JP2010513494A - Hcvおよび関連するウイルス疾患の治療または予防のための4,5−環インドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、4,5−環インドール誘導体、少なくとも1つの4,5−環インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための4,5−環インドール誘導体を使用する方法に関する。
HCVは、非A非B肝炎(NANBH)における主要な病原因子として関連付けられてきた(+)センス単鎖RNAウイルスである。NANBHは、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、デルタ肝炎ウイルス(HDV)などの他の型のウイルス誘導性肝臓疾患、ならびに、アルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変のような他の型の肝臓疾患とは区別される。
1つの局面において、本発明は、4,5−環インドール誘導体(本明細書では「化学式(I)の化合物」と称する):
R1は、結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−、または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり;
R2は、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)C=N(R9)2、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SOR11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2R11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2N(R9)2、アルキル、
R3は、−H、−[C(R12)2]q−アルキル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(Rl2)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、または−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(Rl2)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、または−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり;
R8の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R9の各存在は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R10は、R1が結合である場合にはR10がHではいように、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり;
R11の各存在は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり、これらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2アルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2シクロアルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2アリール、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択され;
R12の各存在は、独立して、H、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり、これらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキル、もしくは−SO2NH−アルキルから各々独立して選択されるか、または2つのR12基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはC=O基を形成し;
R20の各存在は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または両方のR20基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される4個までの基で置換可能であり;
R30の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、もしくは−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり、または2つの隣接するR30基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される3−7員環を形成し;
pの各存在は、独立して、0、1、または2であり;
qの各存在は、独立して、0〜4の範囲の整数であり;ならびに
rの各存在は、独立して1〜4の範囲の整数である。
本発明は、化学式(I)の化合物、少なくとも1つの化学式(I)の化合物を含む薬学的組成物、および患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための化学式(I)の化合物を使用する方法を提供する。
本明細書で使用される用語はそれらの通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各々の存在において独立している。他に言及されるにも関わらず、および他に言及される場合以外は、以下の定義は、明細書および特許請求の範囲を通して適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために交換可能に使用されてもよい。化学化合物が化学構造と化学名の両方を使用して言及され、そしてあいまいさが構造と名称の間に存在する場合には、構造が優先する。これらの定義は、他に示されない限り、用語がそれ自体によって使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
本発明は、化学式(I):
なお別の実施形態において、R1は単結合または1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基であり;R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらは、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3はアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、CN、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OH、−NH2、−C(O)NHアルキル、−O−ハロアルキル、−NHアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2アルキル、−S(O)2アルキル、または−SO2NHアルキルから選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そして環Zは
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2−R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R2は−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3はフェニル、ピリジル、または
これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、−CF3、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHアルキル、F、Cl、−OH、−OCF3、−NH2、−NHアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2アルキル、−S(O)2アルキル、または−SO2NHアルキルから選択される1〜3個の置換基で任意にかつ独立して置換可能であり;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R2は−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
ここで、アリールチアジン−イル−基、またはアリールチアジアゾール−イル−基は、同じかまたは異なり、かつアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される、3個までの置換基で任意に置換可能であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R2は−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
ここで、ヘテロアリール基、アリールチアジン−イル−基、またはアリールチアジアゾール−イル−基は、同じかまたは異なり、かつアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される、3個までの置換基で任意に置換可能であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R10は、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
R10は、キノリンまたはキノリノンであり、これらのいずれかは、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
R10は、プテリジンまたはプテリジノンであり、これらのいずれかは、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R3は
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R3は
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能であり;そして
環Zは
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能であり;
環Zは
化学式(I)の化合物を作製するために有用な方法は以下の実施例に示され、スキーム1−9において一般化されている。
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、入手した状態で使用した。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載されるような様式で調製した。1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 500(500 MHz)上で得られ、Me4Siから低磁場でのppmとして、括弧内に示されるプロトンの数、多重度、およびカップリング定数、Hertzとともに報告される。LC/MSデータが提示される場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量スペクトル測定装置およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18、3ミクロン、33mm×7mm ID;勾配流:0分−10% CH3CN、5分−95% CH3CN、5〜7分−95% CH3CN、7分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親のイオンが与えられる。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage,Inc.からの予め充填した順相シリカまたはFisher Scientificからのバルクシリカを使用して実施した。他に示されない場合、カラムクロマトグラフィーは、100%ヘキサンから100%酢酸エチルまでのヘキサン/酢酸エチルの勾配溶出を使用して実施した。
化合物2の調製
工程A−化合物2Bの合成
ベンゾインドールカルボン酸(2B)は、アミノナフタレン(2A、Aldrich,St.Louis,MOから市販されている)から、Goldsmithら、J.Org.Chem.;18:507−514(1953)に示される方法を使用して作製できる。
化合物2B(1.0g、4.74mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、得られた溶液に塩化チオニル(0.3mL、4.08mmol)を滴下して加えた。この反応混液を24時間還流にて攪拌し、次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン(100mL)および水(20mL)を加え、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、化合物2Cを得た(0.70g、58%)。
化合物2C(0.2g、0.9mmol)を、室温でTHF(25mL)に溶解し、得られた溶液にN−ブロモスクシンイミド(0.192g、1.08mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で14時間攪拌し、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。この反応溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、合わせた有機層を1N炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、化合物2Dを得(0.26g、95%)、これをさらなる精製なしで使用した。
化合物2D(200mg、0.66mmol)を、1,2−ジメトキシエタン(15mL)に溶解し、得られた溶液にPdCl2(dppf)2(10モル%)を加え、この反応液を90℃まで加熱し、この温度で30分間攪拌させた。次いで、2−フルオロフェニルボロン酸(1.98mmol)および炭酸カリウム(1.98mmol)、続いて水(0.3mL)をこの反応液に加えた。得られた反応混液を90℃で2時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液をセライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物2Eを得た(0.13g、65%)。
化合物2E(0.16mmol)を、室温でN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、得られた溶液に、臭化ベンジル(0.16mmol)および炭酸セシウム(0.24mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で24時間攪拌した。次いで、酢酸エチル(50mL)および水(20mL)をこの反応混液に加え、層を分離させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL)、およびブライン(10mL)で別々に洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物2Fを得た(94%)。
化合物2F(0.03g、0.073mmol)を、室温でテトラヒドロフラン(5mL)、水(0.5mL)に溶解し、得られた溶液に水酸化リチウム(0.14mmol)を加えた。この反応溶液を70℃まで加熱し、この温度で18時間攪拌させた。次いで、この反応溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、化合物2をそのリチウム塩として得(100%)、これをさらなる精製なしで使用した。
化合物2C(1.0g、4.4mmol、実施例1において上記のように作製)を、室温でクロロホルム(25mL)に溶解し、得られた溶液にN−ヨードスクシンイミド(1.0g、4.4mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で24時間攪拌した。反応は、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によってクエンチし、溶媒は真空中で除去した。酢酸エチル(50mL)を加えて粗生成物を溶解し、層を分離させた。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、合わせた有機層は1N炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で別々に洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、化合物6Bを得た(1.0g、64%)。
1,2−ジメトキシエタン(10mL)中の化合物6B(200mg、0.57mmol)の溶液に、PdCl2(dppf)2(10モル%)を加え、この混合物を90℃に加熱し、この温度で30分間攪拌させた。次いで、2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸(1.71mmol)および炭酸カリウム(1.71mmol)、続いて水(0.5mL)を反応溶液に加えた。得られた反応混液を90℃で2時間攪拌し、次いで、室温まで冷却して、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液はセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物6Cを得た(70mg、37%)。
化合物6C(0.21mmol)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、得られた溶液に、(4−ブロモメチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.25mmol)および炭酸セシウム(0.32mmol)を加え、この反応溶液は室温で24時間攪拌した。酢酸エチル(50mL)および水(20mL)をこの反応混液に加え、層を分離させた。有機層はさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製により、化合物6Dを得た(80%)。
化合物6D(0.09g、0.16mmol)を室温でテトラヒドロフラン(3mL)、および水(0.5mL)に溶解し、得られた溶液に水酸化リチウム(0.34mmol)を加えた。この反応溶液を50℃に加熱し、この温度で18時間攪拌させた。この混合物を真空中で濃縮して、化合物6Eをそのリチウム塩として得(100%)、これをさらなる精製なしで使用した。M.S.実測値:525.19(M+H)+。
化合物6E(50mg、0.095mmol)を室温でテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、得られた溶液にカルボニルジイミダゾール(17mg、0.1mmol)を加え、得られた懸濁液を1時間還流して攪拌した。得られた混合液を室温まで冷却し、メタンスルホンアミド(29mg、0.1mmol)および1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エン(0.1mmol)を加え、この反応溶液を室温で一晩攪拌させた。この反応混液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)および1N HCl(10mL)で希釈した。次いで、この混合物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、層を分離し、そして水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得、これは、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物6Fを得た(35%)。
化合物6F(20mg、0.033mmol)を圧力管の中のメタノール(3mL)に溶解し、得られた溶液にHCl(1,4−ジオキサン中4N、1mL)を加え、この反応混液を密封したチューブ中で90℃で加熱し、この温度で20時間放置した。この反応混液を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して化合物6を得た(10mg、62%)。
化合物6C(100mg、0.3mmol、実施例2において上記に記載されるように調製)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、得られた溶液に2,4−ジフルオロベンジルブロマイド(0.3mmol)および炭酸セシウム(0.3mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で24時間攪拌し、次いで酢酸エチル(50mL)および水(20mL)を加え、層を分離させた。有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して化合物16Bを得た(120mg)。
化合物16Bを室温でテトラヒドロフラン(3mL)および水(0.5mL)に溶解し、得られた溶液に、水酸化リチウム(0.9mmol)を加えた。この反応溶液を70℃に加熱し、この温度で24時間攪拌させた。次いで、この反応混液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、次いで1N HCl(20mL)を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、化合物16Cを得(110mg、82%)、これをさらなる精製なしで使用した。
化合物16C(110mg、0.25mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中に取り、得られた溶液に、カルボニルジイミダゾール(49mg、0.3mmol)を加えた。得られた懸濁液を加熱して還流し、この温度で1時間攪拌させ、次いで室温まで冷却した。この反応混液に、3−メタンスルホニルアミノベンゼンスルホンアミド(62mg、0.25mmol)、続いて1,8−ジアジアビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エン(0.3mmol)を加え、この反応溶液を一晩攪拌させ、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)および水(10mL)で希釈し、次いで、層を分離し、そして有機層をブライン(10mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×20mL)で再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物16Dを得た(15mg)。
化合物16Dを、圧力管の中のジオキサン(3mL)中の4N HClに溶解し、得られた反応混液を90℃に加熱し、2時間この温度のままにした。この反応混液を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して化合物6を得た(5mg、3%)。
DMF(40mL)中のインドール19A(1.00g、4.42mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(1.19g、5.30mmol)を加え、この反応溶液を室温で12時間攪拌した。次いで、この反応混液を真空中で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水層をEtOAc(300mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物19Bを得た。
DME(40mL)中の化合物19B(1.4g、3.98mmol)に、窒素下で2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸(1.83g、11.93mmol)およびPdCl2(dppf)2(10モル%、324mg)を加えた。得られた混合物を室温で15時間攪拌し、次いで、40mLの水中の炭酸カリウム(3.3g、23.88mmol)の溶液を加えた。この反応混液をさらに1時間、90℃で攪拌し、次いで、EtOAc(300mL)で希釈した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、0〜70% EtOAc)を使用して精製し、化合物19Cを得た。
DMF(10mL)中の化合物19C(300mg、0.90mmol)の溶液に、炭酸セシウム(585mg、1.80mmol)および2,4−ジフルオロベンジルブロミド(372mg、1.80mmol)を加えた。この反応混液を室温で12時間攪拌し、次いで、EtOAc(250mL)で希釈し、ブライン(2×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、続いてアセトン/CH2Cl2)を使用して精製し、化合物19Dを無色固形物として得た。
THF/水/メタノール(1:1:1;各4mL)中の化合物19Dに、水酸化リチウム(10mg)を加えた。この反応溶液を4時間還流し、HCl水溶液(1N、5mL)で希釈し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得た。ジオキサン中HCl 4M(5mL)およびメタノール(1mL)中の粗残渣(70mg、0.14mmol)の溶液を80℃に加熱し、この温度で3時間攪拌させた。この混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を1mLのメタノールに溶解し、エーテルで摩砕して化合物19を結晶物質として得、これをTHFで広範に洗浄して残渣のLiClを除去した。
メタノール中の新たに調製したナトリウムメトキシドの溶液(86mLの乾燥メタノール中に175mgのナトリウムを溶解することによって調製)を、ジクロロメタン(100mL)中の2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルバルデヒド、20A(Fluka、6.13g、37.30mmol)、およびアジド酢酸エチル(12.04g、93.23mmol)の冷却(−20℃、内部温度)溶液に滴下して加えた。1時間後、さらなるメタノール(50mL)を、内部温度が−10℃よりも高くならないようにゆっくりと加えた。得られた混合物を−10℃で1時間攪拌し、次いで、1時間にわたって0℃まで温めた。この反応混液を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(50mL)およびブライン(80mL)で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(Biotage 75−Sカラム;グラジエント:ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)、化合物20Bを得た(6.20g、64%)。
化合物20B(8.04g、30.78mmol)をキシレン(153mL、0.5M溶液)中に取り、得られた溶液を150℃に加熱し、この温度において20分間攪拌させた。この反応混液をゆっくりと室温まで冷却し、形成した結晶性固形物(化合物20C)を濾過によって収集した。濾液を真空中で濃縮し、固形残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Biotage 40−Mカラム;グラジエント:ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)を使用して精製し、さらなる量の化合物20Cを得た(合わせた収量=2.5g、35%)。
107mL THF中の化合物20C(2.50g、10.72mmol)の−78℃溶液に、N−ヨードスクシンイミド(2.65g、11.79mmol)を加えた。この反応溶液はTLC分析(ヘキサン中20%酢酸エチル)が化合物20Cの消失を示すまで攪拌した。この反応混液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(40mL)、およびブライン(50mL)で別々に洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Biotage 25−Sカラム;グラジエント:ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)を使用して精製し、化合物20D(2.60g、68%)を得た。
1,2−ジメトキシエタン(70mL)中の化合物20D(2.54g、7.07mmol)の溶液に室温でPd(dppf)2Cl2(10モル%、577mg)を加え、この混合溶液を室温で15分間脱気した(真空/アルゴンフラッシュ)。1M炭酸カリウム水溶液(5.86g、42.42mmol)を加え、得られた反応混液を90℃で1時間攪拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル(80mL)で希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Biotage 25−Sカラム;グラジエント:ヘキサン中5〜50%酢酸エチル)を使用して精製し、化合物20Eを得た(725mg、30%)。
DMF(11mL)中の20E(350mg、1.03mmol)の0℃溶液に、2,5−ジフルオロベンジルブロミド(234mg、1.13mmol)および炭酸セシウム(1.00g、3.08mmol)を攪拌しながら加えた。氷浴を取り外し、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム(約20mg)を加えた。この反応溶液を室温で2時間攪拌し、次いで、酢酸エチル(200mL)で希釈した。得られた溶液を水(3×45mL)およびブライン(80mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Biotage 25−Sカラム;グラジエント:ヘキサン中0〜25%酢酸エチル)を使用して精製し、化合物20Fを得た(380mg、80%)。
テトラヒドロフラン/水/メタノール(4:1:1)の混合物12mL中の化合物20F(350mg、0.78mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(163mg、3.92mmol)を加えた。この反応溶液を60℃に加熱し、この温度で7時間攪拌させ、次いで、HCl水溶液(1N、50mL)で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(亜硫酸マグネシウム)、濾過し、そして真空中で濃縮して化合物20Gを白色固形物として得(335mg、95%)、これをさらなる精製なしで使用した。
テトラヒドロフラン(3.1mL)中の化合物20G(140mg、0.31mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(56.8mg、0.35mmol)を加えた。得られた混合液を2時間、還流で攪拌し、次いで、室温まで冷却した。メタンスルホンアミド(38.3mg、0.40mmol)および1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エン(0.057mL、0.40mmol)を加え、得られた反応混液を70℃で18時間攪拌した。この反応混液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、得られた溶液を1N HCl水溶液(20mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Biotage 25−Sカラム;グラジエント:塩化メチレン中0〜20%アセトン)を使用して精製し、化合物20Hを得た(110mg、67%)。
化合物20H(100mg、0.189mmol)を、圧力管中でHCl(1,4−ジオキサン中4N、4.0mL)に溶解した。メタノール(3.0mL)を加え、そして反応混液を90℃に加熱し、密封したチューブ中で3時間この温度のままにした。この反応混液を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCを使用して精製し、化合物20を得た(67mg、69%)。
1,3−ジブロモプロパン(Aldrich、4.00g、19.85mmol)を、水(20mL)中の水酸化ナトリウム(873mg、21.83mmol)および2,6−ジブロモフェノール(21A、Alfa Aesar、5.00g、19.85mmol)の溶液に加え、この混合液を18時間還流しながら攪拌した。この反応混液を室温まで冷却し、エーテル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、1N KOH水溶液(20mL)、続いてブライン(20mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、Biotage 40−Mカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜5%エーテル)を使用して精製し、化合物21Bを無色油状物として得た(4.80g、65%)。
乾燥THF(240mL)およびヘキサン(40mL)中の化合物21B(10.9g、29.23mmol)の溶液に、無水雰囲気下、−78℃で、n−ブチルリチウム(トルエン中2.5M溶液の20mL)を滴下して加えた。添加の間、溶液の内部温度を5℃未満に維持した。この反応混液を約5℃で4時間攪拌し、その後、さらなるn−ブチルリチウムのゆっくりとした添加を行った(20mlヘキサンに希釈した、トルエン中2.5M溶液を5.8mL)。得られた混合液を5℃で0.5時間攪拌し、続いて、10mLのTHF中のジメチルホルムアミド(3.38mL、43.84mmol)の溶液の添加を行った。この反応混液を5℃で10分間攪拌し、次いで、室温まで温め、さらに0.5時間攪拌し、そして1N HCl溶液(100mL)でクエンチした。層を分離させ、そして水層をエーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、Biotage−75Mシリカゲルカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜20%酢酸エチル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物21Cを得た(4.20g、88%)。
10mLのメタノールおよび10mLのTHF中の化合物21C(25.89mmol)の溶液に、0℃でアジド酢酸エチル(10.0g、77.69mmol)の溶液を加えた。この反応溶液を−20℃に冷却し、メタノール中で新たに調製したナトリウムメトキシドの溶液(80mLのメタノール中に1.78gナトリウムを溶解することによって調製)を滴下して加えた(内部温度を5℃未満に保持した)。この反応混液を約5℃で0.5時間攪拌し、次いで、0℃で5時間攪拌した。反応は、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、次いで、酢酸エチル(400mL)および水(80mL)を加え、そして層を分離させた。有機層をブライン(80mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、Biotage−75Mカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜25%酢酸エチル)上で精製し、化合物21Dを得た(2.68g、41%)。
化合物21D(2.0g、7.71mmol)を40mLのキシレンに溶解した。この混合液を160℃で10分間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして元の体積の半分まで真空中で濃縮した。次いで、この濃縮溶液を30分間氷水浴に浸し白色沈殿物を得た。その後、溶液を真空中で濃縮して固形物を得、これを収集し、ヘキサンで洗浄し(2×10mL)、次いで真空中で濃縮し、化合物21E(1.3g、73%)を得た。
50mLのTHF中の化合物21E(1.82g、7,87mmol)の溶液に、−78℃で20mLのTHF中のN−ヨードスクシンイミド(1.1当量、1.17g)の溶液を加えた。添加が完了した後(約10分間)、この反応溶液を−78℃で15分間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を室温まで温め、酢酸エチル(200mL)で希釈し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)およびブライン(50mL)で別々に洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得、これをBiotage 40−Mシリカゲルカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜30%THF)で精製し、化合物21Fを得た(1.47g、53%)。C13H12INO3に対するM.S.実測値:357.83(M+H)+。
化合物21F(1.45g、4.06mmol)を室温で40mLの1,2−ジメトキシエタンに溶解した。この混合物を脱気し(真空/アルゴンフラッシュ)、次いで、PdCl2(dppf)2(10モル%、331mg)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、炭酸カリウムの溶液(24.3mLの1M水溶液)を加え、得られた茶色の反応混液を85℃で1時間攪拌した。この反応混液を室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、そして層を分離させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で別々に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをBiotage 40−Mカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)上で精製し、化合物21Gを得た(720mg、53%)。
10mLのDMF中の化合物21Gの溶液(500mg;1.48mmol)に、2−フルオロベンジルブロミド(335mg、1.77mmol)および炭酸セシウム(1.20g、3.69mmol)を0℃で加えた。次いで、氷水浴を取り外し、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム(約20mg)を加えた。1時間攪拌後、この混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、次いで、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で別々に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをBiotage 40−Mカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜25%酢酸エチル)で精製し、化合物21Hを得た(410mg、66%)。
8mLのTHF/水/メタノール混合物(2:1:1)中の化合物21H(400mg、0.90mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(188mg、4.48mmol)を加えた。この反応溶液を65℃まで加熱し、この温度で3時間攪拌させた。次いで、この反応混液を室温まで冷却し、この混合物を1N HCl水溶液(50mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して化合物21Iを得(383mg、99%)、これをさらなる精製なしで使用した。
3mLのTHF中の化合物21I(150mg、0.35mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(67mg、0.42mmol)を室温で加えた。この反応物を70℃に加熱し、この温度で2時間攪拌させ、次いで、室温まで冷却した。次いで、メタンスルホンアミド(40mg、0.42mmol)およびDBU(79mg、0.52mmol)を加え、得られた溶液を45℃で18時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、1N HCl(10mL)およびブライン(10mL)で別々に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをBiotage 25−Sカラム(グラジエント:ジクロロメタン中0〜20%THF)上で精製し、化合物21Jを得た(122mg、70%)。
化合物21J(110mg、0.22mmol)を、圧力管中で、1,4−ジオキサン(3.0mL)中の4N HClに溶解した。メタノール(1.0mL)を加え、反応混液を、密封チューブ中で90℃で3時間攪拌した。この反応混液を室温まで冷却し、次いで真空中で濃縮した。得られた粗残渣を逆相HPLCを使用して精製して、化合物21(81mg、78%)を得た。
中間体化合物BB3の調製
中間体化合物CC5の調製
中間体化合物DD5およびDD6の調製
中間体化合物EE2の調製
HCV NS5Bポリメラーゼ阻害アッセイ
D−RNAまたはDCoHとして知られるインビトロ転写されたヘテロポリマーRNAは、HCV NS5Bポリメラーゼの効率よい鋳型であることが示されている(S.−E.Behrensら、EMBO J.15:12−22(1996);WO 96/37619)。その配列がD−RNAの3’末端に一致するDCoH75、およびDCoH75の3’末端シチジンがジデオキシシチジンで置き換えられているDCoH75ddCと名付けられた、化学合成された75マーのバージョンを、Ferrariら、12th International Symposium on HCV and Related Viruses,P−306(2005)に記載されたように、NS5B酵素活性をアッセイするために使用した。可溶性C末端21アミノ酸短縮NS5B酵素型(NS5BΔCT21、HCV−Con 1単離物由来、遺伝子型1b、Genbank アクセッション番号AJ238799)を、Ferrariら、J.Virol.73:1649−1654(1999)において記載されるように、C末端ポリヒスチジンタグ化融合タンパク質として大腸菌(Escherichia coli)から産生および精製した。典型的なアッセイは以下を含んだ:20mM Hepes pH 7.3、10mM MgCl2、60mM NaCl、100μg/ml BSA、20単位/ml RNasin、7.5mM DTT、0.1μM ATP/GTP/UTP、0.026μM CTP、0.25mM GAU、0.03μM RNA鋳型、20μCi/ml[33P]−CTP、2% DMSO、および30または150nM NS5B酵素。反応は22℃で2時間インキュベートし、次いで、150mM EDTAを加えることによって停止し、0.5M 二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液、pH 7.0中でDE81フィルタープレートを洗浄し、そしてシンチレーションカクテルの添加後にPackard TopCountを使用して計数した。ポリヌクレオチド合成は、放射性標識されたCTPの取り込みによってモニターした。ポリメラーゼ活性に対する化学式(I)の化合物の効果は、アッセイ混液に対して、様々な濃度、典型的には、10回の段階的な2倍希釈で、化学式(I)の化合物を添加することによって評価された。インドール誘導体の開始濃度は200μM〜1μMの範囲であった。ポリメラーゼ活性の50%阻害を提供する化合物濃度として定義される、阻害剤についてのIC50値は、Hill方程式 Y=100/(l+10^((LogIC50−X)*HillSlope))、ここで、Xは化合物濃度の対数、およびYは阻害%である、に対してcpmデータをフィットさせることによって決定した。Ferrariら、12th International Symposium on HCV and Related Viruses,P−306(2005)は、このアッセイ手順を詳細に記載している。記載されるようなこのようなアッセイは例示であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことが注目されるべきである。当業者は、RNA鋳型、プライマー、ヌクレオチド、NS5Bポリメラーゼ型、緩衝液組成を含むがこれらに限定されない修飾が、本発明において記載される化合物および組成物の効力について同じ結果を生じる同様なアッセイを開発するために行われ得ることを理解できる。
細胞ベースのHCVレプリコンアッセイ
化学式(I)の化合物の細胞ベースの抗HCV活性を測定するために、レプリコン細胞を、化学式(I)の化合物の存在下で、96ウェルのコラーゲンIコートしたNuncプレートにおいて5000細胞/ウェルで播種した。典型的には、10回の段階的な2倍希釈である種々の濃度の化学式(I)の化合物をアッセイ混液に加え、化合物の開始濃度は250μM〜1μMの範囲であった。アッセイ媒体中、DMSOの最終濃度は0.5%であり、ウシ胎仔血清は5%であった。細胞は、1×細胞溶解緩衝液(Ambionカタログ番号8721)の添加により、3日目に収集した。レプリコンRNAレベルは、リアルタイムPCR(Taqmanアッセイ)を使用して測定した。アンプリコンは5Bに位置していた。PCRプライマーは以下の通りであった:5B.2F,ATGGACAGGCGCCCTGA:5B.2R,TTGATGGGCAGCTTGGTTTC:プローブ配列はFAM標識されたCACGCCATGCGCTGCGGであった。GAPDH RNAは内部標準として使用し、製造業者(PE Applied Biosystem)によって推奨されるプライマーおよびVIC標識プローブを使用して、NS5Bと同じ反応中に増幅した(多重化PCR)。リアルタイムRT−PCR反応は、以下のプログラムを使用して、ABI PRISM 7900HT配列検出システム上で実行した:48℃で30分間、95℃で10分間、そして、95℃で15秒間、60℃で1分間の40サイクル。ΔCT値(CT5B−CTGAPDH)を、試験化合物の濃度に対してプロットし、XLfit4(MDL)を使用して、シグモイド型用量−応答モデルにフィットさせた。EC50は、推定されたベースラインに対してΔCT=1を達成するために必要である阻害剤の濃度として定義され;EC90は、ベースラインの上にΔCT=3.2を達成するために必要である濃度として定義される。または、レプリコンRNAの絶対量を定量するために、TaqmanアッセイにおけるレプリコンRNAのT7転写物の段階希釈を含めることによって、標準曲線が確立された。すべてのTaqman試薬はPE Applied Biosystemsから入手した。このようなアッセイ手順は、例えば、Malcolmら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50:1013−1020(2006)に詳細に記載されている。
式(I)の選択された化合物についてのHCVレプリコンアッセイデータ
化学式(I)の化合物は、患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するためのヒトまたは獣医学用の医薬において有用である。本発明に従うと、化学式(I)の化合物は、ウイルス感染またはウイルス関連障害の治療または予防の必要がある患者に投与することができる。
化学式(I)の化合物は、ウイルス感染を治療または予防するために使用することができる。1つの実施形態において、化学式(I)の化合物は、ウイルス複製の阻害剤であり得る。特定の実施形態において、化学式(I)の化合物は、HCV複製の阻害剤であり得る。従って、化学式(I)の化合物は、HCVポリメラーゼなどの、ウイルスの活性に関連するウイルス性の疾患および障害を治療するために有用である。
化学式(I)の化合物は、ウイルス関連障害を治療または予防するために使用することができる。従って、化学式(I)の化合物は、肝臓の炎症または肝硬変などの、ウイルスの活性に関連する障害を治療するために有用である。ウイルス関連障害には、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害およびHCV感染に関連する障害が含まれるがこれらに限定されない。
化学式(I)の化合物は、患者におけるRNA依存性ポリメラーゼ(RdRp)関連障害を治療または予防するために有用である。このような障害には、感染性ウイルスがRdRp酵素を含むウイルス感染が含まれる。
化学式(I)の化合物はまた、HCV感染関連障害を治療または予防するためにも有用であり得る。このような障害の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:肝硬変、門脈圧亢進症、腹水症、骨の痛み、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬、および真性糖尿病。
別の実施形態において、ウイルス感染を治療または予防するための本発明の方法は、化学式(I)の化合物ではない1つ以上のさらなる治療剤の投与をさらに含むことができる。
一般的に、少なくとも1つの化学式(I)の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の全体の1日の投薬量は、組み合わせ治療として投与される場合、1日あたり約0.1〜2000mgの範囲であり得るが、治療の標的、患者、および投与の経路に依存して、バリエーションが必要に応じて行われる。1つの実施形態において、投薬量は、約10〜約500mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は、約1〜約200mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。さらに別の実施形態において、投薬量は、約1〜約100mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。なお別の実施形態において、投薬量は、約1〜約50mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。さらなる実施形態において、投薬量は、約1〜約20mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は、約500〜約1500mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。さらに別の実施形態において、投薬量は、約500〜約1000mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。なお別の実施形態において、投薬量は、約100〜約500mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。
化学式(I)の化合物は、それらの活性により、獣医学的医薬およびヒトの医薬において有用である。上記に記載されたように、化学式(I)の化合物は、その必要がある患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために有用である。
1つの局面において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの化学式(I)の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含むキットを提供する。
Claims (55)
- 化学式:
ここで、化学式(I)の環Zは、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロシクロアルケニル、6員環アリール、または6員環ヘテロアリールであり、ここで、環Zは(i)1つ以上の環炭素原子上で、同じかまたは異なり、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、もしくは−SO2N(R9)2から選択される置換基で、任意に置換されてもよく、および/または(ii)環窒素原子上で、同じかまたは異なり、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]r−OR9、−[C(R12)2]r−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、もしくは−SO2N(R9)2から選択される置換基で、任意に置換されてもよく;
R1は、結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−、または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり;
R2は、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)C=N(R9)2、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SOR11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2R11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2N(R9)2、アルキル、
R3は、−H、−[C(R12)2]q−アルキル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(Rl2)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、または−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(Rl2)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、または−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり;
R8の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R9の各存在は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R10は、R1が結合である場合にR10がHではないように、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり;
R11の各存在は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり、これらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2アルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2シクロアルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2アリール、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択され;
R12の各存在は、独立して、H、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり、これらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキル、もしくは−SO2NH−アルキルから各々独立して選択されるか、または2つのR12基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはC=O基を形成し;
R20の各存在は、独立して、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または両方のR20基およびそれらが結合する炭素原子は、結合して、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される4個までの基で置換可能であり;
R30の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、もしくは−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり、または2つの隣接するR30基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される3−7員環を形成し;
pの各存在は、独立して、0、1、または2であり;
qの各存在は、独立して、0〜4の範囲の整数であり;ならびに
rの各存在は、独立して、1〜4の範囲の整数である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステル。 - R1が結合または−[C(R12)2]r−である、請求項1に記載の化合物。
- R1が結合または−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- R10が二環式ヘテロアリール基である、請求項2に記載の化合物。
- R10が、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項2に記載の化合物。
- R10が、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである、請求項5に記載の化合物。
- R10が、キノリン、キノリノン、プテリジン、またはプテリジノンであり、そのいずれかが、同じかまたは異なり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項4に記載の化合物。
- R2が、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NH−シクロアルキル、−C(O)NHSO2R11、ヘテロアリール、
- R2が、−C(O)OH、−C(O)NHSO2−アルキル、−C(O)NHSO2−アリール、−C(O)NHSO2−シクロアルキル、または−C(O)NHSO2−アルキレン−シクロアルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R2が、−C(O)OH、−C(O)NHSO2−CH3、または−C(O)NHSO2−シクロアルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R3が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、この各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、ピリジルまたはフェニルであり、これは、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、または−NHC(O)R8から選択される1〜3個の置換基で任意にかつ独立して置換される、請求項11に記載の化合物。
- 環Zが6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロアリール、または6員環ヘテロアリール、またはシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
- R6およびR7が、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- 環Zが6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリール、またはシクロペンチルであり;
R2が−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
R3は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、その各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;ならびに
R10は、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、その各々は、同じかまたは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、
請求項2に記載の化合物。 - R2が−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11である、請求項18に記載の化合物。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステル、および少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- 少なくとも1つの請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステル、および少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- 少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤をさらに含み、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は請求項1に記載の化合物ではない、請求項26に記載の薬学的組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項28に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、請求項28に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項28に記載の組成物。
- 前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、請求項31に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、請求項28に記載の組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項33に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、請求項28に記載の組成物。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステルを患者に投与する工程を包含する、患者におけるウイルス感染を治療するための方法。
- 有効量の少なくとも1種の請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステルを患者に投与する工程を包含する、患者におけるウイルス感染を治療するための方法。
- 少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は、請求項1に記載の化合物ではなく、そしてこれらの投与量は、ウイルス感染を治療するためにともに有効である、請求項36に記載の方法。
- 少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を患者に投与する工程をさらに包含し、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は、請求項1に記載の化合物ではなく、そしてこれらの投与量は、ウイルス感染を治療するためにともに有効である、請求項37に記載の方法。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、請求項40に記載の方法。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項40に記載の方法。
- 前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、請求項42に記載の方法。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、請求項40に記載の方法。
- 前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項44に記載の方法。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、請求項40に記載の方法。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、請求項47に記載の方法。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項47に記載の方法。
- 前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、請求項49に記載の方法。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、請求項47に記載の方法。
- 前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項51に記載の方法。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、請求項47に記載の方法。
- 前記ウイルス感染がHCV感染である、請求項36に記載の方法。
- 前記ウイルス感染がHCV感染である、請求項37に記載の方法。
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