EP0964852B1 - Composes indole-carboxyliques et leur utilisation comme composes pharmaceutiques - Google Patents

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EP0964852B1
EP0964852B1 EP98942786A EP98942786A EP0964852B1 EP 0964852 B1 EP0964852 B1 EP 0964852B1 EP 98942786 A EP98942786 A EP 98942786A EP 98942786 A EP98942786 A EP 98942786A EP 0964852 B1 EP0964852 B1 EP 0964852B1
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EP
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radical
hydrogen atom
indole
composition
agents
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Catherine Gerst
Jean-Baptiste Galey
Maria Dalko
Patrick Pichaud
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LOreal SA
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    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles

Definitions

  • the present invention relates to the use of an effective amount of at least a compound from the indole-carboxylic family to treat related disorders to an overactivity of type 1 5 ⁇ -reductase, said disorders are chosen among acne, hirsutism, seborrhea, androgenic alopecia, keloids and adhesions, prostatic carcinomas, benign hyperplasia of the prostate, polycystic ovarian syndrome, premenstrual syndrome, human lung cancer, precocious puberty, Fox disease and Fordyce.
  • disorders are chosen among acne, hirsutism, seborrhea, androgenic alopecia, keloids and adhesions, prostatic carcinomas, benign hyperplasia of the prostate, polycystic ovarian syndrome, premenstrual syndrome, human lung cancer, precocious puberty, Fox disease and Fordyce.
  • Androgens are hormones defined as belonging to the family steroids with a specific structure.
  • Androgens act at many sites in the human body and thereby intervene in a large number of disorders including we can cite prostate carcinomas, benign prostatic hyperplasia, acne, hirsutism, seborrhea, androgenic alopecia, keloids and memberships, polycyclic ovarian syndrome, premenstrual syndrome, human lung cancer, precocious puberty, Fox disease and Fordyce.
  • Androgens are lipid substances that easily pass through cell membranes.
  • the mechanism of action of androgens is through interaction with a specific receptor: the receptor for androgens.
  • Testosterone appears as the major androgen.
  • the metabolic pathways of androgens, testosterone in particular, are now well known.
  • One of the metabolic pathways of testosterone is its conversion by 5 ⁇ -reductase to dihydrotestosterone (DHT).
  • DHT dihydrotestosterone
  • Testosterone and DHT bind to the androgen receptor, but DHT has a much higher affinity for this receptor than testosterone.
  • the DHT / receptor bond is much more stable than the testosterone / receptor bond.
  • 5 ⁇ -reductase type 1 is mainly expressed in the skin and the various compartments of the hair follicle, particularly in the keratinocytes of the epidermis and / or of the follicle, in the cells of the dermal papilla, the outer sheath of the hair follicle, the sebaceous gland and in the sweat glands.
  • the 5 ⁇ -reductase type 2 is rather expressed in the epididymis, the seminal vesicles, the prostate, the fetal genital skin or even the internal sheath of the hair follicle or in the fibroblasts of the adult genital skin.
  • 5 ⁇ -reductase type 1 being mainly expressed in the skin and different compartments of the hair follicle, the development of inhibitors of the 5 ⁇ -reductase type 1 represents a preferred approach for treating androgen-dependent disorders, which manifest themselves in the skin or the hair follicle.
  • 6-azasteroid derivatives and especially 4-azasteroid derivatives including [17 ⁇ - (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5 ⁇ -an-drostan-1-en-3-one ] (finasteride), a specific inhibitor of isotype 2 and 7 ⁇ -methyl-4-aza-cholestan-3-one (MK-386) a specific inhibitor of isotype 1.
  • MK-386 7 ⁇ -methyl-4-aza-cholestan-3-one
  • non-steroidal inhibitors there may be mentioned certain derivatives of benzoylaminophenoxybutanoic acid, benzoquinolines such as letrans-8-chloro-4-methyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [ f ] quinolin-3-one (LY191704), 4- [3 - (- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] -benzoyl) -1H-indol-1-yl] butyric acid (FK143), polyunsaturated fatty acids, cations such as copper and zinc, and epicatechin derivatives.
  • benzoylaminophenoxybutanoic acid benzoquinolines such as letrans-8-chloro-4-methyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [ f ] quinolin-3-one (LY191704), 4- [3 - (- [bis (4-isobutylphenyl) methyla
  • indole derivatives have been described, for example in the applications EP-458207, EP-511477, EP-600084, EP-628040, WO-9113060, WO-9302050, WO-9302051, WO-9305019, WO -9316996, WO-9427990, WO-9505375, WO-9523143, JP-07304736, JP-07188164.
  • the compounds corresponding to formula (I) according to the invention can be used to induce and / or stimulate hair growth and / or curb their fall and / or in the treatment of hyperseborrhea and / or acne.
  • the subject of the invention is the use in a composition, an effective amount of at least one compound corresponding to the general formula (I) as defined above, this compound the composition being intended to induce and / or stimulate hair growth and / or slow down hair loss and / or treat hyperseborrhea and / or acne.
  • this compound the composition being intended to induce and / or stimulate hair growth and / or slow down hair loss and / or treat hyperseborrhea and / or acne.
  • the compound of formula (I) can be used according to the invention in an amount representing from 0.001% to 10% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing 0.01% to 5% of the total weight of the composition.
  • the compounds of formula (I) can be used in compositions for cosmetic or pharmaceutical use.
  • the compounds of formula (I) are used in compositions with cosmetic use.
  • the cosmetic composition according to the invention is to be applied to the areas to be treated and is possibly left in contact for several hours and is possibly rinse.
  • We can, for example, apply the composition containing an effective amount of at least one compound as defined previously, in the evening, keep it in contact all night and possibly rinse in the morning. These applications can be renewed daily for one or more months depending on the individual.
  • the second object of the present invention is a method of treatment cosmetic for hair and / or scalp and / or skin, characterized by fact that it consists in applying to the hair and / or the scalp and / or the skin, a cosmetic composition comprising an effective amount of at least one compound corresponding to formula (I), to leave it in contact with the hair and / or scalp and / or skin, and optionally to rinse.
  • the treatment process has the characteristics of a process cosmetic insofar as it improves the aesthetics of hair and / or the skin by giving them greater vigor and an appearance improved.
  • indole-carboxyls exhibit remarkable activities which justify their use to treat disorders linked to an overactivity of the 5 ⁇ -reductase type 1, said disorders are chosen from acne, hirsutism, seborrhea, androgenic alopecia, keloids and adhesions, prostate carcinomas, benign prostatic hyperplasia, syndrome polycystic ovary, premenstrual syndrome, lung cancer in humans, precocious puberty, Fox and Fordyce disease.
  • the third object of the invention is an indole-carboxylic derivative corresponding to the general formula (I '): in which X 'represents a radical -O-CHR' 3 R ' 4 , in which R' 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted phenyl radical or else a heterocycle having 5 or 6 links and R ' 4 is an optionally phenyl radical substituted or a heterocycle having 5 or 6 links, or R ' 3 and R' 4 taken together form with the carbon atom a ring or a heterocycle having 5 or 6 links;
  • heterocycle is preferably meant according to the invention a cycle including optionally one or more nitrogen and / or oxygen atoms and particularly pyridine, imidazole; tetrahydrofuran or furan.
  • a a particularly preferred heterocycle according to the invention is pyridine.
  • C 1 -C 6 alkyl radical is preferably understood according to the invention the linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl radical is C 1 -C 4 and is chosen from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl radicals and more particularly methyl or ethyl radicals.
  • C 6 -C 12 aralkyl radical is preferably meant according to the invention the alkyl-aryl radicals having from 6 to 12 carbon atoms, definition in which the term aryl is understood as an aromatic ring having 5 or 6 links or an aromatic heterocycle having 5 or 6 links.
  • the aralkyl radical is C 7 -C 10 .
  • a particularly preferred aralkyl radical according to the invention is the benzyl radical.
  • a substituted phenyl radical is meant the phenyl radical substituted by a cyano group (-CN), a trifluoromethyl group (-CF 3 ), a methoxy radical (-O-CH 3 ) or a halogen atom .
  • the halogen atom can be chosen from chlorine, bromine, fluorine, iodine.
  • a particularly preferred substituted phenyl radical according to the invention is the phenyl radical substituted by a trifluoromethyl group (-CF 3 ).
  • R ′ 1 is preferably a methyl radical.
  • R ' 1 is a benzyl radical.
  • R ′ 2 is preferably a methyl radical.
  • R ' 2 is a di-3,5- (trifluoromethyl) benzyl radical.
  • R ' 3 is a substituted phenyl radical
  • R' 3 is preferably a di-3,5- (trifluoromethyl) phenyl radical.
  • R' 3 is preferably a pyridine.
  • R ' 4 is a substituted phenyl radical
  • R' 4 is preferably a di-3,5- (trifluoromethyl) phenyl radical.
  • R' 4 is preferably a pyridine.
  • R ′ 5 is preferably a methyl radical.
  • R ' 5 is an ethyl radical.
  • a fourth subject of the invention relates to cosmetic compositions or pharmaceutical, particularly dermatological, which include at least one of the compounds corresponding to formula (I ') defined above.
  • compositions according to the invention can comprise the compounds of formula (I ') alone or in mixtures in all proportions.
  • compositions of the invention are of course a function of the desired effect and can therefore vary to a large extent.
  • the composition of the invention may contain at least one compound of formula (I ') in an amount representing from 0.001% to 10% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 0.01% to 5% of the total weight of the composition.
  • composition of the invention may be a composition for cosmetic use or pharmaceutical.
  • composition of the invention may be a composition for cosmetic use;
  • composition according to the invention can be ingested, injected or applied to the skin (on any skin area of the body), hair, nails or mucous membranes (mouth, jugale, gingival, genital, conjunctiva).
  • composition according to the invention can be in any form galenics normally used.
  • the composition may have the form in particular an aqueous or oily solution or a lotion-type dispersion or serum, emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), or suspensions or emulsions of soft consistency of such as an aqueous or anhydrous cream or gel, or microcapsules or microparticles, or vesicular dispersions of ionic type and / or not ionic.
  • These compositions are prepared according to the usual methods.
  • compositions according to the invention can also be a composition for hair care, and in particular a shampoo, a styling lotion, a treating lotion, a styling cream or gel, a composition of dyes (in particular oxidation dyes) in the form of coloring shampoos, restructuring hair lotions, a perm composition (in particular a composition for the first time of a perm), a fall prevention lotion or gel, an antiparasitic shampoo, etc.
  • the composition may be in the form of an aqueous lotion, oily or in serum form.
  • aqueous lotion oily or in serum form.
  • the eyes it can come in in the form of drops and for ingestion, it can be in the form of capsules, granules of syrups or tablets.
  • compositions according to the invention are those conventionally used in the fields considered.
  • compositions according to the invention can also consist of solid preparations constituting soaps or cleaning bars.
  • compositions can also be packaged in the form of a aerosol composition also comprising a propellant under pressure.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5% to 80% by weight, and preferably from 5% to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • Oils, waxes, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition in the form of an emulsion are chosen from those conventionally used in the cosmetic field.
  • the emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3% to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the emulsion can, moreover, contain lipid vesicles.
  • the fatty phase may represent more than 90% of the total weight of the composition.
  • the cosmetic composition may also contain adjuvants customary in the cosmetic field, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic additives, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, odor absorbers and coloring matters.
  • adjuvants customary in the cosmetic field such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic additives, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, odor absorbers and coloring matters.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the cosmetic field, and for example from 0.01% to 10% of the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase and / or into the lipid spherules.
  • emulsifiers which can be used in the invention, there may be mentioned for example glycerol stearate, polysorbate 60 and the mixture of PEG-6 / PEG-32 / Glycol Stearate sold under the name Tefose R 63 by the company Gattefosse.
  • solvents which can be used in the invention mention may be made of lower alcohols, in particular ethanol and isopropanol, propylene glycol.
  • hydrophilic gelling agents which can be used in the invention, mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as acrylate / alkyl acrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides such as hydroxypropylcellulose, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, mention may be made of modified clays like bentones, metal salts of fatty acids like stearates aluminum and hydrophobic silica, ethylcellulose, polyethylene.
  • carboxyvinyl polymers carboxyvinyl polymers
  • acrylic copolymers such as acrylate / alkyl acrylate copolymers
  • polyacrylamides polysaccharides
  • polysaccharides such as hydroxypropylcellulose, natural gums and clays
  • lipophilic gelling agents mention may be made of modified clays like bentones, metal salts of fatty acids like stearates aluminum and hydrophobic silica, e
  • composition may contain other hydrophilic active agents such as proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, extracts plants and hydroxy acids.
  • hydrophilic active agents such as proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, extracts plants and hydroxy acids.
  • vitamin A retinol
  • vitamin E tocopherol
  • essential fatty acids ceramides
  • essential oils salicylic acid and its derivatives.
  • the composition according to the invention comprises also at least one agent chosen from antibacterial agents, antiparasitics, antifungals, antivirals, anti-inflammatories, antipruritics, anesthetics, keratolytics, anti-free radicals, anti-seborrhoeics, anti-dandruff, anti-acne and / or agents decreasing differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation, extracts of plant or bacterial origin.
  • agent chosen from antibacterial agents, antiparasitics, antifungals, antivirals, anti-inflammatories, antipruritics, anesthetics, keratolytics, anti-free radicals, anti-seborrhoeics, anti-dandruff, anti-acne and / or agents decreasing differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation, extracts of plant or bacterial origin.
  • composition comprising at least one compound as defined above is in Liposome form, such as in particular described in patent application WO 94/22468 filed on 13 October 1994 by the company Anti Cancer Inc.
  • the compound encapsulated in liposomes can be delivered selectively to the hair follicle.
  • composition according to the invention is a pharmaceutical composition
  • it can be administered parenterally, enterally or alternatively topical.
  • the pharmaceutical composition is administered by the topical.
  • a fifth subject of the invention relates to the use as a medicament compounds of general formula (1 ').
  • the compounds of the invention can be synthesized by completely conventional methods generally used in organic synthesis. Detailed examples of these syntheses are given elsewhere in the examples. But by way of example and very generally, in order to obtain a compound of the invention substituted in position 4,6, a 2-hydroxy-4-alkoxy benzaldehyde of the formula is reacted in a first step. with a formula bromide Br-R in which R represents a hydrogen atom or an O-CHR ' 3 R' 4 radical as defined above, and R ' 5 is as defined above in the presence of anhydrous tetrahydrofuran (THF), 60% sodium hydride in oil and tetrabutylammonium iodide. After 6 hours of incubation at room temperature, the compound obtained is purified by chromatography on silica gel. By ambient temperature is meant a temperature between 18 ° C and 35 ° C preferably, between 20 ° C and 30 ° C.
  • ambient temperature is meant a temperature between 18 ° C and 35
  • the compound obtained in the first step is reacted in the presence of sodium methylate and of azido ethyl acetate in the presence of methanol for 20 hours at room temperature.
  • the compound thus obtained is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • the compound obtained in the second step is brought to react in the presence of toluene, at reflux for an hour and a half.
  • the compound thus obtained is purified by precipitation.
  • a fourth step the compound obtained in the third step is brought to react in the presence of methanol, acetone and sodium hydroxide for 4 hours.
  • the compound thus obtained is purified by precipitation.
  • the nitration of the 3-aralkoxy-4-alkoxybenzadehyde of formula is carried out in a first step. in which X ′ and Y ′ are defined as above, by nitric acid at room temperature, for a time between 2 h and 12 h.
  • the compound obtained is isolated by filtration.
  • the compound obtained in the 1 st step is reacted in the presence of calcium carbonate (K 2 CO 3 ) with triethyl phosphonate in a mixture of ethanol and dimethoxyethane at 80 ° C for a time between 10 a.m. to 8 p.m.
  • the compound obtained is purified by chromatography on a silica column.
  • the compound obtained in the 2 nd step is reacted with triethyl phosphate at reflux for a time between 2 and 6 hours.
  • the compound obtained is purified by chromatography on a silica column.
  • the compound obtained in the 3 rd step is saponified with sodium hydroxide in an acetone / methanol mixture for a time between 1 to 6 hours at a temperature between 20 ° C and 40 ° C.
  • the compound obtained is purified by crystallization.
  • the compound obtained is purified by chromatography on a silica column.
  • the compound obtained in the first step is brought to react in the presence of toluene, at reflux for several hours.
  • the compound thus obtained is purified by recrystallization.
  • a third step the compound obtained in the second step is reacted in the presence of methanol, acetone and sodium hydroxide for 4 hours.
  • the compound thus obtained is purified by recrystallization.
  • the compound obtained in the second step is placed in the presence of an alkyl halide for 30 minutes at room temperature.
  • the compound then obtained is then reacted in the presence of acetone and sodium hydroxide for 1 hour at room temperature.
  • the compound thus obtained is purified by recrystallization.
  • Indole-carboxyls exhibit 5 ⁇ -reductase inhibitory activities which could be highlighted thanks to a screening test based on in vitro expression of isoforms 1 or 2 of 5 ⁇ -reductase.
  • Coding sequences (Complementary deoxyribonluucleic acids: cDNA) of 5 ⁇ -reductase 1 and 5 ⁇ -reductase 2 were cloned into the eukaryotic expression vector pSG5 (Stratagene). The enzymes were overexpressed after transient transfection of COS7 cells (ATCC, CRL 1651).
  • the cDNAs of 5 ⁇ -reductase 1 and 5 ⁇ -reductase 2 were obtained by reverse transcription and polymerase chain reaction (PCR) using specific primers from total testis RNA humans (sold by Clontech).
  • the primers used to obtain the cDNA of 5 ⁇ -reductase 1 are:
  • the primers used to obtain the cDNA of 5 ⁇ -reductase 2 are:
  • the cDNA of 5 ⁇ -reductase 1 obtained was inserted at the BamHI site of pSG5 and that of 5 ⁇ -reductase 2 at EcoRI site (see Magnatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harber, 1989)
  • pellets containing 5 ⁇ -reductase 1 or 5 ⁇ -reductase 2 are taken up in a 40 mM phosphate buffer, pH 6.5 or 40 mM citrate, pH 5.5 respectively for 5 ⁇ -reductase 1 or 5 ⁇ -reductase 2.
  • 5 ⁇ g of proteins thus obtained are incubated in a well of a 96-well plate (NUNC) in the presence of 1 nM of 14 C-Testosterone (Amersham) and 5 mM of Nicotinamide Adenosine Dinucleotide Phosphate, reduced form (NADPH) (Sigma ) in the corresponding buffer (40 mM phosphate buffer, pH 6.5 or 40 mM citrate, pH 5.5 respectively for 5 ⁇ -reductase 1 or 5 ⁇ -reductase 2) for 50 minutes at 37 ° C after addition of the products to be tested.
  • NUNC 96-well plate
  • NADPH Nicotinamide Adenosine Dinucleotide Phosphate, reduced form
  • the products to be tested are added at concentrations of 10 -4 M to 10 -10 M, diluted in 40 mM phosphate buffer, pH 6.5 or 40 mM citrate, pH 5.5 respectively for 5 ⁇ -reductase 1 or 5 ⁇ -reductase 2.
  • the compounds of Examples 1 and 2 have a very marked specificity against type 1 5 ⁇ -reductase.
  • the compounds of Examples 7 and 8 have a marked specificity with respect to 5 ⁇ -reductase type 1.
  • Example 4 The compound of Example 4 and the compound c have more specificity labeled for 5 ⁇ -reductase type 2.
  • Compound b is a medium inhibitor with more specificity for type I.
  • Example No. 10 Examples of compositions containing an indole-carboxylic derivative.
  • compositions are obtained by the usual techniques commonly used in cosmetics or in pharmacy.
  • Anti-hair loss lotion Composed of Example 3 2,000 g Propylene glycol 30,000 g Ethyl alcohol 40,500 g Water qs 100,000 g
  • Thickened fall protection lotion Composed of Example 7 5,000 g kavain 2,000 g Hydroxypropylcellulose (Klucel G from Hercules) 3,500 g Ethyl alcohol qs 100,000 g
  • This thickened lotion is applied to the scalp, once or twice a day, at the rate of 1 ml per application.
  • fall protection lotion Composed of Example 3 2,500 g Propylene glycol monomethyl ether (Dowanol PM from Dow Chemical) 20,000 g Hydroxy Ethyl alcohol 40,000g minoxidil 2,000 g Water qs 100,000 g
  • Anti-hair loss lotion Composed of Example 7 0.200 g Propylene glycol 10,000G Isopropylic alcohol qs 100,000g

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Description

La présente invention concerne l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé de la famille des indole-carboxyliques pour traiter les désordres liés à une suractivité de la 5α-réductase de type 1, lesdits désordres sont choisis parmi l'acné, l'hirsutisme, la séborrhée, l'alopécie androgénique, les chéloïdes et les adhésions, les carcinomes prostatiques, l'hyperplasie bénigne de la prostate, le syndrome polycystique ovarien, le syndrome prémenstruel, le cancer du poumon chez l'homme, la puberté précoce, la maladie de Fox et Fordyce.
Les androgènes sont des hormones définies comme appartenant à la famille des stéroïdes possédant une structure spécifique.
Les androgènes agissent à de nombreux sites du corps humains et interviennent par là même dans un grand nombre de désordres parmi lesquels on peut citer les carcinomes prostatiques, l'hyperplasie bénigne de la prostate, l'acné, l'hirsutisme, la séborrhée, l'alopécie androgénique, les chéloïdes et les adhésions, le syndrome polycyclique ovarien, le syndrome prémenstruel, le cancer du poumon chez l'homme, la puberté précoce, la maladie de Fox et Fordyce.
Les androgènes sont des substances lipidiques qui traversent facilement les membranes cellulaires. Le mécanisme d'action des androgènes se fait par l'interaction avec un récepteur qui leur est spécifique : le récepteur aux androgènes.
La testostérone apparaít comme l'androgène majeur. Les voies métaboliques des androgènes, de la testostérone en particulier, sont aujourd'hui bien connues.
Une des voies métaboliques de la testostérone est sa conversion par la 5α-réductase en dihydrotestostérone (DHT). La testostérone et la DHT se lient au récepteur aux androgènes, mais la DHT présente une affinité beaucoup plus élevée pour ce récepteur que la testostérone. De plus la liaison DHT/récepteur est beaucoup plus stable que la liaison testostérone/récepteur.
Deux isoformes de la 5α-réductase ont été à ce jour isolées et clonées. La 5α-réductase de type 1 est majoritairement exprimée dans la peau et les différents compartiments du follicule pileux particulièrement dans les kératinocytes de l'épiderme et/ou du follicule, dans les cellules de la papille dermique, la gaine externe du follicule pileux, la glande sébacée et dans les glandes sudoripares.
La 5α-réductase de type 2 est plutôt exprimée dans l'épididyme, les vésicules séminales, la prostate, la peau génitale foetale ou encore la gaine interne du follicule pileux ou dans les fibroblastes de la peau génitale adulte.
La 5α-réductase de type 1 étant majoritairement exprimée dans la peau et les différents compartiments du follicule pileux, le développement d'inhibiteurs de la 5α-réductase de type 1 représente une approche de choix pour traiter les désordres androgéno-dépendants, qu'ils se manifestent au niveau de la peau ou du follicule pileux.
Depuis longtemps on a cherché à développer des inhibiteurs de la 5α-réductase comme traitement des désordres liés aux androgènes. Dans cet ordre d'idée de nombreux composés ont été proposés. A ce jour, deux classes d'inhibiteurs ont été synthétisées : les inhibiteurs stéroïdiens et les inhibiteurs non-stéroïdiens (voir à cet égard l'article de Chen et col. "The 5α-reductase system and its inhibitors" (Dermatology 1996 ; 193 : 177-184)).
Parmi les inhibiteurs stéroïdiens on peut citer les dérivés 6-azasteroides et surtout les dérivés 4-azasteroides, dont le [17β-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5α-an-drostan-1-en-3-one] (finastéride), un inhibiteur spécifique de l'isotype 2 et le 7β-méthyl-4-aza-cholestan-3-one (MK-386) un inhibiteur spécifique de l'isotype 1. L'inconvénient des inhibiteurs stéroïdiens est qu'ils présentent des effets secondaires non-négligeables qui rendent leur utilisation délicate.
Parmi les inhibiteurs non-stéroïdiens on peut citer certains dérivés de l'acide benzoylaminophénoxybutanoique, des benzoquinolines tels que letrans-8-chloro-4-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[f]quinolin-3-one
(LY191704), le 4-[3-(-[bis(4-isobutylphenyl)methylamino]-benzoyl)-1H-indol-1-yl]butyric acid (FK143), des acides gras polyinsaturés, des cations tels que le cuivre et le zinc, et des dérivés de l'épicatéchine. De même il a été décrit des dérivés d'indole comme par exemple dans les demandes EP-458207, EP-511477, EP-600084, EP-628040, WO-9113060, WO-9302050, WO-9302051, WO-9305019, WO-9316996, WO-9427990, WO-9505375, WO-9523143, JP-07304736, JP-07188164.
La classe des dérivés indole-carboxyliques a été peu décrite. Holt et collaborateurs (J. Med. Chem., 1995, 38: 13-15) ont décrit des molécules qui présentent une forte activité inhibitrice vis-à-vis de la 5α-réductase de type 2.
On peut encore citer les références suivantes:
  • Le document DE 22 03 542A décrit un composé de formule (I') pour lequel R'1, R'2 et Z' représentent un atome d'hydrogène, X' et Y' forment, pris ensemble, avec les 2 atomes de carbone les portant, un cycle ayant 5 à 7 atomes de carbone;
  • Hosemmane et al. (J. Heterocycl. Chem. 11(1), 29-32, 1974) ont décrit un composé de formule (I') pour lequel R'2 et Z' représentent un atome d'hydrogène et R'1 un radical CH3, X' et Y' forment, pris ensemble avec les 2 atomes de carbone les portant, un cycle ayant 6 atomes de carbone;
  • Kita et al. (J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 2175-2180) ont décrit un composé de formule (l') pour lequel X' est un radical -O-CH2Phényl et R'1, R'2 et Y' représentent un atome d'hydrogène et Z' un radical OCH3;
  • Un Chemical Abstract (vol.92, n°19, 12 mai 1980 abstract n°163872, XP002068513 & TR. - Mosk. Khim.-Tekhnol. Inst. IM. D. I. Mendeleeva (1997), 94, 23-31, 1977) décrit l'acide 3H-pyrrolo-[3,2-f]-quinoline-carboxylique.
  • Un Chemical Abstract (vol. 108, n°1, 4 janvier 1988 abstract n°5980, XP002068512 & Khim. Geterotsikl. Soedin. (1986), (12), 1624-8, 1986) décrit l'acide 2,3-dihydro-7H-1,4-dioxino'2,3-elindole-8-carboxylique,
Ainsi, un premier objet de l'invention concerne l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé répondant à la formule générale (I)
Figure 00030001
dans laquelle:
  • X représente un radical -O-CHR3R4 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons et R4 est un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons, ou R3 et R4 pris ensemble forment avec l'atome de carbone un cycle ou un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons ;
  • Y représente un atome d'hydrogène ou un radical -O-CHR3R4, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons et R4 est un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons, ou R3 et R4 pris ensemble forment avec l'atome de carbone un cycle ou un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons ;
  • Z représente un radical -O-R5 dans lequel R5 est un radical alkyle en C1-C4 choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle;
  • ou X et Y forment pris ensemble, avec les 2 atomes de carbone les portant, un cycle ou un hétérocycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical -O-R5 dans lequel R5 est un radical alkyle en C1-C4 choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle;
  • R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C6 ou un radical aralkyle en C6 - C12, éventuellement substitué ;
  • R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C6 ou un radical -CHR3R4, dans lequel R3 et R4 ont les définitions précédentes ;
    • étant entendu que lorsque R3 ou R4 indépendamment l'un de l'autre sont un radical phényle substitué, celui-ci est substitué par un groupement cyano (-CN), un groupement trifluorométhyle (-CF3), un radical méthoxy (-O-CH3) ou un atome d'halogène,
    pour la fabrication d'une composition destinée au traitement les désordres liés à une suractivité de la 5α-réductase de type 1, lesdits désordres sont choisis parmi les carcinomes prostatiques, l'hyperplasie bénigne de la prostate, l'acné, l'hirsutisme, la séborrhée, l'alopécie androgénique, les chéloïdes et les adhésions, le syndrome polycystique ovarien, le syndrome prémenstruel, le cancer du poumon chez l'homme, la puberté précoce, la maladie de Fox et Fordyce.
    Préférentiellement, les composés répondant à la formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés pour induire et/ou stimuler la croissance des cheveux et/ou freiner leur chute et/ou dans le traitement de l'hyperséborrhée et/ou de l'acné.
    Préférentiellement, l'invention a pour objet l'utilisation dans une composition, d'une quantité efficace d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) tel que défini ci-dessus, ce composé la composition étant destinés à induire et/ou stimuler la croissance des cheveux et/ou freiner leur chute et/ou à traiter l'hyperséborrhée et/ou l'acné.
    Bien entendu, les composés répondant à la formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
    Parmi les composés utilisés préférentiellement selon l'invention on peut citer
  • l'acide 4-benzyloxy-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique,
  • l'acide 4-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique,
  • l'acide 3H-benzo [E] indole-2-carboxylique,
  • l'acide 3-méthyl-3H-benzo [E] indole-2-carboxylique,
  • l'acide 3-benzyl-3H-benzo [E] indole-2-carboxylique,
  • l'acide 3-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-3H-benzo [E] indole-2-carboxylique,
    • Parmi ces composés, on préfère tout particulièrement :
  • l'acide 3H-benzo [E] indole-2-carboxylique,
  • l'acide 3-méthyl-3H-benzo [E] indole-2-carboxylique.
    • La quantité de composés de formule (I) utilisable selon l'invention est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.
    Pour donner un ordre de grandeur, le composé de formule (I) peut être utilisé selon l'invention en une quantité représentant de 0,001% à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01% à 5% du poids total de la composition.
    Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être utilisés dans des compositions à usage cosmétique ou pharmaceutique. Préférentiellement selon l'invention, les composés de formule (I) sont utilisés dans des compositions à usage cosmétique
    Dans le traitement de la chute des cheveux, comme dans celui de la séborrhée ou de l'acné, la composition cosmétique selon l'invention est à appliquer sur les zones à traiter et est éventuellement laissée en contact plusieurs heures et est éventuellement à rincer. On peut, par exemple, appliquer la composition contenant une quantité efficace d'au moins un composé tel que défini précédemment, le soir, garder celle-ci au contact toute la nuit et éventuellement effectuer un rinçage le matin. Ces applications peuvent être renouvelées quotidiennement pendant un ou plusieurs mois suivant les individus.
    Ainsi, la présente invention a pour deuxième objet un procédé de traitement cosmétique des cheveux et/ou du cuir chevelu et/ou la peau, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur les cheveux et/ou le cuir chevelu et/ou la peau, une composition cosmétique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé répondant à la formule (I), à laisser celle-ci au contact des cheveux et/ou du cuir chevelu et/ou de la peau, et éventuellement à rincer.
    Le procédé de traitement présente les caractéristiques d'un procédé cosmétique dans la mesure où il permet d'améliorer l'esthétique des cheveux et/ou de la peau en leur donnant une plus grande vigueur et un aspect amélioré.
    Ainsi, les indole-carboxyliques présentent des activités remarquables qui justifient leur utilisation pour traiter les désordres liés à une suractivité de la 5α-réductase de type 1, lesdits désordres sont choisis parmi l'acné, l'hirsutisme, la séborrhée, l'alopécie androgénique, les chéloïdes et les adhésions, les carcinomes prostatiques, l'hyperplasie bénigne de la prostate, le syndrome polycystique ovarien, le syndrome prémenstruel, le cancer du poumon chez l'homme, la puberté précoce, la maladie de Fox et Fordyce.
    A cet égard, après de long travaux la demanderesse a découvert de nouveaux dérivés indole-carboxyliques qui sont des inhibiteurs spécifiques de la 5α-réductase de type 1.
    Ainsi, l'invention a pour troisième objet un dérivé d'indole-carboxylique répondant à la formule générale (I') :
    Figure 00070001
    dans laquelle
    X' représente un radical -O-CHR'3R'4, dans lequel R'3 est un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons et R'4 est un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons, ou R'3 et R'4 pris ensemble forment avec l'atome de carbone un cycle ou un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons ;
    Y' représente un atome d'hydrogène ou un radical -O-CHR'3R'4, dans lequel R'3 est un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons et R'4 est un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons, ou R'3 et R'4 pris ensemble forment avec l'atome de carbone un cycle ou un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons ;
    Z' représente un radical -O-R'5 dans lequel R'5 est un radical alkyle en C1-C4 choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle;
    ou X' et Y' forment pris ensemble, avec les 2 atomes de carbone les portant, un cycle ou un hétérocycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical -O-R'5 dans lequel R'5 est un radical alkyle en C1-C4 choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle;
    R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C6 ou un radical aralkyle en C6 - C12, éventuellement substitué ;
    R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C6 ou un radical -CHR'3R'4, dans lequel R'3 et R'4 ont les définitions précédentes ;
    ou ses esters ou ses isomères optiques, seuls ou en mélange en toutes proportions, ou encore ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    étant entendu :
  • que lorsque R'1, R'2 et Z' représentent un atome d'hydrogène, alors X' et Y' ne doivent pas former pris ensemble, avec les 2 atomes de carbone les portant, un cycle ayant 5 à 7 atomes de carbone,
  • que lorsque R'2 et Z' représentent un atome d'hydrogène et R'1 un radical CH3 alors X' et Y' ne doivent pas former pris ensemble, avec les 2 atomes de carbone les portant, un cycle ayant 6 atomes de carbone,
  • que lorsque X' est un radical -O-CH2Phényl et R'1, R'2 et Y' représentent un atome d'hydrogène alors Z' ne doit pas être un radical OCH3,
  • que le dérivé de formule (I') n'est pas l'acide 3H-pyrrolo-[3,2-f]-quinoline-carboxylique ou l'acide 2,3-dihydro-7H-1,4-dioxino'2,3-elindole-8-carboxylique,
  • et que lorsque R'3 ou R'4 indépendamment l'un de l'autre sont un radical phényle éventuellement substitué, celui-ci est substitué par un groupement cyano (-CN), un groupement trifluorométhyle (-CF3), un radical méthoxy (-O-CH3) ou un atome d'halogène.
    • Par hétérocycle, on entend de préférence selon l'invention un cycle incluant éventuellement un ou plusieurs atomes d'azote et/ou d'oxygène et particulièrement la pyridine, l'imidazole; le tétrahydrofuranne ou le furanne. Un hétérocycle particulièrement préféré selon l'invention est la pyridine.
    Par radical alkyle en C1 - C6, on entend de préférence selon l'invention les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
    Préférentiellement selon l'invention, le radical alkyle est en C1-C4 et est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle et plus particulièrement les radicaux méthyle ou éthyle.
    Par radical aralkyle en C6 - C12, on entend de préférence selon l'invention les radicaux alkyles-aryles ayant de 6 à 12 atomes de carbone, définition dans laquelle le terme aryle s'entend comme un cycle aromatique ayant 5 ou 6 chaínons ou un hétérocycle aromatique ayant 5 ou 6 chaínons. Préférentiellement selon l'invention, le radical aralkyle est en C7-C10. Un radical aralkyle particulièrement préféré selon l'invention est le radical benzyle.
    Par un radical phényle substitué, on entend selon l'invention le radical phényle substitué par un groupement cyano (-CN), un groupement trifluorométhyle (-CF3), un radical méthoxy (-O-CH3) ou un atome d'halogène. L'atome d'halogène peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor, l'iode. Un radical phényle substitué particulièrement préféré selon l'invention est le radical phényle substitué par un groupement trifluorométhyle (-CF3).
    Selon une forme de réalisation particulière de l'invention, R'1 est préférentiellement un radical méthyle.
    Selon une autre forme de réalisation de l'invention, R'1 est un radical benzyle.
    Selon une forme de réalisation particulière de l'invention, R'2 est préférentiellement un radical méthyle.
    Selon une autre forme de réalisation de l'invention, R'2 est un radical di-3,5-(trifluorométhyl)benzyle.
    Lorsque R'3 est un radical phényle substitué, R'3 est préférentiellement un radical di-3,5-(trifluorométhyl)phényle.
    Lorsque R'3 est un hétérocycle, R'3 est préférentiellement une pyridine.
    Lorsque R'4 est un radical phényle substitué, R'4 est préférentiellement un radical di-3,5-(trifluorométhyl)phényle.
    Lorsque R'4 est un hétérocycle, R'4 est préférentiellement une pyridine.
    Selon une forme de réalisation particulière de l'invention, R'5 est préférentiellement un radical méthyle.
    Selon une autre forme de réalisation de l'invention, R'5 est un radical éthyle.
    On peut citer comme composés de formule (I') :
  • l'acide 4-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique,
  • l'acide 3-méthyl-3H-benzo [E] indole-2-carboxylique,
  • l'acide 3-benzyl-3H-benzo [E] indole-2-carboxylique,
  • l'acide 3-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-3H-benzo [E] indole-2-carboxylique.
    • Parmi ces composés, on préfère tout particulièrement l'acide 3-méthyl-3H-benzo [E] indole-2-carboxylique.
    Un quatrième objet de l'invention concerne des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, particulièrement dermatologiques, qui comprennent au moins un des composés répondant à la formule (I') définis ci-dessus.
    Bien entendu les compositions selon l'invention peuvent comprendre les composés de formule (I') seuls ou en mélanges en toutes proportions.
    La quantité de composés de formule (I') contenue dans les compositions de l'invention est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.
    Pour donner un ordre de grandeur, la composition de l'invention peut contenir au moins un composé de formule (I') en une quantité représentant de 0,001% à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01% à 5% du poids total de la composition.
    La composition de l'invention peut être une composition à usage cosmétique ou pharmaceutique. Préférentiellement selon l'invention, La composition de l'invention peut être une composition à usage cosmétique;
    La composition peut être ingérée, injectée ou appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps), les cheveux, les ongles ou les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, conjonctive). Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées.
    Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydres, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
    Elles peuvent être également utilisées pour les cheveux sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
    La composition selon l'invention peut aussi être une composition pour soins capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teintures (notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings colorants, des lotions restructurantes pour les cheveux, une composition de permanente (notamment une composition pour le premier temps d'une permanente), une lotion ou un gel antichute, un shampooing antiparasitaire, etc.
    Pour l'injection, la composition peut se présenter sous forme de lotion aqueuse, huileuse ou sous forme de sérum. Pour les yeux, elle peut se présenter sous forme de gouttes et pour l'ingestion, elle peut se présenter sous forme de capsules, de granulés de sirops ou de comprimés.
    Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés.
    Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage.
    Les compositions peuvent aussi être conditionnées sous forme d'une composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
    Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5% à 80% en poids, et de préférence de 5% à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3% à 30% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.
    Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90% du poids total de la composition.
    De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01% à 10% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques.
    Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique).
    Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-6/PEG-32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de TefoseR 63 par la société Gattefosse.
    Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol.
    Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène.
    La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides.
    Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés.
    Selon l'invention la composition peut associer au moins composé de formule (I) à d'autres agents actifs. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple :
    • les agents améliorant l'activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, et ayant déjà été décrits pour cette activité comme par exemple les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C1-C6 comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle, les dérivés de pyrimidine, comme le 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3-oxyde ou "Minoxidil" décrit dans les brevets US 4 139 619 et US 4 596 812, les agents favorisant la repousse des cheveux comme ceux décrits par la demanderesse dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0648488 ;
    • les agents diminuant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les oestrogènes tels que l'oestradiol, l'acide kojique ou l'hydroquinone ;
    • les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, l'érythromycine ou les antibiotiques de la classe des tétracyclines ;
    • les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ;
    • les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les composés polyènes, tels que l'amphotéricine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine, ou encore l'octopirox ;
    • les agents antiviraux tels que l'acyclovir ;
    • les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol, ou les agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens comme par exemple l'ibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, l'acide acétylsalicylique, l'acétaminophène ou l'acide glycyrrhizique ;
    • les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de lidocaïne et ses dérivés
    • les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ;
    • les agents kératolytiques tels que les acides α- et β-hydroxycarboxyliques ou β-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxyacides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ;
    • les agents anti-radicaux libres, tels que l'α-tocophérol ou ses esters, les superoxyde dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ;
    • les anti-séborrhéiques tels que la progestérone ;
    • les antipelliculaires comme l'octopirox ou la pyrithione de zinc ;
    • les antiacnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyle ;
    • les extraits d'origine végétale ou bactérienne.
    A la liste ci-dessus, d'autres composés peuvent également être rajoutés, à savoir par exemple le Diazoxyde, la Spiroxazone, des phospholipides comme la lécithine, les acides linoléique et linolénique, l'acide salicylique et ses dérivés décrits dans le brevet français FR 2 581 542, comme les dérivés de l'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique, des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants, l'anthraline, des caroténoides, les acides eicosatétraénoïque et eicosatriénoïque ou leurs esters et amides, la vitamine D et ses dérivés, des extraits d'origine végétale ou bactérienne.
    Ainsi, selon un mode particulier, la composition selon l'invention comprend également au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, les antiparasitaires, les antifongiques, les antiviraux, les anti-inflammatoires, les antiprurigineux, les anesthésiques, les kératolytiques, les anti-radicaux libres, les anti-séborrhéiques, les antipelliculaires, les antiacnéiques et/ou les agents diminuant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée, les extraits d'origine végétale ou bactérienne.
    On peut également envisager que la composition comprenant au moins un composé tel que défini précédemment soit sous forme Liposomé, telle que notamment décrite dans la demande de brevet WO 94/22468 déposée le 13 octobre 1994 par la société Anti Cancer Inc. Ainsi, le composé encapsulé dans les liposomes peut être délivré sélectivement au niveau du follicule pileux.
    Lorsque la composition selon l'invention est une composition pharmaceutique, elle peut être administrée par voie parentérale, entérale ou encore par voie topique. De préférence, la composition pharmaceutique est administrée par voie topique.
    Un cinquième objet de l'invention concerne l'utilisation à titre de médicament des composés de formule générale (1').
    Les composés de l'invention peuvent être synthétisés par des procédés tout à fait classiques généralement utilisés en synthèse organique.
    Des exemples détaillés de ces synthèses sont donnés par ailleurs dans les exemples.
    Mais à titre d'exemple et de manière très générale, pour obtenir un composé de l'invention substitué en position 4,6, on fait dans une première étape réagir du 2-hydroxy-4-alkoxy benzaldéhyde de formule
    Figure 00150001
    avec un bromure de formule Br-R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical O-CHR'3R'4 tel que défini précédemment, et R'5 est tel que défini précédemment
    en présence de tetrahydrofurane (THF) anhydre, d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et d'iodure de tétrabutylammonium.
    Après 6 heures d'incubation à température ambiante, le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
    Par température ambiante on entend un température comprise entre 18°C et 35°C préférentiellement, comprise entre 20°C et 30°C.
    Dans une deuxième étape le composé obtenu à la première étape est mis à réagir en présence de méthylate de sodium et d'azido acétate d'éthyle en présence de méthanol pendant 20 heures à température ambiante.
    Le composé ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
    Dans une troisième étape le composé obtenu à la seconde étape est mis à réagir en présence de toluène, à reflux pendant une heure et demi. Le composé ainsi obtenu est purifié par précipitation.
    Dans une quatrième étape, le composé obtenu à la troisième étape est mis à réagir en présence de méthanol, d'acétone et de soude pendant 4 heures. Le composé ainsi obtenu est purifié par précipitation.
    De même à titre d'exemple et de manière très générale pour obtenir un composé de l'invention substitué en position 5,6, on réalise dans une première étape la nitration du 3-aralcoxy-4-alcoxybenzadehyde de formule
    Figure 00160001
    dans laquelle X' et Y' sont définis comme précédemment, par l'acide nitrique à température ambiante, pendant un temps compris entre 2h et 12h.
    Le composé obtenu est isolé par filtration.
    Dans une deuxième étape le composé obtenu à la 1ère étape est mis à réagir en présence de carbonate de calcium (K2CO3) avec du phosphonate de triéthyle dans un mélange d'éthanol et diméthoxyéthane à 80°C pendant un temps compris entre 10 à 20 heures. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice.
    Dans une troisième étape le composé obtenu à la 2iéme étape est mis à réagir avec du triéthyle phosphate au reflux pendant un temps compris entre 2 et 6 heures. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice.
    Dans une quatrième étape le composé obtenu à la 3ième étape est saponifié par la soude dans un mélange acétone / méthanol pendant un temps compris entre 1 à 6 heures à une température comprise entre 20°C et 40°C. Le composé obtenu est purifié par cristallisation.
    Pour obtenir un composé pour lequel X' et Y' forment un cycle ou un hétérocycle on fait dans une première étape réagir un aldéhyde aromatique bicyclique en présence de méthylate de sodium, d'azido acétate d'éthyle, et de méthanol.
    Après plusieurs heures d'incubation à température ambiante, le composé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice.
    Dans une deuxième étape le composé obtenu à la première étape est mis à réagir en présence de toluène, à reflux pendant plusieurs heures. Le composé ainsi obtenu est purifié par recristallisation.
    Dans une troisième étape le composé obtenu à la seconde étape est mis à réagir en présence de méthanol, d'acétone et de soude pendant 4 heures.
    Le composé ainsi obtenu est purifié par recristallisation.
    Pour la préparation des composés dans lesquels R'2 n'est pas un atome d'hydrogène, le composé obtenu à la seconde étape est mis en présence d'un halogénure d'alkyle pendant 30 minutes à température ambiante. Le composé alors obtenu est ensuite mis à réagir en présence d'acétone et de soude pendant 1 heure à température ambiante. Le composé ainsi obtenu est purifié par recristallisation.
    Les indole-carboxyliques présentent des activités inhibitrices de la 5α-réductase qui ont pu être mises en évidence grâce à un test de criblage basé sur l'expression in vitro des isoformes 1 ou 2 de la 5α-réductase.
    Les détails de ce tests et les résultats obtenus sont présentés dans les exemples.
    On va maintenant donner à titre d'illustration des exemples.
    Exemple n°1 : synthèse de l'acide 4-benzyloxy-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique
  • a) Synthèse du 2-benzyloxy-4-méthoxy-benzaldéhyde de formule :
    Figure 00180001
    Dans un réacteur, on solubilise 1 g de 2-hydroxy-4-méthoxy benzaldéhyde dans 15 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre. On refroidit à 4°C. On ajoute 1,3 équivalents d'hydrure de sodium (NaH) à 60% dans l'huile. On laisse réagir 30 minutes pour former l'alcoolate. On ajoute ensuite 1,3 équivalents de bromure de benzyle, et 90 mg d'iodure de tétrabutylammonium. On laisser réagir pendant 6 heures à la température ambiante.
    Après 6h de réaction, on ajoute 50 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium (NaHCO3). On fait deux lavages par 50 ml d'éther isopropylique. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et évaporation sous vide et on purifie le composé obtenu sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant. La masse récupérée est de 1,1 g ce qui correspond à un rendement de 69%.
  • b) Synthèse de l'ester méthylique de l'acide 2-azido-3-(2-benzyloxy-4-méthoxy-phényl)-acrylique de formule :
    Figure 00190001
    Dans un tricol parfaitement sec, on introduit 2 équivalents de méthylate de sodium en poudre dans 10 ml de méthanol, le tout sous argon. On verse ensuite 1,1 g de 2-benzyloxy-4-méthoxy benzaldéhyde préalablement solubilisés dans 2 ml de méthanol.
    On refroidit à -10°C. On solubilise 5 équivalents d'azido acétate d'éthyle dans 5 ml de méthanol, et on verse lentement sur la solution de 2-benzyloxy-4-méthoxy benzaldéhyde. On laisse réagir 20 heures après retour à la température ambiante. On dilue le milieu par 100 ml de dichlorométhane, et on fait deux lavages par 50 ml d'eau. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et évaporation sous vide et on purifie le composé obtenu sur gel de silice en utilisant l'heptane comme éluant (gradient d'acétate d'éthyle (AcOEt) jusqu'à 10%).
    La masse récupérée est de 0,25 g, ce qui correspond à un rendement de 15%.
  • c) Synthèse de l'ester méthylique de l'acide 4-benzyloxy-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00190002
    On solubilise 0,25 g de l'ester méthylique de l'acide 2-azido-3-(2-benzyloxy-4-méthoxy-phényl)-acrylique dans 10 ml de toluène. On porte au reflux. Après 1h30, on concentre le milieu à sec sous vide et on lave le solide obtenu par 20 ml d'heptane. On obtient un solide. La masse récupérée est de 0,11 g, ce qui correspond à un rendement de 50%.
  • d) Synthèse de l'acide 4-benzyloxy-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00200001
    On solubilise 0,11 g de l'ester méthylique de l'acide 4-benzyloxy-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique dans 3 ml d'acétone et 2 ml de méthanol. On ajoute ensuite 6 ml de soude 1N. On laisse réagir 4 heures à température ambiante. On concentre le milieu au rotavapor, et on dilue par 20 ml d'eau. On acidifie à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient un solide marron clair. La masse récupérée est de 700 mg, ce qui correspond à un rendement de 67%.
    • Les analyses en RMN 1H (200MHz ; CDCl3) δ ppm ont donné les résultats suivants :
    3.66 (3H ; s), 5.0 (2H ; s), 6.1 (1H ; s), 6.27 (1H ; s), 7.25 (6H ; m), 8.66 (1H ; s) La structure du composé obtenu est conforme à la structure attendue.
    Exemple n°2 : synthèse de l'acide 4-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique :
  • a) Synthèse du 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-4-méthoxybenzaldéhyde de formule :
    Figure 00210001
    Dans un réacteur, on pèse 1,1 équivalents d'hydrure de sodium (NaH) en dispersion dans l'huile. On ajoute 20 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre. On ajoute ensuite 0,95 équivalent de 2-hydroxy-4-méthoxy benzaldéhyde pour former l'alcoolate. On laisser 30 minutes à température ambiante.
    On ajoute 4,2 g de bromure de (3,5-bis-trifluorométhyle) de benzyle. On laisse réagir 1h30 à température ambiante. On verse 25 ml d'une solution saturée bicarbonate de sodium (NaHCO3) et on fait deux extractions par 20 ml de dichlorométhane. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide afin d'obtenir une huile légèrement rosée. On reprend cette dernière dans 15 ml d'heptane, puis dans 20 ml d'éther isopropylique. On obtient 3,6 g de solide blanc cassé, ce qui correspond à un rendement de 74%.
  • b) Synthèse de l'ester méthylique de l'acide 2-azido-3-[2-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-4-méthoxy-phényl]-acrylique de formule :
    Figure 00210002
    Dans un réacteur parfaitement séché à l'étuve, on pèse 1 g de méthylate de sodium en poudre. On ajoute 10 ml de méthanol, puis 3,5 g de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-4-méthoxy-benzaldéhyde préalablement solubilisés dans 5 ml de méthanol. On refroidit à 0°C.
    On solubilise 4 équivalents d'azido acétate d'éthyle dans 5 ml de méthanol, et on verse ensuite sur le milieu précédent. On laisser réagir au retour à la température ambiante pendant 30 heures.
    On dilue le milieu par 20 ml de dichlorométhane, et on fait deux lavages par 50 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On concentre à sec sous vide et on purifie l'huile obtenue sur colonne de silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant et en faisant un gradient de méthanol (jusqu'à 2%). La masse récupérée est de 700 mg, ce qui correspond à un rendement de 12%.
  • c) Synthèse de l'ester méthylique de l'acide 4-(3,5-bis-trifluorométhylbenzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00220001
    On solubilise 700 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-azido-3-[2-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-4-méthoxy-phényl]-acrylique dans 25 ml de toluène. On porte à reflux pendant 3 heures. On concentre le milieu à sec sous vide. On obtient un solide jaune clair. On reprend ce dernier dans 10 ml d'éther isopropylique. La masse récupérée est de 460 mg, ce qui correspond à un rendement de 83%.
  • d) Synthèse de l'acide 4-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00230001
    On solubilise 450 mg de l'ester méthylique de l'acide 4-(3,5-bis-trifluorométhylbenzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique dans 15 ml d'acétone, puis on ajoute 15 ml de soude 1N. On laisse agiter 4 heures à la température ambiante. On évapore l'acétone sous vide. On dilue le milieu par 10 ml d'eau, et on neutralise à pH = 7 par de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient 300 mg de solide blanc ce qui correspond à un rendement de 69%.
    • Les analyses en RMN 1H (200MHz ; DMSO) δ ppm ont donné les résultats suivants :
    3.75 (3H ; s); 5.42 (2H ; s), 6.28 (1H ; s), 6.51 (1H ; s), 6.95 (1H ; s), 8.1 (1H ; s), 8.2 (2H ; s), 11.5 (1H ; s)
    La structure du composé obtenu est conforme à la structure attendue.
    Exemple n°3 : synthèse de l'acide 5-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique :
  • a) Synthèse de l'ester éthylique de l'acide 5-hydroxy-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique de formule
    Figure 00230002
    On solubilise 4,8 g de l'ester éthylique de l'acide 5-benzyloxy-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique, dans 150 ml d'acétate d'éthyle (AcOEt) et 30 ml d'éthanol. On ajoute 4,8 g de Palladium activé (10%) sur charbon et on effectue la débenzylation sous 500 KPa (5 bars) d'hydrogène pendant 2h30. On filtre le catalyseur sur célite et on concentre à sec le milieu sous vide. On obtient un solide légèrement gris clair.
    La masse récupérée est de 2,55 g, ce qui correspond à un rendement de 72%.
  • b) Synthèse de l'ester éthylique de l'acide 5-(3,5-bis-trifluorométhylbenzyloxy)-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique
    Figure 00240001
    Dans un réacteur préalablement séché à l'étuve, on introduit 1,1 équivalents d'hydrure de sodium (NaH) sous argon, et 5 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre. On ajoute ensuite 0,3 g de l'ester éthylique de l'acide 5-hydroxy-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique à +3°C, et on laisse réagir 30' à cette température, afin de former l'alcoolate.
    On ajoute ensuite 1,05 équivalents de bromure de 3,5-bis-trifluorométhyle benzyle, toujours à +3°C. On laisse réagir 1h30 à cette température. On ajoute 25 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium (NaHCO3) sous agitation pendant 1 heure. On lave deux fois par 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice en utilisant le dichlorométhane comme solvant.
    La masse récupérée est de 220 mg, ce qui correspond à un rendement de 37%.
  • c) Synthèse de l'acide 5-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00250001
    On solubilise 220 mg de l'ester éthylique de l'acide 5-(3,5-bis-trifluorométhylbenzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique dans 10 ml d'acétone et 5 ml de méthanol. On ajoute 15 ml de soude 1N, et on laisse réagir 3 heures à 30°C. On concentre les solvants sous vide, puis on dilue par 5 ml d'eau. On acidifie à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient un précipité que l'on lave par de l'eau. On reprend le solide encore humide dans 50 ml de pentane à reflux pendant 1heure. On filtre sous vide et on obtient 70 mg de solide pour un rendement de 34%.
    • Les analyses en RMN 1H (200MHz ; DMSO) δ ppm ont donné les résultats suivants :
    3.81 (3H ; s), 5.27 (3H ; s), 5.27 (2H ; s), 6.91 (1H ; s), 6.95 (1H ; s), 7.24 (1H ; s), 8.08 (1H ; s), 8.17 (2H ; s), 11.53 (1H ; s), 12.65 (1H ; s)
    La structure du composé obtenu est conforme à la structure attendue.
    Analyse Elémentaire :
    C en % H en % N en % F en %
    théorique 52,67 3,02 3,23 26,31
    trouvée 52,09 3,11 3,11 26,44
    Exemple n°4 : synthèse de l'acide 5-(3,4,5-triméthoxy-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique :
  • a) Synthèse de l'ester éthylique de l'acide 5-(3,4,5-triméthoxy-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00260001
    Dans un réacteur préalablement séché à l'étuve, on introduit 1,1 équivalents d'hydrure de sodium (NaH) sous argon et 5 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre. On ajoute ensuite 0,3 g de l'ester éthylique de l'acide 5-hydroxy-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique à +3°C, et on laisse réagir 30 minutes à cette température afin de former l'alcoolate.
    On ajoute ensuite 1,05 équivalents de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzyle, toujours à +3°C. On laisse réagir 1h30 à cette température. On ajoute 10% en mole de iodure de tétrabutylammonium et on laisse réagir 2 heures supplémentaires. On ajoute alors 25 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium (NaHCO3) sous agitation pendant 1 heure. On lave deux fois par 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice en utilisant le dichlorométhane comme solvant.
    La masse récupérée est de 200 mg, ce qui correspond à un rendement de 38%.
  • b) Synthèse de l'acide 5-(3,4,5-triméthoxy-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00270001
    On solubilise 180 mg de l'ester méthylique de l'acide 5-(3,4,5-triméthoxybenzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique dans 15 ml d'acétone et 3 ml de méthanol. On ajoute 15 ml de soude 1N, et on laisse réagir pendant 2 heures à 30°C. On évapore les solvants sous vide et on acidifie la phase aqueuse résiduelle à pH = 2, par de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient un solide que l'on purifie par reprise dans l'acétate d'éthyle à température ambiante.
    La masse récupérée est de 35 mg, ce qui correspond à un rendement de 21%.
    • Les analyses en RMN 1H (200MHz ; CDCl3) δ ppm ont donné les résultats suivants :
    3.6 (3H ; s), 3.85 (9H ; s), 4.95 (2H ; s), 6.7 (1H ; s), 6.8 (2H ; s), 6.9 (1H ; s), 7.5 (1H ; s), 11.05 (1H ; se)
    La structure du composé obtenu est conforme à la structure attendue.
    Exemple n°5 : synthèse de l'acide 5-(4-méthoxy-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole -2- carboxylique :
  • a) Synthèse de l'ester éthylique de l'acide 5-(4-méthoxy-benzyloxy)-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00280001
    Dans un réacteur préalablement séché à l'étuve, on introduit 1,1 équivalents d'hydrure de sodium (NaH) sous argon et 5 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre. On ajoute ensuite 0,4 g de l'ester éthylique de l'acide 5-hydroxy-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique à 0°C, et on laisse réagir 30 minutes à cette température, afin de former l'alcoolate. On ajoute ensuite 1,1 équivalents de chlorure de 4-méthoxybenzyle et 10% en mole d'iodure de tétrabutylammonium. On laisse réagir jusqu'au retour à la température ambiante. La réaction est complète après 24 heures. On verse ensuite 50 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium (NaHCO3) et on extrait par deux fois 50 ml de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre à sec sous vide, et on purifie le résidu obtenu sur colonne de silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant. La masse récupérée est de 200 mg, ce qui correspond à un rendement de 32%.
  • b) Synthèse de l'acide 5-(4-méthoxy-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00280002
    Dans un réacteur, on solubilise 0,2 g d'ester éthylique de l'acide 6-méthoxy-5-(4-méthoxy-benzyloxy)-1H-indole-2-carboxylique dans 15 ml d'acétone. On ajoute 15 ml de soude 1N, et on laisse réagir à la température ambiante pendant 6 heures. On évapore le solvant sous vide puis on neutralise la phase aqueuse résiduelle par addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH de 6. On filtre le solide obtenu et on reprend ce dernier dans l'éther isopropylique. On filtre et on sèche le solide au dessiccateur sous vide. La masse récupérée est de 0,05 g, ce qui correspond à un rendement de 30%.
    • Les analyses en RMN 1H (200MHz ; DMSO) δ ppm ont donné les résultats suivants :
    3.8 (6H ; d), 5.1 (2H ; s), 6.9 (4H ; m), 7.2 (1H ; s), 7.4 (2H ; d), 11.6 (1H ; s), 12.7 (1H ; s).
    La structure du composé obtenu est conforme à la structure attendue.
    Exemple n°6 : synthèse de l'acide 5-(4-cyano-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique :
  • a) Synthèse de l'ester éthylique de l'acide 5-(4-cyano-benzyloxy)-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00290001
    Dans un réacteur préalablement séché à l'étuve, on introduit 1,6 équivalents d'hydrure de sodium (NaH) sous argon et 5 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre. On ajoute ensuite 0,3 g de l'ester éthylique de l'acide 5-hydroxy-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique à 0°C, et on laisse réagir 30 minutes à cette température afin de former l'alcoolate. On ajoute ensuite 1,3 équivalents de bromure de 4-cyano benzyle et on laisse réagir jusqu'au retour à la température ambiante, avec agitation pendant 1h30. On verse ensuite 50 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium (NaHCO3) et on extrait par deux fois 50 ml de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre à sec sous vide et on purifie le résidu obtenu sur colonne de silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant. La masse récupérée est de 230 mg, ce qui correspond à un rendement de 50%.
  • b) Synthèse de l'acide 5-(4-cyano-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00300001
    Dans un réacteur, on solubilise 0,230 g d'ester éthylique de l'acide 5-(4-cyanobenzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique dans 10 ml d'acétone et 5 ml de méthanol. On ajoute ensuite 10 ml de soude 1N. La réaction est complète en 1h30. On évapore les solvants sous vide et on acidifie la phase aqueuse résiduelle par addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH de 1. On purifie le composé obtenu par solubilisation dans l'éthanol et précipitation dans l'eau sous agitation. La masse récupérée est de 0,05 g, ce qui correspond à un rendement de 25%.
    • Les analyses en RMN 1H (200MHz ; DMSO) δ ppm ont donné les résultats suivants :
    3.8 (3H ; s), 5.1 (2H ; s), 7 (3H ; t), 7.6 (2H ; d), 7.9 (2H ; d), 11.7 (1H ; s).
    La structure du composé obtenu est conforme à la structure attendue.
    Exemple n°7 : synthèse de l'acide 3-H-benzo[E] indole-2-carboxylique :
  • a) Synthèse de l'ester méthylique de l'acide 2-azido-3-naphtalène-1-yl-acrylique de formule
    Figure 00310001
    Dans un réacteur, on introduit 20 ml de méthylate de sodium en solution à 30%. On refroidit à O°C, puis on ajoute lentement 5 g de naphtaldéhyde sous argon. On ajoute ensuite goutte à goutte 8,3 g d'azido acétate d'éthyle, dilués dans 10 ml de méthanol. On laisse réagir 5 heures à O°C. On ajoute 50 ml d'eau à la réaction et on extrait par 2 x 30 ml de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore à sec sous vide et on purifie le produit obtenu sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. La masse récupérée est de 4 g ce qui correspond à un rendement de 70%.
  • b) Synthèse de l'ester méthylique de l'acide 3-H-benzo [E] indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00310002
    Dans un réacteur, on solubilise 3 g d'ester méthylique de l'acide 2-azido-3-naphtalène-1-yl-acrylique, dans 20 ml de toluène. On porte le mélange à reflux pendant 3 heures. On évapore le solvant sous vide puis on reprend le résidu dans 20 ml d'heptane chaud. On obtient un solide qui précipite. On filtre et on sèche le solide au dessiccateur sous vide. La masse récupérée est de 3,1 g ce qui correspond à un rendement de 89%.
  • c) Synthèse de l'acide 3-H-benzo [E] indole-2-carboxylique de formule
    Figure 00320001
    Dans un réacteur, on solubilise 1 g d'ester méthylique de l'acide 3-H-benzo [E] indole-2-carboxylique, dans 10 ml de méthanol et 20 ml d'acétone. On ajoute ensuite 50 ml de soude 1N. On laisse réagir 1h30 à température ambiante. On évapore les solvants sous vide et on acidifie la phase aqueuse résiduelle en ajoutant de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH de 1. On filtre le solide et on le recristallise dans un mélange eau/éthanol. La masse récupérée est de 0,5 g ce qui correspond à un rendement de 53%.
    • Les analyses en RMN 1H (200MHz ; DMSO) δ ppm ont donné les résultats suivants :
    7.75 (5H ; m), 8.1 (1H ; d), 8.5 (1H; d), 12.3 (1H ; s), 13.1 (1H ; s)
    Analyse Elémentaire :
    C en % H en % N en % O en %
    théorique 73.92 4.29 6,63 15.15
    trouvée 73.58 4,23 6.52 15.15
    Exemple n°8 : Synthèse de l'acide 3-méthyl-3H-benzo [E] indole-2-carboxylique
  • a) Synthèse de l'ester méthylique de l'acide 3-méthyl-3-H-benzo [E] indole-2-carboxylique de formule
    Figure 00320002
    Dans un réacteur on introduit 1,1 équivalents d'hydrure de sodium (NaH) sous argon et 5 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre. On ajoute 0,1 g d'ester méthylique de l'acide 3-H-benzo [E] indole-2-carboxylique et on laisse sous agitation jusqu'à obtention d'un milieu homogène. On ajoute ensuite 0,1 ml d'iodure de méthyle, et on laisse réagir à température ambiante. La réaction est complète en 30 minutes. On ajoute ensuite 30 ml d'une solution saturée en NaCl puis on extrait par deux fois 50 ml de dichlorométhane. On concentre la phase organique à sec sous vide. La masse récupérée est de 0,11 g ce qui correspond à un rendement de 100%.
  • b) Synthèse de l'acide 3-méthyl-3-H-benzo [E] indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00330001
    Dans un réacteur, on solubilise 0,1 g d'ester méthylique de l'acide 3-méthyl-3-H-benzo [E] indole-2-carboxylique dans 7 ml d'acétone. On ajoute ensuite 10 ml de soude 1N. On laisse réagir à température ambiante pendant 1 heure. On évapore le solvant sous vide et on neutralise la phase aqueuse résiduelle en portant le pH à 6 par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le solide obtenu est lavé plusieurs fois par de l'eau.
    La masse récupérée est de 0,057 g ce qui correspond à un rendement de 61%.
    • Les analyses en RMN 1H (200MHz ; DMSO) δ ppm ont donné les résultats suivants :
    7.35 (2H ; m), 7.7 (4H ; m), 8.2 (1H ; d), 12.7 (1H ; s)
    Exemple n°9 : synthèse de l'acide 1-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-5-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique :
  • a) Synthèse de l'ester éthylique de l'acide 1-(3,5-bis-trifluorométhylbenzyl)-5-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00340001
    Dans un réacteur préalablement séché à l'étuve, on introduit 1,6 équivalents d'hydrure de sodium (NaH) sous argon et 5 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre. On ajoute ensuite 0,3 g de l'ester éthylique de l'acide 5-hydroxy-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique à +3°C, et on laisse réagir 30 minutes à cette température afin de former l'alcoolate. On ajoute ensuite 1,4 équivalents de bromure de 3,5-bis-(trifluorométhyle)-benzyle et on laisse réagir à cette température pendant 1h30. On verse ensuite 50 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium (NaHCO3) et on extrait par deux fois 50 ml de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre à sec sous vide et on purifie le résidu obtenu sur colonne de silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant. La masse récupérée est de 200 mg ce qui correspond à un rendement de 40%.
  • b) Synthèse de l'acide 1-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-5-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxylique de formule :
    Figure 00350001
    Dans un réacteur, on solubilise 0,2 g d'ester éthylique de l'acide 1-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-5-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique dans 10 ml d'acétone et 5 ml de méthanol. On ajoute ensuite 10 ml de soude 1N. On laisse réagir 2 heures à température ambiante. On évapore sous vide les solvants et on acidifie la phase aqueuse résiduelle par addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH de 3. On purifie par reprise dans l'éther isopropylique. La masse récupérée est de 0,08 g ce qui correspond à un rendement de 45%.
    • Les analyses en RMN 1H (200MHz ; DMSO) δ ppm ont donné les résultats suivants :
    3.8 (3H ; s), 5.3 (2H ; s), 6.2 (2H ; s), 7.2 (3H ; t), 8.0 (6H ; m)
    La structure du composé obtenu est conforme à la structure attendue.
    Exemple n°10 : évaluation de l'effet inhibiteur de composés de l'invention sur les 5α-réductases de types 1 et 2 :
    Les séquences codantes (Acides désoxyribonlucléiques complémentaires : cDNA) de la 5α-réductase 1 et de la 5α-réductase 2 ont été clonées dans le vecteur d'expression eucaryote pSG5 (Stratagene). Les enzymes ont été surexprimées après transfection transitoire de cellules COS7 (ATCC, CRL1651).
    Les cDNAs de la 5α-réductase 1 et de la 5α-réductase 2 ont été obtenus par transcription inverse et réaction de polymérisation en chaíne (Polymerase chain reaction : PCR) à l'aide d'amorces spécifiques à partir d'ARN total de testicules humains (vendu par la société Clontech).
    Les amorces utilisées pour obtenir le cDNA de la 5α-réductase 1 sont :
    Figure 00360001
    Figure 00360002
    Les amorces utilisées pour obtenir le cDNA de la 5α-réductase 2 sont :
    Figure 00360003
    Figure 00360004
    Par des techniques classiques de génie génétique, le cDNA de la 5α-réductase 1 obtenu a été inséré au site BamHI de pSG5 et celui de la 5α-réductase 2 au site EcoRI (voir Magnatis et col., Molecular Cloning, Cold Spring Harber, 1989)
    Les clones positifs (recombinants) ont été identifiés par la technique d'hybridation avec une sonde froide (Plex luminescent kits, Millipore) et cartographiés par digestions enzymatiques et séquençage partiel.
    Après transfection transitoire les cellules COS7 sont lysées dans un tampon Tris-HCI 10 mM, pH=7 / 150 mM KCl / 1 mM EDTA par 3 cycles de congélation/décongélation. L'homogénat est centrifugé à 100 000 g pendant 1 heure. Les culots contenant la 5α-réductase 1 ou la 5α-réductase 2 sont repris dans un tampon phosphate 40 mM, pH 6.5 ou citrate 40 mM, pH 5.5 respectivement pour la 5α-réductase 1 ou 5α-réductase 2.
    5 µg de protéines ainsi obtenues sont incubés dans un puits d'une plaque 96 puits (NUNC) en présence de 1 nM de 14C-Testostérone (Amersham) et de 5 mM de Nicotinamide Adenosine Dinucleotide Phosphate, forme réduite (NADPH) (Sigma) dans le tampon correspondant (tampon phosphate 40 mM, pH 6.5 ou citrate 40 mM, pH 5.5 respectivement pour la 5α-réductase 1 ou 5α-réductase 2) pendant 50 minutes à 37°C après addition des produits à tester.
    Les produits à tester sont ajoutés aux concentrations de 10-4 M à 10-10M, dilués dans du tampon phosphate 40 mM, pH 6.5 ou citrate 40 mM, pH 5.5 respectivement pour la 5α-réductase 1 ou 5α-réductase 2.
    Les mélanges réactionnels sont ensuite déposés directement sur un plaque de silice (HPTLC, 60F 254, Merck) et soumis à une chromatographie (solvant = 10% diéthyléther, 90% dichlorométhane). Ils sont ensuite analysés par autoradiographie digitale (Digital Autoradiography, Berthold).
    On mesure l'inhibition de l'activité des isoenzymes en calculant le pourcentage de dihydrotestostérone formée à partir de 14C-testostérone par rapport à un témoin non traité.
    Les résultats sont présentés dans le tableau suivant dans lequel seuls les composés 1, 2, 7 et 8 sont inclus dans les composés de formula (I):
    5α-réductases : IC50
    ex X Y Z R1 R2 Type I (µM) Type II (nM)
    1 OCH2Ph H - OMe H H 1-4 >100 000
    2 OCH2Ph(CF3)2 H -OMe H H 10 >100 000
    3 H OCH2Ph(CF3)2 -OMe H H 0.5 1-5
    4 H OCH2Ph(OMe)3 -OMe H H >100 10
    5 H OCH2Ph (OMe) -OMe H H 1-5 10
    6 H OCH2Ph(CN) -OMe H H 5 40
    7 Ph H H H 3 6000
    8 Ph H H Me 0,5 10000
    a H OCH2Ph -OMe H H 1 1
    b H OCH2Ph -OCH2Ph Me H >100 1000
    c H OCH2Ph -OCH2Ph H H >100 5
    Ph = -C6H5 ; Me = -CH3
    a, b, c : composés dont la synthèse n'est pas exemplifiée.
    Les composés des exemples 1 et 2 présentent une spécificité très marquée vis-à-vis de la 5α-réductase de type 1.
    Les composés des exemples 7 et 8 présentent une spécificité marquée vis-à-vis de la 5α-réductase de type 1.
    Les composés des exemples 3, 5, 6 et le composé a sont de très bons inhibiteurs des deux types de 5α-réductase.
    Le composé de l'exemple 4 et le composé c présentent une spécificité plus marquée pour la 5α-réductase de type 2.
    Le composé b est un inhibiteur moyen avec une spécificité plus marquée pour le type I.
    Exemple n°10 : Exemples de compositions contenant un dérivé indole-carboxylique.
    Ces compositions sont obtenues par les techniques habituelles couramment utilisées en cosmétique ou en pharmacie.
    Figure 00380001
    On applique ce gel sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour.
    Lotion antichute :
    Composé de l'exemple 3 2,000 g
    Propylène glycol 30,000 g
    Alcool éthylique 40,500 g
    Eau qsp   100,000 g
    On applique cette lotion sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application.
    Lotion antichute épaissie :
    Composé de l'exemple 7 5,000 g
    Kawaïne 2,000 g
    Hydroxypropylcellulose (Klucel G de la société Hercules) 3,500 g
    Alcool éthylique qsp   100,000 g
    On applique cette lotion épaissie sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application.
    Figure 00390001
    On applique cette lotion sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application.
    lotion antichute :
    Composé de l'exemple 3 2,500 g
    Monométhyléther de propylèneglycol (Dowanol PM de Dow Chemical) 20,000 g
    Hydroxy Alcool éthylique 40,000g
    Minoxidil 2,000 g
    Eau qsp   100,000 g
    On applique cette lotion épaissie sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application.
    Lotion antichute :
    Composé de l'exemple 7 0,200 g
    Propylène glycol 10,000g
    Alcool isopropylique qsp   100,000g
    On applique 1 ml de cette lotion sur le cuir chevelu, à la fréquence de une à deux fois par jour.
    Avec chacune des compositions décrites dans les exemples ci-dessus, on a constaté, après plusieurs mois de traitement et selon les sujets traités, un ralentissement de la chute des cheveux et/ou un effet repousse.

    Claims (17)

    1. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé répondant à la formule générale (I)
      Figure 00400001
      dans laquelle :
      X représente un radical -O-CHR3R4, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons et R4 est un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons, ou R3 et R4 pris ensemble forment avec l'atome de carbone un cycle ou un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons ;
      Y représente un atome d'hydrogène ou un radical -O-CHR3R4, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons et R4 est un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons, ou R3 et R4 pris ensemble forment avec l'atome de carbone un cycle ou un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons ;
      Z représente un radical -O-R5 dans lequel R5 est un radical alkyle en C1-C4 choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle;
      ou X et Y forment pris ensemble, avec les 2 atomes de carbone les portant, un cycle ou un hétérocycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical -O-R5 dans lequel R5 est un radical alkyle en C1-C4 choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle;
      R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C6 ou un radical aralkyle en C6 - C12, éventuellement substitué ;
      R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C6 ou un radical -CHR3R4, dans lequel R3 et R4 ont les définitions précédentes ;
      étant entendu que lorsque R3 ou R4 indépendamment l'un de l'autre sont un radical phényle substitué, celui-ci est substitué par un groupement cyano (-CN), un groupement trifluorométhyle (-CF3), un radical méthoxy (-O-CH3) ou un atome d'halogène,
      pour la fabrication d'une composition destinée au traitement des désordres liés à une suractivité de la 5α-réductase de type 1, lesdits désordres sont choisis parmi l'acné, l'hirsutisme, la séborrhée, l'alopécie androgénique, les chéloïdes et les adhésions, les carcinomes prostatiques, l'hyperplasie bénigne de la prostate, le syndrome polycystique ovarien, le syndrome prémenstruel, le cancer du poumon chez l'homme, la puberté précoce, la maladie de Fox et Fordyce.
    2. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que le composé ou la composition sont destinés à induire et/ou stimuler la croissance des cheveux et/ou freiner leur chute et/ou à traiter l'hyperséborrhée et/ou l'acné.
    3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que le composé est utilisé en une quantité représentant de 0,001% à 10% du poids total de la composition.
    4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée par le fait que le composé est utilisé en une quantité représentant de 0,01% à 5% du poids total de la composition.
    5. Procédé de traitement cosmétique de la peau, des cheveux et/ou du cuir chevelu, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur les cheveux et/ou le cuir chevelu et/ou sur la peau, une composition cosmétique comprenant un composé de formule (I') tel que définie dans l'une quelconque des revendications 12 à 14, à laisser celle-ci au contact de la peau, des cheveux et/ou du cuir chevelu, et éventuellement à rincer.
    6. Dérivé indole-carboxylique répondant à la formule générale (I') :
      Figure 00420001
      dans laquelle :
      X' représente un radical -O-CHR'3R'4, dans lequel R'3 est un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons et R'4 est un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons, ou R'3 et R'4 pris ensemble forment avec l'atome de carbone un cycle ou un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons ;
      Y' représente un atome d'hydrogène ou un radical -O-CHR3R4, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons et R4 est un radical phényle éventuellement substitué ou encore un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons, ou R3 et R4 pris ensemble forment avec l'atome de carbone un cycle ou un hétérocycle ayant 5 ou 6 chaínons ;
      Z' représente un radical -O-R'5 dans lequel R'5 est un radical alkyle en C1-C4 choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle;
      ou X' et Y' forment pris ensemble, avec les 2 atomes de carbone les portant, un cycle ou un hétérocycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical -O-R'5 dans lequel R'5 est un radical alkyle en C1-C4 choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle;
      R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C6 ou un radical aralkyle en C6 - C12, éventuellement substitué ;
      R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C6 ou un radical -CHR'3R'4, dans lequel R'3 et R'4 ont les définitions précédentes ;
      ou ses esters ou ses isomères optiques, seuls ou en mélange en toutes proportions, ou encore ses sels pharmaceutiquement acceptables.
      étant entendu :
      que lorsque R'1, R'2 et Z' représentent un atome d'hydrogène, alors X' et Y' ne doivent pas former pris ensemble, avec les 2 atomes de carbone les portant, un cycle ayant 5 à 7 atomes de carbone,
      que lorsque R'2 et Z' représentent un atome d'hydrogène et R'1 un radical CH3 alors X' et Y' ne doivent pas former pris ensemble, avec les 2 atomes de carbone les portant, un cycle ayant 6 atomes de carbone,
      que lorsque X' est un radical -O-CH2Phényl et R'1, R'2 et Y' représentent un atome d'hydrogène alors Z' ne doit pas être un radical OCH3,
      que le dérivé de formule (I') n'est pas l'acide 3H-pyrrolo-[3,2-f]-quinoline-carboxylique ou l'acide 2,3-dihydro-7H-1,4-dioxino'2,3-elindole-8-carboxylique,
      et que lorsque R'3 ou R'4 indépendamment l'un de l'autre sont un radical phényle substitué, celui-ci est substitué par un groupement cyano (-CN), un groupement trifluorométhyle (-CF3), un radical méthoxy (-O-CH3) ou un atome d'halogène.
    7. Dérivé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que R'1 est un radical alkyle en C1 - C6 éventuellement substitué.
    8. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé par le fait que R'1 est un radical aralkyle en C6 - C12 éventuellement substitué.
    9. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé par le fait que R'2 est un radical alkyle en C1 - C6.
    10. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé par le fait que quand R'3 ou R'4 indépendamment l'un de l'autre sont un hétérocycle celui-ci est choisi parmi la pyridine, la quinoline, l'imidazole, le benzimidazole, le tétrahydrofuranne ou le furanne.
    11. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi :
      l'acide 4-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique,
      l'acide 3-méthyl-3H-benzo [E] indole-2-carboxylique,
      l'acide 3-benzyl-3H-benzo [E] indole-2-carboxylique,
      l'acide 3-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-3H-benzo [E] indole-2-carboxylique.
    12. Composition comprenant au moins un composé de formule (I') tel que défini selon l'une quelconque des revendications 6 à 11.
    13. Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à un usage cosmétique ou pharmaceutique.
    14. Composition selon l'une quelconque des revendications 11 à 12, caractérisée par le fait qu'elle comprend au moins un composé de formule (l') en une quantité représentant de 0,001% à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01% à 2% du poids total de la composition.
    15. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisée par le fait qu'elle comprend également au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, les antiparasitaires, les antifongiques, les antiviraux, les anti-inflammatoires, les antiprurigineux, les anesthésiques, les kératolytiques, les anti-radicaux libres, les anti-séborrhéiques, les antipelliculaires, les antiacnéiques et/ou les agents diminuant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée, les extraits d'origine végétale ou bactérienne.
    16. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 15, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à traiter les désordres liés à une suractivité de la 5α-réductase de type 1, lesdits désordres sont choisis parmi la séborrhée et/ou l'acné et/ou l'hirsutisme et/ou l'alopécie androgénétique.
    17. A titre de médicaments les composés de formule générale (I')
      Figure 00450001
      tels que définis dans les revendications 6 à 11.
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