KR100837186B1 - 항노화 효과를 나타내는 레티노익산 유도체 및 이의제조방법 - Google Patents

항노화 효과를 나타내는 레티노익산 유도체 및 이의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 항노화 효과를 나타내는 레티노익산(Retinoic acid) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112006071206714-pat00001
[상기 화학식 1에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고; R2는 히드록시, 1~4개의 히드록시기가 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬 또는 히드록시피라논이 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C5)알킬이다.]
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 레티노익산 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부노화 방지용 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
레티노익산 * 레티노익산 수용체 * 항노화 * 콜라겐 * 콜라게나아제 발현억제 * 주름 개선 * 피부 외용제

Description

항노화 효과를 나타내는 레티노익산 유도체 및 이의 제조방법{Retinoic acid derivative having anti-aging activity and preparation method thereof}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 항노화 효과를 나타내는 레티노익산(Retinoic acid) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다
[화학식 1]
Figure 112006071206714-pat00002
[상기 화학식 1에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고; R2는 히드록시, 1~4개의 히드록시기가 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬 또는 히드록시피라논이 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C5)알킬이다.]
모든 생물체는 나이를 먹으면서 노화되며 피부도 마찬가지이다. 이러한 노화를 지연하고자 하는 노력은 끊임없이 이어져 왔으며, 이에 따라 노화의 본질이 무엇이며 노화가 왜 일어나는지에 대한 의문은 끊임없이 제기되고 있다. 피부의 노화 는 그 요인에 따라 크게 두 가지로 구분할 수 있다. 그 중 하나인 자연적인 노화(Intrinsic aging)는 피부의 구조와 생리적인 기능이 나이를 먹으면서 계속적인 감퇴를 일으키는 것이고, 다른 하나인 외적 노화(Extrinsic aging)는 태양광선 등 누적된 외부 스트레스로 인해 발생하는 것이다. 특히 태양광은 잘 알려진 노화 원인의 하나로 장시간 자외선에 노출된 피부는 각질층이 두꺼워지고 콜라겐이 변성되어 피부의 탄력성을 잃어가게 된다. 이처럼 피부의 노화현상은 여러 가지 기능적, 구조적 변화를 수반한다.
우선 노화에 따른 피부의 구조적 변화를 살펴보면, 피부의 구성성분인 표피, 진피 및 피하조직의 두께가 얇아진다. 또한, 피부의 탄력과 인장을 담당하는 진피 조직의 세포외 기질(ECM; extracelluar matrix) 성분이 변화하게 된다. ECM은 크게 두 가지 성분으로 구성되어 있다. 하나는 ECM 전체의 약 2~4%를 차지하는 탄력섬유인 엘라스틱 섬유(elastic fiber)이며, 또 다른 하나는 ECM 전체의 약 70~80%를 차지하고 있는 콜라겐이다. 콜라겐은 노화과정을 겪으면서 생성이 급격히 저하되며, 이러한 콜라겐의 생성 저하는 생합성 과정 중 여러 가지 요인에 의해서 조절되는데, 콜라게네이즈(collagenase)와 같은 기질 메탈로 프로테아제(matrix metallo protease)의 발현으로 인하여 생성된 콜라겐이 분해되어 결과적으로 피부 내의 콜라겐 함량이 줄어드는 현상이 나타나게 된다. 진피에서 콜라겐이 줄어들면, 피부의 표피는 거칠어지며 노화현상인 주름이 나타난다.
이러한 주름의 원인이 되는 콜라겐의 감소를 억제하려는 목적으로 여러 가지 물질들이 개발되어 사용되고 있는데, 특히 레티놀과 레티노익산의 주름개선효과는 알려진 사실이다(Dermatology therapy, 1998, 16, 357~364). 하지만 레티놀과 레티노익산은 주름개선이라는 긍정적인 효과와 더불어, 소량만을 피부에 적용하여도 자극이 나타난다는 단점을 가지고 있다. 또 지용성에 의한 낮은 흡수력과 불안전성으로 인하여 사용상에 제약이 있다.
이에 레티놀과 레티노익산의 피부자극은 감소시키면서 레티놀과 레티노익산의 효능은 그대로 유지되는 새로운 레티노익산 유도체를 필요로 한다. 이와 같은 목적으로 다양한 유도체들이 합성되었다. 예를 들어 레티노익산 에스테르 화합물이 피부투과를 증가시키며 (USP 4,900,478호), 레티노익산 아미드 화합물의 경우 레티노익산의 활성은 그대로 유지하면서 상대적인 독성은 감소되었음이 보고 되었다 (FASEB J., 1996, 10, 1014 - 1024). 또한 레티노익산 폴리에톡실화 레틴아미드 화합물의 경우 물 또는 오일에 용해성이 좋고 피부흡수력이 증가되었다는 보고가 있다 (KR 2000-0046873).
하지만, 상기 언급한 레티노익산 유도체의 경우 피부투과, 용해도 등의 물성적인 면에서 개선된 부분이 보여지고 있으나 레티노익산 효능 발현의 가장 중요한 메카니즘인 수용체 결합력에 대한 부분은 개선의 여지가 있다.
신규 레티노익산 유도체 개발을 위하여 레티노익산의 작용기전에 대해서 살펴보면, 레티놀과 레티노익산의 피부내 효과는 피부내에 존재하는 레티노익산 수용체라고 불리는 세포 내(inter cellullar) 수용체에 작용하여 나타난다(British Journal of dermatology, 1999, 140, 12~17). 레티놀의 효과도 피부내에서 레티놀이 레티노익산으로 변형이 일어나고 레티노익산이 수용체에 작용하여 효과가 나타난다. 레티노익산의 구조적인 특성에 대해 살펴보면 소수성을 나타내는 테트라메틸 시클로 헥센 고리, 불포화 탄소결합 및 말단에 친수성기를 나타내는 카르복실산(carboxylic acid)으로 이루어져 나타난다. 레티노익산이 수용체에 결합하기 위해서는 카르복실산과 같은 산도를 갖는 그룹이 반드시 필요하다.
이에 본 발명자들은 레티놀 및 레티노익산의 문제점인 피부 자극을 감소시키면서 레티놀 수용체에 결합할 수 있는 화합물을 개발하고자 새로운 형태의 레티노익산 유도체를 합성하였다. 나아가, 이러한 신규 레티노익산 유도체가 레티노익산 수용체에 결합력을 나타내는 것을 확인하였고, 또한 신규 레티노익산 유도체가 종래에 사용되어 왔던 레티놀과 레티노익산이 나타내는 피부자극이 감소되었음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 레티노익산의 카복실산 부분을 다양하게 변형시켜 레티노이드로 작용하여 콜라겐 생성 효과 및 콜라겐을 분해하는 효소인 콜라게나아제 발현 억제 효과를 나타내는 신규한 레티노익산 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 레티노익산 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부노화 방지용 피부외용제 조성물 및 콜라게나아제 발현 억제제를 제공하는 것이 다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 레티노익산의 말단인 ‘카르복산 그룹’을 제외한 나머지 구조는 그대로 유지하면서, 말단의 ‘카르복산 그룹’만 히드록삼 산(hydroxamic acid), 1~4개의 히드록시기가 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬이 치환된 아미드(amide) 또는 히드록시피라논이 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C5)알킬이 치환된 아미드(amide)로 치환된 하기 화학식 1로 표시되는 레티노익산 유도체 및 이의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112006071206714-pat00003
[상기 화학식 1에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고; R2는 히드록시, 1~4개의 히드록시기가 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬 또는 히드록시피라논이 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C5)알킬이다.]
히드록삼산의 히드록시기과 히드록시 피라논의 에놀릭 히드록시기는 쉽게 음 이온을 형성하여 카르복시산(carboxylic acid)과 유사한 형태로 사용될 수 있다. 이러한 특성을 이용하여 새로운 레티노익 산 유도체를 합성하였으며, 레티노익산 수용체(retinoic acid receptor)에 아고니스트(agonist)로 작용하여 수용체 결합력을 나타냄을 확인하였다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 레티노익산 유도체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006071206714-pat00004
[상기 화학식 1에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고; R2는 히드록시, 1~4개의 히드록시기가 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬 또는 히드록시피라논이 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C5)알킬이다.]
본 발명에 따른 레티노익산 유도체로 R1 은 수소 또는 메틸이고;
R2는 히드록시,
Figure 112006071206714-pat00005
또는
Figure 112006071206714-pat00006
인 것이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 레티노익산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1의 레티노익산 유도체를 제조하는 과정을 하기 반응식 1을 통해 살펴보면,
1) 레티노익산과 알킬클로로포메이트을 반응시켜 하기 화학식 2의 무수 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 1) 단계에서 제조된 하기 화학식 2의 무수화합물을 하기 화학식 3의 아민 염산염과 반응시켜 화학식 1의 레티노익산 유도체를 제조하는 단계;
를 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112006071206714-pat00007
[상기 식에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)시클로 알킬이고; R2는 히드록시, 1~4개의 히드록시기가 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬 또는 히드록시피라논이 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C5)알킬이고; R3는 (C1 -C7)알킬이다.]
본 발명에 따른 레티노익산 유도체 화합물의 제조방법은 상기한 반응식 1에서 알 수 있는 바와 같이, 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
1) 단계의 레티노익산을 탄소수 1 내지 7의 알킬클로로 포름산을 이용하여 무수 화합물(2)로 전환하는 반응은 탄소수 1 내지 7의 알킬클로로 포름산이면 모두 가능하지만, 바람직하게는 에틸클로로 포름산을 이용하여 무수물 상태로 치환한다. 상기의 알킬클로로 포름산은 레티노익산에 대해 1.2 당량 사용하여 레티노익산을 무수 화합물(2)로 전환한다. 이 때, 사용할 수 있는 용매로는 피리딘, N-메틸 모르폴린 등이 있다.
2) 단계의 히드록삼산 또는 아미드를 포함하는 상기 화학식 1의 레티노익산 유도체를 제조하기 위해 1) 단계에서 제조된 무수화합물(2)을 아민 염산염(3)과 반응시키는 단계는 1)단계에서 제조된 무수화합물(2)을 아민 염산염(3) 바람직하게는 히드록실 아민 염산염, N-메틸 히드록실 아민 염산염, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일-아민 또는 (5-히드록시-4H-피란-4-온)메틸아민과 반응시켜 히드록삼산 또는 아미드 그룹을 포함하는 레티노익산 유도체 화합물(1)을 제조한다.
특히, 보호기로 보호 및 탈보호 하는 반응을 거치지 않고 한 단계로 반응하 여 화학식 1의 레티노익산 유도체를 제조하는 단계로서 효율성을 높였다.
이 반응에서 사용할 수 있는 용매로는 피리딘, N-메틸 모르폴린 등을 들 수 있으며, 또한 N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 용매에서는 트리에틸 아민을 아민 염산염(3)의 1.2 당량의 양 만큼 함께 사용하여 반응을 진행시킬 수 있다. 가장 바람직하게는 용매로 피리딘을 사용하는 것이 좋다.
반응온도는 0 내지 10℃가 가장 이상적이며, 0℃보다 낮은 온도에서는 반응물인 아민 염산염(3)이 남아 반응생성물의 수득율이 줄어들게 되고, 10℃보다 높은 온도에서는 아민 염산염(3)과 반응하는 부 생성물이 얻어져 반응 생성물로부터 제거가 용이하지 않다.
상기와 같은 제조방법에 의해 얻어지는 화학식 1의 레티노익산 유도체의 구체적인 예로는,
1, (2E,4E,6E,8E)-N-히드록시-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸 사이클로헥세-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔아미드,
2, (2E,4E,6E,8E)-N-히드록시-N,3,7-트리메틸-9-(2,6,6-트리메틸 사이클로헥세-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔아미드,
3. (2E,4E,6E,8E)-N-((5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸)-3,7-(디메틸-9-(2,6,6-트리메틸 사이클로헥세-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔아미드, 및
4. (2E,4E,6E,8E)-N-(1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일)3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸 사이클로헥세-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔아미드
를 들 수 있다.
상기한 공정에 의해 제조한 화학식 1의 레티노익산 유도체는 레티노이드(retinoid)로서 레티노익산 수용체(retinoic acid receptor)에 아고니스트(agonist)로 작용하며, 레티노이드 효과에 기인하여 콜라겐 생성을 증가시키는 효과 및 콜라겐을 분해하는 효소인 콜라게나아제의 발현을 억제하는 효과가 있다. 따라서, 본 발명에서 제조한 화학식 1의 히드록삼산 구조를 갖는 레티노익산 유도체는 피부의 주름개선효과를 나타내는 피부 외용제의 유효성분으로 사용할 수 있다.
상기한 공정에 의해 제조된 본 발명의 레티노익산 유도체(1)는 레티노이드(retinoid)로서 레티노익산 수용체(retinoic acid receptor)에 아고니스트(agonist)로 작용하며, 레티노이드 효과에 기인하여 콜라겐 생성을 증가시키는 효과 및 콜라겐을 분해하는 효소인 콜라게나아제의 발현을 억제하는 효과가 있다. 따라서 본 발명에서 제조한 화학식 1의 레티노익산 유도체는 피부의 피부 주름개선효과를 나타내는 의약품 및 피부외용제의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 피부 주름 개선 작용을 달성하기에 유효한 양, 예를 들면 조성물 총 중량의 0.01∼20.0중량%의 양으로 함유할 수 있으며, 각종의 비제한적인 제형, 예를 들면 크림, 로션, 화장수, 마사지 크림, 또는 엣센스의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 그의 제형에 따라 다른 통상의 성분을 포함할 수 있으며, 이들 통상의 성분의 종류 및 함량은 당업자에게 주지되어 있다. 본 발명의 조성물은 그의 주름 개선 효과를 위해, 상기한 레티노익산 유도체(1) 이외에 다른 기존의 주름 개선 성분들을 더 함유할 수도 있으며, 이들 기존의 주름 개선 성분들의 종류 및 함량은 당업자에게 주지되어 있다.
이하, 실시예 및 제형예를 통하여 본 발명에 따른 레티노익산 유도체의 제조방법을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예 및 제형예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] (2E,4E,6E,8E)-N-히드록시-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸 사이클로헥세-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔아미드((2E,4E,6E,8E)-N-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl cyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenamide)의 제조
20.0g의 레티노익산(0.16mol)을 피리딘 250㎖에 녹이고, 10℃ 빙수욕에서 냉각하여 에틸 클로로포름산염 23.1g(0.21mol)을 30분 동안 적가하였다. 상온에서 2시간 교반한 다음 반응액을 여과하여 염을 제거한 후 무수화합물(30.2g, 0.15mol)을 얻었다.
6.9g의 히드록실 아민 염산염(0.10mol)을 피리딘 100㎖에 녹이고, 10℃ 빙수욕에서 냉각하여 앞 단계에서 얻은 무수화합물을 30분 동안 적가하였다. 추가로 2시간 동안 교반한 뒤 용매를 증류하고 잔사를 초산에틸 300㎖에 녹인 후, 초산에틸 용액을 5% 염산과 증류수로 세척하고 황산마그네슘과 활성탄을 가하여 건조, 탈색 하였다. 불용물을 여과하고 여액을 감압 하에서 증발시켜 최종 생성물인 (2E,4E,6E,8E)-N-히드록시-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸 사이클로헥세-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔아미드 (16.6g, 65% 수율)를 미색 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산 = 1:1); Rf = 0.50
1H NMR(DMSO-d6):δ11.0(s, 1H), 10.02(s, 1H), 6.87(m, 1H), 6.02 - 6.26(m, 4H), 5.98(s, 1H), 4.8(bs, 1H), 3.84(s, 6H), 2.21(s, 3H), 2.05(m, 2H), 1.90(s, 3H), 1.62(s, 3H), 1.50(m, 2H), 1.39(m, 2H), 0.95(s, 6H).
[실시예 2] (2E,4E,6E,8E)-N-히드록시-N,3,7-트리메틸-9-(2,6,6-트리메틸 사이클로헥세-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔아미드((2E,4E,6E,8E)-N-hydroxy-N,3,7-trimethyl-9-(2,6,6-trimethyl cyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenamide)의 제조
실시예 1의 히드록실 아민 염산염 대신에 N-메틸 히드록실 아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(12.8g, 55%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산 = 1:1); Rf = 0.53
1H NMR(DMSO-d6):δ10.90(s, 1H), 6.87(m, 1H), 6.02 - 6.26(m, 4H), 5.98(s, 1H), 4.8(bs, 1H), 3.84(s, 6H), 3.20(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.05(m, 2H), 1.90(s, 3H), 1.62(s, 3H), 1.50(m, 2H), 1.39(m, 2H), 0.95(s, 6H).
[실시예 3] (2E,4E,6E,8E)-N-((5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸 사이클로헥세-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔아미드((2E,4E,6E,8E)-N-((5-hydroxy-4-oxo-4Hpyran-2-yl)methyl)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl cyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenamide)의 제조
실시예 1의 히드록실 아민 염산염 대신에 (5-히드록시-4H-피란-4-온)메틸아민((5-hydroxy-4H-pyran-4-one)methylamine)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(13.0g, 50%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산 = 1:1); Rf = 0.41
1H NMR(DMSO-d6): δ9.02(s, 1H), 8.45(bs, 1H), 8.02(s, 1H), 6.89(m, 1H), 6.02 - 6.26(m, 4H), 5.82(s, 1H), 4.20(s, 2H), 2.20(s, 3H), 2.04(m, 2H), 1.90(s, 3H), 1.62(s, 3H), 1.50(m, 2H), 1.39(m, 2H), 0.94(s, 6H).
[실시예 4] (2E,4E,6E,8E)-N-(1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일)3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸 사이클로헥세-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔아미드((2E,4E,6E,8E)-N-(1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl cyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenamide)의 제조
실시예 1의 히드록실 아민 염산염 대신에 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸) 프로판-2-일-아민(1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl-amine)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(12.1g, 47%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산 = 1:1); Rf = 0.43
1H NMR(DMSO-d6): δ7.20(s, 1H), 6.87(m, 1H), 6.02 - 6.26(m, 4H), 5.98(s, 1H), 4.8(bs, 1H), 3.84(s, 6H), 2.21(s, 3H), 2.05(m, 2H), 1.90(s, 3H), 1.62(s, 3H), 1.50(m, 2H), 1.39(m, 2H), 0.95(s, 6H).
[시험예 1] 레티노익산 수용체의 친화력 측정
상기 실시예 1 내지 4에서 제조한 레티노익산 유도체들의 레티노익산 수용체 친화력을 레티놀 및 레티노익산과 비교하여 측정하였다.
수용체 발현 플라스미드(plasmid), pECE-RAR alpha 와 pECE-RAR gamma 는 선행방법(Mol. Cell. Biol. 1996, 16, 1138-1149)에 의해서 제조하였다. RARE reporter인 RARE-tk-Luc는 b-RARE-tk-CAT로부터 얻은 RARE 단편(fragment)을 pGL3 루시퍼라아제 기본 벡터(Luciferase basic vector)에 삽입하여 얻었다. CV-1 세포는 ATCC(American Type culture collection)으로 부터 얻었다.
시험은 2.5%의 우태아 혈청이 함유된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Media) 배지가 들어있는 96공 평판배양기(96-well microtiter plate)에 CV-1 세포를 5,000 세포/공(well)이 되도록 분주하여 배양하였다. 24시간 경과후 LipofectaminPlus(GIBCO BRL, grand island, NY)를 이용하여 pECE-RAR alpha (10ng), pECE-RAR gamma (10ng)를 리포터 플라스미드(reporter plasmid, 100ng), 베타-갈락토시다아제(beta-galactosidase) 발현 벡터(100ng)를 형질감염(transfection)시켰다. 24시간 경과 후 상기 실시예 1 내지 4의 레티노익산 유도체, 레티놀은 10-4 몰농도로 처리하고 레티노익산을 이보다 10배 낮은 농도인 10-5 몰농도로 24시간 동안 처리하였다.
[표 1]
Figure 112006071206714-pat00008
이와 같은 레티노익산 수용체 친화력 결과로부터 상기 실시예 1 내지 4에서 제조한 레티노익산 유도체들은 레티노이드 화합물로 간주됨을 알 수 있었다.
[시험예 2] 콜라겐 생합성 촉진
상기 실시예 1 내지 4에서 제조한 레티노익산 유도체들의 콜라겐 생합성 촉진 효과를 레티놀 및 레티노익산과 비교하여 측정하였다.
섬유아세포(fibroblast)를 24 공(well)에 1 공 당 105개씩 파종(seeding)하여 90% 정도 자랄 때까지 배양하였다. 이를 24시간 동안 무혈청 DMEM 배지로 배양한 후 무혈청 배지에 녹여진 상기 실시예 1 내지 4의 레티노익산 유도체들, 레티놀 및 레티노익산을 10-4 몰농도로 처리하고 24시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 이들의 상층액을 떠내어 프로콜라겐 형(I) ELISA 키트(procollagen type(I))를 이용하여 프로콜라겐(procollagen)의 증감여부를 보았다. 그 결과를 표 2로 나타내었으며, 합성능은 비처리군을 100으로 하여 대비한 것이다.
[표 2]
Figure 112006071206714-pat00009
이와 같은 상기 실시예 1 내지 4에서 제조한 레티노익산 유도체들은 콜라겐 생성 능력에 있어서 양성 대조군인 레티놀 및 레티노익산과 유사하거나 보다 우수한 효과를 나타내었다.
[시험예 3] 콜라게나아제 발현 억제 효능 측정
상기 실시예 1 내지 4에서 제조한 레티노익산 유도체들의 콜라게나아제 발현 저해능을 레티놀 및 레티노익산과 비교하여 측정하였다.
시험은 2.5%의 우태아 혈청이 함유된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Media) 배지가 들어있는 96공 평판배양기(96-well microtiter plate)에 인간의 섬유아세포를 5,000 세포/공(well)이 되도록 넣고, 90% 정도 자랄 때까지 배양하였다. 그 후 무혈청 DMEM 배지에서 24시간 배양한 다음, 무혈청 DMEM 배지에 녹여진 상기 실시예 1 내지 4의 레티노익산 유도체, 레티놀 및 레티노익산을 10-4 몰농도로 24시간 동안 처리한 후, 세포배양액을 채취하였다.
채취한 세포배양액을 상업적으로 이용가능한 콜라게나아제 측정기구(미국 아머샴파마샤 사)를 이용하여 콜라게나아제 생성 정도를 측정하였다. 먼저 1차 콜라게나아제 항체가 균일하게 도포된 96-공 평판(96-well plate)에 채위된 세포 배양액을 넣고 3시간 동안 항원-항체 반응을 항온조에서 실시하였다.
3시간 후 발색단이 결합된 2차 콜라겐 항체를 96-공 평판(96-well plate)에 넣고 다시 15분간 반응시켰다. 15분 후 발색유발물질을 넣어 실온에서 15분간 발색을 유발시키고, 다시 1M 황산을 넣어 반응(발색)을 중지시키면 반응액의 색깔은 노란색을 띄며 반응 진행의 정도에 따라 노란색의 정도가 다르게 나타났다.
노란색을 띠는 96-공 평판(96-well plate)의 흡광도를 흡광계를 이용하여 405nm에서 측정하였고, 하기 수학식 1에 의해 콜라게나아제의 합성정도를 계산하였 다. 이때 조성물을 처리하지 않은 군의 채위된 세포배양액의 반응 흡광도를 대조군으로 하였다.
[수학식 1]
Figure 112006071206714-pat00010
세포에서의 콜라게나아제 발현의 저해를 측정한 결과를 하기 표 3에 나타내었으며, 본 발명에 의한 레티노익산 유도체들이 in vitro 에서 콜라게나아제 발현을 저해함을 확인할 수 있었다. 발현 저해능은 비처리군의 합성능을 100으로 하여 대비한 것이다.
[표 3]
Figure 112006071206714-pat00011
[시험예 4] 동물에 대한 피부 일차자극시험
1) 시험방법
건강한 수컷 토끼 13 마리를 이용하여, 각각 등 부위의 털을 깍은 후 약 2.5㎝× 2.5㎝ 정도의 크기로, 좌측 구획은 대조구획으로써 아무것도 도포하지 않고, 우측 구획에는 실시예 1 내지 4의 화합물 1% 용액(용매로는 1,3-부틸렌글리콜:에탄올 =7:3 사용)을 0.5㎖씩 도포하였다. 도포한 지 24 시간 및 72 시간 경과 후에 발생하는 홍반과 가피 형성, 부종 형성 등의 자극성 유무를 관찰하였으며, 피부반응의 평가는 “의약품 등의 독성시험기준”을 이용하여, 하기 표 4와 같이 점수화하였다.
또한, 평가결과에 대한 자극성 정도의 판정은 일반적으로 많이 사용되는 Draize의 P.I.I.(Primary Irritation Index)의 산출 방법에 따라 행하였으며, 그 결과를 레티노익산과 비교하여 하기 표 5에 나타내었다.
[표 4]
Figure 112006071206714-pat00012
[표 5]
Figure 112006071206714-pat00013
상기 표 5에서 알 수 있듯이, 상기 실시예 1 내지 4에서 제조한 레티노익산 유도체들은 피부자극이 없었다. 따라서, 본 발명에 의한 레티노익산 유도체가 종래의 레티놀 또는 레티노익산과 비교하여 주름 개선 효과는 동등한 수준으로 유지하면서도, 안정성이 우수하고 피부자극이 적어 주름개선용 피부외용제 조성물에 적합하게 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 레티노익산 유도체들의 제형예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
상기 콜라겐 생합성의 증진 효과 및 콜라게나아제의 발현을 억제하는 효과가 우수한 실시예 1 내지 4의 레티노익산 유도체들을 가지고 하기와 같은 조성성분 및 조성비에 따라 제형예 1 내지 12의 피부노화 방지용 피부외용제 조성물을 통상적인 방법에 따라서 제조하였다.
[제형예 1 ~ 4] 로션
Figure 112006071206714-pat00014
[제형예 5 ~ 8] 크림
Figure 112006071206714-pat00015
[제형예 9 ~ 12] 팩
Figure 112006071206714-pat00016
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명에 의한 레티노익산 유도체들은 레티노익산 수용체에 작용함으로 인하여 콜라겐 생합성을 증진시키는 효과 및 콜라게나아제의 발현을 억제하는 효과를 나타냈으며, 레티노이드 화합물의 가장 큰 문제점인 피부 자극을 나타내지 않으므로, 노화현상인 탄력감소 개선을 목적으로 하는 의약품 및 피부 외용제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 레티노익산 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112008029436590-pat00017
    [상기 화학식 1에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고; R2는 히드록시이거나,
    Figure 112008029436590-pat00026
    이거나, 또는 히드록시피라논이 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C5)알킬이고; 단, R2가 히드록시인 경우 R1은 수소가 아니다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    R1 은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 히드록시,
    Figure 112006071206714-pat00018
    또는
    Figure 112006071206714-pat00019
    인 것을 특징으로 하는 레티노익산 유도체.
  3. 삭제
  4. 제 2항에 있어서,
    하기의 구조를 갖는 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레티노익산 유도체.
    Figure 112007073544396-pat00027
  5. 1) 레티노익산과 알킬클로로포메이트을 반응시켜 하기 화학식 2의 무수 화합 물을 제조하는 단계; 및
    2) 1) 단계에서 제조된 하기 화학식 2의 무수화합물을 하기 화학식 3의 아민 염산염과 반응시켜 화학식 1의 레티노익산 유도체를 제조하는 단계;
    로 이루어진 것을 특징으로 하는 레티노익산 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112006071206714-pat00021
    [화학식 2]
    Figure 112006071206714-pat00022
    [화학식 3]
    Figure 112006071206714-pat00023
    [상기 식에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고; R2는 히드록시, 1~4개의 히드록시기가 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C7) 알킬 또는 히드록시피라논이 치환된 직쇄 또는 분쇄의 (C1-C5)알킬이고; R3는 (C1 -C7)알킬이다.]
  6. 제 5항에 있어서,
    R1 은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 히드록시,
    Figure 112006071206714-pat00024
    또는
    Figure 112006071206714-pat00025
    인 것을 특징으로 하는 레티노익산 유도체의 제조방법.
  7. 제 1항, 제 2항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 따른 레티노익산 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부노화 방지용 피부외용제.
  8. 삭제
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EP0009776A1 (de) * 1978-10-07 1980-04-16 BASF Aktiengesellschaft N-Monohydroxypropylamide, N-Dihydroxypropylamide und deren Acetonoide der all-E- und 13-Z-Retinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

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