분 함량(중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 히아루론산 추출물 5.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 히드록삼산 유도체 적량
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 8.0
9. 스쿠알란 5.0
10. 세테아릴 글루코사이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 세테아릴 알코올 1.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 트리에탄올아민 0.1
[제형예 2] 영양크림의 제조
상기 실시예 1~24에서 제조한 히드록삼산 유도체들을 함유하는 영양크림을 제조하였다.
성분 함량(중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 3.0
3. 부틸렌글리콜 3.0
4. 유동파라핀 7.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 히드록삼산 유도체 적량
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 스쿠알란 5.0
10. 세테아릴 글루코사이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 폴리솔베이트 1.2
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 트리에탄올아민 0.1
　
[제형예 3] 맛사지 크림의 제조
상기 실시예 1~24에서 제조한 히드록삼산 유도체들을 함유하는 맛사지 크림을 제조하였다.
성분 함량(중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 유동파라핀 45.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 히드록삼산 유도체 적량
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 밀랍 4.0
10. 세테아릴 글루코사이드 1.5
11. 세스퀴 올레인산 소르비탄 0.9
12. 바세린 3.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 파라핀 1.5
　
[제형예 4] 연고의 제조
상기 실시예 1~24에서 제조한 히드록삼산 유도체들을 함유하는 연고를 제조하였다.
성분 함량(중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 유동파라핀 15.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 히드록삼산 유도체 적량
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 스쿠알렌 1.0
10. 세테아릴 글루코사이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 세테아릴 알코올 1.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 밀납 4.0
　
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명에 의한 히드록삼산 유도체들은 항산화 효과와 콜라겐 생합성 증진 효과를 나타냈으며, 이와 같은 효과 외에도 리노 마우스에서 모공 축소 효과를 나타냄을 확인하였다. 이러한 결과로 본 발명에 따른 히드록삼산 유도체들은 노화현상인 모공 넓어짐의 개선을 목적으로 하는 의약품 및 피부 외용제로 유용하게 사용될 수 있다.　

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 히드록삼산 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112005022660858-PAT00005
    [상기 식 중에서, R1 및 R2는 C1-10의 알킬이고;
    R3는 -(CH)n- 이며, n = 0, 1이고;
    R4는 수소 또는 메틸이다].
  2. 제 1항에 있어서, 하기와 같은 히드록삼산 유도체:
    1,N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디메톡시페닐]카르복시아미드,
    2,N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디에톡시페닐]카르복시아미드 ,
    3,N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디이소프로폭시페닐]카르복시아미드,
    4,N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디프로폭시페닐]카르복시아미드,
    5,N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디부톡시페닐]카르복시아미드,
    6,N-[4-(N-히드록시 카바모일)페닐][3,4-디터셔리부톡시페닐]카르복시아미 드,
    7,[4-((3,4-디메톡시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드,
    8,[4-((3,4-디에톡시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드,
    9,[4-((3,4-디이소프로폭시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드,
    10,[4-((3,4-디프로폭시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드,
    11,[4-((3,4-디부톡시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드,
    12,[4-((3,4-디터셔리부톡시페닐)카보닐 아미노)]페닐]-N-히드록시-N-메틸카르복시아미드,
    13,N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디메톡시 벤즈아미드,
    14,N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디에톡시 벤즈아미드,
    15,N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디이소프로폭시 벤즈아미드,
    16,N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디프로폭시 벤즈아미드,
    17,N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디부톡시 벤즈아미드,
    18,N-(4-((히드록시 카바모일)메틸)페닐)-3,4-디터셔리부톡시 벤즈아미드,
    19,N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디메톡시 벤즈아미드,
    20,N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디에톡시 벤즈아미드,
    21,N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디이소프로폭시 벤즈아미드,
    22,N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디프로폭시 벤즈아미드,
    23,N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디부톡시 벤즈아미드,
    24,N-(4-(N-히드록시-N-메틸카보닐)메틸)페닐)-3,4-디터셔리부톡시 벤즈아미드.
  3. 하기 단계를 포함하는 제 1항에 기재된 히드록삼산 유도체의 제조방법:
    1) 3,4-디알콕시 벤조산과 메틸 4-아미노 벤조에이트 또는 4-아미노 페닐 아세트산 메틸에스테르를 반응시켜 벤즈아미드 화합물을 제조하는 단계;
    2) 상기 단계에서 생성된 벤즈아미드 화합물이 가지고 있는 메틸에스테르를 가수분해하여 산을 제조하는 단계;
    3) 상기 단계에서 생성된 산과 히드록실 아민 염산염 또는 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 반응시켜 히드록삼산 유도체를 제조하는 단계.　
  4. 제 1항에 따른 히드록삼산 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부외용제 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 조성물은 항산화용, 콜라겐 생합성 증진용 또는 모공 축소용임을 특징으로 하는 피부외용제 조성물.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 상기 조성물은 화장료 조성물임을 특징으로 하는 피부외용제 조성물.
    　
KR1020050035986A 2005-04-29 2005-04-29 히드록삼산 유도체 및 이의 제조방법 KR100844277B1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050035986A KR100844277B1 (ko) 2005-04-29 2005-04-29 히드록삼산 유도체 및 이의 제조방법
EP06716469.9A EP1874722B1 (en) 2005-04-29 2006-03-21 Hydroxamic acid derivatives and the preparation method thereof
US11/919,131 US7485750B2 (en) 2005-04-29 2006-03-21 Hydroxamic acid derivatives and the preparation method thereof
CN2006800143850A CN101166712B (zh) 2005-04-29 2006-03-21 异羟肟酸衍生物及其制备方法
PCT/KR2006/001019 WO2006118380A1 (en) 2005-04-29 2006-03-21 Hydroxamic acid derivatives and the preparation method thereof
JP2008508738A JP2008539227A (ja) 2005-04-29 2006-03-21 ヒドロキサム酸誘導体及びその製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050035986A KR100844277B1 (ko) 2005-04-29 2005-04-29 히드록삼산 유도체 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060113110A true KR20060113110A (ko) 2006-11-02
KR100844277B1 KR100844277B1 (ko) 2008-07-07

Family

ID=37308150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020050035986A KR100844277B1 (ko) 2005-04-29 2005-04-29 히드록삼산 유도체 및 이의 제조방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7485750B2 (ko)
EP (1) EP1874722B1 (ko)
JP (1) JP2008539227A (ko)
KR (1) KR100844277B1 (ko)
CN (1) CN101166712B (ko)
WO (1) WO2006118380A1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100845511B1 (ko) * 2007-03-26 2008-07-10 (주)아모레퍼시픽 항비만 효과를 나타내는 히드록삼산 유도체 및 이의제조방법
KR101349185B1 (ko) * 2006-12-05 2014-01-16 (주)아모레퍼시픽 지방대사 이상질환의 치료 및 예방용 약학 조성물
KR20200008395A (ko) * 2018-07-16 2020-01-28 대봉엘에스 주식회사 시링산 유도체 화합물, 및 이의 용도

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101645937B1 (ko) * 2008-11-11 2016-08-08 (주)아모레퍼시픽 육음외사에 의한 피부 변화를 정량하는 방법 및 이를 이용한 피부 개선 물질의 스크리닝 방법
JP4927205B2 (ja) * 2010-09-17 2012-05-09 株式会社ファンケル コラーゲン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、しわ改善剤
JP4927206B2 (ja) * 2010-09-17 2012-05-09 株式会社ファンケル コラーゲン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、しわ改善剤
JP2016079122A (ja) * 2014-10-15 2016-05-16 富士フイルム株式会社 目尻のコラーゲン量を増加させる方法、及び頬の毛穴の目立ちを抑制する方法
CN111349016A (zh) * 2018-12-20 2020-06-30 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种贝曲西班中间体的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3903988A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-30 Basf Ag Oxidierte diphenylheteroalkane, ihre herstellung und verwendung
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
GB9601041D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1335898B1 (en) * 2000-09-29 2005-11-23 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
US20020172967A1 (en) * 2001-02-13 2002-11-21 Gadek Thomas R. Identification of non-covalent complexes by mass spectrometry
US20050119305A1 (en) * 2001-03-21 2005-06-02 Masao Naka Il-6 production inhibitors
US7282522B2 (en) * 2003-08-26 2007-10-16 Amorepacific Corporation Hydroxamic acid derivatives and the method for preparing thereof
EP1789381A4 (en) * 2004-07-12 2009-11-11 Merck & Co Inc Histone deacetylase INHIBITORS

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101349185B1 (ko) * 2006-12-05 2014-01-16 (주)아모레퍼시픽 지방대사 이상질환의 치료 및 예방용 약학 조성물
KR100845511B1 (ko) * 2007-03-26 2008-07-10 (주)아모레퍼시픽 항비만 효과를 나타내는 히드록삼산 유도체 및 이의제조방법
KR20200008395A (ko) * 2018-07-16 2020-01-28 대봉엘에스 주식회사 시링산 유도체 화합물, 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
EP1874722A1 (en) 2008-01-09
CN101166712B (zh) 2011-08-03
EP1874722B1 (en) 2015-04-08
CN101166712A (zh) 2008-04-23
KR100844277B1 (ko) 2008-07-07
JP2008539227A (ja) 2008-11-13
US20080242730A1 (en) 2008-10-02
EP1874722A4 (en) 2010-03-10
WO2006118380A1 (en) 2006-11-09
US7485750B2 (en) 2009-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100844277B1 (ko) 히드록삼산 유도체 및 이의 제조방법
JP6131265B2 (ja) ニトロン化合物とパーソナルケアにおけるその利用
EP1660437B1 (en) Hydroxamic acid derivatives and the method for preparing thereof
KR100680584B1 (ko) 히드록시벤즈아미드 화합물 및 그 제조방법, 및 이를유효성분으로 함유하는 화장료 조성물
EP2943478B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'acide sinapinique
FR2991985A1 (fr) Procede de depigmentation des matieres keratiniques a l'aide de nouveaux composes derives de resorcinol
US8722729B2 (en) Unsaturated fatty acid monoesters and diesters on ascorbic acid and cosmetic uses thereof
KR100851044B1 (ko) 미백효과를 나타내는 3,5-디히드록시 벤즈아미드 유도체,및 이를 함유하는 화장료 조성물
KR100726280B1 (ko) 엘라스테아제 저해 효과를 갖는 3,5-디히드록시벤조산유도체 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는 항노화화장료 조성물
KR100643511B1 (ko) 히드록삼산 유도체 및 이의 제조방법
KR101832415B1 (ko) 레티노이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물
KR20140050872A (ko) 레티노이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 상처 치유용 조성물
KR100899335B1 (ko) 엘라스테아제 저해 효과를 보이는 아다만탄 유도체 화합물및 그 제조방법
KR100636737B1 (ko) 몰식자산 아미드 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는화장료 조성물
WO1995027474A1 (fr) Preparation dermatologique
KR100772334B1 (ko) 빈랑자 추출물을 함유하는 피부 주름 개선 및 피부 미백의 이중기능성 화장료 조성물
KR100837186B1 (ko) 항노화 효과를 나타내는 레티노익산 유도체 및 이의제조방법
KR101874028B1 (ko) Sac 유도체 또는 smc 유도체를 포함하는 피부 미백용 조성물
KR20220046360A (ko) 라우로일 메틸글루카마이드 라우레이트(lauroyl methylglucamide laurate)를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물
KR100787879B1 (ko) 항산화력을 갖는 토코페롤 유도체 및 그의 제조방법, 이를함유하는 화장료 조성물
KR20050066660A (ko) 스핑고지질-루시놀 중합체 및 그를 함유한 피부 외용제조성물
KR101114284B1 (ko) 신규 엔아민 유도체 화합물, 그 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
KR100740575B1 (ko) 2,3-디히드록시벤조산 유도체 화합물과 그 제조방법 및이를 함유하는 미백 화장료 조성물
KR20110104149A (ko) 테트란드린을 함유하는 화장료 조성물
KR20050051862A (ko) 스핑고지질-폴리에틸렌글리콜 중합체 및 그를 함유한 피부외용제 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130618

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140619

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150617

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160624

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180702

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190701

Year of fee payment: 12