FR2913596A1 - Procede de depigmentation des matieres keratiniques a l'aide de composes carbamates de vitamine c,et utilisations desdits composes - Google Patents

Abstract

L.'invention concerne un procédé cosmétique de dépigmentation, cl'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l'application d'une composition cosmétique comprenant un composé carbamate de vitamine C.L'invention concerne également l'utilisation cosmétique d'un composé carbamate de vitamine C comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, ou pour la fabrication d'une composition dermatologique destinée à dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir les matières kératiniques.

Description

La présente invention concerne un procédé de traitement cosmétique

notamment pour dépigmenter et/ou blanchir la peau, employant au moins un composé de type carbamate de vitamine C.

La couleur de la peau humaine est fonction de différents facteurs et notamment des saisons de l'année, de la race et du sexe; elle est principalement déterminée par la nature et la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui, par l'intermédiaire d'organelles particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine. A différentes pério- des de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues aussi à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau.

L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est toute particulièrement recherchée en vue de traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou d'une contraception oestro-progestative, les hyperpig- mentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne, telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies, telles que le vitiligo. Pour ces dernières (les cicatrisations pouvant aboutir à une cicatrice donnant à la peau un aspect plus blanc), à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène.

Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la for-30 mation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes : Tyrosine ---> Dopa ---> Dopaquinone ---> Dopachrome ---> Mélanine La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine: oxygen oxydo-reductase EC 1.14.18.1) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réac-35 fions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n'agit que lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques. 40 Une substance est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la mélanogénèse, et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'intercalant comme analogue structural d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation. Les substances les plus utilisées en tant que dépigmentants sont plus particulièrement l'hydroquinone et ses dérivés, en particulier ses éthers tels que le monométhyléther et le monoéthyléther d'hydroquinone. Ces composés, bien qu'ils présentent une efficacité certaine, ne sont malheureusement pas exempts d'effets secondaires du fait de leur toxicité, ce qui peut rendre leur emploi délicat, voire dangereux. Cette toxicité provient de ce qu'ils interviennent sur des mécanismes fondamentaux de la mélanogénèse en tuant des cellules qui risquent alors de perturber leur environnement biologique et qui par conséquent obligent la peau à les évacuer en produisant des toxines.

Ainsi, l'hydroquinone est un composé particulièrement irritant et cytotoxique pour le mélanocyte, dont le remplacement, total ou partiel a été envisagé par de nombreux auteurs.

On a ainsi cherché des substances qui n'interviennent pas dans le mécanisme de la mélanogénèse mais qui agissent en amont sur la tyrosinase en empêchant son activation et sont de ce fait beaucoup moins toxiques. On utilise couramment comme inhibiteur de l'activation de la tyrosinase l'acide kojique qui complexe le cuivre présent dans le site actif de cette enzyme. Malheureuse-ment, ce composé est instable en solution, ce qui complique quelque peu la fa- brication de la composition.

Il subsiste le besoin d'un nouvel agent blanchissant de la peau humaine à action aussi efficace que ceux connus, mais n'ayant pas leurs inconvénients, c'est-à-dire qui soit non irritant, non toxique et/ou non allergisant pour la peau, tout en étant stable dans une composition, ou bien alternativement qui possède une action renforcée de façon à pouvoir être utilisé en quantité plus faible, ce qui diminue considérablement les effets secondaires observés. A cet égard, la Demanderesse a de manière surprenante et inattendue découvert que certains composés carbamates de vitamine C présentaient une bonne .activité dépigmentante, même à faible concentration, sans faire preuve de cytotoxicité.

L'invention a donc pour objet un procédé cosmétique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, comprenant l'application d'une composition cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-après.

L'invention concerne également l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques. L'invention concerne aussi l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la fabri- cation d'une composition dermatologique destinée à dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir les matières kératiniques.

Les composés selon l'invention permettent de dépigmenter et/ou d'éclaircir efficacement, voire de blanchir, la peau d'êtres humains. Ils sont notamment desti- nés à être appliqués sur la peau d'individus présentant des taches de pigmentation brunâtres, des taches de sénescence, ou sur la peau d'individus désirant combattre l'apparition d'une couleur brunâtre provenant de la mélanogénèse, par exemple à la suite d'une exposition aux rayonnements ultraviolet. Ils peuvent également permettre de dépigmenter et/ou d'éclaircir les poils, les cils, les cheveux, ainsi que les lèvres et/ou les ongles.

I_es composés selon l'invention répondent donc à la formule (I) suivante : NHùR dans laquelle R représente : -. un radical alkyle linéaire en C1-C10, éventuellement substitué par un groupe-ment phényle, -. un radical alkyle cyclique en C3-C10, éventuellement substitué par un groupement phényle, -• un radical alkyle ramifié en C3-C10, éventuellement substitué par un groupe-ment phényle, ou -. un radical -CHR1-COOR2 dans lequel : R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1-C6, cyclique en C3-C6 ou ramifié en C3-C6, ledit radical pouvant être éventuellement (i) substitué par au moins un groupement choisi parmi =NH, -NH2, -NHR', -NR'2, =0, -OH, -OR', - SH, -SR', COOR', phényle, phényle substitué par OH ou OR', ainsi que: HO (I) N 1 COR' --COR' et/ou (ii) interrompu par un groupement -NH-, -N(COR')- ou -S-; avec R' = radical alkyle linéaire en Cl-C6, cyclique en C3-C6, ou ramifié en C3-C6; R2 représente un radical alkyle linéaire en C1-C6, cyclique en C3-C6 ou ramifié en C3-C6; ainsi que leurs sels et leurs isomères optiques.

Le terme alkyle, dans le cadre de la présente invention, signifie une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée. Parmi les groupes alkyle convenant à la mise en oeuvre de l'invention, on peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, t-butyle, isobutyle, sec-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.

De préférence, R représente : - un radical alkyle linéaire en C1-C8, notamment en C2-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle, -un radical alkyle cyclique en C3-C6, éventuellement substitué par un groupe-ment phényle, - un radical alkyle ramifié en C3-C6, éventuellement substitué par un groupe-20 ment phényle, ou - un radical -CHRI-COOR2.

De préférence, R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1-C4 ou rami-fié en C3-C4, éventuellement substitué par un groupement phényle, phényle 25 substitué par OH, SH, SR', OH, =0, NH2 ou COOR'. De préférence, R' représente un radical alkyle linéaire en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle. De préférence, R2 représente un radical alkyle linéaire en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle. 30 Dans un autre mode préféré de réalisation, R1 représente le reste d'un acide aminé de formule NH2-CHR1-COOH, notamment d'un acide aminé choisi par-mi: àrt L-Arginine OH L-Asparagine Acide L-aspartique HO L-Alanine H2N 5 OH OH Acide L-glutamique L-Isoleucine L-Phénylalanine L-Leucine OH H2N L-Sérine L-Glutamine L-Lysine L-Histidine L-Méthionine L-Valine L-Thréonine L-Tryptophane o L-Tyrosine Plus particulièrement, l'acide aminé peut être la phénylalanine, donc R1 peut représenter -CH2-phényle.

Encore mieux, les composés de formule (I) peuvent être choisis parmi ceux pour lesquels R représente : - un radical alkyle linéaire en C1-C10, ou -un radical -CHR1-COOR2, avec R1 = radical alkyle linéaire en C1-C4 éventuellement substitué par un groupement phényle et tout particulièrement R1 = - CH2-phényle; et R2 représente un radical alkyle linéaire en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle.

On peut en particulier citer les composés suivants, seuls ou en mélange : R RI R2 Dénomination -C2H5 - - 5-(1,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy -2-oxo-2, 5-dihydrofuran-3-yl éthyl carbamate CHRI CO0R2 -(CH2)20OOEt -C2H5 diéthyle 2-[({[5-(1,2-dihydroxy- ethyl)-4-hyd roxy-2-oxo-2, 5- d ihyd rof u ra n-3-yl]oxy}ca rbo nyl ) amino] pentanedioate CHR1C00R2 -CH3 -C2H5 éthyl 2-[({[5-(1,2-dihydroxy e - thyl)-4-hyd roxy-2-oxo-2, 5-dihydrofuran-3-yl]oxy}carbonyl) amino] propanoate CHR1 C00R2 -CH2CH2SMe -C2H5 éthyl 2-[({[5-(1,2-dihydroxyethyl) -4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro furan-3-yl]oxy}carbonyl)amino]- 4-(methylsulfanyl) butanoate CHR1 COOR2 H -C2H5 éthyl [({[5-(1,2-dihydroxyethyl)- 4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro fu- ra n-3-yl]oxy}ca rbo nyl )a m i no] acétate CH2CH2Ph -5-(1,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy -2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl (2-phenylethyl) carbamate Cyclohexyle - (5R)-5-[(1S)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro fu- ran-3-yl cyclohexylcarbamate CHR1 C00R2 -secButyle -C2H5 éthyl 2-{[({(5R)-5-[(1 S)-1,2- d ihyd roxyeth yl]-4-h yd roxy-2- oxo-2 , 5-d i h yd rof u ra n-3-yl}oxy) carbonyl]amino}-4-methyl pen- tanoate CHRICOOR2 -CH2Ph -C2H5 éthyl 2-{[({(5R)-5-[(1S)-1,2- d i hyd roxyeth yl]-4-hydroxy-2-oxo -2,5-dihydrofuran-3-yl}oxy) car-bonyl]amino}-3-phenyl propa- noate -C6H13 - - (5R)--5-[(1 S)-1,2-dihydroxyethyl]- 4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro furan-3-yl hexylcarbamate Les composés plus particulièrement préférés sont choisis parmi : - l'éthyl 2-{[({(5R)-5-[(1 S)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl}oxy)carbonyl] am ino}-3-phenyl propanoate, et - le (5R)-5-[(1 S)-1,2-dihyd roxyethyl]-4-hydrox:y-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl hexylcarbamate.

Les composés de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sels ou d'isomères optiques. Comme sels des composés de formule (I), on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide borique; ainsi que les sels d'acides organiques, tels que l'acide propionique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide citrique et l'acide tartrique.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma I ci-après : HO- Base + + O=C=NûR HO HO (i) HO OH HO O NHR

par réaction de la vitamine C avec un isocyanate de formule RNCO, notamment à une température comprise entre 15 et 50 C, de préférence à 20-25 C, dans un solvant polaire aprotique tel que le DMSO, le DMF, la pyridine et de préférence le dioxane; de préférence en présence d'une base organique (par exemple la triéthylamine) ou minérale (par exemple NaOH), pendant 1 à 18 heures. La réaction peut être stoppée par ajout d'un solvant protique (par exemple eau et/ou éthanol), puis concentrée sous pression réduite. Le résidu peut ensuite être repris dans l'eau et lavé avec un solvant organique (par exemple de l'acétate d'éthyle). La phase aqueuse peut être traitée avec une résine acide (par exemple Amberlyst 15) jusqu'à obtenir un pH acide. On peut ensuite filtrer 'la résine et concentrer sous pression réduite la phase aqueuse. Le résidu peut être purifié sur gel de silice.

Les composés de formule (I) peuvent également être préparés selon le schéma II ci-après : Base v~ O Acide o Composé (I) O=:C=NûR HO NHR par neutralisation de vitamine C 5,6-isopropylidène, dans un solvant polaire HO HO OH aprotique tel que le DMSO, le DMF, la pyridine et de préférence le dioxane; avec une base organique (par exemple la triéthylamine) ou minérale (par exemple NaOH). On peut ensuite ajouter un isocyanate de formule RNCO, et faire réagir le milieu réactionnel à une température comprise entre 25 et 70 C, pendant 1 à 18 heures. La réaction peut ensuite être concentrée sous pression réduite, le résidu repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 1 à 4 heures. On peut enfin concentrer sous pression réduite et purifier par exemple sur gel de silice, de manière à obtenir le produit recherché.

Les composés selon l'invention trouvent une application toute particulière dans ie domaine cosmétique ou pharmaceutique, en particulier dermatologique.

Ils peuvent être présents, seuls ou en mélange, dans les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, en une quantité qui peut être comprise entre 0,01 et 10% en poids, de préférence entre 0,1 à 5% en poids, notamment de 0,5 à 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition comprend en outre un milieu physiologiquement acceptable, qui sera préférentiellement un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, c'est-àdire sans odeur, couleur ou aspect désagréable, et qui ne génère pas de picotement, tiraillement ou rougeur inacceptable pour l'utilisateur. En particulier la composition est adaptée à une application topique sur la peau. Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les cils, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux.

La composition selon l'invention peut alors comprendre tous les adjuvants usuellement employés dans le domaine d'application envisagée.

On peut notamment citer l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C1-C6 et les esters d'acide carboxylique en C2-C10; les huiles carbonées et/ou siliconées, d'origine minérale, animale et/ou végétale; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les coémulsionnants; les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les céramides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants. Ces éventuels adjuvants peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 80% en poids, notamment 0,1 à 40% en poids, par rapport au poids to- 1:al de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse de la composition, ou dans des vésicules lipidiques. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis par l'homme du métier de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.

Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition utilisée selon l'invention au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants; les agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.

Des exemples de tels composés additionnels sont: le rétinol et ses dérivés tels que le palmitate de rétinyle; l'acide ascorbique et ses dérivés tels que l'ascorbyl phosphate de magnésium et le glucoside d'ascorbyle; le tocophérol et ses dérivés tels que l'acétate de tocophéryle; l'acide nicotinique et ses précurseurs tels que la nicotinamide; l'ubiquinone; le glutathion et ses précurseurs tels que l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique; les extraits de plantes et notamment les protéines végétales et leurs hydrolysats, ainsi que les phytohormones; les extraits marins tels que les extraits d'algues; les extraits bactériens; les sapogénines telles que la diosgénine et les extraits de Wild Yam en contenant; les céramides; les hydroxyacides tels que l'acide salicylique et l'acide noctanoyl-5-salicylique; le resvératrol; les oligopeptides et pseudodipeptides et leurs dérivés acylés; les sels de manganèse et de ragnésium, en particulier les gluconates; et leurs mélanges.

Par agent desquamant, on entend tout composé capable d'agir : - soit directement sur la desquamation en favorisant l'exfoliation, tel que les (3-hydroxyacides, en particulier l'acide salicylique et ses dérivés (dont l'acide n- octanoyl 5-salicylique); les cxùhydroxyacides, tels que les acides glycolique, citrique, lactique, tartrique, malique ou mandélique; l'urée; l'acide gentisique; les oligofucoses; l'acide cinnamique; l'extrait de Saphora japonica; le resvératrol; - soit sur les enzymes impliquées dans la desquamation ou la dégradation des cornéodesmosomes, les glycosidases, la stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) voire d'autres protéases (trypsine, chymotrypsine-like). On peut citer les agents chélatant des sels minéraux: l'EDTA; l'acide N-acyl-N,N',N' éthylène diaminetriacétique; les composés aminosulfoniques et en particulier l'acide (N-2 hydroxyéthylpiperazine-N-2-éthane) sulfonique (HEPES); les dérivés de l'acide :2-oxothiazolidine-4-carboxylique (procystéine); les dérivés d'acides alpha aminés de type glycine (tels que décrits dans EP-0 852 949, ainsi que le méthyl glycine diacétate de sodium commercialisé par L3ASF sous la dénomination commerciale TRILON M); le miel; les dérivés de sucre tels que l'O-octanoyl-6-D-maltose et la N-acétyl glucosamine. Les agents desquamants sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,01 à 15% en poids, de préférence allant de 0,1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Comme agents apaisants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer: les triterpènes pentacycliques et les extraits de plantes (par exemple (lycyrrhiza glabra) en contenant comme l'acide 8-glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés (l'acide glycyrrhétinique monoglucuronide, le stearyl glycyrrhetinate, l'acide 3-stéaroyloxy glycyrrhetique), l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels, un extrait de Paeonia suffruticosa et/ou lactiflora, les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc, les phycosaccharides de la société Codif, un extrait de Laminaria saccharina, l'huile de Canola, le bisabolol et les extraits de camomille, l'allantoïne, le Sépivital E:PC (diesterphosphorique de vitamine E et C) de Seppic, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier rnusca, de cassis, d'ecchium, de poisson, des extraits de plancton, la capryloyl glycine, le Seppicalm VG (sodium palmitoylproline et nymphea alba) de Seppic, un extrait du Pygeum, un extrait de Boswellia serrata, un extrait de Centipeda cunnighami, un extrait d'Helianthus annuus, un extrait de Linum usitatissimum, les tocotrienols, les extraits de Cola nitida, le pipéronal, un extrait de clou de girofle, un extrait d'Epilobium Angustifolium, l'aloe vera, un extrait de Bacopa rnoniera, les phytostérols, la cortisone, l'hydrocortisone, l'indométhacine et la beta méthasone.

Les agents apaisants sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,01 à 15% en poids, de préférence allant de 0,1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Les agents photoprotecteurs organiques sont notamment choisis parmi les an- thranilates; les dérivés cinnamiques; les dérivés de dibenzoylméthane; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre; les dérivés de triazine tels que ceux décrits dans les demandes de brevet US4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851, EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624; les dérivés de la benzophénone; les dérivés de [3,p-diphénylacrylate; les dérivés de benzotriazole; les dérivés de benzalmalonate; les dérivés de benzimidazole; les imidazolines; les dérivés bisbenzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP669323 et US2,463,264; les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA); les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans les demandes US5237071, US5166355, GB2303549, DE19726184 et EP893119; et les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO- 93/04665; les dimères dérivés d'a-alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE19855649. Les agents photoprotecteurs inorganiques peuvent notamment être choisis parmi des pigments ou des nanopigments (taille moyenne des particules primaires généralement comprise entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques, enrobés ou non, comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents photoprotecteurs UV bien connus. Des agents d'enrobage classiques sont par ail-leurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes métalliques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les de-mandes de brevets EP518772 et EP518773. Les agents photoprotecteurs sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,1 à 20% en poids, de préférence allant de 0,2 à 15% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, et notamment sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion huile- dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple ((E/H/E ou H/E/H par exemple), d'un gel aqueux, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou huileux. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. On préfère utiliser selon cette invention une composition sous la forme d'une émulsion notamment huile-danseau. La composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'un gel, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80% en poids, de préférence de 8 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsionnant et le co-émulsionnant peuvent être présents en une proportion allant de 0,3 à 30% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids, par rapport au poids total de la composition.

La composition selon l'invention peut constituer une composition de maquillage, ou préférentiellement de soin de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.

L'invention est illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs suivants.

Exemple 1 : Synthèse du (5R)-5-f(IS)-1,2-di hydroxyethyll-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl ethylcarbamate On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 30 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,372 ml d'éthyl isocyanate, et le mi-lieu est chauffé à 50 C pendant 6 heures. La réaction est concentrée sous 20 pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 300 mg de produit pur (poudre beige), soit un rendement de 26%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues. 25 Exemple 2: Synthèse du diéthyle (2S)-2-{f({(5R)-5-f(IS)-1,2-dihydroxy ethyll-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl}oxy)carbonyllam i no}pentane dioate HO 30 On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 30 ml de dioxane. On ajoute ensuite 1,09 g de (S)-(-)-isocyanoglutaric acid diethyl ester et le milieu est chauffé à 50 C pendant 6 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 360 mg de produit pur (poudre marron), soit un rendement de 20%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.

Exemple 3: Synthèse de l'éthyl 2-{f({(5R)-5-f(IS)-1,2-dihydroxyethyll-4-hydroxy-2-oxo-2,5-di hydrofuran-3-yl}oxy)carbonyllamino}propanoate On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 10 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,62 ml d'ethyl-2-isocyanatopropionate, et le milieu est chauffé à 50 C pendant 4 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 500 mg de produit pur (huile visqueuse jaune), soit un rendement de 34%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.

(Exemple 4: Synthèse de l'éthyl 2-{f({(5R)-5-f(1S)-1,2-dihydroxyethyll-4-Ihydroxy-2-oxo-2, 5-dihydrofuran-3-yl}oxy)carbonyllamino}-4-(methyl sui-25 lfanyl)butanoateOn neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 25 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,64 ml d'éthyl-2-isocyanato-4-(methylthio)butyrate, et le milieu est chauffé à 50 C pendant 10 heures. La ré-action est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 200 mg de pro- duit pur (pâte marron), soit un rendement de 12%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.

Exemple 5: Synthèse de l'éthyl {f({(5R)-5-Iï1S)-1,2-dihydroxyethyll-4-hydroxy-2-oxo-2,5-di hydrofuran-3-yl}oxy)carbonyllamino}acétate O On neutralise 1 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 191 mg de NaOH, dans 30 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,54 ml d'éthyl-isocyanoacétate, et le milieu est chauffé à 50 C pendant 7 heures. La réaction est concentrée sous 15 pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhydrique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 500 mg de produit pur (pâte marron), soit un rendement de 48%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues. 20 Exemple 6 : Synthèse de (5R)-5-[(IS)-1,2-dihydroxyethyll-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl (2-phenylethyl)carbamate 25 On neutralise 0,5 g de vitamine C 5,6-isopropylidène avec 97 mg de NaOH, dans 15 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,32 ml de 2-phényl-éthyl-isocyanate, et le milieu est chauffé à 50 C pendant 18 heures. La réaction est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution d'acide chlorhy- HO drique concentré et agité pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite et on purifie sur gel de silice. On obtient 250 mg de produit pur (pâte marron), soit un rendement de 53%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues. Exemple 7 : Synthèse de (5R)-5-[(1S)-1,2-di hydroxyethyll-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl cyclohexylcarbamate 10 On fait réagir 1 g de vitamine C et 0,74 ml de cyclohexyle isocyanate, dans 10 ml de dioxane, en présence d'1 ml de triéthylamine, sous agitation, à température ambiante pendant 3 heures. ILa réaction est ensuite stoppée par ajout d'eau, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite repris dans l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase 15 aqueuse est ensuite traitée avec une résine acide Amberlyst 15, jusqu'à obtenir un pH acide. La résine est ensuite filtrée et la phase aqueuse concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice. On obtient 1,35 g de produit (cire grise), soit un rendement de 79%. I_es spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues. 20 (Exemple 8: Synthèse de l'éthyl 2-{[({(5R)-5-[(1S)-1,2-dihydroxyethyll-4-Ihyd roxy-2-oxo-2,5-di hydrofuran-3-vl}oxv)carbonyllamino}-4-methylipentanoate NH On fait réagir 1 g de vitamine C et 1,08 g d'éthyl-2-isocyanato-4-methylvalerate, dans 10 ml de dioxane, en présence d'l ml de triéthylamine, sous agitation, à température ambiante pendant 18 heures. La réaction est ensuite stoppée par ajout d'eau, puis concentrée sous vide. Le HO 25 résidu est ensuite repris dans l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite traitée avec une résine acide Amberlyst 15, jusqu'à obtenir un pH acide. La résine est ensuite filtrée et la phase aqueuse concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice. On obtient 1,57 g de produit (liquide jaune), soit un rendement de 77%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.

!Exemple 9: Synthèse de l'éthyl 2-{f({(5R)-5-f(1S)-1,2-dihydroxyethyll-4-Ihyd roxy-2-oxo-2,5-di hydrofuran-3-yl}oxy)carbonyllamino}-3-phenyl-propa-10 noate On fait réagir 1 g de vitamine C et 1,27 g d'éthyl-2-isocyanato-3-phénylpropionate, dans 10 ml de dioxane, en présence d'l ml de triéthylamine, 15 sous agitation, à température ambiante pendant 18 heures. La réaction est ensuite stoppée par ajout d'eau, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite repris dans l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite traitée avec une résine acide Amberlyst 15, jusqu'à obtenir un pH acide. La résine est ensuite filtrée et la phase aqueuse concentrée sous 20 vide. Le résidu est purifié sur gel de silice. On obtient 830 mg de produit (liquide jaune), soit un rendement de 37%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.

!Exemple 10: Synthèse de (5R)-5-f(IS)-1,2-dihydroxyethyll-4-hydroxy-2-25 oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl hexylcarbamate NH On fait réagir 1 g de vitamine C et 0,82 ml d'hexyle isocyanate, dans 10 ml de dioxane, en présence d'l ml de triéthylamine, sous agitation, à température HO ambiante pendant 4 1/2 heures. La réaction est ensuite stoppée par ajout d'eau, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite repris dans l'eau et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite traitée avec une résine acide Amberlyst 15, jusqu'à obtenir un pH acide. La résine est ensuite filtrée et la phase aqueuse concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice. On obtient 912 mg de produit (cire grise), soit un rendement de 53%. Les spectres de masse et RMN sont conformes aux structures attendues.

Exemple 11 : Mise en évidence de l'activité sur la rnélanogénèse constitutive

Un test biologique a mis en évidence l'activité dépigmentante des composés selon l'invention. L'effet modulateur sur la mélanogénèse constitutive des composés a été mesuré selon la méthode décrite dans le brevet FR-A-2734825, ainsi que dans l'article de Schmidt et al., Anal. Bichem., 235(2), 1996, pp.113-118. Ce test est réalisé sur coculture de kératinocytes et de mélanocytes.

Pour les composés testés, il a été déterminé l'activité inhibitrice sur la synthèse de la mélanine, en estimant le rapport de l'incorporation de thiouracile à l'incor- poration de leucine, rapporté à 100% du témoin (le témoin correspond au test réalisé sans composé à tester). Les valeurs des IC50 (concentration pour la-quelle 50% de la synthèse de la mélanine est inhibée) ont été déterminées.

Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant : Résultats -40% d'inhibition de la mélanogénèse à 1,5 mM IC50 = 1,3 mM E=xemple 12 : Mise en évidence de l'activité sur la rnélanogénèse photoinduite

lin test biologique a mis en évidence l'activité dépigmentante des composés 30 selon l'invention. L'effet modulateur sur la mélanogénèse photoinduite a été rnesuré selon la méthode décrite dans l'exemple 11. Les cocultures de kératinocytes et de mélanocytes ont subit quotidiennement une irradiation aux UV, pendant 4 jours consécutifs, en présence ou en absence de composé selon l'invention, actif potentiellement modulateur de la mé- 35 lanogénèse photoinduite.

L'irradiation UV est réalisée à l'aide d'un simulateur solaire. Source d'irradiation: simulateur Oriel Xénon 1000W + filtre dichroïque + WG 320/1,5 mm.

Composé de l'exemple 9 Composé de l'exemple 10 Les cocultures sont irradiées 1 fois par jour pendant 4 jours. Pour chaque test, une plaque témoin n'est pas irradiée (quantification de la mélanogénèse constitutive). Des contrôle d'irradiation seront réalisés: des puits sont irradiés en présence du solvant pour quantifier l'effet placebo et y rapporter l'effet produit. Pour éviter la photooxydation d'un des composants, le milieu de culture est remplacé au moment de l'irradiation, par une solution des produits dans du PBS. Les produits sont mis en contact avec les cellules 15 minutes avant 'irradiation. Après irradiation, les cellules sont remises à incuber dans leur mi- ieu de culture auquel sont ajoutés les produits et la 14C-thiouracile (lpCi/ml).

Pour le composé testé, il a été déterminé l'activité inhibitrice sur la synthèse de a mélanine, en estimant le rapport de l'incorporation de thiouracile à l'incorporation de leucine, rapporté à 100% du témoin (le témoin correspond au test ré- alisé sans composé à tester). Les valeurs des IC5C) (concentration pour laquelle 50% de la synthèse de la mélanine est inhibée) ont été déterminées.

Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant : Résultats Composé de l'exemple 9 IC50 = 0,2 mM Composé de l'exemple 10 -30% d'inhibition au maximum (soit à 1,5 mM) (Exemple 13 On prépare une crème blanchissante de soin du visage de type émulsion huiledans-eau, comprenant (% en poids) : composé de l'exemple 9 stéarate de glycérol polysorbate 60 (Tween 60 de ICI) acide stéarique i:riéthanolamine carbomer fraction liquide du beurre de karité perhydrosqualène antioxydant parfum, conservateur eau Une composition similaire est préparée avec le composé de l'exemple 10. !Exemple 14 On prépare un gel dépigmentant pour la peau comprenant (% en poids) : 2% 2% 1% 1,4% 0,7% 0,4% 12% 12% qs qs qsp 100% Composé de l'exemple 10 2% hydroxypropylcellulose (Klucel H de Hercules) 1% antioxydant qs parfum, conservateur qs isopropanol 40% eau gsp100%

Une composition similaire est préparée avec le composé de l'exemple 9.10

Claims (1)

1. REVENDICATIONS I. Procédé cosmétique de dépigmentation, d'éclaircissement

   et/ou de blanchi- ruent des matières kératiniques, comprenant l'application d'une composition cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au rnoins un composé de formule (I) : NHùR dans laquelle R représente : - un radical alkyle linéaire en C1-C10, éventuellement substitué par un groupernent phényle, - un radical alkyle cyclique en C3-C10, éventuellement substitué par un groupement phényle, -un radical alkyle ramifié en C3-C10, éventuellement substitué par un groupernent phényle, ou - un radical -CHRI-000R2 dans lequel : RI représente H ou un radical alkyle linéaire en CI-C6, cyclique en C3-C6 ou ramifié en C3-C6, ledit radical pouvant être éventuellement (i) substitué par au rnoins un groupement choisi parmi =NH, -NH2, -NHR', -NR'2, =0, -OH, -OR', SH, -SR', COOR', phényle, phényle substitué par OH ou OR', ainsi que: HO (I) NH N 1 COR' --COR' et/ou (ii) interrompu par un groupement -NH-, -N(COR')- ou -S-; avec R' = radical alkyle linéaire en C1-C6, cyclique en C3-C6, ou ramifié en C3-25 C6; R2 représente un radical alkyle linéaire en C1-C6, cyclique en C3-C6 ou ramifié en C3-C6; ainsi que leurs sels et leurs isomères optiques. 30 Procédé selon la revendication 1, dans lequel R représente : - un radical alkyle linéaire en Cl-C8, notamment en C2-C6, éventuellement substitué par un groupement phényle, - un radical alkyle cyclique en C3-C6, éventuellement substitué par un groupe-ment phényle,- un radical alkyle ramifié en C3-C6, éventuellement substitué par un groupe-ment phényle, ou - un radical -CHR1-COOR2. 3. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel : - R1 représente H ou un radical alkyle linéaire en C1-C4 ou ramifié en C3-C4, éventuellement substitué par un groupement phényle, phényle substitué par OH, SH, SR', OH, =0, NH2 ou COOR'; et/ou R' représente un radical alkyle linéaire en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle; et/ou - R2 représente un radical alkyle linéaire en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle. 4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel R repré-15 sente -un radical alkyle linéaire en C1-C10, ou - un radical -CHR1-COOR2, avec R1 = radical alkyle linéaire en C1-C4 éventuellement substitué par un groupement phényle et tout particulièrement R1 = - 0H2-phényle; et R2 représente un radical alkyle linéaire en C1-C4, en particu- 20 lier méthyle ou éthyle. 5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule (I) est choisi parmi, seul ou en mélange : - le 5-(1,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl éthylcarba- 25 mate, - le diéthyle 2-[({[5-(1,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl] oxy}carbonyl)amino] pentanedioate, l'éthyl 2-[({[5-(1,2-d ihydroxyethyl)-4-hyd roxy-2-oxo-2,5-d ihyd rofuran-3-yl]oxy} carbonyl)amino] propanoate, 30 l'éthyl 2-[({[5-(1,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl]oxy} carbonyl)amino]-4-(methylsulfanyl) butanoate, l'éthyl [({[5-(1,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl]oxy} carbonyl) amino] acétate, - le 5-(1,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl (2-phenylethyl) 35 carbamate, - le (5R)-5-[(1 S)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl cyclo hexylcarbamate, - l'éthyl 2-{[({(5R)-5-[(1 S)-1,2.-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yI}oxy) carbonyl]amino}-4-methyl pentanoate, 40 - l'éthyl 2-{[({(5R)-5-[(1 S)-1,2.-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl}oxy) carbonyl]am ino}-3-phenyl propanoate, et-• le (5R)-5-[(1 S)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl hexylcarbamate. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule (I) est présent, seul ou en mélange, dans la composition, en une quantité comprise entre 0,01 et 10% en poids, de préférence entre 0,1 à 5% en poids, notamment de 0,5 à 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. 7. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la composilion comprend au moins un adjuvant choisi dans le groupe formé par : l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C1-C6 et les esters d'acide carboxylique en C2-C10; les huiles carbonées et/ou siliconées, d'origine minérale, animale et/ou végétale; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les lensioactifs, les émulsionnants, les co-émulsionnants; les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les céramides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants. 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la composition comprend au moins un actif choisi parmi: les agents desquamants; les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants; les agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau. '10. Utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques. 40 11. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la fabrication d'une composition dermatologique destinée à dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir les matières kératiniques.35