FR2913422A1 - Procede de traitement cosmetique employant des analogues d'ascorbigene, compositions cosmetiques et composes - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un procédé de traitement cosmétique notamment pour dépigmenter et/ou blanchir la peau, employant au moins un composé analogue d'ascorbigène, certains composés nouveaux et les compositions cosmétiques les comprenant.

Description

La présente invention concerne un procédé de traitement cosmétique

notamment pour dépigmenter et/ou blanchir la peau, employant au moins un composé analogue d'ascorbigène, certains composés nouveaux et les compositions cosmétiques les comprenant.

La couleur de la peau humaine est fonction de différents facteurs et notamment des saisons de l'année, de la race et du sexe; elle est principalement déterminée par la nature et la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui, par l'intermédiaire d'organel- les particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine. A différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues aussi à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau.

L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est toute particulièrement recherchée en vue de traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de gros- sesse" ou chloasma) ou d'une contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne, telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies, telles que le vitiligo. Pour ces dernières (les cicatrisations pouvant aboutir à une cicatrice donnant à la peau un aspect plus blanc), à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène.

Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes : Tyrosine ---> Dopa ---> Dopaquinone ---> Dopachrome ---> Mélanine La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine: oxygen oxydo-reductase EC 1.14.18.1) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n'agit que lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques.

Une substance est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la mélanogénèse, et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'intercalant comme analogue structural d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation. Les substances les plus utilisées en tant que dépigmentants sont plus particulièrement l'hydroquinone et ses dérivés, en particulier ses éthers tels que le monométhyléther et le monoéthyléther d'hydroquinone. Ces composés, bien qu'ils présentent une efficacité certaine, ne sont malheureusement pas exempts d'effets secondaires du fait de leur toxicité, ce qui peut rendre leur emploi délicat, voire dangereux. Cette toxicité provient de ce qu'ils interviennent sur des mécanismes fondamentaux de la mélanogénèse en tuant des cellules qui risquent alors de perturber leur environnement biologique et qui par conséquent obligent la peau à les évacuer en produisant des toxines. Ainsi, l'hydroquinone est un composé particulièrement irritant et cytotoxique pour le mélanocyte, dont le remplacement, total ou partiel a été envisagé par de nombreux auteurs.

On a ainsi cherché des substances qui n'interviennent pas dans le mécanisme de la mélanogénèse mais qui agissent en amont sur la tyrosinase en empêchant son activation et sont de ce fait beaucoup moins toxiques. On utilise couramment comme inhibiteur de l'activation de la tyrosinase l'acide kojique qui complexe le cuivre présent dans le site actif de cette enzyme. Malheureuse- ment, ce composé est instable en solution, ce qui complique quelque peu la fabrication de la composition.

Il subsiste le besoin d'un nouvel agent blanchissant de la peau humaine à action aussi efficace que ceux connus, mais n'ayant pas leurs inconvénients, c'est-à-dire qui soit non irritant, non toxique et/ou non allergisant pour la peau, tout en étant stable dans une composition, ou bien alternativement qui possède une action renforcée de façon à pouvoir être utilisé en quantité plus faible, ce qui diminue considérablement les effets secondaires observés. A cet égard, la Demanderesse a de manière surprenante et inattendue décou- vert que certains composés analogues d'ascorbigène présentaient une bonne activité dépigmentante, même à faible concentration, sans faire preuve de cytotoxicité.

L'invention a donc pour objet un procédé cosmétique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, comprenant l'application d'une composition cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-après. L'invention concerne également l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques.

L'invention concerne aussi l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la fabrication d'une composition dermatologique destinée à dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir les matières kératiniques. L'invention concerne encore une composition, notamment cosmétique ou pharmaceutique, comprenant au moins un composé de formule (I), et un milieu physiologiquement acceptable qui comprend au moins un constituant choisi parmi les solvants organiques, notamment les alcools en C1-C6 et les esters d'acide carboxylique en C2-C10; les huiles carbonées et/ou siliconées, d'origine minérale, animale et/ou végétale; les cires, les pigments, les charges, les tensioactifs, les émulsionnants, les co-émulsionnants; les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères, les gélifiants, les épaississants, les conservateurs. L'invention concerne encore le composé de formule (I) dans lequel X= - CH2CH=CH- et Ar = 3-OMe,4-OH-Phényl.

Les composés selon l'invention permettent de dépigmenter et/ou d'éclaircir efficacement, voire de blanchir, la peau d'êtres humains. Ils sont notamment destinés à être appliqués sur la peau d'individus présentant des taches de pigmentation brunâtres, des taches de sénescence, ou sur la peau d'individus désirant combattre l'apparition d'une couleur brunâtre provenant de la mélanogénèse, par exemple à la suite d'une exposition aux rayonnements ultraviolet. Ils peuvent également permettre de dépigmenter et/ou d'éclaircir les poils, les cils, les cheveux, ainsi que les lèvres et/ou les ongles.

Les composés selon l'invention répondent donc à la formule (I) suivante : dans laquelle : - X est un radical hydrocarboné divalent en C1-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou 35 comprenant une double liaison C=C, éventuellement substitué par un radical choisi parmi -NO2 et - CH20O0R avec R étant H ou un radical alkyle linéaire en C1-C6, ramifié en C3-C6, ou cyclique en C3-C6;

- Ar est un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substi- (I) tuants choisis parmi X (halogène, notamment F et Cl), -CX3 (notamment CF3), les radicaux alkyles linéaire en C1-C6, ramifié en C3-C6, ou cyclique en C3-C6; -OR1, -NR1R2, -NR1COR2 , -COOR1, -CONR1R2, dans lesquels R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ou un radical alkyle linéaire en Cl- C6, ramifié en C3-C6, ou cyclique en C3-C6.

Le terme alkyle, dans le cadre de la présente invention, signifie une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée. Parmi les groupes alkyle convenant à la mise en oeuvre de l'invention, on peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, t-butyle, isobutyle, sec-butyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.

De préférence, X est un radical -CH2-, -CH2CH=CH-, -CH(CH2CO2H)- ou encore -CH(CH2CO2CH3)-. De préférence, Ar est substitué par 1 à 3 substituants, notamment 2 substituants.

De préférence, les substituants de Ar sont en position 3, 4 et/ou 5; notamment 20 en position 3 et/ou 4. Ils sont de préférence choisis parmi -OH et -OCH3.

Les composés de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sels ou d'isomères optiques.

25 Comme sels des composés de formule (I), on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide borique; ainsi que les sels d'acides organiques, tels que l'acide propionique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide citrique et 30 l'acide tartrique.

Les composés de formule (I) particulièrement préférés sont choisis parmi : X Ar Dénomination CH2 3-OMe,4-OH-Phényl 3,3a,6-trihydroxy-3-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)tetrahydrofuro[3,2b]furan-2(3H)-one CH2 (3,4)-OH-Phényl 3-(3,4-d ihydroxybenzyl)-3,3a,6- tri hyd roxytetrahyd rofu ro [3, 2-b]fu ra n- 2(3H)-one CH2 4-OH-Phényl 3,3a,6-trihydroxy-3-(4-15 hyd roxybenzyl )tetrahyd rofu ro[3, 2b]furan-2(3H)-one CH2 4-OMe-Phényl 3,3a,6-trihydroxy-3-(4methoxybenzyl)tetrahydrofuro[3,2-b]furan-2(3H)-one CH2CH=CH 3-OMe,4-OH-Phényl 3,3a,6-trihydroxy-3-[(2E)-3-(4hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-yl]tetrahydrofuro[3,2-b]furan-2(3H)one CH2CH=CH 4-OH-Phényl 3,3a,6-trihydroxy-3-[(2E)-3-(4hydroxyphenyl)prop-2-en-1-yl]tetrahydrofuro[3,2-b]furan-2(3H)- one CH(CH2O00H) 4-OH-Phényl 3-(4-hydroxyphenyl)-3-(3,3a,6- tri hydroxy-2-oxohexahyd rofuro [3, 2-b]furan-3-yl)propanoic acid CH(CH2OOOCH3) (3,4)-OH-Phényl methyl 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3(3,3a,6-trihydroxy-2- oxohexahydrofu ro[3, 2-b]fu ran-3- yl)propanoate CH(CH2OOOCH3) 4-OH-Phényl methyl 3-(4-hydroxyphenyl)-3-(3,3a,6trihydroxy-2-oxohexahyd rofuro [3, 2-b]furan-3-yl)propanoate Parmi les composés de formule (I), certains sont connus de l'état de la technique, notamment par le document "Vitamin C in Organic Synthesis" de Poss et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 1535-1540, ainsi que par le brevet EP119795. Le composé suivant est un composé nouveau : - X= -CH2CH=CH- et Ar = 3-OMe,4-OH-Phényl

Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent en particulier être prépa- 10 rés selon le procédé décrit dans la publication mentionnée ci-dessus. En particulier, on peut faire réagir l'acide L-ascorbique avec un alcool adéquat, notamment un alcool benzylique éventuellement substitué, ou avec un alcool allylique tel qu'un dérivé de l'alcool coniféryle, ou encore avec un accepteur de Michaël tel que le nitroéthylène. 15 La réaction peut être effectuée dans un solvant polaire, notamment dans l'eau; de préférence, elle est effectuée à une température comprise entre 15 et 70 C, et notamment entre 20-50 C; la réaction peut être conduite pendant 6 heures à 7 jours.5 Les composés selon l'invention trouvent une application toute particulière dans le domaine cosmétique.

Ils peuvent être présents, seuls ou en mélange, dans les compositions cosméti- ques en une quantité qui dépend bien évidemment de l'effet recherché, et qui peut être comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence de 0,01% à 5% en poids, notamment de 0,1 à 2% en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition comprend en outre un milieu physiologiquement acceptable, qui sera préférentiellement un milieu cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, c'est-à-dire sans odeur, couleur ou aspect désagréable, et qui ne génère pas de picotement, tiraillement ou rougeur inacceptable pour l'utilisateur. En particulier la composition est adaptée à une application topique sur la peau. Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les cils, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux. La composition selon l'invention peut être destinée à une application cosmétique ou pharmaceutique, particulièrement dermatologique. De préférence la composition selon l'invention est destinée à une application cosmétique.

La composition peut alors comprendre tous les constituants usuellement employés dans l'application envisagée. On peut notamment citer l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C1-C6 et les esters d'acide carboxylique en C2-C10; les huiles carbonées et/ou siliconées, d'origine minérale, animale et/ou végétale; les cires, les pigments, les charges, les tensioactifs, les émulsionnants, les co-émulsionnants; les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les céramides, les filtres UV, les polymères, les gélifiants, les épaississants, les conservateurs.

Ces éventuels constituants complémentaires peuvent être présents, chacun, seuls ou en mélange, dans la composition à raison de 0,001 à 80% en poids, notamment 0,1 à 40% en poids, par rapport au poids total de la composition. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels constituants complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantielle-ment pas, altérées par l'adjonction envisagée.

La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétique et dermatologi- que; elle peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique.

Lorsque la composition de l'invention est une émulsion (HIE, E/H ou multiple), la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80% en poids, de préférence de 5 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les éventuels coémulsionnants utilisés dans la composi- tion sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion pouvant aller de 0,3 à 30% en poids, de préférence de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.

Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage.

Cette composition peut constituer une composition de maquillage, ou préférentiellement de soin de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes antisolaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.

Dans un aspect avantageux de l'invention, les compositions utilisées peuvent comporter en plus au moins un agent desquamant, et/ou au moins un agent apaisant, et/ou au moins un agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique.

Par agent desquamant, on entend tout composé capable d'agir : - soit directement sur la desquamation en favorisant l'exfoliation, tel que les 13-hydroxyacides, en particulier l'acide salicylique et ses dérivés (dont l'acide noctanoyl 5-salicylique); les a-hydroxyacides, tels que les acides glycolique, citrique, lactique, tartrique, malique ou mandélique; l'urée; l'acide gentisique; les oligofucoses; l'acide cinnamique; l'extrait de Saphora japonica; le resvératrol; - soit sur les enzymes impliquées dans la desquamation ou la dégradation des cornéodesmosomes, les glycosidases, la stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) voire d'autres protéases (trypsine, chymotrypsine-like). On peut citer les agents chélatant des sels minéraux: l'EDTA; l'acide N-acyl-N,N',N' éthylène diaminetriacétique; les composés aminosulfoniques et en particulier l'acide (N-2 hydroxyéthylpiperazine-N-2-éthane) sulfonique (HEPES); les dérivés de l'acide 2-oxothiazolidine-4-carboxylique (procystéine); les dérivés d'acides alpha aminés de type glycine (tels que décrits dans EP-0 852 949, ainsi que le méthyl glycine diacétate de sodium commercialisé par BASF sous la dénomination commerciale TRILON M); le miel; les dérivés de sucre tels que l'O-octanoyl-6- D-maltose et la N-acétyl glucosamine. Les agents desquamants sont généralement présents dans la composition selon l'invention en une quantité de 0,01 à 15% en poids, de préférence de 0,1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Comme agents apaisants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer: les triterpènes pentacycliques et les extraits de plantes (par exemple Glycyrrhiza glabra) en contenant comme l'acide 33-glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés (l'acide glycyrrhétinique monoglucuronide, le stearyl glycyrrhetinate, l'acide 3-stéaroyloxy glycyrrhetique), l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels, un extrait de Paeonia suffruticosa et/ou lactiflora, les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc, les phycosaccharides de la société Codif, un extrait de Laminaria saccharina, l'huile de Canola, le bisabolol et les extraits de camomille, l'allantoïne, le Sépivital EPC (diesterphosphorique de vitamine E et C) de Seppic, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier musca, de cassis, d'ecchium, de poisson, des extraits de plancton, la capryloyl glycine, le Seppicalm VG (sodium palmitoylproline et nymphea alba) de Seppic, un extrait du Pygeum, un extrait de Boswellia serrata, un extrait de Centipeda cunnighami, un extrait d'Helianthus annuus, un extrait de Linum usitatissimum, les tocotrienols, les extraits de Cola nitida, le piperonal, un extrait de clou de girofle, un extrait d'Epilobium Angustifolium, l'aloe vera, un extrait de Bacopa moniera, les phytostérols, la cortisone, l'hydrocortisone, l'indométhacine et la beta méthasone. Les agents apaisants sont généralement présents dans la composition selon l'invention en une quantité de 0,01 à 15% en poids, de préférence de 0,1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Les agents photoprotecteurs organiques sont notamment choisis parmi les anthranilates; les dérivés cinnamiques; les dérivés de dibenzoylméthane; les déri- vés salicyliques, les dérivés du camphre; les dérivés de triazine tels que ceux décrits dans les demandes de brevet US4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851, EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624; les dérivés de la benzophénone; les dérivés de 33,33-diphénylacrylate; les dérivés de benzotriazole; les dérivés de benzalmalonate; les dérivés de benzimidazole; les imidazolines; les dérivés bisbenzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP669323 et US2,463,264; les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA); les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans les demandes US5237071, US5166355, GB2303549, DE19726184 et EP893119; et les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO-93/04665; les dimères dérivés d'a-alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE19855649. Les agents photoprotecteurs inorganiques peuvent notamment être choisis parmi des pigments ou des nanopigments (taille moyenne des particules primaires généralement comprise entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques, enrobés ou non, comme par exemple des nano-pigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents photoprotecteurs UV bien connus. Des agents d'enrobage classiques sont par ail-leurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes métalliques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les de- mandes de brevets EP518772 et EP518773. Les agents photoprotecteurs sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,1 à 20% en poids, de préférence allant de 0,2 à 15% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les composés sont, selon le cas, cités en noms chimiques ou en noms CTFA (International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook).

Exemple 1 Synthèse du 3,3a,6-trihydroxy-3-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)tetrahydrofuro [3,2-b]furan-2(3H)-one (X = CH2, Ar = 3-OMe,4-OH-Phényl)

On fait réagir 18 g de vitamine C et 5,3 g d'alcool 4-hydroxy-3-methoxybenzylique, dans 100 ml d'eau. Le milieu est agité à 45 C pendant 1 nuit.

Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, puis repris dans l'éthanol. On filtre l'insoluble puis on concentre le filtrat. Le résidu est en-suite purifié sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol (95/5), puis précipité dans un mélange éthanol/dichlorométhane. On obtient 7,2 g de solide blanc correspondant au produit recherché, soit un 40 rendement de 67%. Les analyses effectuées (RMN 1H et spectre de masse) sont en accord avec la structure du produit.

Exemple 2 Synthèse du 3-(3,4-dihydroxybenzyl)-3,3a,6-trihydroxytetrahydrofuro[3,2-b]furan -2(3H)-one (X = CH2, Ar = (3,4)-OH-Phényl) On fait réagir 6 g de vitamine C et 1,6 g d'alcool 3,4-dihydroxybenzylique, dans 25 ml d'eau. Le milieu est agité à 45 C pendant 1 nuit. La phase aqueuse est lavée avec du dichlorométhane puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol (95/5).

On obtient 800 mg de solide jaune correspondant au produit recherché, soit un rendement de 25%. Les analyses effectuées (RMN 1H et spectre de masse) sont en accord avec la structure du produit.

Exemple 3 Synthèse du 3,3a, 6-trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)tetrahydrofuro[3,2-b]furan-2(3H)-one (X = CH2, Ar = 4-OH-Phényl)

On fait réagir 6 g de vitamine C et 1,4 g d'alcool 4-hydroxybenzylique, dans 50 ml d'eau. Le milieu est agité à température ambiante pendant 6 jours. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle, puis est concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol (95/5). On obtient 1,7 g de solide jaune clair, correspondant au produit recherché, soit 25 un rendement de 53%. Les analyses effectuées (RMN 1H et spectre de masse) sont en accord avec la structure du produit.

Exemple 4 30 Synthèse du 3,3a,6-trihydroxy-3-[(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-en- l -yl]tetrahydrofuro[3,2-b]furan-2(3H)-one (X = CH2CH=CH, Ar = 3-OMe,4-OH-Phényl)

On fait réagir 3 g de vitamine C et 1 g d'alcool coniféryle dans 10 ml d'eau. Le 35 pH est ajusté à 3 avec NaHCO3 et le milieu est agité à température ambiante pendant 6 jours. La phase aqueuse est lavée avec du dichlorométhane puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol (98/2). On obtient 0,480 g de produit (solide jaune clair), soit un rendement de 26%. 40 Les analyses effectuées (RMN 1H et spectre de masse) sont en accord avec la structure attendue du produit.

Exemple 5 : Mise en évidence de l'activité sur la mélanogénèse constitutive

Un test biologique a mis en évidence l'activité dépigmentante des composés selon l'invention. L'effet modulateur sur la mélanogénèse constitutive des com- posés a été mesuré selon la méthode décrite dans le brevet FR-A-2734825, ainsi que dans l'article de Schmidt et al., Anal. Bichem., 235(2), 1996, pp. 113-118. Ce test est réalisé sur coculture de kératinocytes et de mélanocytes.

Pour les composés testés, il a été déterminé l'activité inhibitrice sur la synthèse de la mélanine, en estimant le rapport de l'incorporation de thiouracile à l'incorporation de leucine, rapporté à 100% du témoin (le témoin correspond au test réalisé sans composé à tester). Les valeurs des IC50 (concentration pour la-quelle 50% de la synthèse de la mélanine est inhibée) ont été déterminées.

Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant : Résultats Composé de l'exemple 1 -40% d'inhibition de la mélanogénèse à 600 M Composé de l'exemple 4 IC50 = 400 M Exemple 6 : Mise en évidence de l'activité sur la mélanogénèse photo-induite Un test biologique a mis en évidence l'activité dépigmentante des composés selon l'invention. L'effet modulateur sur la mélanogénèse photo-induite a été mesuré selon la méthode décrite dans l'exemple 5. Les cocultures de kératinocytes et de mélanocytes ont subit quotidiennement une irradiation aux UV, pendant 4 jours consécutifs, en présence ou en ab- sence de composé selon l'invention, actif potentiellement modulateur de la mélanogénèse photoinduite.

L'irradiation UV est réalisée à l'aide d'un simulateur solaire. Source d'irradiation: simulateur Oriel Xénon 1000W + filtre dichroïque + WG 30 320/1,5 mm. Les cocultures sont irradiées 1 fois par jour pendant 4 jours. Pour chaque test, une plaque témoin n'est pas irradiée (quantification de la mélanogénèse constitutive). Des contrôle d'irradiation seront réalisés: des puits sont irradiés en présence du 35 solvant pour quantifier l'effet placebo et y rapporter l'effet produit. Pour éviter la photooxydation d'un des composants, le milieu de culture est remplacé au moment de l'irradiation, par une solution des produits dans du PBS. Les produits sont mis en contact avec les cellules 15 minutes avant l'irradiation. Après irradiation, les cellules sont remises à incuber dans leur mi- lieu de culture auquel sont ajoutés les produits et la 14C-thiouracile (1 pCi/ml).

Pour le composé testé, il a été déterminé l'activité inhibitrice sur la synthèse de la mélanine, en estimant le rapport de l'incorporation de thiouracile à l'incorpo- ration de leucine, rapporté à 100% du témoin (le témoin correspond au test réalisé sans composé à tester). Les valeurs des IC50 (concentration pour laquelle 50% de la synthèse de la mélanine est inhibée) ont été déterminées.

Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant : Résultats Composé de l'exemple 4 IC50=2 M Exemple 7

On prépare une crème blanchissante de soin du visage de type émulsionhuile- 15 dans-eau, comprenant (% en poids) : composé de l'exemple 1 stéarate de glycérol polysorbate 60 (Tween 60 de ICI) acide stéarique 20 triéthanolamine carbomer fraction liquide du beurre de karité perhydrosqualène antioxydant 25 parfum, conservateur eau

Une composition similaire est préparée avec les composés des exemples 2 à 4. 30 Exemple 8

On prépare un gel dépigmentant pour la peau comprenant (% en poids) : Composé de l'exemple 1 2% hydroxypropylcellulose (Klucel H de Hercules) Io/o 35 antioxydant qs parfum, conservateur qs isopropanol 40% eau gsp100% Une composition similaire est préparée avec les composés des exemples 2 à 4. 0,005% 2% 1% 1,4% 0,7% 0,4% 12% 12% qs qs gsp100% 40

Claims (15)

REVENDICATIONS

1. Procédé cosmétique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchi- ment des matières kératiniques, comprenant l'application d'une composition cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) : (I) dans laquelle : - X est un radical hydrocarboné divalent en C1-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou comprenant une double liaison C=C, éventuellement substitué par un radical choisi parmi -NO2 et -CH20O0R avec R étant H ou un radical alkyle linéaire en C1-C6, ramifié en C3-C6, ou cyclique en C3-C6; - Ar est un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène (X), -CX3, les radicaux alkyles linéaire en C1-C6, ramifié en C3-C6, ou cyclique en C3-C6; -OR1, -NR1R2, -NR1COR2 , -COOR1, -CONR1R2 , dans lesquels R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ou un radical alkyle linéaire en C1-C6, ramifié en C3-C6, ou cyclique en C3-C6; ainsi que ses sels et isomères optiques.

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel X est un radical -CH2-, -CH2CH=CH-, -CH(CH2CO2H)- ou -CH(CH2CO2CH3)-.

3. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel Ar est substitué par 1 à 3 substituants, notamment 2 substituants.

4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel les substituants de Ar sont en position 3, 4 et/ou 5; notamment en position 3 et/ou 4.

5. Procédé selon l'une des revendications 3 à 4, dans lequel les substituants de 35 Ar sont choisis parmi -OH et -OCH3.

6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule (I) est choisi parmi : - le 3,3a,6-trihydroxy-3-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)tetrahydrofuro[3,2-b] furan-302(3H)-one; - le 3-(3,4-dihydroxybenzyl)-3,3a,6-trihydroxytetrahydrofu ro[3,2-b]furan-2(3H)-one; - le 3,3a,6-trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)tetrahydrofuro[3,2-b]furan-2(3H)-one; - le 3,3a,6-trihydroxy-3-(4-methoxybenzyl)tetrahydrofuro[3,2-b]furan-2(3H)-one; - le 3,3a,6-trihydroxy-3-[(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-yl] tetrahydrofuro[3,2-b]furan-2(3H)-one; - le 3,3a,6-trihydroxy-3-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-yl] tetrahydrofuro [3,2-b]furan-2(3H)-one; - le 3-(4-hydroxyphenyl)-3-(3,3a,6-trihydroxy-2-oxohexahydrofuro[3,2-b] furan-3-yl)propanoic acid; - le méthyl 3-(3,4-d ihydroxyphenyl)-3-(3,3a,6-trihydroxy-2-oxohexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl) propanoate, - le méthyl 3-(4-hydroxyphenyl)-3-(3,3a,6-trihydroxy-2-oxohexahydrofuro[3,2-b] furan-3-yl)propanoate.

7. Procédé selon l'une des revendications précédentes, pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau.

8. Utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques.

9. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la fabrication d'une composition dermatologique destinée à dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir les matières kératiniques.

10. Composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une des revendications 1 à 6, et un milieu physiologiquement acceptable qui comprend au moins un constituant choisi parmi les solvants organiques, notamment les alcools en C1-C6 et les esters d'acide carboxylique en C2-C10; les huiles carbonées et/ou siliconées, d'origine minérale, animale et/ou végétale; les cires, les pigments, les charges, les tensioactifs, les émulsionnants, les coémulsionnants; les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères, les gélifiants, les épaississants, les conservateurs.

11. Composition selon la revendication 10, dans laquelle le composé de formule (I) est présent, seul ou en mélange, en une quantité comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence de 0,01% à 5% en poids, notamment de 0,1 à 2% en poids, par rapport au poids total de la composition.

12. Composition selon l'une des revendications 10 à 11, comprenant en outreun agent desquamant, un agent apaisant, un agent photoprotecteur organique et/ou un agent photoprotecteur inorganique.

13. Composition selon l'une des revendications 10 à 12, se présentant sous 5 forme d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique.

14. Composition selon l'une des revendications 10 à 13, se présentant sous forme d'une composition de maquillage ou d'une composition de soin de la 10 peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un 15 lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.

15. Composé de formule (I) dans lequel X= -CH2CH=CH- et Ar = 3-OMe,4-OH-phényl : 20 OMe OH