WO2005121067A1 - Composition, notamment cosmetique, comprenant un ester de ((dialkylamino)alcoxy) ethanol - Google Patents

Composition, notamment cosmetique, comprenant un ester de ((dialkylamino)alcoxy) ethanol Download PDF

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Definitions

  • composition in particular cosmetic, comprising a ((dialkylamino) alkoxy) ethanoI ester
  • the present invention relates to a cosmetic treatment process for wrinkled skin, comprising the topical application to said skin of a composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one ((dialkylamino) alkoxy) ethanol ester of particular formula . It also relates to a new family of such compounds, as well as the cosmetic compositions containing them.
  • wrinkles and fine lines have been treated with cosmetic products containing active agents which act on the skin, for example by moisturizing or improving its cell renewal or by promoting synthesis, or preventing degradation, elastic fibers that make up the skin tissue.
  • active agents which act on the skin
  • these treatments make it possible to act on fine lines and wrinkles due to chronological or intrinsic aging, as well as on those due to photoaging, they have no effect on expression lines, which require intervention on the muscle contractile component of wrinkles present in the skin.
  • botulinum toxin which is notably injected into the glabella lines which are the inter-eyebrow lines (see JD Carruters et al., J. Dermatol Onq. Oncol., 1992,
  • the Applicant has also proposed various compounds capable of offering a muscle relaxant effect when applied topically to the skin, thus making it possible to act by another route on expression wrinkles.
  • these compounds mention may especially be made of the antagonists of the receptors associated with calcium channels (FR-2 793 681), and in particular manganese and its salts (FR-2 809 005) and Palverine (FR-2 798 590); and agonists of receptors associated with chlorine channels, including glycine (EP-0 704 210) and certain extracts of Iris pallida (FR-2 746 641).
  • glycine EP-0 704 210
  • certain extracts of Iris pallida FR-2 746 641
  • the subject of the present invention is therefore a method of cosmetic treatment of wrinkled skin, in particular the skin of the face and / or forehead, comprising the topical application to said skin of a composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one compound chosen from ((dialkylamino) alkoxy) ethanol esters of formula (I):
  • R 1 and R 2 independently denote: a linear or branched C 1 -C 10 alkyl or alkenyl group, optionally substituted by a saturated or unsaturated carbocycle comprising from 5 to 7 carbon atoms; or a saturated or unsaturated carbocycle having from 5 to 7 carbon atoms; or Ri and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are linked, a saturated or unsaturated heterocycle comprising from 5 to 6 atoms optionally substituted by an aryl group or by a C ⁇ -C 18 alkyl group optionally substituted by a aryl group;
  • R ' and R independently denote a hydrogen atom or a linear or branched CC 6 alkyl or alkenyl group;
  • n 1 to 10
  • the alkyl groups can in particular be chosen, depending on the case, from the groups: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl , nonyle,ranceyle, undécyle, dodécyle, myristyle, palmityl et stéaryl.
  • alkenyl is understood to mean radicals which may comprise one or more double bonds, conjugated or not. They can in particular be chosen, as the case may be, from the groups: vinyl, allyl, butenyl or pentenyl.
  • the carbocycles can in particular be chosen from cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals, the cyclopentyl and cyclohexyl radicals being preferred.
  • the nitrogen heterocycles can in particular be chosen from piperidine, pyrrolidine, piperazine, pyrimidine and morpholine. They can therefore include, in addition to the nitrogen atom, another nitrogen atom and / or an oxygen atom.
  • aryl group it is preferred to use the phenyl radical.
  • salts of the ester of formula (I) mention may be made of the salts obtained by adding the ester of formula (I) with an inorganic acid, chosen in particular from hydrochloric, sulfuric and phosphoric acids, or with an acid organic, chosen in particular from succinic, fumaric, lactic, glycolic, citric, tartaric, acetic and propionic acids. Mention may also be made of the salts obtained by adding the compound of formula (I) with an inorganic base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and carbonates or hydrogen carbonates of sodium, potassium or calcium; or with an organic base such as triethylamine or triethanolamine.
  • an inorganic acid chosen in particular from hydrochloric, sulfuric and phosphoric acids
  • an acid organic chosen in particular from succinic, fumaric, lactic, glycolic, citric, tartaric, acetic and propionic acids. Mention may also be made of the salts obtained by adding the compound of formula (I) with an
  • composition used according to the invention may comprise several compounds as defined above, in particular a statistical mixture of several compounds having different values of n and / or varying lengths of alkyl chain for R. This is in particular the case when the ester of formula (I) is synthesized from raw materials of plant origin.
  • esters of formula (I) can in particular be prepared according to one of the conventional methods well known to those skilled in the art from amino (poly) ethoxy ethanol and acid or acid chloride correspondents.
  • ester it is possible, for example, to dissolve Pamino (poly) ethoxy ethanol in a non-protic organic solvent such as dichloromethane, DMF, dioxane or THF for example, add to this solution 1 to 10 equivalents (preferably 2 eq.) of organic base such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine or of mineral base such as sodium bicarbonate, then slowly add 1 to 10 equivalents of acid chloride (preferably 1, 2 eq). The medium is kept stirring for 1 hour to 48 hours at a temperature of 10 ° C.
  • a non-protic organic solvent such as dichloromethane, DMF, dioxane or THF
  • organic base such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine or of mineral base such as sodium bicarbonate
  • acid chloride preferably 1, 2 eq
  • the reaction time and the temperature being a function of the medium and of the reactivity of the acid chloride used.
  • the product obtained can be purified by chromatography on a column of silica gel, precipitation or recrystallization.
  • ester according to route B it is possible, for example, to activate the acid function in situ with reagents widely known to those skilled in the art as described for example p.393-396 in "Advanced Organic Chemistry, Reactions , Mechanisms, and Structure ", 4rd Edition, by Jerry March, Edition Wiley-lnterscience 1992.
  • the amino (poly) ethoxy ethanol can be directly heated in the presence of the carboxylic acid with or without solvent.
  • the water formed is distilled directly in the case of reaction without solvent, or distilled in the form of an azeotropic mixture with the solvent such as toluene, or even trapped by a desiccant introduced into the reaction medium such as a molecular sieve or any other agent. desiccant.
  • the amino (poly) ethoxy ethanol can be prepared by reaction of the corresponding secondary amine on commercial 2- (2-chloroethyl-) ethylene glycol, in methanol or acetonitrile at reflux overnight. The product thus obtained can then be treated and purified on a silica column.
  • the amino (poly) ethoxy ethanol can be synthesized in particular according to the protocol described in application EP-0 300 323, starting from the corresponding polyol ether and dialkylamine.
  • the compound according to the invention is such that at least one of the following conditions, and preferably all of these conditions, are satisfied: • Ri, R 2 are independently chosen from a methyl radical or ethyl; • R 3 is an unsubstituted linear C 2 -C ⁇ 9 alkyl or alkenyl radical; • n ranges from 1 to 9, preferably n is equal to 1, 2, 5 or 8.
  • the compound according to this embodiment is such that: • Ri, R 2 are each an ethyl radical; • R 3 is a C 5 -C 17 unsubstituted linear alkyl or alkenyl radical; and • n is equal to 1.
  • the compound used according to the invention is such that: • Ri, R 2 are each an ethyl radical; • R 3 is a linear C 8 -C 2 o unsubstituted alkyl or alkenyl radical; and • n is statistically between 4 and 5.
  • the compound of formula (I) is such that: • Ri, R 2 form, with the nitrogen atom to which they are linked, a piperidine or pyrrolidine ring substituted by a phenyl, benzyl, 2-phenyl-ethyl or 3-phenyl propyl; • R 3 is a linear C 5 -C 17 unsubstituted alkyl radical, preferably an undecyl radical; and • n is equal to i.
  • the compounds according to this embodiment can be prepared according to a two-step process, comprising:
  • step (b) the reaction of the product obtained in step (a) with the acyl chloride Rs-CO-CI, in the presence of triethylamine in dichloromethane, at room temperature, as indicated above (route A).
  • the Applicant has demonstrated a dermo-relaxing and muscle relaxant effect of the compounds according to the invention, which makes it possible to envisage their use, more particularly in the smoothing of expression lines.
  • the invention therefore also relates to the cosmetic use of at least one compound as defined above, in a composition suitable for topical application to the skin, as an agent intended to smooth wrinkles, in particular of expression. .
  • the Applicant has moreover demonstrated that some of the compounds used according to the invention were new and exhibited an interesting dermo-relaxing or muscle relaxant activity.
  • the invention therefore also relates to a subfamily of compounds derived from ((dialkylamino) alkoxy) ethanol, chosen from the esters which correspond to formula (II) below:
  • esters of formula (II) are such that R is chosen from the radicals n- ,,,,,...: yl, n-nonyl, n-undecyl, n- tridecyl, n-pentadecyl, n-heptadecyl; ecadienyl (corresponding to linoleate).
  • R is chosen from the radicals n- ,,,,,...: yl, n-nonyl, n-undecyl, n- tridecyl, n-pentadecyl, n-heptadecyl; ecadienyl (corresponding to linoleate).
  • a preferred compound is such
  • (III) 4 denotes a linear, branched or cyclic C 2 -C 21 alkyl or alkenyl group or an aryl group which may be substituted by at least one radical chosen from: a cycloalkyl radical; phenyl optionally substituted by one or more radicals chosen from the radicals OR ', COOR', linear or branched CC 6 and CF 3 alkyl; GOLD'; -COOR '; and -NR'R "; where R 'and R" independently denote a hydrogen atom or a linear or branched CC 6 alkyl or alkenyl group;
  • R 5 denotes a phenyl, benzyl, 2-phenyl-ethyl or 3-phenyl propyl group
  • n 1 or 2.
  • the acid or base used to salify the esters of formulas (II) and (III) may be any physiologically acceptable acid or base, as defined above.
  • the subject of the present invention is also a composition, in particular suitable for topical application to the skin, comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one compound chosen from esters corresponding to formula (II) or (III) and their addition salts with an acid or a base.
  • esters of formula (I) -and therefore of formulas (II) or (III) - which can be used according to the invention and or their salts is of course dependent on the desired effect and can therefore vary to a large extent .
  • these compounds can be used in an amount representing from 0.01% to 10% of the total weight of the composition, preferably in an amount representing from 0.05% to 5% of the total weight of the composition , more preferably in an amount representing from 0.1% to 2% of the total weight of the composition.
  • composition according to the invention is suitable for topical application to the skin and therefore it contains a physiologically acceptable medium, that is to say compatible with the skin and optionally with its integuments (eyelashes, nails, hair) and / or mucous.
  • This medium is advantageously cosmetically acceptable, that is to say that it does not cause itching, tingling or redness liable to to divert the user from the composition, and that he has a pleasant appearance, odor and touch.
  • This composition can be in all dosage forms normally used in the cosmetic field, and it can in particular be in the form of an optionally gelled solution, of a dispersion of the lotion type, optionally two-phase, of an emulsion obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), or of a triple emulsion (W / O / W or O / W / O) or of a vesicular dispersion of ionic type and / or non-ionic.
  • These compositions are prepared according to the usual methods. It is preferred to use according to this invention a composition in the form of an oil-in-water emulsion.
  • This composition can be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a foam. . It can optionally be applied in the form of an aerosol. It can also be in solid form, in particular in the form of a stick. It can be used as a care product and / or as a make-up product for the skin.
  • the composition used according to the invention may also contain the adjuvants usual in the cosmetic field, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers , filters, pigments, odor absorbers and coloring materials.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the field under consideration, and for example from 0.01 to 20% of the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase or into the lipid vesicles. In any event, these adjuvants, as well as their proportions, will be chosen so as not to harm the desired properties of the compounds according to the invention.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5 to 80% by weight, and preferably from 5 to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the oils, emulsifiers and co-emulsifiers used in the composition in the form of an emulsion are chosen from those conventionally used in the field under consideration.
  • the emulsifier and the co-emulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3 to 30 % by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • oils which can be used in the invention mention may be made of mineral oils (petroleum jelly oil), oils of vegetable origin (avocado oil, soybean oil), oils of animal origin (lanolin), synthesis (perhydrosqualene), silicone oils (cyclomethicone) and fluorinated oils (perfluoropolyethers).
  • mineral oils mineral jelly oil
  • oils of vegetable origin oils of vegetable origin
  • lanolin oils of animal origin
  • synthesis perhydrosqualene
  • silicone oils cyclomethicone
  • fluorinated oils perfluoropolyethers
  • Fatty alcohols cetyl alcohol
  • fatty acids fatty acids
  • waxes can also be used as fat.
  • emulsifiers and co-emulsifiers which can be used in the invention, mention may, for example, be made of fatty acid and polyethylene glycol esters such as PEG-100 stearate, and fatty acid and glycerin esters such as stearate glyceryl.
  • hydrophilic gelling agents / thickeners mention may in particular be made of carboxyvinyl polymers (carbomers), acrylic copolymers such as acrylate / alkyl acrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides, natural gums and clays, and, as gelling agents / thickeners lipophilic, there may be mentioned modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids, and hydrophobic silica.
  • retinol and its derivatives such as retinyl palmitate; ascorbic acid and its derivatives such as magnesium ascorbyl phosphate and ascorbyl glucoside; tocopherol and its derivatives such as tocopheryl acetate; nicotinic acid and its precursors such as nicotinamide; ubiquinone; glutathione and its precursors such as L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid; plant extracts and in particular plant proteins and their hydrolysates, as well as phytohormones; marine extracts such as algae extracts; bacterial extracts; sapogenins such as diosgenin and Wild Yam extracts containing them; ceramides; hydroxy acids; hydroxy acids, such as salicylic acid and n-octanoyl-5-salicylic acid; resveratrol; oligopeptides and pseudodipeptides and their acylated derivatives; manganese and
  • composition according to the invention may also contain photo-protective agents active in UVA and / or UVB, in the form of organic or inorganic compounds, the latter being optionally coated to make them hydrophobic.
  • the organic photo-protective agents can in particular be chosen from: anthranilates, in particular menthyl anthranilate; benzophenones, in particular benzophenone-1, benzophenone-3, benzophenone-5, benzophenone-6, benzophenone-8, benzophenone-9, benzophenone-12, and preferably Benzophenone-3 (Oxybenzone), or Benzophenone-4 (Uvinul MS40 available from BASF); benzylidenes-camphors, in particular 3-benzylidene-camphor, benzylidenecamphosulphonic acid, benzalkoniummethosulfate of camphor, polyacrylamidomethylbenzylidene camphor, terephthalylidene di-camphor sulfonic acid, and preferentially 4-methylbenzide at Merck); benzimidazoles, in particular benzimidazilate (Neo Heliopan AP available from Haarmann and Reimer), or phenylbenzimidazole
  • the inorganic photo-protective agents preferably consist of zinc oxide and / or titanium dioxide, preferably of nanometric size, optionally coated with alumina and or stearic acid.
  • composition according to the invention is advantageously intended to be applied to the areas of the face and / or the forehead marked by expression lines, and / or on people with expression lines.
  • the wrinkles concerned are preferably those arranged radially around the mouth and / or the eyes, in particular the crow's feet wrinkles, and / or located at the forehead, in particular the so-called lion's wrinkle, located at the level of the glabella, in the inter-eyebrow space, and / or arranged horizontally on the forehead.
  • This process includes the following steps.
  • the commercial ((diethylamino) ethoxy) ethanol is dissolved in dichloromethane. 2.1 equivalents of triethylamine are then added, then slowly 1.05 equivalents of RCOCI acid chloride and the mixture is left to react for 20 h at room temperature.
  • the medium is diluted with dichloromethane, then two aqueous washes are carried out.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated to dryness.
  • the residue obtained is purified by column of silica or by precipitation.
  • Example 2 Preparation of the ester of coconut fatty acids and ethoxylated (diethylamino) ethanol (n ⁇ 1-9).
  • This mixture of compounds can be prepared by direct heating of a mixture of aminoethanol ethoxylates in the presence of coconut fatty acids, with or without solvent.
  • the water formed is distilled directly in the case of reaction without solvent, or distilled in the form of an azeotropic mixture with the solvent such as toluene, or even trapped by a desiccant introduced into the reaction medium such as a molecular sieve or any other dehydrating agent.
  • the mixture of compounds obtained has an amine number of 1.89 (meq / g) and the following structure:
  • R corresponds to a residue of coconut fatty acids and n is statistically between 4 and 5.
  • IC 5 oc a2 + for calcium flow inhibition of three compounds according to the invention.
  • the results are given in Table 1 below.
  • IC 50 c a2 + represents the inhibitory concentration of 50% of Ca 2+ release
  • the studies are carried out using homogenates of the cerebral cortex of rats (isolated membranes having calcium channels of the L type on their surface) according to the method described by Reynolds I.J. et al., 1986, J. Pharmacol. Exp. Ther., 237, p.731.
  • D888 which is [ 3 H] (-) desmethoxyverapamil serves as a specific radiolabelled ligand and D600 which is ( ⁇ ) methoxyverapamil hydrochloride serves as a reference molecule.
  • the specific binding of a ligand (labeled D888) to receptors is defined as the difference between total binding and non-specific binding determined in the presence of an excess of cold ligand (non-radioactive ). The results are expressed as a percentage of inhibition of the specific binding of the control in the presence of the test compound.
  • Example 1 inhibits the specific binding of the control to calcium channels by 31%.
  • the mixture of compounds of Example 2 inhibits by 95% the specific binding of the control to the calcium channels. From this test and from the teaching of application EP-1 053 745, it is deduced therefrom that these compounds have a high probability of having a beneficial effect on wrinkles and in particular expression wrinkles.
  • Example 2 The mixture of compounds of Example 2 was tested on a nerve-muscle co-culture model which makes it possible to recreate a motor arc by innervating human striated muscle cells with explants of spinal cord and spinal ganglia of embryos of rat.
  • Protocol Human muscle cells obtained from striations of striated muscles from a healthy donor, are seeded in wells of 1.8 cm 2 in section (24-well culture dishes). After 10 days of culture, these cells form a monolayer and fuse. At this stage, spinal cord explants of 13-day rat embryos containing the spinal ganglia are placed on the culture.
  • Co-cultures are used after 21 days, when the muscle fibers are striated and have mature differentiated neuromuscular junctions.
  • a muscle fiber having regular contractions (at least 60 contractions per minute) is then selected from three different culture wells and the number of contractions is counted over 30 seconds.
  • the test compound diluted in DMSO, is then incubated for 60 seconds in these wells, at the concentration of 10, 50 and 100 ⁇ M. At the end of the incubation, the number of contractions is again counted over 30 seconds. The test is carried out in triplicate.
  • the mixture of compounds of Example 2 blocks the contractions of the three referenced muscle fibers, at concentrations of 10, 50 and 100 ⁇ M.
  • composition is prepared in a conventional manner for a person skilled in the art. The quantities indicated are in percentages by weight. (Diethylamino) ethoxy) ethanol decanoate 1% Propylene glycol isostearate 13% Polyethylene glycol (8 EO) 5% Propylene glycol 3% Pentylene glycol 3%
  • This fluid is intended to be used in single- or twice-daily applications on the face and forehead to reduce expression wrinkles.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de traitement cosmétique d'une peau ridée, comprenant l'application topique sur ladite peau d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un ester de ((dialkylamino)alcoxy) éthanol de formule (I). Elle concerne également de nouveaux composés appartenant à la formule (I) et répondant aux formules (II) et (III) ainsi que les compositions cosmétiques les contenant.

Description

Composition, notamment cosmétique, comprenant un ester de ((dialkylamino)alcoxy)éthanoI
La présente invention concerne un procédé de traitement cosmétique d'une peau ridée, comprenant l'application topique sur ladite peau d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un ester de ((dialkylamino)alcoxy) éthanol de formule particulière. Elle concerne également une nouvelle famille de tels composés, ainsi que les compositions cosmétiques les contenant.
Les femmes, voire même les hommes, ont tendance actuellement à vouloir paraître jeunes le plus longtemps possible et cherchent par conséquent à estomper les marques du vieillissement de la peau, qui se traduisent notamment par des rides et des ridules. A ce sujet, la publicité et la mode font état de produits destinés à garder le plus longtemps possible une peau éclatante et sans ride, marques d'une peau jeune, d'autant plus que l'aspect physique agit sur le psychisme et/ou sur le moral.
Jusqu'à présent, on traitait les rides et les ridules à l'aide de produits cosmétiques contenant des actifs agissant sur la peau, par exemple en l'hydratant ou en améliorant son renouvellement cellulaire ou encore en favorisant la synthèse, ou en prévenant la dégradation, des fibres élastiques qui composent le tissu cutané. Bien que ces traitements permettent d'agir sur les rides et ridules dues au vieillissement chronologique ou intrinsèque, ainsi que sur celles dues au photo-vieillissement, ils n'ont pas d'effet sur les rides d'expression, lesquelles nécessitent une intervention sur la composante contractile musculaire des rides présente dans la peau.
Jusqu'à présent, le seul moyen couramment utilisé pour agir sur les rides d'expression est la toxine botulique qui est notamment injectée dans les rides de la glabelle qui sont les rides inter-sourcillières (voir J.D. Carruters et al., J. Dermatol. Surq. Oncol., 1992,
18, pp. 17-21). La Demanderesse a en outre proposé divers composés susceptibles d'offrir un effet myorelaxant lorsqu'ils sont appliqués topiquement sur la peau, permettant ainsi d'agir par une autre voie sur les rides d'expression. Parmi ces composés, on peut notamment citer les antagonistes des récepteurs associés aux canaux calciques (FR-2 793 681), et en particulier le manganèse et ses sels (FR-2 809 005) et Palvérine (FR-2 798 590) ; et les agonistes des récepteurs associés aux canaux chlore, dont la glycine (EP-0 704 210) et certains extraits d'Iris pallida (FR-2 746 641 ). Il reste toutefois le besoin de disposer de composés efficaces pour lisser ou estomper les rides d'expression.
Or, la Demanderesse a découvert avec étonnement que certains esters de ((dialkylamino)alcoxy) éthanol permettaient de satisfaire ce besoin.
Certains composés utilisés selon l'invention, à savoir l'ester d'acides gras de coprah et d'éthoxylats de (diéthylamino) éthanol, a déjà été employé dans des produits d'hygiène capillaire. A la connaissance de la Demanderesse, il n'a toutefois jamais été suggéré de l'utiliser sur la peau du visage, en particulier en vue de réduire les rides d'expression.
La présente invention a donc pour objet un procédé de traitement cosmétique d'une peau ridée, en particulier la peau du visage et/ou du front, comprenant l'application topique sur ladite peau d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les esters de ((dialkylamino)alcoxy) éthanol de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
(0 dans laquelle :
Ri et R2 désignent indépendamment : un groupe alkyle ou alkenyle linéaire ou ramifié, en CrC10, éventuellement substitué par un carbocycle saturé ou insaturé comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; ou un carbocycle saturé ou insaturé comportant de 5 à 7 atomes de carbone; ou Ri et R2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé ou insaturé comprenant de 5 à 6 atomes éventuellement substitué par un groupe aryle ou par un groupe alkyle en Cι-C18 éventuellement substitué par un groupe aryle ;
Rs désigne un groupe aryle ou un groupe alkyle ou alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique, en C C25, éventuellement substitués par au moins un radical choisi parmi : un radical cycloalkyle, phényle, OR', -COOR', et -NR'R", où R' et R" désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkenyle linéaire ou ramifié en C C6 ;
n va de 1 à 10,
et leurs sels d'addition avec un acide ou une base.
Dans la formule (I), les groupes alkyle peuvent notamment être choisis, selon le cas, parmi les groupes : méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert- butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, myristyle, palmityle et stéaryle.
En outre, dans le contexte de cette demande, on entend par "alkenyle" des radicaux pouvant comprendre une ou plusieurs doubles liaisons, conjuguées ou non. Ils peuvent notamment être choisis, selon le cas, parmi les groupes : vinyle, allyle, butényle ou pentényle.
Les carbocycles peuvent être notamment choisis parmi les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle étant préférés.
Les hétérocycles azotés peuvent notamment être choisis parmi la pipéridine, la pyrrolidine, la pipérazine, la pyrimidine et la morpholine. Ils peuvent donc comprendre, outre l'atome d'azote, un autre atome d'azote et/ou un atome d'oxygène.
Comme groupe aryle, on préfère utiliser le radical phényle.
Comme sels de l'ester de formule (I), on peut citer les sels obtenus par addition de l'ester de formule (I) avec un acide inorganique, choisi notamment parmi les acides chlorhydπque, sulfurique, et phosphorique, ou avec un acide organique, choisi en particulier parmi les acides succinique, fumarique, lactique, glycolique, citrique, tartrique, acétique et propionique. On peut également citer les sels obtenus par addition du composé de formule (I) avec une base inorganique, telle que la soude, la potasse, l'hydroxyde de calcium, et les carbonates ou hydrogénocarbonates de sodium, de potassium ou de calcium ; ou avec une base organique telle que la triéthylamine ou la triéthanolamine.
Il est bien entendu que la composition utilisée selon l'invention peut comprendre plusieurs composés tels que définis précédemment, en particulier un mélange statistique de plusieurs composés ayant différentes valeurs de n et/ou des longueurs de chaîne alkyle variables pour R. Cela est notamment le cas lorsque l'ester de formule (I) est synthétisé à partir de matières premières d'origine végétale.
Les esters de formule (I) peuvent notamment être préparés selon l'une des méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art à partir de l'amino(poly)éthoxy éthanol et de l'acide ou du chlorure d'acide correspondants.
On peut ainsi faire réagir l'amino(poly)éthoxy éthanol avec le chlorure d'acide (voie A), ou avec l'acide activé par les réactifs tels que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou le carbonyldiimidazole (CDI) par exemple (Voie B), ou directement avec l'acide carboxylique (voie C).
Pour préparer l'ester selon la voie A, on peut par exemple solubiliser Pamino(poly)éthoxy éthanol dans un solvant organique non protique tel que le dichlorométhane, le DMF, le dioxane ou le THF par exemple, ajouter à cette solution 1 à 10 équivalents (de préférence 2 éq.) de base organique telle que la pyridine, la triéthylamine, l'éthyldiisopropylamine ou de base minérale telle que le bicarbonate de sodium, puis ajouter lentement 1 à 10 équivalents de chlorure d'acide (de préférence 1,2 eq). Le milieu est maintenu sous agitation de 1h à 48 h à une température de 10°C à 70°C, le temps de réaction et la température étant fonction du milieu et de la réactivité du chlorure d'acide utilisé. En fin de réaction, le produit obtenu peut être purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, précipitation ou recristallisation.
Pour préparer l'ester selon la voie B, on peut par exemple activer la fonction acide in situ par des réactifs largement connus de l'homme de l'art tel que décrit par exemple p.393-396 dans "Advanced Organic Chemistry , Reactions, Mechanisms, and Structure", 4rd Edition, by Jerry March, Edition Wiley-lnterscience 1992. Pour préparer l'ester selon la voie C, on peut chauffer directement l'amino(poly)éthoxy éthanol en présence de l'acide carboxylique avec ou sans solvant. L'eau formée est distillée directement dans le cas de réaction sans solvant, ou distillée sous forme de mélange azéotropique avec le solvant tel que le toluène, voire piégée par un desséchant introduit dans le milieu réactionnel tel qu'un tamis moléculaire ou tout autre agent déshydratant.
L'amino(poly)éthoxy éthanol de départ est disponible dans le commerce pour R^ = R2 = éthyle ou méthyle et n égal à 1. Lorsque Ri et R2 sont distincts de groupes méthyle ou éthyle, l'amino(poly)éthoxy éthanol peut être préparé par réaction de l'aminé secondaire correspondante sur le 2-(2-chloroéthyl-)éthylène glycol commercial, dans le méthanol ou Pacétonitrile à reflux pendant une nuit. Le produit ainsi obtenu peut ensuite être traité et purifié sur colonne de silice. Pour les autres valeurs de n, l'amino(poly)éthoxy éthanol peut être synthétisé notamment suivant le protocole décrit dans la demande EP-0 300 323, à partir de l'éther de polyol et de la dialkylamine correspondants.
Il s'agit de procédés bien connus de l'homme du métier.
Selon une première forme d'exécution préférée, le composé selon l'invention est tel que l'une au moins des conditions suivantes, et de préférence toutes ces conditions, sont satisfaites : • Ri, R2 sont indépendamment choisis parmi un radical méthyle ou éthyle ; • R3 est un radical alkyle ou alkenyle linéaire non substitué en C2-Cι9 ; • n va de 1 à 9, de préférence n est égal à 1 , 2 , 5 ou 8.
Selon une première variante de cette forme d'exécution, le composé selon cette forme d'exécution est tel que : • Ri, R2 sont chacun un radical éthyle ; • R3 est un radical alkyle ou alkenyle linéaire non substitué en C5 - C17 ; et • n est égal à 1.
Selon une seconde variante, le composé utilisé selon l'invention est tel que : • Ri, R2 sont chacun un radical éthyle ; • R3 est un radical alkyle ou alkenyle linéaire non substitué en C8-C2o ; et • n est statistiquement compris entre 4 et 5.
Selon une deuxième forme d'exécution de l'invention, le composé de formule (I) est tel que : • Ri, R2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un cycle pipéridine ou pyrrolidine substitué par un groupe phényle, benzyle, 2-phényl-éthyle ou 3- phényl propyle ; • R3 est un radical alkyle linéaire non substitué en C5-C17, de préférence un radical undécyle ; et • n est égal a i.
Les composés selon cette forme d'exécution peuvent être préparés selon un procédé en deux étapes, comprenant :
(a) la réaction de la pipéridine ou pyrrolidine (RιR2NH) sur le 2-(2- chloroéthyl)éthylèneglycol dans le méthanol ou l'acetonitrile à reflux, par exemple pendant une nuit, et
(b) la réaction du produit obtenu à l'étape (a) avec le chlorure d'acyle Rs-CO-CI, en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane, à température ambiante, comme indiqué précédemment (voie A).
Comme cela sera démontré dans les Exemples ci-après, la Demanderesse a mis en évidence un effet dermo-décontractant et myorelaxant des composés selon l'invention, qui permet d'envisager leur utilisation, plus particulièrement dans le lissage des rides d'expression.
L'invention a donc aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins un composé tel que défini ci-dessus, dans une composition adaptée à une application topique sur la peau, comme agent destiné à lisser les rides, en particulier d'expression.
La Demanderesse a par ailleurs mis en évidence que certains des composés utilisés selon l'invention étaient nouveaux et présentaient une activité dermo-décontractante ou myorelaxante intéressante. L'invention a donc également pour objet une sous-famille de composés dérivés de ((dialkylamino)alcoxy)éthanol, choisis parmi les esters qui répondent à la formule (II) ci-dessous :
O
Figure imgf000009_0001
(II)
Figure imgf000009_0002
- peu' ( s radicaux n- îeptadécyle ; d'esters de formule (II) sont tels que R est choisi parmi les radicaux n- ,, , , , . . . :yle, n-nonyle, n-undécyle, n-tridécyle, n-pentadécyle, n-heptadécyle ; écadiényle (correspondant au linoléate). Un composé préféré est tel
. un radical n-nonyle. (S dérivés de
( i formule (III) gaiement pour objet une autre sous-famille de composés dérivés de alcoxy)éthanol, choisis parmi les esters qui répondent à la formule (III)
Figure imgf000009_0003
(III) 4 désigne un groupe alkyle ou alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique, en C2-C21 ou un groupe aryle, qui peuvent être substitués par au moins un radical choisi parmi : un radical cycloalkyle ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux OR', COOR', alkyle linéaire ou ramifié en C C6 et CF3 ; OR' ; -COOR' ; et -NR'R" ; où R' et R" désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkenyle linéaire ou ramifié en C C6 ;
R5 désigne un groupe phényle, benzyle, 2-phényl-éthyle ou 3-phényl propyle ;
m est égal à 1 ou 2.
et leurs sels d'addition avec un acide ou une base.
L'acide ou la base utilisés pour salifier les esters de formules (II) et (III) peuvent être tout acide ou base physiologiquement acceptable, tel que défini précédemment.
La présente invention a aussi pour objet une composition, en particulier adaptée à une application topique sur la peau, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les esters répondant à la formule (II) ou (III) et leurs sels d'addition avec un acide ou une base.
La quantité d'esters de formule (I) -et donc de formules (II) ou (III) - utilisables selon l'invention et ou de leurs sels est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, on peut utiliser ces composés en une quantité représentant de 0,01% à 10% du poids total de la composition, préferentiellement en une quantité représentant de 0,05% à 5% du poids total de la composition, plus préferentiellement en une quantité représentant de 0,1% à 2% du poids total de la composition.
La composition selon l'invention est adaptée à une application topique sur la peau et elle contient donc un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses. Ce milieu est avantageusement cosmétiquement acceptable, c'est-à-dire qu'il n'entraîne pas de démangeaisons, de picotements ou de rougeurs susceptibles de détourner l'utilisateur de la composition, et qu'il présente un aspect, une odeur et un toucher agréables.
Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique, et elle peut être notamment sous forme d'une solution éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H) ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. On préfère utiliser selon cette invention une composition sous la forme d'une émulsion huile-dans-eau.
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage pour la peau.
De façon connue, la composition utilisée selon l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse ou dans les vésicules lipidiques. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées des composés selon l'invention.
Lorsque la composition utilisée selon l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les co- émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le co- emulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite).
Comme émulsionnants et co-émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-100, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle.
Comme gélifiants / épaississants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants / épaississants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, et la silice hydrophobe.
Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition utilisée selon l'invention au moins un composé choisi parmi : les agents desquamants ; les agents hydratants ; les agents dépigmentants ou propigmentants ; les agents anti-glycation ; les inhibiteurs de NO-synthase ; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation ; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes ; les autres agents myorelaxants et/ou dermo-décontractants ; les agents tenseurs ; les agents anti-pollution et ou anti-radicalaire ; les agents agissant sur la microcirculation ; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules ; et leurs mélanges.
Des exemples de tels composés additionnels sont : le rétinol et ses dérivés tels que le palmitate de rétinyle ; l'acide ascorbique et ses dérivés tels que l'ascorbyl phosphate de magnésium et le glucoside d'ascorbyle ; le tocophérol et ses dérivés tels que l'acétate de tocophéryle ; l'acide nicotinique et ses précurseurs tels que la nicotinamide ; l'ubiquinone ; le glutathion et ses précurseurs tels que l'acide L-2- oxothiazolidine-4-carboxylique ; les extraits de plantes et notamment les protéines végétales et leurs hydrolysats, ainsi que les phytohormones ; les extraits marins tels que les extraits d'algues ; les extraits bactériens ; les sapogénines telles que la diosgénine et les extraits de Wild Yam en contenant ; les céramides ; les hydroxyacides ; les hydroxyacides, tels que l'acide salicylique et l'acide n-octanoyl-5- salicylique ; le resvératrol ; les oligopeptides et pseudodipeptides et leurs dérivés acylés ; les sels de manganèse et de magnésium , en particulier les gluconates ; et leurs mélanges.
Comme indiqué précédemment, la composition selon l'invention peut également renfermer des agents photo-protecteurs actifs dans l'UVA et/ou l'UVB, sous forme de composés organiques ou inorganiques, ces derniers étant éventuellement enrobés pour les rendre hydrophobes.
Les agents photo-protecteurs organiques peuvent notamment être choisis parmi : les anthranilates, en particulier l'anthranilate de menthyle ; les benzophénones, en particulier la benzophénone-1, la benzophénone-3, la benzophénone-5, la benzophénone-6, la benzophénone-8, la benzophénone-9, la benzophénone-12, et préferentiellement la Benzophénone-3 (Oxybenzone), ou la Benzophénone-4 (Uvinul MS40 disponible chez B.A.S.F.) ; les benzylidènes-camphres, en particulier le 3-benzylidène-camphre, l'acide benzylidènecampho-sulfonique, le benzalkoniumméthosulfate de camphre, le polyacrylamidométhylbenzylidène camphre, l'acide téréphthalylidène di-camphre sulfonique, et préferentiellement le 4- méthylbenzylidène camphre (Eusolex 6300 disponible chez Merck) ; les benzimidazoles, en particulier le benzimidazilate (Neo Heliopan AP disponible chez Haarmann et Reimer), ou l'acide phénylbenzimidazole sulfonique (Eusolex 232 disponible chez Merck) ; les benzotriazoles, en particulier le drométrizole trisiloxane, ou le méthylène bis-benzotriazolyltétraméthylbutylphénol (Tinosorb M disponible chez Ciba) ; les cinnamates, en particulier le cinoxate, le DEA méthoxycinnamate, le méthylcinnamate de diisopropyle, le glycéryl éthylhexanoate de diméthoxycinnamate, le méthoxycinnamate d'isopropyle, le cinnamate d'isoamyle, et préferentiellement l'éthocrylène (Uvinul N35 disponible chez B.A.S.F.), l'octylméthoxycinnamate (Parsol MCX disponible chez Hoffmann La Roche), ou l'octocrylène (Uvinul 539 disponible chez B.A.S.F.) ; les dibenzoylméthanes, en particulier le butyl méthoxydibenzoylméthane (Parsol 1789) ; les imidazolines, en particulier l'éthylhexyl diméthoxybenzylidène dioxoimidazoline ; les PABA, en particulier l'éthyl Dihydroxypropyl PABA, l'éthylhexyldiméthyl PABA, le glycéryl PABA, le PABA, le PEG- 25 PABA, et préferentiellement la diéthylhexylbutamido-triazone (Uvasorb HEB disponible chez 3V Sigma), l'éthylhexyltriazone (Uvinul T150 disponible chez B.A.S.F.), ou l'éthyl PABA (benzocaïne) ; les salicylates, en particulier le salicyclate de dipropylèneglycol, le salicylate d'éthylhexyle, Phomosalate, ou le TEA salicylate ; les triazines, en particulier l'anisotriazine (Tinosorb S disponible chez Ciba) ; le drometrizole trisiloxane.
Les agents photo-protecteurs inorganiques sont de préférence constitués d'oxyde de zinc et/ou de dioxyde de titane, de préférence de taille nanométrique, éventuellement enrobés d'alumine et ou d'acide stéarique.
La composition selon l'invention est avantageusement destinée à être appliquée sur les zones du visage et/ou du front marquées par des rides d'expression, et/ou sur les personnes présentant des rides d'expression.
Les rides concernées sont de préférence celles disposées radialement autour de la bouche et/ou des yeux, en particulier les rides de la patte d'oie, et/ou situées au niveau du front, en particulier la ride dite du lion, située au niveau de la glabelle, dans l'espace inter-sourcillier, et/ou disposées horizontalement sur le front.
L'invention sera maintenant illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Dans ces exemples, les quantités sont indiquées en pourcentage pondéral.
EXEMPLES
Exemple 1 : Préparation des alkylesters de ((diéthylamino)éthoxy) éthanol
On a préparé différents composés selon l'invention selon le schéma de synthèse ci- dessous :
Figure imgf000015_0001
Ce procédé comprend les étapes suivantes. On solubilise le ((diéthylamino)éthoxy) éthanol commercial dans du dichlorométhane. On ajoute ensuite 2,1 équivalents de triéthylamine, puis lentement 1 ,05 équivalent de chlorure d'acide RCOCI et on laisse réagir 20h à température ambiante. Le milieu est dilué par du dichlorométhane, puis on effectue deux lavages aqueux. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié par colonne de silice ou par précipitation.
Le réactif (chlorure d'acyle) utilisé et les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000015_0002
Exemple 2 : Préparation de l'ester d'acides gras de coprah et de (diéthylamino) éthanol éthoxylé (n≈1-9).
Ce mélange de composés peut être préparé par chauffage direct d'un mélange d'éthoxylats d'aminoéthanol en présence d'acides gras de coprah, avec ou sans solvant. L'eau formée est distillée directement dans le cas de réaction sans solvant, ou distillée sous forme de mélange azéotropique avec le solvant tel que le toluène, voire piégée par un desséchant introduit dans le milieu réactionnel tel qu'un tamis moléculaire ou tout autre agent déshydratant. Le mélange de composés obtenu a un indice d'aminé de 1.89 (meq/g) et la structure suivante :
Figure imgf000016_0001
où R correspond à un résidu d'acides gras de coprah et n est statistiquement compris entre 4 et 5.
Exemple 3 : Mise en évidence de l'effet inhibiteur calcique des composés selon l'invention
Pour qu'une substance soit reconnue comme un inhibiteur des canaux calcium, elle doit pouvoir diminuer la concentration intracellulaire en calcium ou diminuer la liaison du calcium aux protéines intracellulaires comme par exemple la calmoduline, tel que cela est notamment décrit par Galizzi, J. P. et al., J. Biol. Chem. 1987, 262 p 6947 ; par Y. Okamiya et al., Eur. J. Pharmacol. 1991, 205, p 49 ; par J. A. Wagner et al., J. Neurosci. 1988, 8, p 3354 ; par H. R. Lee et al., Life Sci. 1984, 35, p 721; par Schoemaker H. et Lauger S. Eur. J. Pharmacol. 1985, 1 1, p 273 ou encore par I. J. Reynolds et al., J. Pharmacol. EXP. Ther. 1986, 237, p 731.
Selon le protocole indiqué dans ces documents, le demandeur a déterminé l'IC5oca2+ d'inhibition de flux calcique de trois composés selon l'invention. Les résultats sont donnés dans le Tableau 1 ci-après. IC50ca2+ représente la concentration inhibitrice de 50 % de libération de Ca 2+
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
De ce tableau, il ressort que les composés selon l'invention sont bien des inhibiteurs de canaux calcium. De ces tests et de l'enseignement de la demande EP-1 053 745, on en déduit qu'ils présentent une forte probabilité d'avoir un effet bénéfique sur les rides et en particulier les rides d'expression.
Exemple 4 : Mise en évidence d'un effet inhibiteur sur les canaux calciques de type L a) Protocole
On a évalué la capacité du laurate de ((diéthylamino)éthoxy) éthanol de l'Exemple 1 (à 1 μM dans le DMSO) et du mélange de composés de l'Exemple 2 (à 10 μM dans le DMSO) à inhiber par compétition la fixation d'agonistes de canaux calciques de type L.
Les études sont réalisées à partir d'homogénats de cortex cérébral de rat (membranes isolées présentant à leur surface des canaux calciques de type L) selon la méthode décrite par Reynolds I.J. et al., 1986, J. Pharmacol. Exp. Ther., 237, p.731.
Les conditions expérimentales sont les suivantes :
Non Test Ligand Conc. Incubation Détection spécifique Canal Ca + [3H](-) 0.5 nM D 600 (10 μM) 60 min. / 22°C Comptage (L, site D 888 scintillation verapamil)
D888 qui est le [3H](-) desmethoxyverapamil sert de ligand spécifique radiomarqué et D600 qui est le chlorhydrate de (±)méthoxyvérapamil sert de molécule de référence.
La liaison spécifique d'un ligand (D888 marqué) aux récepteurs (canaux calciques de type L, site verapamil) est définie comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand froid (non radioactif). Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du témoin en présence du composé testé.
b) Résultats
Le composé de l'Exemple 1 inhibe de 31% la liaison spécifique du témoin aux canaux calciques. Le mélange de composés de l'Exemple 2 inhibe de 95% la liaison spécifique du témoin aux canaux calciques. De ce test et de l'enseignement de la demande EP-1 053 745, on en déduit que ces composés présentent une forte probabilité d'avoir un effet bénéfique sur les rides et en particulier les rides d'expression.
Exemple 5 : Mise en évidence de l'effet myorelaxant des composés selon l'invention
Le mélange de composés de l'Exemple 2 a été testé sur un modèle de co-culture nerfs-muscles qui permet de recréer un arc moteur en innervant des cellules musculaires striées humaines avec des explants de moelle épinière et de ganglions rachidiens d'embryons de rat.
Ce test est prédictif d'un effet anti-rides, comme cela a été mis en évidence par la Demanderesse dans le cas du diazépam, qui inhibait les contractions des fibres musculaires dans ce modèle et dont l'activité anti-rides a été démontrée in vivo.
a) Protocole Des cellules musculaires humaines, issues de prélèvements de muscles striés de donneur sain, sont ensemencées dans des puits de 1,8 cm2 de section (boîtes de culture de 24 puits). Après 10 jours de culture, ces cellules forment une monocouche et fusionnent. A ce stade, des explants de moelle épinière d'embryons de rat de 13 jours contenant les ganglions rachidiens sont déposées sur la culture.
La croissance des neurites est visible en dehors de l'expiant de moelle épinière après un jour de culture. Les premières contractions des fibres musculaires sont observées après 5 à 6 jours de co-culture et après 3 semaines, toutes les fibres musculaires au voisinage des explants se contractent.
Le co-cultures sont utilisées après 21 jours, quand les fibres musculaires sont striées et possèdent des jonctions neuromusculaires différenciées matures.
Une fibre musculaire ayant des contractions régulières (au moins 60 contractions par minute) est alors sélectionnée dans trois puits de culture différents et le nombre de contractions est comptabilisé sur 30 secondes. Le composé testé, dilué dans le DMSO, est ensuite incubé pendant 60 secondes dans ces puits, à la concentration de 10, 50 et 100 μM. A la fin de l'incubation, le nombre de contractions est à nouveau comptabilisé sur 30 secondes. Le test est réalisé en triplicata.
b) Résultats
Le mélange de composés de l'Exemple 2 bloque les contractions des trois fibres musculaires référencées, aux concentrations de 10, 50 et 100 μM.
Ces composés peuvent donc être utilisés pour détendre les traits du visage et lisser les rides d'expression.
Exemple 6 : Composition cosmétique
Cette composition est préparée de manière classique pour l'homme du métier. Les quantités indiquées sont en pourcentages pondéraux. Décanoate de (diéthylamino)éthoxy)éthanol 1 % Isostéarate de propylène glycol 13 % Polyéthylène glycol (8 OE) 5 % Propylène glycol 3 % Pentylène glycol 3 %
Stéarate de glycéryle et stéarate de polyéthylène glycol (100 OE) 5 %
Mono-stéarate de sorbitane oxyéthyléné (20 OE) 0,5 % Alcool cétylique oxyéthyléné (20 OE) oxypropylene (5 OP) 1 % Gélifiants 0,5 %
Benzoates d'alkyle en C12-15 4 % Ethanol 3 %
Hydroxyde de sodium 0,12%
Conservateurs 0,7 %
Eau qsp 100 %
Ce fluide est destiné à être utilisé en applications mono- ou biquotidiennes sur le visage et le front pour atténuer les rides d'expression.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de traitement cosmétique d'une peau ridée, comprenant l'application topique sur ladite peau d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les esters de ((dialkylamino)alcoxy) éthanol de formule (I) :
Figure imgf000021_0001
d) dans laquelle
Ri et R2 désignent indépendamment : un groupe alkyle ou alkenyle linéaire ou ramifié, en C Cιo, éventuellement substitué par un carbocycle comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; ou un carbocycle saturé ou insaturé comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; ou Ri et R2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé ou insaturé comprenant de 5 à 6 atomes éventuellement substitué par un groupe aryle ou par un groupe alkyle en CrC18, éventuellement substitués par un groupe aryle ou par un groupe alkyle en C Cι8 éventuellement substitué par un groupe aryle ;
R3 désigne un groupe aryle ou un groupe alkyle ou alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique, en C C25, éventuellement substitué par au moins un radical choisi parmi : un radical cycloalkyle, phényle, OR', -COOR', et -NR'R", où R' et R" désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkenyle linéaire ou ramifié en C C6 ;
n va de 1 à 10,
et leurs sels d'addition avec un acide ou une base.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de l'ester de formule (I) est obtenu par addition avec un acide inorganique choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, et phosphorique.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de l'ester de formule (I) est obtenu par addition avec un acide organique choisi parmi les acides succinique, fumarique, lactique, glycolique, citrique, tartrique, acétique et propionique.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de l'ester de formule (I) est obtenu par addition avec une base inorganique choisie parmi la soude, la potasse, l'hydroxyde de calcium, et les carbonates ou hydrogénocarbonates de sodium, de potassium ou de calcium.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de l'ester de formule (I) est obtenu par addition avec une base organique choisie parmi la triéthylamine et la triéthanolamine.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit composé est tel que l'une au moins des conditions suivantes, et de préférence toutes ces conditions, sont satisfaites : • R-i, R2 sont indépendamment choisis parmi un radical méthyle ou éthyle ; • R3 est un radical alkyle ou alkenyle linéaire non substitué en C2-C19 ; • n va de 1 à 5, de préférence n est égal à 1 , 2, 5 ou 8.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit composé est tel que : • Ri, R2 sont chacun un radical éthyle ; • R3 est un radical alkyle ou alkenyle linéaire non substitué en C5-C17 ; et • n est égal à 1.
8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit composé est tel que : • Ri, R2 sont chacun un radical éthyle ; • Rs est un radical alkyle ou alkenyle linéaire non substitué en C8-C20 ; et • n est statistiquement compris entre 4 et 5.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit composé est tel que : • Ri, R2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un cycle pipéridine ou pyrrolidine substitué par un groupe phényle, benzyle, 2-phényl-éthyle ou 3- phényl propyle ; • R3 est un radical alkyle linéaire non substitué en C5-C17, de préférence un radical dodécyle ; et • n est égal à 1.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que ledit composé représente de 0,1 à 2% du poids total de la composition.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que ladite composition renferme en outre au moins un composé choisi parmi : les agents desquamants ; les agents hydratants ; les agents dépigmentants ou propigmentants ; les agents anti-glycation ; les inhibiteurs de NO-synthase ; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation ; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes ; les autres agents myorelaxants et/ou dermo-décontractants ; les agents tenseurs ; les agents antipollution et/ou anti-radicalaire ; les agents agissant sur la microcirculation ; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules ; et leurs mélanges.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que ladite composition est appliquée sur la peau du visage et/ou du front.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ladite composition est appliquée sur les zones du visage et/ou du front marquées par des rides d'expression et/ou sur les personnes présentant des rides d'expression.
14. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite composition est appliquée sur les rides disposées radialement autour de la bouche et/ou des yeux et/ou horizontalement sur le front et/ou situées dans l'espace inter-sourcillier.
15. Utilisation cosmétique d'au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans une composition adaptée à une application topique sur la peau, comme agent destiné à lisser les rides.
16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que lesdites rides sont des rides d'expression.
17. Composés dérivés de ((dialkylamino)alcoxy)éthanol choisis parmi les esters qui répondent à la formule (II) ci-dessous :
Figure imgf000024_0001
(II) dans laquelle :
R désigne un radical alkyle ou alkenyle linéaire non substitué en C5-Cι7,
et leurs sels d'addition avec un acide ou une base.
18. Composés selon la revendication 17, caractérisés en ce que R désigne un radical n-nonyle.
19. Composés dérivés de ((dialkylamino)alcoxy)éthanol, choisis parmi les esters qui répondent à la formule (III) ci-dessous :
Figure imgf000024_0002
(III) dans laquelle R4 désigne un groupe alkyle ou alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique, en C2-C2ι ou un groupe aryle, qui peuvent être substitués par au moins un radical choisi parmi : un radical cycloalkyle ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux OR', COOR', alkyle linéaire ou ramifié en C C6 et CF3 ; OR' ; -COOR' ; et -NR'R" ; où R' et R" désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkenyle linéaire ou ramifié en C-ι-C6 ;
R5 désigne un groupe phényle, benzyle, 2-phényl-éthyle ou 3-phényl propyle ;
m est égal à 1 ou 2.
et leurs sels d'addition avec un acide ou une base.
20. Composition comprenant au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 17 à 19 dans un milieu physiologiquement acceptable.
21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à une application topique sur la peau.
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