JP2000508352A - インドールカルボキシル化合物とその製薬化合物としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性成分として、イミダゾールカルボキシルファミリーの少なくとも１種の化合物の、有効量での、組成物の生理学的に許容可能な媒体への使用に関し、該化合物又は該組成物が５α−レダクターゼの過剰活性に関連した疾患の治療を意図したものにある。これらの化合物及びそれらを含有する組成物は、特にアンドロゲン依存性疾患、例えば脂漏症及び／又はざ瘡及び／又は男性型多毛症及び／又はアンドロゲン性脱毛症の治療を意図したものである。また、本発明はインドールカルボキシルファミリーの新規の化合物及びそれらを含有する組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 インドールカルボキシル化合物とその製薬化合物としての用途 本発明は、５α−レダクターゼの過敏性に関連した疾患、特にアンドロゲン依 存性疾患の治療における、インドールカルボキシルファミリーの少なくとも１種 の化合物を有効量使用することに関する。 アンドロゲンは特定の構造を有するステロイドファミリーに属するものと定義 されるホルモンである。 アンドロゲンは人体の多くの部位に作用し、同様に多くの疾患、例えば前立腺 癌腫、前立腺肥大症、ざ瘡、男性型多毛症、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、ケ ロイド及び癒着、卵巣ポリサイクリック症候群、月経前症候群、男性の肺癌、性 早熟症及びフォックス−フォーダイス症に関連している。 アンドロゲンは、細胞膜を容易に横切る脂質物質である。アンドロゲンが作用 するメカニズムは、アンドロゲンに特異的なレセプター：アンドロゲンレセプタ ーの相互作用により生じる。 テストステロンは主要なアンドロゲンである。アンドロゲン、特にテストステ ロンに対する代謝経路は、今日ではよく知られている。 テストステロンの代謝経路の一つは、５α−レダクターゼを介してのジヒドロ テストステロン(ＤＨＴ)への転化である。テストステロンとＤＨＴはアンドロゲ ンレセプターに結合するが、ＤＨＴはこのレセプターに対してテストステロンよ りもより高い親和性を有している。さらに、ＤＨＴ／レセプター結合体は、テス トステロン／レセプター結合体よりも安定している。 今日では、５α−レダクターゼの２種類のアイソフォームが単離されクローン 化されている。タイプ１の５α−レダクターゼは、主として皮膚や毛髪の小胞の 種々の区画、特に小胞及び／又は表皮のケラチン細胞、真皮乳頭体細胞、毛髪の 小胞の外鞘、皮脂腺及び汗腺において発現する。 タイプ２の５α−レダクターゼは、精巣上体、精嚢、前立腺、胎児の生殖器の 皮膚、もしくは毛髪の小胞の内鞘又は成人の生殖器の皮膚の線維芽細胞において 、 自己発現する。 タイプ１の５α−レダクターゼは主として皮膚及び毛髪の小胞の種々の区画で 発現するため、皮膚又は毛髪の小胞のいずれに現れようとも、タイプ１の５α− レダクターゼのインヒビターを開発することは、アンドロゲン依存性疾患の治療 法の選択肢を提供することになる。 アンドロゲン関連性疾患の治療用の５α−レダクターゼインヒビターの開発に ついて、長期に渡って探求されている。この構想において、多くの化合物が提案 されている。今日までに、２種類のインヒビター：ステロイド系インヒビター及 び非ステロイド系インヒビターが合成されている(この点については、Chenらの 論文「５α−レダクターゼ系とそのインヒビター」(Dermatology、1996、193、p 177-184)を参照)。 ステロイド系インヒビターとしては、６−アザステロイド誘導体、特にアイソ フォーム１に特異的なインヒビターである７β−メチル−４−アザコレスタン− ３−オン(MK-386)、及びアイソフォーム２に特異的なインヒビターである[１７ β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−４−アザ−５α−アンドロスタン−１ −エン−３−オン](フィナステリド(finasteride))を含む４−アザステロイド誘 導体を挙げることができる。ステロイド系インヒビターの欠点は、無視できない 程の副作用があるので、使用に際して問題が生じることである。 非ステロイド系インヒビターとしては、ある種のベンゾイルアミノフェノキシ ブタン酸誘導体、ベンゾキノリン、例えばトランス−８−クロロ−４−メチル− １，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３ −オン(LY191704)、４−[３−([ビス(４−イソブチルフェニル)メチルアミノ]ベ ンゾイル)−１Ｈ−インドール−１−イル]酪酸(FK143)、ポリ不飽和脂肪酸、カ チオン、例えば銅及び亜鉛、及びエピカテキン誘導体を挙げることができる。同 様に、インドール誘導体が、例えば欧州特許出願第４５８２０７号、同５１１４ ７７号、同６０００８４号、同６２８０４０号、国際特許出願公開第９１／１３ ０６０号、同９３／０２０５０号、同９３／０２０５１号、同９３／０５０１９ 号、同９３／１６９９６号、同９４／２７９９０号、同９５／０５３７５号、同 ９５／２３１４３号、日本国特許０７３０４７３６号及び同０７１８８１６４号 に記 載されている。 比較的少しではあるが、インドールカルボキシル誘導体のクラスに関しても記 載されている。Ｈｏｌｔら(J．Med．Chem．1995、38、p13-15)は、タイプ２の５ α−レダクターゼに対して強い阻害活性を有する分子について記載している。 よって、本発明の第１の主題は、一般式(Ｉ)： ［上式中、Ｘ及びＹは、同一でも異なっていてもよく、 −水素原子又は−Ｏ−ＣＨＲ₃Ｒ₄基を表し、ここでＲ₃は水素原子又は置 換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ₄は置換 されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又はＲ₃と Ｒ₄は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成するもので あるか、 −又は、共同してそれらを担持している２つの炭素原子と共に、５もしく は６の炭素原子を含む環又は複素環を形成し； Ｚは、水素原子又は−Ｏ−Ｒ₅基を表し、ここでＲ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は Ｃ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であり； Ｒ₁は、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基又 は水素原子であり； Ｒ₂は、水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は−ＣＨＲ₃Ｒ₄基を表し、ここで Ｒ₃及びＲ₄は上述した定義を有するものであり； Ｒ₂が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは−Ｏ−ＣＨ₂フ ェニル基以外でなくてはならず、Ｚは水素原子以外でなくてはならず、Ｒ₂が水 素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは水素原子以外でなくては ならず、Ｚは−Ｏ−ＣＨ₂フェニル基以外でなくてはならず、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺ は同時には水素原子ではない］ に相当する少なくとも１種の化合物の有効量での組成物への使用に関し、該化合 物又は該組成物はアンドロゲン及び／又は５α−レダクターゼの過剰活性に関連 した疾患を治療することを意図したものである。 式(Ｉ)に相当する本発明の化合物は、例えば前立腺癌腫、前立腺肥大症、ざ瘡 、男性型多毛症、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、ケロイド及び癒着、卵巣ポリ サイクリック症候群、月経前症候群、男性の肺癌、性早熟症及びフォックス−フ ォーダイス症の治療に使用することができる。 好ましくは、本発明の式(Ｉ)に相当する化合物は、毛髪の成長の誘発及び／又 は刺激、及び／又は抜毛の遅延化、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療に 使用することができる。 特に本発明は、上述した一般式(Ｉ)に相当する少なくとも１種の化合物の有効 量での組成物への使用において、該化合物又は該組成物が５α−レダクターゼの 過剰活性に関連した疾患の治療用であることを意図したものに関する。 よって、本発明の主題は、上述した一般式(Ｉ)に相当する少なくとも１種の化 合物の有効量での組成物への使用において、該化合物又は該組成物が、ざ瘡、男 性型多毛症、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、ケロイド及び癒着、前立腺癌腫、 前立腺肥大症、卵巣ポリサイクリック症候群、月経前症候群、男性の肺癌、性早 熟症及びフォックス−フォーダイス症の治療用であることを意図した使用にある 。 好ましくは、本発明の主題は、上述した一般式(Ｉ)に相当する少なくとも１種 の化合物の有効量での組成物への使用において、該化合物又は該組成物が毛髪の 成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛の遅延化、及び／又は過脂漏症及び ／又はざ瘡の治療用であることを意図した使用にある。 言うまでもなく、本発明の式(Ｉ)に相当する化合物は、単独で又は混合物とし て使用することができる。 本発明で好ましく使用される化合物としては、 ４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−イン ドール−２−カルボン酸、 ５，６−ビス(ベンジルオキシ)−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボ ン酸、 ５，６−ビス(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸、 ５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボン酸、 １−[３，５−ビス(トリフルオロメチル）ベンジル]−５−[3，５−（トリフ ルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボ ン酸、 ３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、 ３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、 ３−ベンジル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、 ３−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インド ール−２−カルボン酸、 を挙げることができる。 これらの化合物の中で特に好ましいものは、５−ベンジルオキシ−６−メトキ シ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、５−[３，５−ビス(トリフルオロメチ ル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、３Ｈ −ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]イン ドール−２−カルボン酸、５，６−ビス(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール− ２−カルボン酸である。 言うまでもなく、本発明で使用することがでいる式(Ｉ)の化合物の量は所望す る効果に依存し、広い範囲で変えうる。 目安を述べると、式(Ｉ)の化合物は、組成物の全重量に対して０．００１％〜 １０％で表される量、好ましくは組成物の全重量に対して０．０１％〜５％で表 される量で、本発明において使用することができる。 本発明において、式(Ｉ)の化合物は、化粧品又は製薬用途の組成物に使用する ことができる。好ましくは、本発明における式(Ｉ)の化合物は化粧品用途の組成 物に使用される。 抜毛、脂漏症又はざ瘡の治療において、本発明の化粧品用組成物は、処置され る領域に塗布され、必要に応じて接触したまま数時間放置され、必要に応じてす すがれる。例えば、上述した少なくとも１種の化合物を有効量含有する組成物を タ方塗布し、該組成物を治療領域に接触させたまま一晩放置し、場合によっては 、朝、すすぐことができる。これらの塗布は、個人にもよるが、１ヶ月又は数ヶ 月にわたって毎日繰り返すことができる。 よって、本発明の第２の主題は、少なくとも１種の式(Ｉ)に相当する化合物を 有効量含有する化粧品用組成物を、毛髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚に適用し 、該組成物を毛髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚に接触したまま放置し、必要に 応じて洗い流すことからなる、毛髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚の美容処理方 法にある。 この処理方法は、より生き生きとした良好な外観を付与することにより、毛髪 及び／又は皮膚の美しさを改善するといった、美容処理の特徴を有する。 よって、インドールカルボキシル化合物は、アンドロゲン及び／又は５α−レ ダクターゼの過剰活性に関連した疾患の治療への使用に適切で顕著な活性を有す る。 この点に関し、広範囲の研究を行ったところ、本出願人はタイプ１又はタイプ ２の５α−レダクターゼに特異的なインヒビターであるか、又は混合インヒビタ ーと考えることのできる化合物、すなわち２つ形態のものに対して阻害活性を示 す化合物である、新規のインドールカルボキシル誘導体を見出した。 よって、本発明の第３の主題は、一般式(Ｉ')： ［上式中、Ｘ'及びＹ'は、同一でも異なっていてもよく、 −水素原子又は−Ｏ−ＣＨＲ'₃Ｒ'₄基を表し、ここでＲ'₃は水素原子又は 置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ'₄は置 換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又はＲ'₃ とＲ'₄は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成するもの であり、 −又は共同して、それらを担持している２つの炭素原子と共に、５もしく は６の炭素原子を含む環又は複素環を形成し； Ｚは、水素原子又は−Ｏ−Ｒ'₅基を表し、ここでＲ'₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又 はＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であり； Ｒ'₁は、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基 又は水素原子であり； Ｒ'₂は、水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は−ＣＨＲ'₃Ｒ'₄基を表し、ここ でＲ'₃及びＲ'₄は上述した定義を有するものであり； Ｘ'が水素原子であり、Ｙ'が−ＯＣＨＲ'₃Ｒ'₄基であり、ＣＨＲ'₃Ｒ'₄基がア ラルキル基を表す場合、Ｚ'は−ＯＲ'₅基とはならず、Ｘ'が−Ｏ−ＣＨ₂フェニ ル基である場合、Ｙ'とＺ'は水素原子であってはならない］ に相当するインドールカルボキシル誘導体、又はそれらのエステル類、又は単独 又は全ての割合の混合物であるそれらの光学異性体、それらのアシル化物、又は それらの製薬的に許容可能な塩類にある。 本発明において「複素環」という用語は、好ましくは、一又は複数の窒素及び ／又は酸素原子を任意に含有する環を指すものであり、特にピリジン、イミダゾ ール、テトラヒドロフラン又はフランである。本発明において特に好ましい複素 環はピリジンである。 本発明において「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基」という用語は、好ましくは１〜６の炭 素原子を有する直鎖状又は分枝状、飽和又は不飽和のアルキル基を指す。 本発明における好ましいアルキル基はＣ₁−Ｃ₄で、メチル、エチル、プロピル 、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチル基、特にメチル及びエチ ル基から選択される。 本発明において「Ｃ₆−Ｃ₁₂アラルキル基」という用語は、好ましくは６〜１ ２の炭素原子を有するアルキルアリール基を指すものであり、ここで「アリール 」という用語の定義は、５もしくは６員の芳香環又は５もしくは６員の芳香族複 素環として理解される。本発明において好ましくは、アラルキル基はＣ₇−Ｃ₁₀ である。本発明において特に好ましいアラルキル基はベンジル基である。 本発明において「置換されたフェニル基」という用語は、好ましくはシアノ( −ＣＮ)基、トリフルオロメチル(−ＣＦ₃)基、メトキシ(−Ｏ−ＣＨ₃)基又はハ ロゲン原子で置換されたフェニル基を指す。ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ 素及びヨウ素から選択することができる。本発明において特に好ましい置換され たフェニル基はトリフルオロメチル(−ＣＦ₃)基で置換されたフェニル基である 。 本発明の一つの特定の実施態様において、Ｒ'₁は好ましくはメチル基である。 本発明の他の実施態様において、Ｒ'₁はベンジル基である。 本発明の一つの特定の実施態様において、Ｒ'₂は好ましくはメチル基である。 本発明の他の実施態様において、Ｒ'₂は３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベ ンジル基である。 Ｒ'₃が置換されたフェニル基である場合、Ｒ'₃は好ましくは３，５−ビス(ト リフルオロメチル)フェニル基である。 Ｒ'₃が複素環である場合、Ｒ'₃は好ましくはピリジンである。 Ｒ'₄が置換されたフェニル基である場合、Ｒ'₄は好ましくは３，５−ビス(ト リフルオロメチル)フェニル基である。 Ｒ'₄が複素環である場合、Ｒ'₄は好ましくはピリジンである。 本発明の一つの特定の実施態様において、Ｒ'₅は好ましくはメチル基である。 本発明の他の実施態様において、Ｒ'₅はエチル基である。 式(Ｉ')の化合物として： ４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−イン ドール−２−カルボン酸、 ５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸、 ５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボン酸、 １−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−(トリフル オロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン 酸、 ３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、 ３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、 ３−ベンジル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、 ３−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インド ール−２−カルボン酸、 を挙げることができる。 これらの化合物の中で特に好ましいものは、５−[３，５−ビス(トリフルオロ メチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ ］インドール−２−カルボン酸である。 本発明の第４の主題は、少なくとも１つの上述した式(Ｉ')に相当する化合物 を含有する、化粧品用又は製薬用組成物、特に皮膚科学的組成物に関する。 言うまでもなく、本発明の組成物は、式(Ｉ')の化合物を、単独で、又はあら ゆる割合の混合物として含有し得る。 本発明の組成物に含有される式(Ｉ')の化合物の量は、言うまでもなく、所望 する効果に依存し、よって広い範囲で変わりうる。 目安を述べると、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して０．００１％〜 １０％で表される量、好ましくは組成物の全重量に対して０．０１％〜５％で表 される量の少なくとも１種の式(Ｉ')の化合物を含有することができる。 本発明の組成物は、化粧品又は製薬用途の組成物とすることができる。本発明 において好ましくは、本発明の組成物は化粧品用途の組成物である。 上記組成物は、摂取、注射又は皮膚(身体の任意の皮膚領域)、毛髪、爪又は粘 膜(頬、頬骨、歯肉、生殖器又は結膜)へ塗布することができる。投与方法に応じ て、本発明の組成物は、通常使用される任意の製薬形態とすることができる。 皮膚への局所適用用として、本組成物は、特に、水性又は油性溶液、又はロー ションもしくは漿液型の分散液、水相に油相を分散させて得られる(Ｏ／Ｗ)又は 逆(Ｗ／Ｏ)のミルク型の液体又は半液体状のコンシステンシーのエマルション、 水性又は無水クリーム又はゲル型の希薄なコンシステンシーのエマルション又は 懸濁液、又はマイクロカプセルもしくは微小粒子、もしくはイオン性及び／又は 非イオン性の小胞分散液の形態とすることができる。これらの組成物は常法によ り調製される。 本組成物は、水性、アルコール又は水性アルコール溶液の形態、又はクリーム 、ゲル、エマルション又はムースの形態、又は加圧下で噴霧剤をさらに含有する エアゾール組成物の形態で、毛髪に使用することもできる。 さらに、本発明の組成物は、ヘアケア用組成物、特に、シャンプー、ヘアセッ ト用ローション、トリートメントローション、スタイリングクリーム又はゲル、 カラーリングシャンプーの形態であってもよい染色用組成物(特に、酸化染色用 組成物)、毛髪の再構成用(restructuring)ローション、パーマネントウエーブ用 組成物(特に、パーマネントウエーブの第１工程用の組成物)、抜毛防止用ローシ ョン又はゲル、駆虫用シャンプー等とすることもできる。 注射用としての本組成物は、水性又は油性ローションの形態、もしくは漿液の 形態にすることができる。眼用には、点眼剤の形態に、摂取用にはカプセル、顆 粒、シロップ又は錠剤の形態にすることができる。 本発明の組成物における種々の成分の量は、考慮される分野において従来より 使用されている量である。 また、本発明の組成物は、クレンジングソープ又はバーを構成する固体状の調 製物からなるものであってもよい。 さらに、本組成物は、加圧下で噴霧剤をさらに含有するエアゾール組成物の形 態で包装することもできる。 本組成物がエマルションである場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対し て５重量％〜８０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％である。エマルショ ンの形態の組成物に使用される油、ロウ、乳化剤及び共乳化剤は、化粧品の分野 で従来より使用されているものから選択される。乳化剤と共乳化剤は、組成物の 全重量に対して０．３重量％〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％の範 囲の割合で組成物中に存在している。エマルションは、さらに、脂質小胞体を含 有してもよい。 組成物が、油性溶液又はゲルの場合、脂肪相は組成物の全重量に対して９０％ より多くすることができる。 また、知られているように、化粧品用組成物は、化粧品の分野で通常のアジュ バント、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の添加剤、防 腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、スクリーン剤、臭気吸収剤及び染料 を含有してもよい。これら種々のアジュバントの量は、化粧品の分野において、 従来より使用されている量、例えば、組成物の全重量に対して０．０１％〜１０ ％である。これらのアジュバントは、その性質により、脂肪相、水相及び／又は 脂質小球体に取り込まれ得る。 本発明で使用可能な油又はロウとしては、鉱物性油(流動ワセリン)、植物性油 (カリテバターの液状留分、ヒマワリ油)、動物性油(ペルヒドロスクワレン)、合 成油(プルセリン油)、シリコーン油又はロウ(シクロメチコーン)、フッ化油(ペ ルフルオロポリエーテル)、ミツロウ、カルナウバロウ又はパラフィンロウを挙 げることができる。脂肪アルコール及び脂肪酸(ステアリン酸)をこれらの油に加 えることもできる。 本発明で使用可能な乳化剤としては、例えば、ステアリン酸グリセリル、ポリ ソルベート６０)及びＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社からテフォース(Tefose)６３(登録 商標)の名称で販売されているＰＥＧ-６／ＰＥＧ-３２／ステアリン酸グリコー ルの混合物を挙げることができる。 本発明で使用可能な溶媒としては、低級アルコール、特にエタノール及びイソ プロパノール、プロピレングリコールを挙げることができる。 本発明で使用可能な親水性のゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー[ カルボマー(carbomer)]、アクリルコポリマー、例えばアクリラート／アルキル アクリラートのコポリマー、ポリアクリルアミド、多糖類、例えばヒドロキシプ ロピルセルロース、天然ガム及びクレーを挙げることができ、親油性のゲル化剤 としては、変性クレー類、例えばベントーン、脂肪酸の金属塩、例えばステアリ ン酸アルミニウム、及び疎水性シリカ、エチルセルロース及びポリエチレンを挙 げることができる。 本組成物は他の親水性の活性剤、例えばタンパク質又はタンパク質の加水分解 物、アミノ酸、多価アルコール、尿素、アラントイン、糖類及び糖誘導体、水溶 性ビタミン類、植物抽出物及びヒドロキシ酸を含有してもよい。 使用可能な親油性の活性剤は、レチノール(ビタミンＡ)とその誘導体、トコフ ェロール(ビタミンＥ)とその誘導体、必須脂肪酸、セラミド、精油及びサリチル 酸とその誘導体である。 本発明の組成物においては、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を他の活性剤と 組み合わせることができる。これらの活性剤としては、例えば： − 毛髪の再成長及び／又は抜毛の遅延化に関する活性をさらに改善し、該活性 が既に記載されている薬剤、例えばニコチン酸エステル類、特に、ニコチン酸ト コフェリル、ニコチン酸ベンジル及びニコチン酸Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、例えばニコ チン酸メチル又はニコチン酸ヘキシル、ピリミジン誘導体、例えば米国特許第４ １３９６１９号及び同第４５９６８１２号に記載されている「ミノキシジル」、す なわち２,４-ジアミノ-６-ピペリジノピリミジン-３-オキシド、毛髪の再成長を 促進する薬剤、例えば本出願人により欧州特許公開第０６４８４８８号に記載さ れているもの； − 皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を低減する薬剤、例えばレチ ノイン酸とその異性体、レチノールとそのエステル類、ビタミンＤとその誘導体 、エストロゲン、例えばエストラジオール、コウジ酸又はヒドロキノン； − 抗菌剤、例えばリン酸クリンダマイシン、エリスロマイシン又はテトラサイ クリン群の抗生物質； − 駆虫剤、特にメトロニダゾール、クロタミトン又はピレスロイド； − 抗真菌剤、特にイミダゾール群に属する化合物、例えばエコナゾール、ケト コナゾール又はミコナゾール又はそれらの塩類、ポリエン化合物、例えばアンホ テリシンＢ、アリルアミンファミリーの化合物、例えば、テルビナフィン又はオ クトピロックス； − 抗ウィルス剤、例えばアシクロビル； − ステロイド系の抗炎症剤、例えばヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン又 はプロピオン酸クロベタゾール、又は非ステロイド系の抗炎症剤、例えばイブプ ロフェンとその塩類、ジクロフェナクとその塩類、アセチルサリチル酸、アセト アミノフェン又はグリチルリジン酸； − 麻酔剤、例えば塩酸リドカインとその誘導体； − 止痒剤、例えばテナルジン、トリメプラジン又はシプロヘプタジン； − 角質溶解剤、例えばα−及びβ-ヒドロキシカルボン酸又はβ-ケトカルボン 酸、その塩類、アミド類又はエステル類、特にヒドロキシ酸、例えばグリコール 酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸及び一般的に果実酸、及び５−(ｎ-オクタノイ ル)サリチル酸； − 抗フリーラジカル剤、例えばα−トコフェロール又はそのエステル類、スー パーオキシドジスムターゼ、ある種の金属キレート剤又はアスコルビン酸とその エステル類； − 抗脂漏剤、例えばプロゲステロン； − 抗フケ剤、例えばオクトピロックス又はジンクピリチオン； − 抗ざ瘡剤、例えばレチノイン酸又は過酸化ベンゾイル； − 植物又は細菌由来の抽出物； を挙げることができる。 また、他の化合物として、例えばジアゾキシド、スピロキサゾン(spiroxazon e)、リン脂質、例えばレシチン、リノール酸及びリノレン酸、サリチル酸及び仏 国特許第２５８１５４２号に記載されているその誘導体、例えば、ベンゼン環の ５位に２〜１２の炭素原子を有するアルカノイル基を担持するサリチル酸誘導体 、ヒドロキシカルボン酸又はケトカルボン酸及びそれらのエステル類、ラクトン 及びそれらの対応する塩類、アントラリン(anthralin)、カロチノイド類、エイ コサテトラエン酸及びエイコサトリエン酸又はそれらのエステル類及びアミド類 、ビタミンＤとその誘導体、植物もしくは細菌由来の抽出物も上述の列挙に加え ることができる。 よって、特定の一形態では、本発明の組成物は、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、 抗ウィルス剤、抗炎症剤、止痒剤、麻酔剤、角質溶解剤、抗フリーラジカル剤、 抗脂漏剤、抗フケ剤、抗ざ瘡剤及び／又は皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は 色素沈着を低減する薬剤、植物もしくは細菌由来の抽出物から選択される少なく とも１種の薬剤をさらに含有する。 また、上述した少なくとも１種の化合物を含有する組成物を、特にＡｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｃ．により１９９４年１０月１３日に出願された国際特許出 願公開第９４／２２４６８号に記載されているリポソームの形態にすることを考 えることもできる。しかして、リポソームに封入された化合物は毛髪の小胞に選 択的に送達せしめ得る。 本発明の組成物が製薬用組成物である場合、非経口的、経腸的又は局所的に投 与することができる。製薬用組成物は、好ましくは局所的経路で投与される。 本発明の第５の主題は、医薬品としての、一般式(Ｉ')の化合物の用途に関す る。 本発明の化合物は、有機合成において一般的に使用される全くの常法により合 成することができる。 これらの合成についての詳細な例は、実施例においてさらに記載する。 しかし、非常に一般的な例に言及すると、４及び６位が置換された本発明の化 合物を得るために、第１工程において、次の式： ［ここで、Ｒ'₅は上述にて定義したものである］ の２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンズアルデヒドを、無水テトラヒドロフラ ン(ＴＨＦ)、６０％の水素化ナトリウムを含有する油、及びテトラブチルアンモ ニウムヨージドの存在下で、式： Ｂｒ−Ｒ ［ここで、Ｒは水素原子又は上述にて定義したＯ−ＣＨＲ'₃Ｒ'₄基を表す］ の臭化物と反応させる。 室温で６時間インキュベートした後、得られた化合物をシリカゲルによるクロ マトグラフィーで精製する。 「室温」という用語は、１８℃〜３５℃、好ましくは２０℃〜３０℃の温度を いう。 第２工程において、第１工程で得られた化合物を、メタノールの存在下におけ る、アジド酢酸エチル及びナトリウムメトキシドの存在下にて、室温で２０時間 反応させる。 このようにして得られた化合物をシリカゲルによるクロマトグラフィー又は再 結晶化により精製する。 第３工程において、第２工程で得られた化合物を、トルエンの存在下で１時間 半の間還流させて反応させる。このようにして得られた化合物を析出により精製 する。 第４工程において、第３工程で得られた化合物を、メタノール、アセトン及び 水酸化ナトリウムの存在下で４時間反応させる。このようにして得られた化合物 を析出により精製する。 同様に、５及び６位が置換された本発明の化合物を得るために、非常に一般的 な例をあげると、第１工程において、次の式： ［ここで、Ｘ'及びＹ'は上述にて定義したもの］ の３−アラルコキシ−４−アルコキシベンズアルデヒドを、室温で２時間〜１２ 時間、硝酸と反応させてニトロ化させる。 得られた化合物を濾過により単離する。 第２工程において、第１工程で得られた化合物を、炭酸カルシウム(Ｋ₂ＣＯ₃) の存在下で、エタノールとジメトキシエタンの混合物にホスホン酸トリエチルが 入ったものと、８０℃で１０〜２０時間反応させる。得られた化合物をシリカカ ラムによるクロマトグラフィーで精製する。 第３工程において、第２工程で得られた化合物を、２〜６時問還流して、リン 酸トリエチルと反応させる。得られた化合物をシリカカラムによるクロマトグラ フィーで精製する。 第４工程において、第３工程で得られた化合物を、アセトン／メタノール混合 物に水酸化ナトリウムが入ったもので、１〜６時間、２０℃〜４０℃の温度で鹸 化する。得られた化合物を結品化により精製する。 Ｘ'及びＹ'が環又は複素環を形成する化合物を得るためには、第１工程で、二 環式芳香族アルデヒドを、ナトリウムメトキシド、アジド酢酸エチル及びメタノ ールの存在下で反応させる。 室温で数時間インキュベートした後、得られた化合物をシリカカラムによるク ロマトグラフィーで精製する。 第２工程において、第１工程で得られた化合物を、数時間、還流トルエンの存 在下で反応させる。このようにして得られた化合物を再結晶化により精製する。 第３工程において、第２工程で得られた化合物を、メタノール、アセトン及び 水酸化ナトリウムの存在下で、４時間反応させる。このようにして得られた化合 物を再結晶化により精製する。 Ｒ'₂が水素原子ではない化合物を調製するためには、第２工程で得られた化合 物を、室温で３０分間、ハロゲン化アルキルと接触させて配する。ついで、この ようにして得られた化合物をアセトン及び水酸化ナトリウムの存在下において、 室温で１時間反応させる。このようにして得られた化合物を再結晶化により精製 する。 インドールカルボキシル誘導体は、５α−レダクターゼのアイソフォーム１又 は２のインビトロ発現に基づくスクリーニングテストにより示すことができる、 ５α−レダクターゼに対する阻害活性を有している。 このテストの詳細及び得られた結果を実施例において示す。 実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではなく、例証する目的のものであ る。実施例１ ：４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボ ン酸の合成 ａ)次の式：の２−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドの合成： １ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを、反応器中で１５ｍ ｌの無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解する。混合物を４℃まで冷却する。 １．３当量の６０％の水素化ナトリウム(ＮａＨ)を含有する油を添加する。混合 物を３０分間反応させ、アルコキシドを形成させる。ついで、１．３当量の臭化 ベンジルと９０ｍｇのテトラブチルアンモニウムヨージドを添加する。混合物を 室温で６時間反応させる。 ６時間の反応後、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ₃)溶液を添加 する。混合物を５０ｍｌのイソプロピルエーテルで２回洗浄する。有機相を硫酸 ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、得られた化合物を、溶離剤として ジクロロメタンを使用してシリカゲルにより精製する。回収量は１．１ｇで、収 率６９％に相当する。 ｂ)次の式： の２−アジド−３−(２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル)アクリル酸メ チルの合成： ２当量のナトリウムメトキシド粉末を、完全に乾燥させた三口フラスコ中で、 １０ｍｌのメタノールと混合する。全ての系はアルゴン下にある。１．１ｇの２ −ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを２ｍｌのメタノールに予め 溶解させておき、ついでこれを添加する。 混合物を−１０℃まで冷却する。５当量のアジド酢酸エチルを５ｍｌのメタノ ールに溶解させ、２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド溶液にゆ っくりと添加する。室温まで戻した後、この混合物を２０時間反応させる。媒体 を１００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５０ｍｌの水で２回洗浄する。有機相 を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、得られた化合物を、溶離剤 としてヘプタン(１０％までの酢酸エチル(EtOAc)勾配)を使用してシリカゲルに より精製する。 回収量は０．２５ｇで、収率１５％に相当する。 ｃ)次の式： の４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチ ルの合成： ０．２５ｇの２−アジド−３−(２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル) アクリル酸メチルを１０ｍｌのトルエンに溶解させる。この溶液を還流する。１ 時間３０分後、媒体を真空下で所定の乾燥度になるまで濃縮し、得られた固形物 を２０ｍｌのヘプタンで洗浄する。固形物が得られる。回収量は０．１１ｇで、 収率５０％に相当する。 ｄ)次の式：の４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合 成： ０．１１ｇの４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボン酸メチルを３ｍｌのアセトンと２ｍｌのメタノールに溶解させる。ついで 、１Ｎの水酸化ナトリウムを６ｍｌ添加する。この混合物を室温で４時間反応さ せる。媒体をロータリーエバポレーターで濃縮し、２０ｍｌの水で希釈する。得 られた混合物を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化させる。淡い褐色の固形物が得られる 。回収量は７００ｍｇで、収率６７％に相当する。 ¹Ｈ ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃)、δｐｐｍにより、次の結果が得 られた： ３．６６(３Ｈ；ｓ)、５．０(２Ｈ；ｓ)、６．１(１Ｈ；ｓ)、６．２７(１Ｈ； ｓ)、７．２５(６Ｈ；ｍ)、８．６６(１Ｈ；ｓ) 得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。実施例２ ：４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メト キシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成： ａ)次の式：の２−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−４−メトキシベン ズアルデヒドの合成： 油性分散液として、１．１当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)を反応器において 検量する。２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を添加する。ついで、 ０．９５当量の２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを添加し、アル コキシドを形成させる。この混合物を室温で３０分間放置する。 ４．２ｇの３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを添加する。 混合物を室温で１時間３０分間反応させる。２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム( ＮａＨＣＯ₃)溶液を添加し、この混合物を２０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出 する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、わずかにピ ンクがかった油が得られる。この油を１５ｍｌのヘプタン、ついで２０ｍｌのイ ソプロピルエーテルに溶解させる。３．６ｇのオフホワイト色の固形物が得られ 、これは収率７４％に相当する。 ｂ)次の式： の２−アジド−２−｛２−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ] −４−メトキシフェニル｝アクリル酸メチルの合成： １ｇのナトリウムメトキシド粉末を厳格にオーブン乾燥させた反応器中で検量 する。１０ｍｌのメタノール、ついで、５ｍｌのメタノールに予め溶解させてお いた３．５ｇの２−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−４− メトキシベンズアルデヒドを添加する。この混合物を０℃まで冷却する。 ４当量のアジド酢酸エチルを５ｍｌのメタノールに溶解させ、ついで、上述し た媒体に添加する。室温まで戻した後、この混合物を３０時間反応させる。 媒体を２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５０ｍｌの水で２回洗浄する。有 機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。この溶液を真空下で所定の乾燥度になる まで濃縮し、得られた油を、溶離剤としてジクロロメタンを使用し、メタノール 勾配(２％まで)を有するシリカカラムにより精製する。回収量は７００ｍｇで、 収率１２％に相当する。 ｃ)次の式： の４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルの合成： ７００ｍｇの２−アジド−３−｛２−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベ ンジルオキシ]−４−メトキシフェニル｝アクリル酸メチルを２５ｍｌのトルエ ンに溶解させる。この溶液を３時間還流する。媒体を真空下で所定の乾燥度にな るまで濃縮する。淡黄色の固形物が得られる。この固形物を１０ｍｌのイソプロ ピルエーテルに溶解させる。回収量は４６０ｍｇで、収率８３％に相当する。 ｄ)次の式：の４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成： ４５０ｍｇの４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６− メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルを１５ｍｌのアセトン、つ いで１Ｎの水酸化ナトリウムを１５ｍｌ添加して溶解させる。この混合物を、室 温で４時間攪拌しつつ放置する。アセトンを真空下で蒸発させる。媒体を１０ｍ ｌの水で希釈し、濃塩酸でｐＨ＝７に中性化させる。白色の固形物が３００ｍｇ 得られ、これは収率６９％に相当する。 ¹Ｈ ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得 られた： ３．７５(３Ｈ；ｓ)、５．４２(２Ｈ；ｓ)、６．２８(１Ｈ；ｓ)、６．５１(１ Ｈ ；ｓ)、６．９５(１Ｈ；ｓ)、８．１(１Ｈ；ｓ)、８．２(２Ｈ；ｓ)、１１．５( １Ｈ；ｓ) 得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。実施例３ ：５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メト キシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成： ａ)次の式：の５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの 合成： ４．８ｇの５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カル ボン酸エチルを１５０ｍｌの酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)及び３０ｍｌのエタノール に溶解させる。４．８ｇの活性炭上パラジウム(１０％)を添加し、５バールの水 素下にて２時間３０分脱ベンジル化を行う。触媒をセライトを通して濾過し、媒 体を真空下で所定の乾燥度になるまで濃縮する。淡灰色の固形物が得られる。 回収量は２．５５ｇで、収率７２％に相当する。 ｂ)次の式： の５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成 １．１当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)と５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)を、予めオーブンで乾燥させておいた反応器に、アルゴン下にて入れる 。ついで、０．３ｇの５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸エチルを＋３℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間反応させ、ア ルコキシドを形成させる。 ついで、＋３℃のままで、１．０５当量の３，５−ビス(トリフルオロメチル) ベンジルブロミドを添加する。混合物をこの温度で１時間３０分反応させる。２ ５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ₃)溶液を添加し、１時間攪拌する。 混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた残査を溶剤としてジクロロメタンを使 用するシリカカラムにより精製する。 回収量は２２０ｍｇで、収率３７％に相当する。 ｃ)次の式： の５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成： ２２０ｍｇの５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６− メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを１０ｍｌのアセトンと５ ｍｌのメタノールに溶解させる。１Ｎの水酸化ナトリウムを１５ｍｌ添加し、混 合物を３０℃で３時間反応させる。溶媒を真空下で蒸発させ、ついで残査を５ｍ ｌの水で希釈する。この混合物を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化させる。得られた析 出物を水で洗浄する。まだ湿っている間に固形物を取出し５０ｍｌのペンタンで １時間還流させる。混合物を真空下で濾過すると、７０ｍｇの固形物が得られ、 収率は３４％である。 ¹Ｈ ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得 られた： ３．８１(３Ｈ；ｓ)、５．２７(３Ｈ；ｓ)、５．２７(２Ｈ；ｓ)、６．９１(１ Ｈ；ｓ)、６．９５(１Ｈ；ｓ)、７．２４(１Ｈ；ｓ)、８．０８(１Ｈ；ｓ)、８ ．１７(２Ｈ；ｓ)、１１．５３(１Ｈ；ｓ)、１２．６５(１Ｈ；ｓ) 得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。元素分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 理論値： 52.67 3.02 3.23 26.31 実測値： 52.09 3.11 3.11 26.44実施例４ ：５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成： ａ)次の式： の５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−イン ドール−２−カルボン酸エチルの合成： １．１当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)と５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)を、予めオーブンで乾燥させておいた反応器に、アルゴン下にて入れる 。 ついで、０．３ｇの５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボン酸エチルを＋３℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間反応させ、アル コキシドを形成させる。 ついで、＋３℃のままで、１．０５当量の３，４，５−トリメトキシベンジル クロリドを添加する。混合物をこの温度で１時間３０分反応させる。１０ｍｏｌ ％のテトラブチルアンモニウムヨージドを添加し、混合物を放置してさらに２時 間反応させる。ついで、２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ₃)溶液を 添加し、１時間攪拌する。混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄する。 有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで真空下で濃縮す る。得られた残査を溶剤としてジクロロメタンを使用するシリカカラムにより精 製する。 回収量は２００ｍｇで、収率３８％に相当する。 ｂ)次の式： の５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−イン ドール−２−カルボン酸の合成： １８０ｍｇの５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ −１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルを１５ｍｌのアセトンと３ｍｌのメ タノールに溶解させる。１Ｎの水酸化ナトリウムを１５ｍｌ添加し、混合物を３ ０℃で２時間反応させる。溶媒を真空下で蒸発させ、残った水性相を濃塩酸でｐ Ｈ＝２に酸性化させる。得られた固形物を、室温で酢酸エチルに溶解させて精製 する。 回収量は３５ｍｇで、収率２１％に相当する。¹Ｈ ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃)、δｐｐｍにより、次の結果が得 られた： ３．６(３Ｈ；ｓ)、３．８５(９Ｈ；ｓ)、４．９５(２Ｈ；ｓ)、６．７(１Ｈ；s ）、６．８(２Ｈ；ｓ)、６．９(１Ｈ；ｓ)、７．５(１Ｈ；ｓ)、１１．０５(１ Ｈ；ｂｓ) 得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。実施例５ ：５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドー ル−２−カルボン酸の合成： ａ)次の式： の５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸エチルの合成： １．１当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)と５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)を、予めオーブンで乾燥させておいた反応器に、アルゴン下にて入れる 。ついで、０．４ｇの５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸エチルを０℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間反応させ、アル コキシドを形成させる。ついで、１．１当量の４−メトキシベンジルクロリドと １０ｍｏｌ％のテトラブチルアンモニウムヨージドを添加する。混合物を室温に なるまで放置して反応させる。２４時間後に反応を終了させる。ついで、５０ｍ ｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ₃)溶液を添加し、この混合物を５０ｍｌ のジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空 下で 所定の乾燥度になるまで濃縮し、得られた残査を、溶離剤としてジクロロメタン を使用するシリカカラムにより精製する。回収量は２００ｍｇで、収率３２％に 相当する。 ｂ)次の式：の５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸の合成： ０．２ｇの６−メトキシ−５−(４−メトキシベンジルオキシ)−１Ｈ−インド ール−２−カルボン酸エチルを、反応器中で１５ｍｌのアセトンに溶解させる。 １Ｎの水酸化ナトリウムを１５ｍｌ添加し、混合物を室温で６時間反応させる。 溶媒を真空下で蒸発させ、ついでｐＨ＝６になるまで、残った水性相を濃塩酸を 添加して中性化させる。得られた固形物を濾過し、イソプロピルエーテルに溶解 させる。固形物を濾過し、真空下でデシケーター中で乾燥させる。回収量は０． ０５ｇで、収率３０％に相当する。 ¹Ｈ ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得 られた： ３．８(６Ｈ；ｄ)、５．１(２Ｈ；ｓ)、６．９(４Ｈ；ｍ)、７．２(１Ｈ；ｓ)、 ７．４(２Ｈ；ｄ)、１１．６(１Ｈ；ｓ)、１２．７(１Ｈ；ｓ) 得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。実施例６ ：５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール −２−カルボン酸の合成： ａ)次の式：の５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボン酸エチルの合成： １．６当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)と５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)を、予めオーブンで乾燥させておいた反応器に、アルゴン下にて入れる 。ついで、０．３ｇの５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸エチルを０℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間反応させ、アル コキシドを形成させる。ついで、１．３当量の４−シアノベンジルブロミドを添 加し、混合物を１時間３０分攪拌しつつ、室温になるまで放置して反応させる。 ついで、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ₃)溶液を添加し、この混 合物を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で 乾燥させ、所定の乾燥度になるまで真空下で濃縮し、得られた残査を、溶離剤と してジクロロメタンを使用するシリカカラムにより精製する。回収量は２３０ｍ ｇで、収率５０％に相当する。 ｂ)次の式： の５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボン酸の合成： ０．２３０ｇの５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−イン ドール−２−カルボン酸エチルを１０ｍｌのアセトンと５ｍｌのメタノールに、 反応器中で溶解させる。ついで、１Ｎの水酸化ナトリウムを１０ｍｌ添加する。 １時間３０分で反応を終了させる。溶媒を真空下で蒸発させ、ｐＨが１になるま で、残った水性相を濃塩酸を添加することで酸性化させる。得られた化合物をエ タノールに溶解させ、攪拌しつつ水で析出させて精製する。回収量は０．０５ｇ で、収率２５％に相当する。 ¹Ｈ ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得 られた： ３．８(３Ｈ；ｓ)、５．１(２Ｈ；ｓ)、７(３Ｈ；ｔ)、７．６(２Ｈ；ｄ)、７． ９(２Ｈ；ｄ)、１１．７(１Ｈ；ｓ) 得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。実施例７ ：３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸の合成： ａ)次の式： の２−アジド−３−ナフチ−１−イルアクリル酸メチルの合成： ２０ｍｌのナトリウムメトキシドの３０％溶液を反応器に入れる。この系を０ ℃まで冷却し、５ｇのナフチアルデヒドを、アルゴン下でゆっくりと添加する。 ついで、１０ｍｌのメタノールで希釈した８．３ｇのアジド酢酸エチルを滴下す る。混合物を０℃で５時間反応させる。５０ｍｌの水を添加して反応させ、この 混合物を２×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで真空下で蒸発させ、得られた生成物を、溶 離剤としてジクロロメタンを使用するシリカカラムにより精製する。回収量は４ ｇで、収率７０％に相当する。 ｂ)次の式： の３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸メチルの合成： ３ｇの２−アジド−３−ナフチ−１−イルアクリル酸メチルを、反応器中で２ ０ｍｌのトルエンに溶解させる。混合物を３時間還流する。溶媒を真空下で蒸発 させ、ついで残査を２０ｍｌの温ヘプタンに溶解させる。沈殿固形物が得られる 。固形物を濾過し、真空下でデシケーター中で乾燥させる。回収量は３．１ｇで 、収率８９％に相当する。 ｃ)次の式： の３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸の合成： １ｇの３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸メチルを、反応器中で、 １０ｍｌのメタノールと２０ｍｌのアセトンに溶解させる。ついで１Ｎの水酸化 ナトリウムを５０ｍｌ添加する。この混合物を放置し、室温で１時間３０分反応 させる。溶媒を真空下で蒸発させ、ｐＨが１になるまで、残った水性相を濃塩酸 を添加することで酸性化させる。固形物を濾過し、水／エタノール混合物で再結 品させる。回収量は０．５ｇで、収率５３％に相当する。¹Ｈ ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得 られた： ７．７５(５Ｈ；ｍ)、８．１(１Ｈ；ｄ)、８．５(１Ｈ；ｄ)、１２．３(１Ｈ； ｓ)、１３．１(１Ｈ；ｓ)元素分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｏ％ 理論値： 73.92 4.29 6.63 15.15 実測値： 73.58 4.23 6.52 15.15実施例８ ：３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸の合成： ａ)次の式： の３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸メチルの合成： １．１当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)と５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)を、反応器にアルゴン下にて入れる。ついで、０．１ｇの３−ベンズ[ ｅ]インドール−２−カルボン酸メチルを添加し、均質な媒体が得られるまで、 混合物を攪拌しつつ放置する。ついで、０．１ｍｌのヨウ化メチルを添加し、混 合物を室温で反応させる。３０分で反応を終了させる。ついで、３０ｍｌの飽和 ＮａＣｌ溶液を添加し、ついで混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出す る。有機相を真空下で所定の乾燥度になるまで濃縮する。回収量は０．１１ｇで 、収率１００％に相当する。 ｂ)次の式： の３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸の合成： ０．１ｇの３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸メチル を、反応器中で７ｍｌのアセトンに溶解させる。ついで、１Ｎの水酸化ナトリウ ムを１０ｍｌ添加する。混合物を室温で１時間反応させる。溶媒を真空下で蒸発 させ、残った水性相を濃塩酸を添加してｐＨ６なるように中性化させる。得られ た固形物を水で数回洗浄する。 回収量は０．０５７ｇで、収率６１％に相当する。 ¹Ｈ ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得 られた： ７．３５(２Ｈ；ｍ)、７．７(４Ｈ；ｍ)、８．２(１Ｈ；ｄ)、１２．７(１Ｈ； ｓ)実施例９ ：１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５− ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール −２−カルボン酸の合成： ａ)次の式： の１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−ビス(トリ フルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カル ボン酸エチルの合成： １．６当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)と５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)を、予めオーブンで乾燥させておいた反応器に、アルゴン下にて入れる 。ついで、０．３ｇの５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸エチルを＋３℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間反応させ、ア ルコキシドを形成させる。ついで、１．４当量の３，５−ビス(トリフルオロメ チル)ベンジルブロミドを添加し、混合物をこの温度で１時間３０分反応させる 。ついで、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ₃)溶液を添加し、この 混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで真空下で濃縮し、得られた残査を、溶離剤 としてジクロロメタンを使用するシリカカラムにより精製する。回収量は２００ ｍｇで、収率４０％に相当する。 ｂ)次の式： の１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−ビス(トリ フルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カル ボン酸の合成： ０．２ｇの１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５ −ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドー ル−２−カルボン酸エチルを、１０ｍｌのアセトンと５ｍｌのメタノールに、反 応器中で溶解させる。ついで、１Ｎの水酸化ナトリウムを１０ｍｌ添加する。混 合物を室温で２時間反応させる。溶媒を真空下で蒸発させ、ｐＨが３になるまで 濃塩酸を添加し、残った水性相を酸性化させる。この混合物をイソプロピルエー テルに溶解させて精製する。回収量は０．０８ｇで、収率４５％に相当する。 ¹Ｈ ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得 られた： ３．８(３Ｈ；ｓ)、５．３(２Ｈ；ｓ)、６．２(２Ｈ；ｓ)、７．２(３Ｈ；ｔ)、 ８．０(６Ｈ；ｍ) 得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。実施例１０ ：タイプ１及びタイプ２の５α−レダクターゼに対する本発明の化合 物の阻害効果の評価： ５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２のコード配列(相補的デオキ シリボ核酸：ｃＤＮＡ)を真核生物発現ベクターｐＳＧ５(Stratagene社製)にお いてクローン化した。ＣＯＳ７細胞(ＡＴＣＣ)ＣＲＬ１６５１)の一過性トラン スフェクション後に、酵素を過剰発現させた。５α−レダクターゼ１及び５α− レダクターゼ２のｃＤＮＡを、ヒト精巣(Clontech社から販売)の全ＲＮＡから出 発し、特定のプライマーを使用して、逆転写及びポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ) により得た。 ５α−レダクターゼ１のｃＤＮＡを得るために使用したプライマーは： ＋ストランド：５'ＣＣＣＡＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＴＧＧＣＡＡＣ３' −ストランド：５'ＧＧＡＴＡＴＴＣＡＡＣＣＴＣＣＡＴＴＴＣＡＧ３' である。 ５α−レダクターゼ２のｃＤＮＡを得るために使用したプライマーは： ＋ストランド：５'ＧＣＧＡＴＧＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧ３' −ストランド：５'ＡＴＴＧＴＧＧＧＡＧＣＴＣＴＧＣＴ３' である。 標準的な遺伝子工学技術により、得られた５α−レダクターゼ１のｃＤＮＡを ｐＳＧ５のＢａｍＨＩサイトに挿入し、５α−レダクターゼ２のｃＤＮＡをＥｃ ｏＲＩサイトに挿入した[Maniatisらの分子クローニング(Molecular Cloning)(C old Spring Harbor、1989)を参照]。 陽性のクローン(組換体)をコールドプローブ(プレックス発光キット、Millipo re社製)を用いたハイブリッド化法により同定し、酵素的消化と部分的な配列化 によりマッピングした。 一過性トランスフェクション後、ＣＯＳ７細胞を凍結／融解に３回かけ、１０ ｍｌのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ＝７／１５０ｍＭのＫＣｌ／１ｍＭのＥＤＴＡバッ ファー中で溶解させる。ホモジネートを１０００００ｘｇで１時間遠心分離する 。５α−レダクターゼ１又は５α−レダクターゼ２を含有するペレットを、５α −レダクターゼ１又は５α−レダクターゼ２のそれぞれのｐＨ６．５のリン酸塩 バッファー４０ｍＭ又はｐＨ５．５のクエン酸塩バッファー４０ｍＭに溶解させ る。 このようにして得られた５μｇのタンパク質を、対応するバッファー(４０ｍ Ｍ、ｐＨ６．５のリン酸塩バッファー又は４０ｍＭ、ｐＨ５．５のクエン酸塩バ ッファー)中で還元形のニコチンアミドアデノシンジヌクレオチドリン酸塩(ＮＡ ＤＰＨ)(Sigma社製)５ｍＭと¹⁴Ｃ−テストステロン(Amersham社製)１ｎＭが存在 する９６−ウェルプレート(NUNC社製)のウェルにおいて、テスト用物質を添加後 に、３７℃で５０分インキュベートする。テスト用物質を、５α−レダクターゼ １又は５α−レダクターゼ２のそれぞれの、４０ｍＭ、ｐＨ６．５のリン酸塩バ ッファー又は４０ｍＭ、ｐＨ５．５のクエン酸塩バッファーで希釈し、１０^-4Ｍ 〜１０^-10Ｍの濃度で添加する。 ついで、反応混合物を直接シリカ皿(HPTCL、60F254、Merck社製)に配し、クロ マトグラフィーにかける(溶剤＝１０％のジエチルエーテル、９０％のジクロロ メタン)。ついで、デジタルオートラジオグラフィー(Bertholf社製)で分析する 。イソ酵素の活性阻害は、未処理の対照に対する¹⁴Ｃ−テストステロンから形成 されたジヒドロテストステロンのパーセントを算出することにより測定される。 結果を次の表に示す：Ｐｈ＝−Ｃ₆Ｈ₅；Ｍｅ＝−ＣＨ₃ ａ、ｂ、ｃ：その合成が実施例に記載されていない化合物 実施例１及び２の化合物は、タイプ１の５α−レダクターゼに対して非常に著 しい特異性を有している。 実施例７及び８の化合物は、タイプ１の５α−レダクターゼに対して著しい特 異性を有している。 実施例３、５及び６の化合物及び化合物ａは、２種類の５α−レダクターゼの 非常に良好なインヒビターである。 実施例４の化合物及び化合物ｃは、タイプ２の５α−レダクターゼに対してよ り著しい特異性を有している。 化合物ｂはタィプ１の５α−レダクターゼに対してより著しい特異性を有する 穏和なインヒビターである。実施例１０ ：インドールカルボキシル誘導体を含有する組成物の具体例 これらの組成物は、化粧品又は医薬品の分野において通常使用される常套的技 術により得られる。ニオソーム化(Niosomal)ゲル ： チメキサン(Chimexane)ＮＳ(登録商標) １．８００ｇ ステアロイルグルタミン酸一ナトリウム ０．２００ｇ 実施例１の化合物 １．０００ｇ カルボマー ０．２００ｇ トリエタノールアミン ｐＨ＝７とする量 防腐剤 適量 香料 適量 脱塩水 全体を１００．０００ｇとする量 このゲルは、１日に１回又は２回、頭皮に適用される。抜毛防止用ローション ： 実施例３の化合物 ２．０００ｇ プロピレングリコール ３０．０００ｇ エチルアルコール ４０．５００ｇ 水 全体を１００．０００ｇにする量 このローションは、１日に１回又は２回、適用１回当り１ｍｌの割合で、頭皮 に適用される。増粘した抜毛防止用ローション ： 実施例７の化合物 ５．０００ｇ カワイン(Kawain) ２．０００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース[Hercules 社のクリューセル(Klucel)Ｇ] ３．５００ｇ エチルアルコール 全体を１００．０００ｇにする量 この増粘ローションは、１日に１回又は２回、適用１回当り１ｍｌの割合で、 頭皮に適用される。ニオソーム化ローション ： チメキサンＮＬ(登録商標) ０．４７５ｇ コレステロール ０．４７５ｇ ステアロイルグルタミン酸一ナトリウム ０．０５０ｇ 実施例８の化合物 ２．０００ｇ 防腐剤 適量 染料 適量 香料 適量 脱塩水 全体を１００．０ｇとする量 このローションは、１日に１回又は２回、適用１回当り１ｍｌの割合で、頭皮 に適用される。抜毛防止用ローション ： 実施例３の化合物 ２．５００ｇ プロピレングリコールモノメチルエーテル [Dow Chemical社のドワノール(Dowanol) ＰＭ] ２０．０００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース(Hercules 社のクリューセルＧ) ３．０００ｇ エタノール ４０．０００ｇ ミノキシジル ２．０００ｇ 水 全体を１００．０００ｇとする量 この増粘ローションは、１日に１回又は２回、適用１回当り１ｍｌの割合で、 頭皮に適用される。抜毛防止用ローション 実施例７の化合物 ０．２００ｇ プロピレングリコール １０．０００ｇ イソプロピルアルコール 全体を１００．０００ｇとする量 このローションは、１日に１回又は２回の頻度で頭皮に適用される。 上述した実施例に記載された各々の組成物では、処置数ヶ月後に、処置された 患者に応じて、抜毛の遅延化及び／又は再成長効果がみられた。

【手続補正書】 【提出日】１９９９年６月２３日（１９９９．６．２３） 【補正内容】 （１） 明細書第５頁第１２ないし１４行、「１−[３，５−ビス(トリフルオロ メチル)ベンジル]−５−[３，５−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６− メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸」を「１−[３，５−ビス(トリフ ルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ キシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸」と補正する。 （２） 同第９頁第１３ないし１５行、「１−[３，５−ビス(トリフルオロメチ ル)ベンジル]−５−[３，５−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メト キシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸」を「１−［３，５−ビス(トリフル オロメチル)ベンジル］−５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキ シ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸」と補正する。 （３） 同第１６頁第５行、「炭酸カルシウム(Ｋ₂ＣＯ₃)」を「炭酸カリウム( Ｋ₂ＣＯ₃)」に補正する。 （４） 同第３９頁第５行、「実施例１０」を「実施例１１」に補正する。 （５） 特許請求の範囲を別紙の通り、補正する。 請求の範囲 １． 一般式(Ｉ)： ［上式中、Ｘ及びＹは、同一でも異なっていてもよく、 −水素原子、又は−Ｏ−ＣＨＲ₃Ｒ₄基を表し、ここでＲ₃は水素原子又は 置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ₄は置 換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又はＲ₃ とＲ₄は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成するもの であり、 −又は、共同してそれらを担持している２つの炭素原子と共に、５もしく は６の炭素原子を含む環又は複素環を形成し； Ｚは、水素原子又は−Ｏ−Ｒ₅基を表し、ここでＲ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は Ｃ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であり； Ｒ₁は、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基又 は水素原子を表し； Ｒ₂は、水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は−ＣＨＲ₃Ｒ₄基を表し、ここで Ｒ₃及びＲ₄は上述した定義を有するものであり； Ｒ₂が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは−Ｏ−ＣＨ₂フ ェニル基以外でなくてはならず、Ｚは水素原子以外でなくてはならず、 Ｒ₂が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは水素原子以外 でなくてはならず、Ｚは−Ｏ−ＣＨ₂フェニル基以外でなくてはならず、 Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは同時には水素原子ではない］ に相当する少なくとも１種の化合物を有効量含んでなるアンドロゲン関連疾患の 治療薬 。 ２． 一般式(Ｉ)： ［上式中、Ｘ及びＹは、同一でも異なっていてもよく、 −水素原子又は−Ｏ−ＣＨＲ₃Ｒ₄基を表し、ここでＲ₃は水素原子又は置 換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ₄は置換 されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又はＲ₃と Ｒ₄は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成するもので あり、 −又は、共同してそれらを担持している２つの炭素原子と共に、５もしく は６の炭素原子を含有する環又は複素環を形成し； Ｚは、水素原子又は−Ｏ−Ｒ₅基を表し、ここでＲ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は Ｃ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であり； Ｒ₁は、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基又 は水素原子を表し； Ｒ₂は、水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は−ＣＨＲ₃Ｒ₄基を表し、ここで Ｒ₃及びＲ₄は上述した定義を有するものであり； Ｒ₂が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは−Ｏ−ＣＨ₂フ ェニル基以外でなくてはならず、Ｚは水素原子以外でなくてはならず、 Ｒ₂が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは水素原子以外 でなくてはならず、Ｚは−Ｏ−ＣＨ₂フェニル基以外でなくてはならず、 Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは同時には水素原子ではない］ に相当する少なくとも１種の化合物を有効量含んでなる、５α−レダクターゼの 過剰活性に関連した疾患の治療薬 。 ３． ざ瘡、男性型多毛症、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、ケロイド及び癒着 、卵巣ポリサイクリック症候群、月経前症候群、男性の肺癌、性早熟症及びフォ ックス−フォーダイス症の治療を意図したものであることを特徴とする請求項１ 又は２に記載の治療薬。 ４． 毛髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛の遅延化、及び／又は 過脂漏症及び／又はざ瘡の治療を意図したものであることを特徴とする請求項１ ないし３のいずれか１項に記載の治療薬。 ５． 前記化合物が０．００１重量％〜１０重量％の濃度で含まれることを特徴 とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の治療薬。 ６． 前記化合物が０．０１重量％〜５重量％の濃度で含まれることを特徴とす る請求項５に記載の治療薬。 ７． 一般式(Ｉ)： ［上式中、Ｘ及びＹは、同一でも異なっていてもよく、 −水素原子、又は−Ｏ−ＣＨＲ₃Ｒ₄基を表し、ここでＲ₃は水素原子又は 置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ₄は置 換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又はＲ₃ とＲ₄は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成するもの であり、 −又は、共同してそれらを担持している２つの炭素原子と共に、５もしく は６の炭素原子を含む環又は複素環を形成し； Ｚは、水素原子又は−Ｏ−Ｒ₅基を表し、ここでＲ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は Ｃ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であり； Ｒ₁は、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基又 は水素原子を表し； Ｒ₂は、水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は−ＣＨＲ₃Ｒ₄基を表し、ここで Ｒ₃及びＲ₄は上述した定義を有するものであり； Ｒ₂が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは−Ｏ−ＣＨ₂フ ェニル基以外でなくてはならず、Ｚは水素原子以外でなくてはならず、 Ｒ₂が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは水素原子以外 でなくてはならず、Ｚは−Ｏ−ＣＨ₂フェニル基以外でなくてはならず、 Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは同時には水素原子ではない］ に相当する少なくとも１種の化合物 を含有する化粧品用組成物を、毛髪及び／又 は頭皮及び／又は皮膚に適用し、該組成物を毛髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚 に接触したまま放置し、必要に応じて洗い流すことからなる、毛髪及び／又は頭 皮及び／又は皮膚の美容処理方法。 ８． 一般式(Ｉ')： ［Ｘ'及びＹ'は、同一でも異なっていてもよく、 −水素原子又は−Ｏ−ＣＨＲ'₃Ｒ'₄基を表し、ここでＲ'₃は水素原子又は 置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ'₄は置 換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又は Ｒ'₃とＲ'₄は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成する ものであり、 −又は、共同してそれらを担持している２つの炭素原子と共に、５もしく は６の炭素原子を含有する環又は複素環を形成し； Ｚは、水素原子又は−Ｏ−Ｒ'₅基を表し、ここでＲ'₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又 はＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であり； Ｒ'₁は、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基 又は水素原子であり； Ｒ'₂は、水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は−ＣＨＲ'₃Ｒ'₄基を表し、ここ でＲ'₃及びＲ'₄は上述した定義を有するものであり； Ｘ'が水素原子であり、Ｙ'が−ＯＣＨＲ'₃Ｒ'₄基であり、−ＣＨＲ'₃Ｒ'₄基が アラルキル基を表す場合、Ｚ'は−ＯＲ'₅基とすることはできず、Ｘ'が−Ｏ−Ｃ Ｈ₂フェニル基である場合、Ｙ'及びＺ'は水素原子であってはならない］ に相当するインドールカルボキシル誘導体、又はそれらのエステル類、又は単独 又はあらゆる割合の混成体であるそれらの光学異性体、それらのアシル化物、又 はそれらの製薬的に許容可能な塩。 ９． Ｒ'₁が、置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基であることを特徴とす る請求項８に記載の誘導体。 １０． Ｒ'₁が、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であることを特 徴とする請求項８又は９に記載の誘導体。 １１． Ｒ'₂が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であることを特徴とする請求項８ないし１ ０のいずれか１項に記載の誘導体。 １２． Ｒ'₃又はＲ'₄が互いに異なり、置換されていてもよいフェニル基である 場合、この基が、シアノ(−ＣＮ)基、トリフルオロメチル(−ＣＦ₃)基、メトキ シ(−Ｏ−ＣＨ₃)基又はハロゲン原子で置換されることを特徴とする請求項８ ないし１１のいずれか１項に記載の誘導体。 １３． Ｒ'₃又はＲ'₄が互いに異なり、複素環である場合、この複素環がピリジ ン、キノリン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロフラン及びフ ランから選択されることを特徴とする請求項８ないし１２のいずれか１項に記載 の誘導体。 １４． Ｒ'₅が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であることを特徴とする請求項８ないし１ ３のいずれか１項に記載の誘導体。 １５． Ｒ'₅が、Ｃ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であることを特徴とする請求項８ない し１４のいずれか１項に記載の誘導体。 １６． ４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン 酸、 ４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−イン ドール−２−カルボン酸、 ５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸、 ５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボン酸、 １−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−ビス(トリ フルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カル ボン酸、 ３Ｈ-ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、 ３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、 ３−ベンジル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、 ３−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インド ール−２−カルボン酸、 から選択されることを特徴とする請求項８ないし１５のいずれか１項に記載の誘 導体。 １７． 請求項８ないし１６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式(Ｉ') の化合物を含有することを特徴とする組成物。 １８． 化粧品又は製薬用途を意図したものであることを特徴とする請求項１７ に記載の組成物。 １９． 組成物の全重量に対して０．００１％〜１０％の量、好ましくは組成物 の全重量に対して０．０１％〜２％の量の、少なくとも１種の式(Ｉ')の化合物 を含有することを特徴とする請求項１７又は１８に記載の組成物。 ２０． 抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、止痒剤、麻酔剤 、角質溶解剤、抗フリーラジカル剤、抗脂漏剤、抗フケ剤、抗ざ瘡剤及び／又は 皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を低減する薬剤、及び植物もしく は細菌由来の抽出物から選択される少なくとも１種の薬剤をさらに含有すること を特徴とする請求項１７ないし１９のいずれか１項に記載の組成物。 ２１． ５α−レダクターゼの過剰活性に関連した疾患の治療を意図した請求項 １７ないし２０のいずれか１項に記載の組成物。 ２２． アンドロゲン依存性疾患の治療を意図した請求項１７ないし２０のいず れか１項に記載の組成物。 ２３． 脂漏症及び／又はざ瘡及び／又は男性型多毛症及び／又はアンドロゲン 性脱毛症の治療を意図した請求項１７ないし２２のいずれか１項に記載の組成物 。 ２４． 請求項８ないし１６のいずれか１項に記載の化合物である医薬用化合物 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/28 Ａ６１Ｐ 5/28 13/08 13/08 15/00 15/00 17/02 17/02 17/08 17/08 17/10 17/10 17/14 17/14 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 209/60 Ｃ０７Ｄ 209/60 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ガレ，ジャン―バティスト フランス国 Ｆ―93600 オネー―スー― ボア，リュ シャルル ドルデン，12 (72)発明者 ダルコ，マリア フランス国 Ｆ―91190 ジフ―シュール ーイベット，レジダンス デュ シャトー ドゥ クールセイユ，16 (72)発明者 ピショー，パトリック フランス国 Ｆ―78140 ヴェリジー，リ ュ デ ゼコール，１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式(Ｉ)： ［上式中、Ｘ及びＹは、同一でも異なっていてもよく、 −水素原子、又は−Ｏ−ＣＨＲ₃Ｒ₄基を表し、ここでＲ₃は水素原子又は 置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ₄は置 換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又はＲ₃ とＲ₄は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成するもの であり、 −又は、共同してそれらを担持している２つの炭素原子と共に、５もしく は６の炭素原子を含む環又は複素環を形成し； Ｚは、水素原子又は−Ｏ−Ｒ₅基を表し、ここでＲ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は Ｃ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であり； Ｒ₁は、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基又 は水素原子を表し； Ｒ₂は、水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は−ＣＨＲ₃Ｒ₄基を表し、ここで Ｒ₃及びＲ₄は上述した定義を有するものであり； Ｒ₂が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは−Ｏ−ＣＨ₂フ ェニル基以外でなくてはならず、Ｚは水素原子以外でなくてはならず、 Ｒ₂が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは水素原子以外 でなくてはならず、Ｚは−Ｏ−ＣＨ₂フェニル基以外でなくてはならず、 Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは同時には水素原子ではない］ に相当する少なくとも１種の化合物の有効量の組成物における使用であって、化 合物又は組成物がアンドロゲンに関連した疾患の治療を意図したものである使用 。 ２． 一般式(Ｉ)： ［上式中、Ｘ及びＹは、同一でも異なっていてもよく、 −水素原子又は−Ｏ−ＣＨＲ₃Ｒ₄基を表し、ここでＲ₃は水素原子又は置 換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ₄は置換 されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又はＲ₃と Ｒ₄は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成するもので あり、 −又は、共同してそれらを担持している２つの炭素原子と共に、５もしく は６の炭素原子を含有する環又は複素環を形成し； Ｚは、水素原子又は−Ｏ−Ｒ₅基を表し、ここでＲ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は Ｃ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であり； Ｒ₁は、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基又 は水素原子を表し； Ｒ₂は、水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は−ＣＨＲ₃Ｒ₄基を表し、ここで Ｒ₃及びＲ₄は上述した定義を有するものであり； Ｒ₂が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは−Ｏ−ＣＨ₂フ ェニル基以外でなくてはならず、Ｚは水素原子以外でなくてはならず、 Ｒ₂が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは水素原子以外 でなくてはならず、Ｚは−Ｏ−ＣＨ₂フェニル基以外でなくてはならず、 Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは同時には水素原子ではない］ に相当する少なくとも１種の化合物の有効量の組成物における使用であって、化 合物又は組成物が５α−レダクターゼの過剰活性に関連した疾患の治療を意図し たものである使用。 ３． 前記化合物又は組成物が、ざ瘡、男性型多毛症、脂漏症、アンドロゲン性 脱毛症、ケロイド及び癒着、卵巣ポリサイクリック症候群、月経前症候群、男性 の肺癌、性早熟症及びフォックス−フォーダイス症の治療を意図したものである ことを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。 ４． 前記化合物又は組成物が、毛髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は 抜毛の遅延化、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療を意図したものである ことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の使用。 ５． 前記化合物が組成物の全重量に対して０．００１％〜１０％の量で使用さ れることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の使用。 ６． 前記化合物が組成物の全重量に対して０．０１％〜５％の量で使用される ことを特徴とする請求項５に記載の使用。 ７． 請求項１８又は１９に記載された式(Ｉ')の化合物を含有する化粧品用組 成物を、毛髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚に適用し、該組成物を毛髪及び／又 は頭皮及び／又は皮膚に接触したまま放置し、必要に応じて洗い流すことからな る、毛髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚の美容処理方法。 ８． 一般式(Ｉ')： ［Ｘ'及びＹ'は、同一でも異なっていてもよく、 −水素原子又は−Ｏ−ＣＨＲ'₃Ｒ'₄基を表し、ここでＲ'₃は水素原子又は 置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ'₄は置 換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又はＲ'₃ とＲ'₄は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成するもの であり、 −又は、共同してそれらを担持している２つの炭素原子と共に、５もしく は６の炭素原子を含有する環又は複素環を形成し； Ｚは、水素原子又は−Ｏ−Ｒ'₅基を表し、ここでＲ'₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又 はＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であり； Ｒ'₁は、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基 又は水素原子であり； Ｒ'₂は、水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基又は−ＣＨＲ'₃Ｒ'₄基を表し、ここ でＲ'₃及びＲ'₄は上述した定義を有するものであり； Ｘ'が水素原子であり、Ｙ'が−ＯＣＨＲ'₃Ｒ'₄基であり、−ＣＨＲ'₃Ｒ'₄基が アラルキル基を表す場合、Ｚ'は−ＯＲ'₅基とすることはできず、Ｘ'が−Ｏ−Ｃ Ｈ₂フェニル基である場合、Ｙ'及びＺ'は水素原子であってはならない］ に相当するインドールカルボキシル誘導体、又はそれらのエステル類、又は単独 又はあらゆる割合の混合体であるそれらの光学異性体、それらのアシル化物、又 はそれらの製薬的に許容可能な塩。 ９． Ｒ'₁が、置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基であることを特徴とす る請求項８に記載の誘導体。 １０． Ｒ'₁が、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であることを特 徴とする請求項８又は９に記載の誘導体。 １１． Ｒ'₂が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であることを特徴とする請求項８ないし１ ０のいずれか１項に記載の誘導体。 １２． Ｒ'₃又はＲ'₄が互いに異なり、置換されていてもよいフェニル基である 場合、この基が、シアノ(−ＣＮ)基、トリフルオロメチル(−ＣＦ₃)基、メトキ シ(−Ｏ−ＣＨ₃)基又はハロゲン原子で置換されることを特徴とする請求項８な いし１１のいずれか１項に記載の誘導体。 １３． Ｒ'₃又はＲ'₄が互いに異なり、複素環である場合、この複素環がピリジ ン、キノリン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロフラン及びフ ランから選択されることを特徴とする請求項８ないし１２のいずれか１項に記載 の誘導体。 １４． Ｒ'₅が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であることを特徴とする請求項８ないし１ ３のいずれか１項に記載の誘導体。 １５． Ｒ'₅が、Ｃ₆−Ｃ₁₂アラルキル基であることを特徴とする請求項８ない し１４のいずれか１項に記載の誘導体。 １６． ４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン 酸、 ４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−イン ドール−２−カルボン酸、 ５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸、 ５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボン酸、 １−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−(トリフル オロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン 酸、 ３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、 ３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、 ３−ベンジル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、 ３−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インド ール−２−カルボン酸、 から選択されることを特徴とする請求項８ないし１５のいずれか１項に記載の誘 導体。 １７． 請求項８ないし１６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式(Ｉ') の化合物を含有することを特徴とする組成物。 １８． 化粧品又は製薬用途を意図したものであることを特徴とする請求項１７ に記載の組成物。 １９． 組成物の全重量に対して０．００１％〜１０％の量、好ましくは組成物 の全重量に対して０．０１％〜２％の量の、少なくとも１種の式(Ｉ')の化合物 を含有することを特徴とする請求項１７又は１８に記載の組成物。 ２０． 抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、止痒剤、麻酔剤 、角質溶解剤、抗フリーラジカル剤、抗脂漏剤、抗フケ剤、抗ざ瘡剤及び／又は 皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を低減する薬剤、及び植物もしく は細菌由来の抽出物から選択される少なくとも１種の薬剤をさらに含有すること を特徴とする請求項１７ないし１９のいずれか１項に記載の組成物。 ２１． ５α−レダクターゼの過剰活性に関連した疾患の治療を意図した請求項 １７ないし２０のいずれか１項に記載の組成物。 ２２． アンドロゲン依存性疾患の治療を意図した請求項１７ないし２０のいず れか１項に記載の組成物。 ２３． 脂漏症及び／又はざ瘡及び／又は男性型多毛症及び／又はアンドロゲン 性脱毛症の治療を意図した請求項１７ないし２２のいずれか１項に記載の組成物 。 ２４． 請求項８ないし１６のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ')： の化合物からなる医薬化合物。