JP2009523732A

JP2009523732A - Ｃ型肝炎の治療方法

Info

Publication number: JP2009523732A
Application number: JP2008550455A
Authority: JP
Inventors: ミッチェルカープ，ゲリー; セオンウーフワン，ピーター; タカスギ，ジェームズ，ジャン; レン，ホンギュ; ジェラルドワイルド，リチャード; テュルポフ，アンソニー，アラン; アレフォロヴ，アレクサンダー; チェン，グァンミン; アレンキャンベル，ジェフリー; リ，チャンシ; パジェット，スティーブン; チャン，ナンジン; チャン，シャオヤン; チャウ，ジン
Original assignee: ピーティーシーセラピューティクス，インコーポレーテッド
Priority date: 2006-01-13
Filing date: 2007-01-16
Publication date: 2009-06-25
Also published as: WO2007084435A3; WO2007084435A8; WO2007084435A2

Abstract

本発明は、ウイルスによる感染を治療するための、またはウイルスIRES活性に影響を及ぼすための、化合物、医薬組成物、およびそのような化合物または医薬組成物の使用方法を提供する。

Description

本出願は、2004年7月14日出願の米国特許仮出願第60/587,487号、2004年12月13日出願の米国特許仮出願第60/634,979号、2005年1月24日出願の米国特許仮出願第60/645,586号、2005年3月28日出願の米国特許仮出願第60/665,349号および2005年4月28日出願の米国特許仮出願第60/675,440号の利益を主張する2005年7月14日出願の米国特許出願第11/180,961号および2005年7月14日出願の国際出願番号PCT/US2005/024881の両方の一部継続出願である2006年1月13日出願の米国特許出願第11/331,180号の一部継続出願であり、本出願は、2006年1月13日出願の米国特許仮出願第60/758,527号の利益も主張し、これらの出願の内容のすべては参照により本明細書に組み入れられる。

本発明は、ウイルスによる感染を治療するための、またはウイルスIRES活性に影響を及ぼすための化合物、医薬組成物、およびそのような化合物または医薬組成物の使用方法を提供する。

世界中で推定1億7000万人が、C型肝炎の原因物質であるC型肝炎ウイルス(HCV)に感染していると報告されている。HCV感染症の70〜80パーセントは慢性肝臓感染症に至り、これは、次いで、肝線維症、肝硬変および肝細胞癌を含む深刻な肝臓疾患に至り得る(115)。

HCVは、フラビウイルス科ヘパシウイルス属の一員であり(106)、プラス鎖9.6kb RNAゲノムを有している。HCVゲノムの構成エレメントには、3,010アミノ酸からなるポリタンパク質をコードする1つの長いオープンリーディングフレーム(ORF)の翻訳を誘導する内部リボソーム進入部位(IRES)をコードする5'-非翻訳領域(UTR)が含まれている。HCV ORFの後ろには、アンチゲノム鎖合成の開始に必要とされる配列をコードする、HCV変種に応じて長さが変わる3'-UTRがある(79)。

HCV IRESおよび3'-UTRはいずれも、ゲノムの翻訳および複製に必要なRNA構築物の領域をコードしている。HCVポリタンパク質は、翻訳後に、構造タンパク質コア(推定ヌクレオカプシド)、E1およびE2、非構造(NS)タンパク質NS2〜NS5Bなどの少なくとも10種の成熟ウイルスタンパク質にプロセシングされる。

HCV IRES媒介翻訳には次の3つの別個のエレメントが関係していることがこれまでに分かっている:(1)HCV IRES全体構造の一体化、(2)HCVゲノムの3'末端領域、および(3)HCV IRESエレメントと相互作用し、翻訳開始を助けるトランス作用性細胞側因子(35)。

真核細胞におけるタンパク質合成の開始は、5'キャップ依存性の第一AUG規則に主に従う(61)。しかし、IRESエレメントを使って翻訳開始を誘導していると分かったウイルスmRNAの数(6、12、28、31a、50、95、97、98、105、128)および細胞mRNAの数(18、39、45、78、91、130)は増大している。1992年に、IRESエレメントは、HCV RNAゲノムの5'UTR中に存在することが報告された(129)。これは、ウイルスタンパク質の合成がキャップ非依存性の方式で開始されることを示すものである。

バイシストロン性発現系を用いることで、IRESエレメントの機能を確定・評価することができる。この試験系には2つの異なるレポーター遺伝子が含まれており、5'-隣接レポーター遺伝子はキャップ依存性翻訳装置によって発現され、第2のレポーター遺伝子は、遺伝子間空白部に挿入された上流配列がIRES配列エレメントを含む場合のみ発現される。この系を用いることで、HCV5'UTR中の推定IRESがウイルスタンパク質の翻訳調節機構に関与するIRESとして機能していることが明確に立証された(133)。in vitro翻訳の研究、RNAトランスフェクションの研究および変異誘発の研究により、HCV5'UTRがIRESエレメントを含むというさらなる証拠が提供された(23、41、42、108、129、132、133、134)。in vitroの研究と細胞ベースでの研究のいずれによっても、HCV IRESは細胞翻訳開始因子をウイルスRNAの配列内部位に誘導することが立証された(56、58、120)。つまり、これは、HCV IRES活性を機能的に立証するものである。総合すると、これらの結果は、HCV5'-UTRが、HCVタンパク質翻訳のための配列内開始の機構において積極的かつ重要な役割を果たすIRESエレメントを含むことを立証するものである。

IRESは、HCVゲノムの最も保存された領域の1つである。これは、それが、ウイルス複製およびタンパク質の合成にとって最も重要なものであるということを反映するものである(13、118、122)。IRESの5'配列と3'配列の両方は、翻訳開始制御において役割を果たしているように見える(42、109、110、113、136)が、HCV IRESが機能するための最小限の配列要件はヌクレオチド44〜354間の領域にあると位置決定された(40)。

生化学的探査およびコンピューターモデリングにより、HCV IRESおよびその5'鎖は、4つの主ドメインと1つのシュードノットとからなる独特の構造体に折り畳まれていることが分かっている(11、42、122)。ドメインIには、IRESエレメントの機能部分であるようには見えない小さなステムループ構造が含まれているが、ドメインII、IIIおよびIVにはHCV IRES活性が含まれている(43、111)。HCV IRESの二次構造体と三次構造体間の関係およびその機能は、最近になって明らかにされた(5、55、56、99、124)。ドメインIIおよびドメインIIIの両方は、複数のステム、ループおよびバルジから構成されており、IRES活性にとって重要である(23、40、51、52、54、56、64、74、75、93、107、108、110、124、127、131、139、141、142)。ドメインIIは、リボソームに、解読プロセスに関係しているとされている構造変化を誘発することができる(124)。種々のHCV株の中では、ドメインIIIは、最高度の構造保存をもっている。ドメインIIIには、フラビウイルスIRESのコアが含まれており、6つのサブドメインを有している(40)。種々の研究により、サブドメインIIIdは複雑な二次/三次構造体を形成しており、開始活性にとって重要であることが分かっている(55、56、57、124、129)。ドメインIVは、開始コドンをそのスパン内に含む1本のステムループを有していてHCV IRESに対して特異的である(41、122)が、IRES活性におけるドメインIVの正確な役割については、議論が分かれている(41、112)。

HCV IRESの役割は、その翻訳装置をウイルスmRNA中の配列内開始コドンの近くに配置することである。HCVおよびその他のウイルスIRESの翻訳開始機序は、5'キャップ依存性翻訳開始の翻訳開始機序とは大きく異なっている(7、21、31、35、61、71、72、81、88、96、114、123)。大部分のキャップされた細胞内mRNAは、翻訳開始プロセスに必要とされるいくつもの開始因子(eIF)を利用する。このプロセスの初期の段階では、5'キャップ構造と相互作用し、その40SリボソームサブユニットをmRNAのキャップ隣接領域にリクルートするタンパク質が必要とされる。次いで、この複合体は、キャップの3'をスキャンし、AUGコドンに到達すると翻訳を開始する(21、114)。しかし、HCVの場合、IRESが5'キャップ構造体に機能的に置き換わり、40SリボソームサブユニットおよびeIF3を前記RNAに直接結合させる。HCV IRESのサブドメインIIIdには40Sリボソームサブユニットのための結合部位が含まれており、翻訳開始に必要とされる開始因子は、eIF2、eIF3およびeIF4Eだけである(15、58、94、100、120、124)。

ポリピリミジントラクト結合タンパク質(PTB)およびLa自己抗原は標準でない翻訳開始因子であり、これはHCV IRESに結合してその活性を増大させる(1、2、3、4、5、30、48、49、53)。RNAのスプライシングに関与する57-kDaタンパク質であるPTBは、ピコルナウイルスmRNAおよび一部の細胞mRNAの効果的なIRES媒介翻訳開始にも必要である(10、11、36、53、59、89、92)。52kDa二本鎖RNA巻戻しタンパク質であるLa自己抗原は、ポリオウイルスおよび細胞IRESの活性も増大させる(38、85、86)。HCV IRES媒介翻訳開始に関与しているその他の細胞因子としては、プロテアソームα-サブユニットPSMA7(62)、リボソームタンパク質S5(26)、リボソームタンパク質S9(24、25、100)、およびhnRNPL(33)がある。しかし、翻訳のHCV IRES媒介開始におけるこれらのRNA結合性タンパク質の役割ははっきりしていない。最近になって、HCVの複製に対抗するインターフェロン(IFN)αの活性は、Laタンパク質濃度の低下を引き起こすことによって、HCV IRES媒介翻訳開始を標的としている可能性があると報告された(117)。NS5A、コアおよびNS4A/4Bなどの一部のHCVタンパク質もHCV IRES機能に関与していることが報告された(143〜146)。つまり、IRESと非典型的因子間の相互作用を遮断する阻害物質は、HCVの複製を効果的に阻害し、かつ細胞毒性もない可能性がある。

現在、HCV感染症の治療のためには、組合せたインターフェロン(IFN)αとヌクレオシド類似体リバビリンだけが、販売されている。しかし、これら2つの薬剤は免疫調節剤であって効果が限られており、比較的高い毒性があり、またコストも高い(80、83、84、138)。治療結果は、6つの主要HCV遺伝子型の間では様々であるが、治療を受けた全患者のおよそ半分だけが治療に反応を示す。これは、このウイルスが、IFNの抗ウイルス作用を直接的または間接的に弱め得るタンパク質生成物をコードしていることを示唆するものである。IFNは、ウイルス感染に応答して自然に産生されるもので、INFに細胞が曝露されると様々なIFN誘発遺伝子(ISG)の発現が誘発される。このうちの多くは、抗ウイルス作用を有している。ISGの作用により、複製サイクル内の複数の箇所において、ウイルス複製を制限することができる。

HCVに冒された患者を治療する代替手段が求められている。特に、例えば既存の治療法との交差耐性を有さず、その他の抗HCV剤と相乗作用を示す新規な抗ウイルス薬が求められている。

本明細書で言及した文献はすべて、本明細書に完全に挙げられているものとして、参照により本明細書に援用する。

発明の要旨
本発明は、ウイルスによる感染を治療するための、またはウイルスIRES活性に影響を及ぼすための化合物、医薬組成物、およびそのような化合物または医薬組成物の使用方法を提供する。

本発明の詳細な説明
A.本発明の化合物
本発明の一態様は、式Iの化合物

[式中、
Xは、
- 水素、
- ニトロ基、
- シアノ基、
- -COR_a基(R_aは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- ジアルキル-アミノである)、
- -COOR_x基(R_xはC₁〜C₆アルキルである)、
- ホルミル基、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくは1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、
Yは、
- 水素、
- ハロアルキル、
- ハロゲン、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ベンゾフラン、
- ベンゾチオフェン、
- ジベンゾフラン、
- ジベンゾチオフェン、
- ベンゾチアゾール、
- ナフタレン、
- 窒素上がC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているインドール、
-

(R_bは水素またはC₁〜C₆アルキルであり、nは0または1である)、
-

(R_cは、水素、-CONHR_x(R_xは上記定義の通りである)、または-SO₂R_x(R_xは上記定義の通りである)である)、または
-

(R_dはC₁〜C₆アルキルまたはC₆〜C₈アリールである)、
- -NHCOR_e基(R_eは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- シアノ基、
- ニトロ基、もしくは
- ハロゲン、
である)、
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -CH₂O-R_f基(R_fはC₆〜C₈アリールである)、
- -NR_gR_h基(R_gは水素またはC₁〜C₆アルキルであり、R_hは水素、またはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールである)、
- C₁〜C₆アルキル、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- -COOR_xで場合により置換されているC₆〜C₈アリール(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- ヒドロキシ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ基、
- -NR_iSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_jCOR_k基(R_kは、
- C₁〜C₆アルキル、
- 水素、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノであり、R_jは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -N=N⁺=N^-基、もしくは
- -COR_l(R_lはヒドロキシで場合により置換されている5員または6員複素環である)、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ニトロ基、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NR_xSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルコキシ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COR_m基(R_mは、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(1個以上のC₁〜C₆アルキルは以下のもので場合により置換されている、
- ヒドロキシ、
- 5員または6員複素環、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- アルコキシ)、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換され、ジアルキル-アミノで場合により置換されている3〜7員複素環、
- -NHR_n基(R_nは、
- -CH₂CONH₂、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルキル、
- 1個以上のハロゲン、
- ニトロ基、もしくは
- 1個以上のアルコキシ
である)である)、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルコキシ、もしくは
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- 水素、
-

であり、R_oは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシ
である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
であり、R_rは、
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
-

、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- -OR_s基(R_sはC₆〜C₈アリールである)、もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルキレン、
- C₆〜C₈アリール、および/もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)
である)、
- -NR_tCOOR_u基(R_uは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- C₁〜C₆アルキルもしくはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルキレン、
- アルコキシ、
- アルキン、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- C₁〜C₆アルキル、または
- 5員または6員複素環
であり、R_tは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは、
- 水素、
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- ハロゲン、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ヒドロキシ、もしくは
- アルコキシ
であり、R_wは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- ハロアルキル、
- C₆〜C₈アリール、もしくは
- 5員または6員複素環、
- C₂〜C₆アルキレン、
- ハロゲンで場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ、
- 5員または6員複素環、もしくは
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- 5員または6員複素環、もしくは
-

(C₁〜C₆アルキルで場合により置換されており、R_yはC₁〜C₆アルキルまたは水素である)、
-

(R_zは水素またはC₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである)である)、
- -SR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -SO₂R_aa基(R_aaは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アミノ基、
- ヒドロキシもしくは-COOR_x基で場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ基(R_xは上記定義の通りである)、
- 5員または6員ヘテロアリールである)、
- C₆〜C₈アリール、および/または
- -NHR_bb基(R_bbは、
-

、
- -C(=S)NH₂基、もしくは
- -PO(OR_x)₂基(R_xは上記定義の通りである)である)、
-

(R_ccは、
- ナフタレン、
- 5員または6員ヘテロアリール、
-

、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- シアノ基で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NHPOR_xR_x(R_xは上記定義の通りである)、
- -NR_eeCONR_ffR_ff基(R_eeは水素、またはハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_ffは、
- 水素、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_ggCOR_hh基(R_hhは、
- 水素、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(アルキルはハロゲンで場合により置換されている)、
- 5員または6員複素環、
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、R_ggは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- ハロアルキル、
- 5員または6員複素環基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、および/もしくは
- -NR_iiSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iiは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)
であり、
Zは、
- 水素
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

であり、
Rは、水素、ハロゲンまたはアルコキシであり、
R₁は、
- 水素、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- ハロアルキル、
- ニトロ基、
- 5員または6員ヘテロアリール、
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員複素環、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ジアルキル-アミノまたは5員または6員複素環で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
であるか、または
R₁はR₂と一緒になって、

を形成し、
R₂は、
- ニトロ基、
- 水素、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ基、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のハロゲン、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、
- 5員または6員ヘテロアリール基、または
- C₆〜C₈アリール基、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、
- 以下のもので場合により置換されているアミド基、
- ヒドロキシ基、または
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員ヘテロアリール、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -NHCOR_jj基(R_jjは、
- アルコキシ、または
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノである)、
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)
であるか、または
R₂はR₁と一緒になって、

を形成し、
R₃は、
- 水素、または
- CH₂OCOR_xであり、R_xは上記定義の通りである]、
または薬学的に許容されるその塩に関する。

式Iのいくつかの実施形態では、
Xは、
- ニトロ基、
- シアノ基、
- -COR_a基(R_aは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- ジアルキル-アミノである)、
- -COOR_x基(R_xはC₁〜C₆アルキルである)、
- ホルミル基、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくは1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、
Yは、
- ハロアルキル、
- ハロゲン、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ベンゾフラン、
- ベンゾチオフェン、
- ジベンゾフラン、
- ジベンゾチオフェン、
- ベンゾチアゾール、
- ナフタレン、
- 窒素上がC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているインドール、
-

(R_cは、水素、-CONHR_x(R_xは上記定義の通りである)、または-SO₂R_x(R_xは上記定義の通りである)である)、
-

(R_dはC₁〜C₆アルキルまたはC₆〜C₈アリールである)、
- -NHCOR_e基(R_eは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- シアノ基、
- ニトロ基、もしくは
- ハロゲン、
である)、
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -CH₂O-R_f基(R_fはC₆〜C₈アリールである)、
- -NR_gR_h基(R_gはC₁〜C₆アルキルまたは水素であり、R_hはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールである)、
- C₁〜C₆アルキル、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- -COOR_xで場合により置換されているC₆〜C₈アリール(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- ヒドロキシ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ基、
- -NR_iSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_jCOR_k基(R_kは、
- C₁〜C₆アルキル、
- 水素、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノであり、R_jは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -N=N⁺=N^-基、もしくは
- -COR_l(R_lはヒドロキシで場合により置換されている5員または6員複素環である)、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NR_xSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルコキシ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COR_m基(R_mは、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(1個以上のC₁〜C₆アルキルは以下のもので場合により置換されている、
- ヒドロキシ、
- 5員または6員複素環、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- アルコキシ)、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換され、ジアルキル-アミノで場合により置換されている3〜7員複素環、
- -NHR_n基(R_nは、
- -CH₂CONH₂、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルキル、
- 1個以上のハロゲン、
- ニトロ基、もしくは
- 1個以上のアルコキシ
である)である)、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルコキシ、もしくは
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- 水素、
-

(R_ccは、
- ナフタレン、
- 5員または6員ヘテロアリール、
-

、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- シアノ基で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NHPOR_xR_x(R_xは上記定義の通りである)、
- -NR_eeCONR_ffR_ff基(R_eeは水素、またはハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_ffは、
- 水素、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_ggCOR_hh基(R_hhは、
- 水素、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(1個以上のC₁〜C₆アルキルはハロゲンで場合により置換されている)、
- 5員または6員複素環、
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、R_ggは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- ハロアルキル、
- 5員または6員複素環基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、および/もしくは
- -NR_iiSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iiは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)
であり、
Zは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

を形成し、
R₃は、
- 水素、または
- CH₂OCOR_xであり、R_xは上記定義の通りであり、
但し、Xがアルコキシで置換されているフェニルであり、Yがフェニルであり、Rが水素であり、R₁がハロゲンであり、R₂が水素であり、R₃が水素である場合、および
Xが、フェニル、ヒドロキシフェニルまたはピリジルであり、Yがアルキルであり、Rが水素であり、R₁が水素またはヒドロキシであり、R₂が水素またはヒドロキシであり、R₃が水素である場合、
Zは、
- 以下のもので置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

であり、
または薬学的に許容されるその塩。

いくつかの実施形態では、Xはニトロ基またはシアノ基である。他の実施形態では、Xはシアノ基である。

いくつかの実施形態では、Yは、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NHSO₂R_x基で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、もしくは
- C₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員複素環であり、R_oは水素である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは、
- 水素、または
- C₁〜C₆アルキルであり、R_rは、以下の1個以上で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- ハロゲン、
- アルキレン、または
- C₆〜C₈アリール
である)、
- -NR_tCOOR_u基(R_uは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- C₁〜C₆アルキルまたはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルキレン、
- アルコキシ、
- アルキン、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
であり、R_tは、
- 水素、または
- C₁〜C₆アルキルである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、
R_wはハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである)、
-

(R_zはC₁〜C₆アルキルである)、および/または
- -NHR_bb基(R_bbは-PO(OR_x)₂基である)
の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリールである。

さらなる実施形態では、Yは、
- -NR_qCONR_qR_r基、
- -NR_tCOOR_u基、
- -NR_vSO₂R_w基、または
- -NHR_bb基(R_bbは-PO(OR_x)₂基である)
で置換されているC₆〜C₈アリールである。

C₆〜C₈アリールは、パラ位、メタ位および/またはオルト位で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、C₆〜C₈アリールはフェニルである。他の実施形態では、C₆〜C₈アリールは、パラ位で置換されているフェニルである。

いくつかの実施形態では、Yは、-NR_qCONR_qR_r基でパラ位において置換されているフェニルである。他の実施形態では、Yは、-NR_tCOOR_u基でパラ位において置換されているフェニルである。さらに他の実施形態では、Yは、-NR_vSO₂R_w基でパラ位において置換されているフェニルである。さらに他の実施形態では、Yは、-NHPO(OR_x)₂基でパラ位において置換されているフェニルである。

いくつかの実施形態では、Zは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、もしくは
- 1個以上のハロゲン、または
- C₂〜C₆アルキレン
である。

他の実施形態では、ZはC₁〜C₆アルキルである。さらに他の実施形態では、ZはC₂〜C₅アルキルである。さらに他の実施形態では、Zは、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチルまたはシクロペンチルである。

いくつかの実施形態では、Rは水素である。

いくつかの実施形態では、R₁は、
- 水素、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール基、または
- 5員または6員複素環
であるか、または
R₁はR₂と一緒になって、

を形成する。

いくつかの実施形態では、R₂は、
- 水素、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ基、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のハロゲン、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、
- 5員または6員ヘテロアリール基、または
- C₆〜C₈アリール基、
- -COOR_x基
であるか、または
R₂はR₁と一緒になって、

を形成する。

他の実施形態では、R₁およびR₂の少なくとも一方が、以下のもので場合により置換されているヒドロキシ基またはアルコキシ基
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール基、または
- 5員または6員複素環基
であるか、または
R₂は、以下のもので置換されている-OCOR_x基、-OR_kk基またはアルコキシ基
- -OCOR_x基、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
である。

さらに他の実施形態では、R₂は、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
で場合により置換されている-OR_kk基またはアルコキシ基である。

さらなる実施形態では、R₂は、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
で場合により置換されているC₁〜C₆アルコキシ基である。

いくつかの実施形態では、R₃は水素である。

いくつかの実施形態では、
Xはシアノ基であり、
Yは以下のもので置換されているC₆〜C₈アリール
- -NR_qCONR_qR_r基、
- -NR_tCOOR_u基、
- -NR_vSO₂R_w基、または
- -NHPO(OR_x)₂基
であり、
Zは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- アルコキシ、もしくは
- 1個以上のハロゲン、または
- C₂〜C₆アルキレン
であり、
Rは水素であり、
R₁およびR₂の少なくとも一方が、以下のもので場合により置換されているヒドロキシ基またはアルコキシ基
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール基、または
- 5員または6員複素環基
であるか、または
R₂は、以下のもので置換されている-OCOR_x基、-OR_kk基またはアルコキシ基
- -OCOR_x基、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
であり、
R₃は水素である。

いくつかの実施形態では、Yは-NR_tCOOR_u基で置換されているフェニルである。さらなる実施形態では、R_tは水素であり、R_uは、
- 以下から独立に選択される1個以上の基で場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 1個以上のアルコキシ基で場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ハロゲン、または
- 5員または6員ヘテロアリール
- C₂〜C₆アルキレン、
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール
である。さらなる実施形態では、R_uはC₁〜C₆アルキルである。

いくつかの実施形態では、Yは-NR_qCONR_qR_r基で置換されているフェニルである。さらなる実施形態では、R_qは水素であり、R_rは、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- ヒドロキシ、
- アルコキシ、
- 5員または6員複素環、
- 5員または6員ヘテロアリール、または
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン基、
- C₁〜C₆アルコキシ基、
- 5員または6員複素環基である。さらなる実施形態では、R_rはC₁〜C₆アルキルである。

いくつかの実施形態では、Yは-NR_vSO₂R_w基で置換されているフェニルである。さらなる実施形態では、R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである。

いくつかの実施形態では、Yは-NHPO(OR_x)₂基で置換されているフェニルである。

いくつかの実施形態では、
Yは、パラ位が以下のもので置換されているフェニル
- -NR_qCONR_qR_r基、
- -NR_tCOOR_u基、
- -NR_vSO₂R_w基、または
- -NHPO(OR_x)₂基
であり、
ZはC₁〜C₆アルキルであり、
R₂は以下のもので場合により置換されているアルコキシ
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
である。

いくつかの実施形態では、式Iの化合物は化合物1ではない。

さらなる別の実施形態では、本発明は、以下の化合物を含む。

1.式Iの化合物

[式中、
Xは、
- ニトロ基、
- シアノ基、
- -COR_a基(R_aは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- ジアルキル-アミノである)、
- -COOR_x基(R_xはC₁〜C₆アルキルである)、
- ホルミル基、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくは1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、
Yは、
- ハロアルキル、
- ハロゲン、
- ベンゾフラン、
- ベンゾチオフェン、
- ジベンゾフラン、
- ジベンゾチオフェン、
- ベンゾチアゾール、
- ナフタレン、
- 窒素上がC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているインドール、
-

(R_dはC₁〜C₆アルキルまたはC₆〜C₈アリールである)、
- -NHCOR_e基(R_eは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- シアノ基、
- ニトロ基、もしくは
- ハロゲン、
である)、
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -CH₂O-R_f基(R_fはC₆〜C₈アリールである)、
- -NR_gR_h基(R_gは水素またはC₁〜C₆アルキルであり、R_hは水素、またはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールである)、
- C₁〜C₆アルキル、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- -COOR_xで場合により置換されているC₆〜C₈アリール(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- ヒドロキシ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ基、
- -NR_iSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_jCOR_k基(R_kは、
- C₁〜C₆アルキル、
- 水素、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノであり、R_jは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -N=N⁺=N^-基、もしくは
- -COR_l(R_lはヒドロキシで場合により置換されている5員または6員複素環である)、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NR_xSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルコキシ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COR_m基(R_mは、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(1個以上のC₁〜C₆アルキルは以下のもので場合により置換されている、
- ヒドロキシ、
- 5員または6員複素環、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- アルコキシ)、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換され、ジアルキル-アミノで場合により置換されている3〜7員複素環、
- -NHR_n基(R_nは、
- -CH₂CONH₂、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルキル、
- 1個以上のハロゲン、
- ニトロ基、もしくは
- 1個以上のアルコキシ
である)である)、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルコキシ、もしくは
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- 水素、
-

(R_ccは、
- ナフタレン、
- 5員または6員ヘテロアリール、
-

である]、
または薬学的に許容されるその塩。

2.Xがニトロ基またはシアノ基である、実施形態1に記載の化合物。

3.Xがシアノ基である、実施形態1に記載の化合物。

4.Yが、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NHSO₂R_x基で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、もしくは
- C₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員複素環であり、R_oは水素である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは、
- 水素、または
- C₁〜C₆アルキル
であり、R_rは、以下の1個以上で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- ハロゲン、
- アルキレン、または
- C₆〜C₈アリール
である)、
- -NR_tCOOR_u基(R_uは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- C₁〜C₆アルキルまたはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルキレン、
- アルコキシ、
- アルキン、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
であり、R_tは、
- 水素、または
- C₁〜C₆アルキルである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである)、
-

(R_zはC₁〜C₆アルキルである)、および/または
- -NHR_bb基(R_bbは-PO(OR_x)₂基である)
の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリールである、実施形態1に記載の化合物。

5.Yが、
- -NR_qCONR_qR_r基、
- -NR_tCOOR_u基、
- -NR_vSO₂R_w基、または
- -NHR_bb基(R_bbは-PO(OR_x)₂基である)
で置換されているC₆〜C₈アリールである、実施形態4に記載の化合物。

6.C₆〜C₈アリールがフェニルである、実施形態5に記載の化合物。

7.フェニルがパラ位において置換されている、実施形態6に記載の化合物。

8.Yが、-NR_qCONR_qR_r基でパラ位において置換されているフェニルである、実施形態7に記載の化合物。

9.Yが、-NR_tCOOR_u基でパラ位において置換されているフェニルである、実施形態7に記載の化合物。

10.Yが、-NR_vSO₂R_w基でパラ位において置換されているフェニルである、実施形態7に記載の化合物。

11.Yが、-NHPO(OR_x)₂基でパラ位において置換されているフェニルである、実施形態7に記載の化合物。

12.Zが、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、もしくは
- 1個以上のハロゲン、または
- C₂〜C₆アルキレン
である、実施形態1に記載の化合物。

13.ZがC₁〜C₆アルキルである、実施形態1に記載の化合物。

14.Zが-C₂〜C₅アルキルである、実施形態13に記載の化合物。

15.Zが、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチルまたはシクロペンチルである、実施形態14に記載の化合物。

16.Rが水素である、実施形態1に記載の化合物。

17.R1が、
- 水素、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール基、または
- 5員または6員複素環
であるか、または
R₁がR₂と一緒になって、

を形成する、実施形態1に記載の化合物。

18.R₂が、
- 水素、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ基、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のハロゲン、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、
- 5員または6員ヘテロアリール基、または
- C₆〜C₈アリール基、
- -COOR_x基
であるか、または
R₂がR₁と一緒になって、

を形成する、実施形態1に記載の化合物。

19.R₁およびR₂の少なくとも一方が、以下のもので場合により置換されているヒドロキシ基またはアルコキシ基
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール基、または
- 5員または6員複素環基
であるか、または
R₂が、以下のもので置換されている-OCOR_x基、-OR_kk基またはアルコキシ基
- -OCOR_x基、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
である、実施形態1に記載の化合物。

20.R₂が、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
で場合により置換されているアルコキシ基である、実施形態19に記載の化合物。

21.R₂が、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
で場合により置換されているC₁〜C₆アルコキシ基である、実施形態20に記載の化合物。

22.R₃が水素である、実施形態1に記載の化合物。

23.Xがシアノ基であり、
Yが以下のもので置換されているC₆〜C₈アリール
- -NR_qCONR_qR_r基、
- -NR_tCOOR_u基、
- -NR_vSO₂R_w基、または
- -NHPO(OR_x)₂基
であり、
Zが、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- アルコキシ、もしくは
- 1個以上のハロゲン、または
- C₂〜C₆アルキレン
であり、
Rが水素であり、
R₁およびR₂の少なくとも一方が、以下のもので場合により置換されているヒドロキシ基またはアルコキシ基
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール基、または
- 5員または6員複素環基
であるか、または
R₂が、以下のもので置換されている-OCOR_x基、-OR_kk基またはアルコキシ基
- -OCOR_x基、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
であり、
R₃が水素である、実施形態1に記載の化合物。

24.Yが-NR_qCONR_qR_r基で置換されているフェニルである、実施形態23に記載の化合物。

25.ZがC₁〜C₆アルキルであり、
R₂が以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
である、実施形態24に記載の化合物。

26.Yが-NR_tCOOR_u基で置換されているフェニルである、実施形態23に記載の化合物。

27.ZがC₁〜C₆アルキルであり、
R₂が以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
である、実施形態26に記載の化合物。

28.Yが-NR_vSO₂R_w基で置換されているフェニルである、実施形態23に記載の化合物。

29.ZがC₁〜C₆アルキルであり、
R₂が以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
である、実施形態28に記載の化合物。

30.Yが-NHPO(OR_x)₂基である、実施形態23に記載の化合物。

31.ZがC₁〜C₆アルキルであり、
R₂が以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
である、実施形態30に記載の化合物。

32.Xが、
- シアノ基、または
- ホルミル基
であり、
Yが、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されている、-COOR_x(R_xは上記定義の通りである)で場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COR_m基(R_mは、1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノである)、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、アルコキシで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_oは水素である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)、
- 以下のもので場合により置換されているNR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、
- C₆〜C₈アリール、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wは、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- アルキル-もしくはジアルキル-アミノである)、
-

(R_zは水素もしくはC₁〜C₆アルキルである)、
- -SO₂R_aa基(R_aaは、
- アミノ基、または
- アルキルもしくはジアルキルアミノ基である)、
- -NHR_bb基(R_bbは-PO(OR_x)₂基であり、R_xは上記定義の通りである)
であり、
Zが、
- C₁〜C₆アルキル、または
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)
であり、
Rが水素であり、
R₁が、
- 水素、
- 5員または6員複素環、または
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ
- 1個以上のハロゲン、または
- 5員または6員複素環
であり、
R₂が、
- 水素、
- ヒドロキシ基、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のハロゲン、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- アミド基、
- 5員または6員ヘテロアリール、または
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)
であり、
R₃が水素である、
実施形態1に記載の化合物。

33.Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されているNR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- 1個以上のハロゲン、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
であるか、または
R₃が水素である、実施形態32に記載の化合物。

34.Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ハロゲン、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wは
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- アルキル-もしくはジアルキル-アミノである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が-OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)であり、
R₃が水素である、
実施形態32に記載の化合物。

35.Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- アルキル-もしくはジアルキル-アミノである)、または
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているアルコキシ基、
- アミド、
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)、または
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、
R₃が水素である、
実施形態32に記載の化合物。

36.Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- ハロゲン、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、または
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が-OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)であり、
R₃が水素である、
実施形態35に記載の化合物。

37.C₆〜C₈アリールがフェニルである、実施形態36に記載の化合物。

38.フェニルがパラ位において置換されている、実施形態37に記載の化合物。

39.Yが-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているフェニルである、実施形態38に記載の化合物。

40.Yがハロゲンおよび-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているフェニルである、実施形態38に記載の化合物。

41.Yが-NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである)で置換されているフェニルである、実施形態38に記載の化合物。

42.YがC₁〜C₆アルキルおよび-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているフェニルである、実施形態38に記載の化合物。

43.Xがシアノ基であり、
Yが-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているC₆〜C₈アリールであり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が1個以上のハロゲンで場合により置換されているアルコキシ基であり、
R₃が水素である、
実施形態35に記載の化合物。

44.R₂が1個以上のハロゲンで置換されているアルコキシ基である、実施形態35に記載の化合物。

45.C₆〜C₈アリールがフェニルである、実施形態43に記載の化合物。

46.フェニルがパラ位において置換されている、実施形態45に記載の化合物。

47.Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、または
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が5員または6員ヘテロアリールであり、
R₃が水素である、
実施形態35に記載の化合物。

48.C₆〜C₈アリールがフェニルである、実施形態47に記載の化合物。

49.フェニルがパラ位において置換されている、実施形態48に記載の化合物。

50.Yが-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているフェニルである、実施形態49に記載の化合物。

51.YがNR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)で置換されているC₆〜C₈アリールである、実施形態49に記載の化合物。

52.Xがシアノ基であり、
Yが-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているC₆〜C₈アリールであり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂がアミドであり、
R₃が水素である、
実施形態35に記載の化合物。

53.C₆〜C₈アリールがフェニルである、実施形態52に記載の化合物。

54.フェニルがパラ位において置換されている、実施形態53に記載の化合物。

55.R₂が1個以上のハロゲンで置換されているアルコキシ基である、実施形態35に記載の化合物。

56.R₂が-OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)である、実施形態35に記載の化合物。

57.Xがホルミル基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、または
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂がアルコキシ基であり、
R₃が水素である、
実施形態32に記載の化合物。

58.Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル基、
- ハロゲン、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されている-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- アルキル-もしくはジアルキル-アミノである)、
-

であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が1個以上のハロゲンで置換されているアルコキシ基であり、
R₃が水素である、
実施形態32に記載の化合物。

59.Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- -NR_oCOR_p基(R_pはアルコキシで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_oは水素である)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が5員または6員ヘテロアリール基で置換されているアルコキシ基であり、
R₃が水素である、
実施形態32に記載の化合物。

60.Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ハロゲン、
- -NR_oCOR_p基(R_pはC₁〜C₆アルキルであり、R_oは水素である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである)、または
- -NHR_bb基(R_bbは-PO(OR_x)₂基であり、R_xは上記定義の通りである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が5員または6員ヘテロアリールであり、
R₃が水素である、
実施形態32に記載の化合物。

61.Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uは以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル
- C₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員複素環
である)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである)、
-

(R_zは水素またはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が、
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので置換されているアルコキシ
- 1個以上のハロゲン、または
- 5員または6員複素環
であり、
R₂が水素であり、
R₃が水素である、
実施形態32に記載の化合物。

62.R₁が5員または6員複素環である、実施形態61に記載の化合物。

63.R₁が1個以上のハロゲンで置換されているアルコキシである、実施形態61に記載の化合物。

64.Yが-NR_tCOOR_u基で置換されているC₆〜C₈アリール(R_tは水素であり、R_uは以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル
- C₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員複素環
である)
であり、
R₁が1個以上のハロゲンで置換されているアルコキシである、
実施形態61に記載の化合物。

65.式IIIaの化合物

[式中、
Xは水素であり、
Yは以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、または
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZはC₁〜C₆アルキルであり、
Rは水素であり、
R₁は水素であり、
R₂は、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているアルコキシ基、または
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)
であり、
R₃は水素である]。

66.Xが水素であり、
Yが-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているC₆〜C₈アリールであり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が-OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)であり、
R₃が水素である、
実施形態65に記載の化合物。

67.C₆〜C₈アリールがフェニルである、実施形態65に記載の化合物。

68.フェニルがパラ位において置換されている、実施形態65に記載の化合物。

69.(i)式Iの化合物

[式中、
Xは、
- ニトロ基、
- シアノ基、
- -COR_a基(R_aは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- ジアルキル-アミノである)、
- -COOR_x基(R_xはC₁〜C₆アルキルである)、
- ホルミル基、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくは1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、
Yは、
- ハロアルキル、
- ハロゲン、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ベンゾフラン、
- ベンゾチオフェン、
- ジベンゾフラン、
- ジベンゾチオフェン、
- ベンゾチアゾール、
- ナフタレン、
- 窒素上がC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているインドール、
-

(R_dはC₁〜C₆アルキルまたはC₆〜C₈アリールである)、
- -NHCOR_e基(R_eは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- シアノ基、
- ニトロ基、もしくは
- ハロゲン、
である)、
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -CH₂O-R_f基(R_fはC₆〜C₈アリールである)、
- -NR_gR_h基(R_gはC₁〜C₆アルキルまたは水素であり、R_hはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールである)、
- C₁〜C₆アルキル、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- -COOR_xで場合により置換されているC₆〜C₈アリール(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- ヒドロキシ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ基、
- -NR_iSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_jCOR_k基(R_kは、
- C₁〜C₆アルキル、
- 水素、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノであり、R_jは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -N=N⁺=N^-基、もしくは
- -COR_l(R_lはヒドロキシで場合により置換されている5員または6員複素環である)、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ニトロ基、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NR_xSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルコキシ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COR_m基(R_mは、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(C₁〜C₆アルキルは以下のもので場合により置換されている、
- ヒドロキシ、
- 5員または6員複素環、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- アルコキシ)、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換され、ジアルキル-アミノで場合により置換されている3〜7員複素環、
- -NHR_n基(R_nは、
- -CH₂CONH₂、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルキル、
- 1個以上のハロゲン、
- ニトロ基、もしくは
- 1個以上のアルコキシ
である)である)、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルコキシ、もしくは
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- 水素、
-

- -C(=S)NH₂基、もしくは
- -PO(OR_x)₂基(R_xは上記定義の通りである)である)、もしくは
-

(R_ccは、
- ナフタレン、
- 5員または6員ヘテロアリール、
-

、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- シアノ基で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NHPOR_xR_x(R_xは上記定義の通りである)、
- -NR_eeCONR_ffR_ff基(R_eeは水素、またはハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_ffは、
- 水素、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_ggCOR_hh基(R_hhは、
- 水素、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(アルキルはハロゲンで場合により置換されている)、
- 5員または6員複素環、
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、R_ggは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- ハロアルキル、
- 5員または6員複素環基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、および/もしくは
- -NR_iiSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iiは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)
であり、
Zは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

を形成し、
R₃は、
- 水素、または
- CH₂OCOR_xであり、R_xは上記定義の通りであり、
但し、Xが、フェニル、ヒドロキシフェニルまたはピリジルであり、Yがアルキルであり、Rが水素であり、R₁が水素またはヒドロキシであり、R₂が水素またはヒドロキシであり、R₃が水素である場合、Zは、
- 以下のもので置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

である]、
または1種以上の薬学的に許容されるその塩、ならびに
(ii)1種以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。

70.内部リボソーム進入部位(IRES)を含有するウイルスによる感染症を、その必要のある被験体において治療する方法であって、前記被験体に1種以上の式Iの化合物または1種以上の式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法

(R_dはC₁〜C₆アルキルまたはC₆〜C₈アリールである)、
- -NHCOR_e基(R_eは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- シアノ基、
- ニトロ基、もしくは
- ハロゲン、
である)、
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -CH₂O-R_f基(R_fはC₆〜C₈アリールである)、
- -NR_gR_h基(R_gはC₁〜C₆アルキルまたは水素であり、R_hはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールである)、
- C₁〜C₆アルキル、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- -COOR_xで場合により置換されているC₆〜C₈アリール(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- ヒドロキシ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ基、
- -NR_iSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_jCOR_k基(R_kは、
- C₁〜C₆アルキル、
- 水素、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノであり、R_jは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -N=N⁺=N^-基、もしくは
- -COR_l(R_lはヒドロキシで場合により置換されている5員または6員複素環である)、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ニトロ基、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NR_xSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルコキシ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COR_m基(R_mは、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(1個以上のC₁〜C₆アルキルは以下のもので場合により置換されている、
- ヒドロキシ、
- 5員または6員複素環、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、および/もしくは
- アルコキシ)、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換され、ジアルキル-アミノで場合により置換されている3〜7員複素環、
- -NHR_n基(R_nは、
- -CH₂CONH₂、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルキル、
- 1個以上のハロゲン、
- ニトロ基、もしくは
- 1個以上のアルコキシ
である)である)、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルコキシ、もしくは
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- 水素、
-

、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- -OR_s基(R_sはC₆〜C₈アリールである)、もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルキレン、
- C₆〜C₈アリール、および/もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_tCOOR_u基(R_uは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- C₁〜C₆アルキルもしくはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルキレン、
- アルコキシ、
- アルキン、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- C₁〜C₆アルキル、または
- 5員または6員複素環
であり、R_tは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは、
- 水素、
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ヒドロキシ、もしくは
- アルコキシ
であり、R_wは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- ハロアルキル、
- C₆〜C₈アリール、もしくは
- 5員または6員複素環、
- C₂〜C₆アルキレン、
- ハロゲンで場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ、
- 5員または6員複素環、もしくは
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- 5員または6員複素環、もしくは
-

(R_ccは、
- ナフタレン、
- 5員または6員ヘテロアリール、
-

を形成し、
R₃は、
- 水素、または
- CH₂OCOR_xである(R_xは上記定義の通りである)]
または1種以上の薬学的に許容されるその塩。

71.C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を、その必要のある被験体において治療する方法であって、前記被験体に1種以上の式Iの化合物または1種以上の式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法

(R_dはC₁〜C₆アルキルまたはC₆〜C₈アリールである)、
- -NHCOR_e基(R_eは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- シアノ基、
- ニトロ基、もしくは
- ハロゲン、
である)、
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -CH₂O-R_f基(R_fはC₆〜C₈アリールである)、
- -NR_gR_h基(R_gはC₁〜C₆アルキルまたは水素であり、R_hはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールである)、
- C₁〜C₆アルキル、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- -COOR_xで場合により置換されているC₆〜C₈アリール(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- ヒドロキシ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ基、
- -NR_iSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_jCOR_k基(R_kは、
- C₁〜C₆アルキル、
- 水素、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノであり、R_jは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -N=N⁺=N^-基、もしくは
- -COR_l(R_lはヒドロキシで場合により置換されている5員または6員複素環である)、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ニトロ基、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NR_xSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルコキシ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COR_m基(R_mは、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(1個以上のC₁〜C₆アルキルは以下のもので場合により置換されている、
- ヒドロキシ、
- 5員または6員複素環、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- アルコキシ)、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換され、ジアルキル-アミノで場合により置換されている3〜7員複素環、
- -NHR_n基(R_nは、
- -CH₂CONH₂、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルキル、
- 1個以上のハロゲン、
- ニトロ基、もしくは
- 1個以上のアルコキシ
である)である)、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルコキシ、もしくは
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- 水素、
-

、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- -OR_s基(R_sはC₆〜C₈アリールである)、もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- ハロゲン、
- アルキレン、
- C₆〜C₈アリール、および/もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_tCOOR_u基(R_uは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- C₁〜C₆アルキルもしくはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルキレン、
- アルコキシ、
- アルキン、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- C₁〜C₆アルキル、または
- 5員または6員複素環
であり、R_tは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは、
- 水素、
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- ハロゲン、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ヒドロキシ、もしくは
- アルコキシ
であり、R_wは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- ハロアルキル、
- C₆〜C₈アリール、もしくは
- 5員または6員複素環、
- C₂〜C₆アルキレン、
- ハロゲンで場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ、
- 5員または6員複素環、もしくは
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- 5員または6員複素環、もしくは
-

(R_zは水素またはC₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである)である)、
- -SR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -SO₂R_aa基(R_aaは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アミノ基、
- ヒドロキシもしくは-COOR_x基で場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- 5員または6員ヘテロアリールである)、
- C₆〜C₈アリール、および/または
- -NHR_bb基(R_bbは、
-

(R_ccは、
- ナフタレン、
- 5員または6員ヘテロアリール、
-

、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- シアノ基で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NHPOR_xR_x(R_xは上記定義の通りである)、
- -NR_eeCONR_ffR_ff基(R_eeは水素、またはハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_ffは、
- 水素、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_ggCOR_hh基(R_hhは、
- 水素、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(1個以上のC₁〜C₆アルキルはハロゲンで場合により置換されている)、
- 5員または6員複素環、
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、R_ggは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- ハロアルキル、
- 5員または6員複素環基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、および/もしくは
- -NR_iiSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iiは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)
であり、
Zは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

72.式IIIbの化合物

[式中、
Xは水素であり、
Yは、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されている、-COOR_xで場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COR_m基(R_mは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノである)、
- -NR_oCOR_p基(R_pはアルコキシで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_oは水素である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uは以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- C₆〜C₈アリール、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環
である)
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- アルキル-もしくはジアルキル-アミノ、
-

(R_zは水素またはC₁〜C₆アルキルである)、
- -SO₂R_aa基(R_aaは、
- アミノ基、または
- アルキル-もしくはジアルキル-アミノ基である)、
- -NHR_bb基(R_bbは-PO(OR_x)₂基である(R_xは上記定義の通りである))
であり、
Zは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)
であり、
Rは水素であり、
R₁は、
- 水素、
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ
- 1個以上のハロゲン、または
- 5員または6員複素環
であり、
R₂は、
- 水素、
- ヒドロキシ基、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のハロゲン、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基、または
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- アミド基、
- 5員または6員ヘテロアリール、または
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)
であり、
R₃は水素である]。

73.Xが、
- 水素であり、
Yが、
- -NR_tCOOR_u基で置換されているC₆〜C₈アリール(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)であり、
Zが、
- C₁〜C₆アルキルであり、
Rが、
- 水素であり、
R₁が、
- 水素であり、
R₂が、
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)であり、
R₃が、
- 水素である、
実施形態72に記載の化合物。

74.866〜1329、1484〜2127、2129〜2545の化合物の範囲から選択される化合物。

75.
以下：

から選択される、実施形態74に記載の化合物。

本明細書で用いる用語「アルキル」は、一般に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル、n-ヘプチル、オクチル、n-オクチルなどの直鎖、分枝鎖もしくは環式配置の飽和ヒドロカルビル基、または環式と分枝鎖もしくは直鎖との組合せを指す。いくつかの実施形態では、アルキル置換基はC₁〜C₁₂またはC₁〜C₈またはC₁〜C₆アルキル基であってもよい。

本明細書で用いる「アルキレン」は、一般に、3-プロペニルなどのC₂〜C₆アルキレン基などの、1個以上の炭素-炭素二重結合を有する線状、分枝状または環式アルケン基を指す。

本明細書で用いる「アリール」は、炭素環式芳香環構造を指す。アリール基の範囲に含まれるのは、5〜20個の炭素原子を有する芳香環である。アリール環構造としては、一環式、二環式、または三環式化合物などの、1個以上の環構造を有する化合物が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル(即ち、フェナントレン)、およびナフチル(即ち、ナフタレン)環構造が挙げられる。特定の実施形態では、アリール基は場合により置換されていてもよい。

本明細書で用いる「ヘテロアリール」は、環中の1個以上の原子、ヘテロ原子が炭素以外の元素である環式芳香環構造を指す。ヘテロ原子は典型的にはO、SまたはN原子である。ヘテロアリールの範囲内に含まれ、独立に選択可能なものは、O、NおよびSヘテロアリール環構造である。環構造は一環式、二環式、または三環式化合物などの1個以上の環構造を有する化合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、2個以上のヘテロ原子、3個以上のヘテロ原子または4個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基〜選択することができる。ヘテロアリール環構造は、5個以上の原子、6個以上の原子、または8個以上の原子を含むものから選択することができる。ヘテロアリール環構造の例としては、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、1,3-ジアジン、1,2-ジアジン、1,2-ジアゾール、1,4-ジアザナフタレン、フラン、フラザン、イミダゾール、インドール、イソキサゾール、イソキノリン、イソチアゾール、オキサゾール、プリン、ピリダジン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キノキサリン、チアゾール、チオフェン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,2,3-トリアジン、テトラゾールおよびキナゾリンが挙げられる。

本明細書で用いる「複素環」は、環中の1個以上の原子、ヘテロ原子が炭素以外の元素である環式環構造を指す。ヘテロ原子は典型的には、O、SまたはN原子である。複素環の範囲内に含まれ、独立に選択可能であるものは、O、NおよびS複素環構造である。この環構造は、一環式、二環式、または三環式化合物などの1個以上の環構造を有する化合物を含んでもよい。複素環基の例としては、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒドロチオフェニルまたはテトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。特定の実施形態では、複素環は場合により置換されていてもよい。

本明細書で用いる「アルコキシ」は、一般に、-O-R構造を有する基を指し、ここで、Rは上記定義の通りのアルキル基である。

本発明の目的のために、ハロ置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびアスタチンなどのハロゲンから独立に選択することができる。ハロアルキルは、上記定義の通りの、1個以上のハロゲンで置換されているアルキル基である。ハロアルコキシは、上記定義の通りの、1個以上のハロゲンで置換されているアルコキシ基である。

本発明の目的のために、X、Y、Z、R、R₁、R₂およびR₃を包含する1個以上の官能基が式Iの分子に入れられる場合、開示の化合物の任意の位置に出現する各官能基は独立に選択されてよく、適切な場合、独立に置換されている。さらに、より一般的な置換基が本発明の分子の任意の位置に挙げられている場合、その一般的な置換基は、より具体的な置換基で置き換えられてよく、その得られた分子は本発明の分子の範囲内であることは理解される。

「置換されている」または「場合により置換されている」は、化学基が具体的に挙げられていない限り、その具体的な置換基は、言及された置換基に適切なように当業者に知られた化学基で置換されていてよいことを意味する。

いくつかの実施形態では、Xは、化合物866〜1329、1484〜2127、2129〜2545のX置換基から選択される。
X置換基の非限定的な例には以下のものがあり、ここで、^*は骨格分子と結合する結合を示す。

いくつかの実施形態では、X置換基は、水素、シアノ基または-COR_a基であり、ここで、R_aはC₁〜C₆アルキルまたはジアルキル-アミノである。
他の実施形態では、X置換基は以下から選択される。

さらに他の実施形態では、X置換基は以下から選択される。

いくつかの実施形態では、Yは、化合物866から1329、1484から2127、2129から2545のY置換基から選択される。
Y置換基の非限定的な例には以下のものがある。

いくつかの実施形態では、Y置換基は以下から選択される。

他の実施形態では、Y置換基は以下から選択される。

いくつかの実施形態では、Zは、化合物866〜1329、1484〜2127、2129〜2545のZ置換基から選択される。
Z置換基の非限定的な例には以下のものがある。

いくつかの実施形態では、Z置換基は、水素;アルコキシ、1個以上のハロゲンもしくはC₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル;C₂〜C₆アルキレン;またはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールである。

他の実施形態では、Z置換基は以下から選択される。

さらに他の実施形態では、Z置換基は、水素;C₆〜C₈アリール、C₂〜C₆アルキレン、およびアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである。

さらなる実施形態では、Z置換基は以下から選択される。

いくつかの実施形態では、Rは、化合物866〜1329、1484〜2127、2129〜2545のR置換基から選択される。
R置換基の非限定的な例には以下のものがある。

いくつかの実施形態では、R置換基は以下のものである。

いくつかの実施形態では、R₁は、化合物866〜1329、1484〜2127、2129〜2545のR₁置換基から選択される。
R₁置換基の非限定的な例には以下のものがある。

いくつかの実施形態では、R₁置換基は、水素;ハロゲン;ニトロ基;5員もしくは6員複素環;C₆〜C₈アリールで場合により置換されているアルコキシ;またはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールである。

他の実施形態では、R₁置換基は以下から選択される。

さらに他の実施形態では、R₁置換基は以下から選択される。

いくつかの実施形態では、R₂は、化合物866〜1329、1484〜2127、2129〜2545のR₂置換基から選択される。
R₂置換基の非限定的な例には以下のものがある。

いくつかの実施形態では、R₂置換基は、ニトロ基;水素;ハロゲン;ヒドロキシ基;1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基;1個以上のハロゲン、-OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員もしくは6員複素環基、または5員もしくは6員ヘテロアリール基で場合により置換されているアルコキシ基;アミド基;あるいは-NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)である。

他の実施形態では、R₂置換基は以下から選択される。

さらに他の実施形態では、R₂置換基は、水素;1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基;あるいは1個以上のハロゲン、C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員もしくは6員複素環基、または5員もしくは6員ヘテロアリール基で場合により置換されているアルコキシ基である。

さらなる実施形態では、R₂置換基は以下から選択される。

いくつかの実施形態では、R₃は、化合物866〜1329、1484〜2127、2129〜2545のR₃置換基から選択される。
R₃置換基の非限定的な例には以下のものがある。

いくつかの実施形態では、R₃置換基は以下のものである。

式Iの化合物の非限定的な例には以下のものがある。

いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物866〜1329、1484〜2127、2129〜2545から選択される。

B.本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な周知の合成方法によって得ることができる。インドール出発材料の多くは、以下に記載する経路を使用して調製することができ、また当業者によって調製することができるものである。

構造IIで示されている式Iの化合物は、以下のスキームAに図示されている方法によって調製することができる。

α-ニトロケトン誘導体A2は、ニトロメタンを例えばナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドや水素化ナトリウムのような塩基で処理することにより得られるニトロメタンのアニオンを、活性化カルボン酸誘導体(例えばアシルイミダゾリドA1)で処理することにより誘導することができる。このα-ニトロケトンA2とアミン誘導体A3は、成分A3とA4を混合し、適当な溶媒例えばアルコールまたは非プロトン性溶媒中で加熱することによって反応させることによりニトロエナミンA4を得ることができる。このニトロエナミンA4を極性プロトン性溶媒例えば酢酸中のキノンA5で周囲温度または周囲温度付近で処理することにより式IIの化合物が得られる。

構造IIIで示されている式Iの化合物は以下のスキームBに示されているようにして調製することができる。

B1を、脱離基L含有反応性アルキルまたはアリール基で、加熱ありまたはなしで、塩基(例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機塩基、または例えばトリエチルアミンのような有機塩基)の存在下で処理することにより構造IIIの化合物を得ることができる。脱離基の例としては、限定するものではないが、ハロゲン(例えば、塩素、臭素またはヨウ素)またはアルキルスルホネートまたはアリールスルホネートが挙げられる。

構造IVで示されている式Iの化合物は以下のスキームCに示されているようにして調製することができる。

構造IVの化合物は、構造C1のインドールをニトロ化して3-ニトロインドールC2を生成させることによって得ることができる。このニトロ化は、C1を、溶媒(例えば酢酸、無水酢酸、硫酸)中またはジクロロメタンなどの有機溶媒含有混合溶媒系中のニトロ化剤(例えば硝酸または亜硝酸ナトリウム)で処理することにより行うことができる。反応は、-30℃〜+50℃の温度で行うことができる。C2を、適当な脱離基L(C3)含有反応性官能基R₉で処理することにより構造IVの化合物を得ることができる。反応性官能基は、限定するものではないが、アルキルおよびアラルキルからなり得る。Lは、ハライド、特にクロロ、ブロモもしくはヨードまたはアルキルスルホネートを表し得る。C2とC3との反応は、適当な溶媒中、炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムなどの無機塩基またはトリアルキルアミンなどの有機塩基の存在下で行うことができる。あるいは、基R₉はアリールまたはヘテロアリール基を表し得、Lはハライド特にクロロ、ブロモまたはヨードを表し得る。この反応は、極性または非極性の溶媒中、周囲温度〜200℃の温度で、銅触媒(例えば、CuI)、塩基(例えばCs₂CO₃またはK₃PO₄)、および場合により1,2-ビス(メチルアミノ)エタンまたは1,2-シクロヘキサンジアミンなどのアミンリガンドの存在下で行うことができる。

別の経路として、上記と同じようにしてC1をC4に変換し、次いで前記ニトロ化反応を行って構造IVの化合物を得る経路がある。

構造Vで示されている式Iの化合物は、スキームDに示されているようにして調製することができる。

構造D1のβ-ケトエステルをアミンD2で、適当な溶媒、例えばアルコールまたは非プロトン性溶媒中で加熱することによって処理することでアミノクロトネート誘導体D3が得られる。D3とキノンD4とを極性プロトン性溶媒(例えば酢酸)中で反応させることによって構造Vの化合物が得られる。

構造VIの化合物によって表されている本発明の化合物は、以下のスキームEに記載されている化学によって調製することができる。

インドール-3-カルボン酸エステルE1は、構造E1の化合物を、例えば、水性溶媒または混合水性・有機溶媒中の酸か塩基で周囲温度または高温で処理することにより、または適当な溶媒中の求核試薬(例えば三臭化ホウ素またはトリメチルシリルヨージド)で処理することによりインドール-3-カルボン酸E2に変換することができる。タイプE2の化合物は、次いでタイプE3のアミンで活性化・処理して化合物E4を得ることができる。カルボン酸の活性化は、例えば、いずれの標準方法によっても行うことができる。例えば、酸E2は、アミンE3の存在下でHOBtありまたはなしで、カップリング試薬、例えばEDCIまたはDCCで活性化することができ、あるいは別法としてこの酸は、この酸を、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより酸塩化物として、またはこの酸をカルボニルジイミダゾールで処理し続いてアミンE3で処理することによって得られるアシルイミダゾールとして活性化することができる。化合物E4は、E4を、前で述べた適当な脱離基L(E5)含有反応性官能基R₉で処理することにより構造VIの化合物に変換することができる。別法として、タイプE1の化合物は、E5で処理することによって構造E6の化合物に変換することができる。インドール-3-カルボン酸エステルE6は、次いで上述した方法によってインドール-3-カルボン酸E7に変換することができる。E7の構造VI化合物への変換は、上述したようにアミンE3で活性化・反応させることによって行うことができる。

構造VIIによって表されている本発明の化合物は、以下のスキームFに記載されている化学によって調製することができる。

インドールF1は、DMFの存在下でオキシ塩化リンのような試薬でホルミル化して、インドール-3-カルボキシアルデヒドF2を得ることができる。構造VIIの化合物への変換は、前で述べたようにF2を化合物F3で処理することで行うことができる。別法として、タイプF1の化合物は、最初にF4に変換して次いで構造VIIの化合物にホルミル化することもできる。

構造VIIIによって表されている式Gの化合物は、スキームGに示されているようにして調製することができる。

構造G1のインドール-3-カルボキシアルデヒドは、水性条件下で過マンガン酸カリウムなどの試薬で酸化することによってインドール-3-カルボン酸誘導体に変換することができる。

構造IXで示されている式Hの化合物はスキームHに示されているようにして調製することができる。

構造H1で示されているインドール-3-カルボキシアルデヒドは、様々な方法によってインドール-3-カルボニトリル誘導体H2に変換することができる。H1を、アミン源(例えばリン酸水素アンモニウム)の存在下でニトロアルカン(例えばニトロプロパン)で処理することでインドール-3-カルボニトリルH2誘導体が得られる。化合物H2への別の経路は中間体H3を経ての経路である。H1をオキシム誘導体H3に変換し、次いで脱水、例えばオキシムを無水酢酸および塩基で処理することにより、あるいはオキシムを塩化チオニルと反応させることでH2を得ることができる。化合物H2は、次いで、前で説明したように適当な脱離基L含有反応性官能基R₉(H4)と反応させて構造IXの化合物を得ることができる。

別法として、H1を、適当な脱離基L含有反応性官能基R₉(H4)と反応させて中間体H5を得、これを上記と同じようにニトロアルカンと反応させてインドール-3-カルボニトリルIX化合物を得ることもできる。化合物IXはまた、オキシムH6に変換させ、次いで上述した脱水反応をさせることによっても得ることができる。

構造Xで示されている本発明の化合物はまた、以下のスキームIに記載されているようにして調製することもできる。

インドールI1は、適当な溶媒または溶媒混合物(例えばDMF、CH₃CNまたはジオキサン)中で適切なシアネート化剤(例えばクロロスルホニルイソシアネート(I2)またはジアルキルホスホリルイソシアネート)でシアネート化して構造I3の化合物を得ることができる。化合物I3は、次いで前で説明したように適当な脱離基L含有反応性官能基R₉(I4)と反応させて化合物Xを得ることができる。

別法として、化合物I1は、適当な脱離基L含有反応性官能基R₉と反応させて構造I5の化合物を得、これを次いで上記のようにシアネート化して式Xの化合物を得ることができる。

構造XIで示されている式Jの化合物は、スキームJに示されているようにして調製することができる。
アミノクロトネートJ1をアミンJ2と反応させてJ3を得ることができる。J3を、極性プロトン性溶媒(例えば酢酸)の存在下でキノンと反応させて構造XIの化合物を得ることができる。

構造XIIおよびXIIIで示されている本発明の化合物は、以下のスキームKに記載されているようにして調製することができる。

構造K1のアルデヒドとアルキルアジドアセテートK2とを一緒に適当な有機溶媒(例えばプロトン性または非プロトン性溶媒)中で有機もしくは無機塩基の存在下で加熱することでこの両成分を反応させることによりα-アジドアクリレートK3を得ることができる。K3を適当な非反応性有機溶媒(例えばトルエンまたはキシレン)の存在下で加熱すると2-アルコキシカルボニルインドールK4を得ることができる。これのエステル官能基を適当な還元剤(例えば水素化アルミニウムリチウム)で、適当な溶媒(例えばエーテルまたはTHF)中で還元すると中間体K5を得ることができる。K5を、前で述べたように適当な脱離基L含有反応性官能基R₉(K6)と反応させると化合物K7が得られる。K7を、前で述べたようにシアネート化剤(例えばクロロスルホニルイソシアネート)でシアネート化すると化合物XIIを得ることができる。別法として、K5をクロロスルホニルイソシアネートでシアネート化するとK8が得られ、これを前で述べたように適当な脱離基L含有反応性官能基R₉(K6)と反応させると化合物XIIを得ることができる。

中間体K4の別の使用を次に示す。インドールK4の2-アルコキシカルボニル基を酸性条件か塩基性条件下で加水分解し続いて脱カルボキシル化すると中間体K9を得ることができる。脱カルボキシル化は、熱的に、すなわち適切な溶媒(例えばトルエン、キシレン、あるいはキノリン)中で加熱することで行うことができる。あるいは、銅源、例えば銅青銅を加えて、脱カルボキシル化を促進することもできる。K9を前で述べたように適当な脱離基L含有反応性官能基R₉(K6)と反応させることで化合物K10を得ることができる。K10を前で述べたようにシアネート化剤(例えばクロロスルホニルイソシアネート)でシアネート化することで化合物XIIIを得ることができる。あるいは、K9をクロロスルホニルイソシアネートでシアネート化してK11を得、これを前で述べたように適当な脱離基L含有反応性官能基R₉(K6)と反応させて化合物XIIIを得ることができる。

構造XIVで示されている式Lの化合物は、スキームLに示されているようにして調製することができる。
式L1の化合物はその2-メチル基をハロゲン化して2-ブロモメチルまたはクロロメチルインドールL2を得ることができる。このハロゲン化反応は、試薬(例えばN-ブロモ-またはクロロスクシンイミド)を用いることで行うことができる。この反応は、適当な溶媒、例えばクロロホルム、四塩化炭素、またはTHF中で、周囲温度〜80℃の範囲で行うことができる。場合により、ラジカル開始剤、例えば過酸化ベンゾイルまたはAIBNを加えてもよい。化合物L2は、次いで求核試薬R₅-W(L3)と反応させて、構造XIVの化合物を得ることができる。この反応は、適当な溶媒(例えばTHF、CH₂Cl₂またはDMF)中、0℃〜120℃の温度範囲で行うことができる。反応中に生成した酸は、塩基(例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基、またはトリアルキルアミンなどの有機塩基)を用いることで除去することができる。基Wは、N、OまたはS原子を意味し得る。

構造XVで示されている本発明の化合物は、以下のスキームMに記載されているようにして調製することができる。

構造M1のアニリンをジアゾ化し得られたジアゾニウム塩を還元することでフェニルヒドラジン化合物M2を得ることができる。このヒドラジンM2とケトンM3とを酸性条件下で反応させることでインドール化合物M4を得ることができる。この環化反応のための条件は、当業者が用いている典型的な条件、例えばブレンステッド酸(例えば酢酸、塩酸またはポリリン酸)またはルイス酸(例えば塩化亜鉛)などの酸を用いた酸性条件下で行うことができる。この反応は、共溶媒(例えばCH₂Cl₂またはTHF)の存在下で、典型的には0℃〜120℃の温度で行うことができる。M4を前で述べたように適当な脱離基L含有反応性官能基R₉(M5)と反応させると、化合物M6を得ることができる。インドールM6をクロロスルホニルイソシアネートなどのシアネート化剤でシアネート化することで構造XVの化合物を得ることができる。

別法として、インドールM4をシアネート化すると、構造M7の化合物を得ることができる。M7を上記で述べたように適当な脱離基L含有反応性官能基R₉(M5)と反応させると、構造XVの化合物を得ることができる。

構造XVIで示されている式Iの化合物は、スキームNに記載されているようにして調製することができる。

式N1の化合物をジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール、N2、(例えばジメチルホルムアミドジメチルアセタール)と、場合により適当な溶媒(例えばDMFまたはジオキサン)の存在下で、周囲温度〜150℃の温度範囲で反応させることで、構造N3の化合物を得ることができる。タイプN3化合物のニトロ基を標準的な条件下で還元すると、構造N4のインドール化合物を得ることができる。この還元は、プロトン性または非プロトン性溶媒中で水素源の存在下において水素化触媒(例えば白金やパラジウム)の化学量論以下の量を用いる水素化により行うことができる。この還元は周囲温度〜80℃の温度範囲で行うことができる。あるいは、この還元は、化学還元により、例えば周囲温度〜100℃の温度の適当な溶媒中で化学量論量のFeまたはSn化合物の存在下で行うこともできる。化合物N4は、次いで前で述べたように適当な脱離基L含有反応性官能基R₉(N5)と反応させることで、構造N6の化合物を得ることができる。N6を、適当な溶媒中でクロロスルホニルイソシアネートなどのシアネート化剤でシアネート化すると、構造XVIの化合物を得ることができる。

別法として、構造N4の化合物をシアネート化することで、構造N7の化合物を得ることができる。N7を上記で述べたように適当な脱離基L含有反応性官能基R₉(N5)と反応させることで、構造XVIの化合物を得ることができる。

構造XVIIで示されている式Iの化合物は、スキームOに示されているようにして調製することができる。

構造O1の化合物は2-ヨード-またはブロモインドールO2に変換することができる。典型的には、強塩基、例えばn-ブチルリチウムもしくはs-ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドあるいはリチウムもしくはカリウムヘキサメチルジシラジドが用いられ、その2-インドリルアニオンの形成が適当な非反応性溶媒(例えばエーテルまたはTHFあるいはそれらを含む溶媒混合物)中で起こる。この反応は典型的には-78℃〜周囲温度の範囲で行われる。この2-インドリルアニオンは、次いで求電子ハロゲン源、例えば限定するものではないが、ヨウ素、臭素またはN-ブロモスクシンイミドでクエンチして、構造O2の化合物を得ることができる。2-ヨード-またはブロモインドールO2とボロン酸との反応(一般にはスズキ反応と呼ばれる)またはトリアルキルスタンナンとの反応(一般にはスチル反応と呼ばれる)により、構造XVIIの化合物を得ることができる。このカップリング反応は当業者に知られている方法によって行われ、この反応をホスフィンリガンドが加えられた、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドまたは酢酸パラジウムなどの触媒の存在下で行うことが含まれる。この反応は、適当な溶媒(例えばDMF、トルエン、ジメトキシエタンまたはジオキサン)中で、周囲温度〜150℃の範囲で行われる。スズキ反応に対しては、塩基が通常加えられる。この塩基は水溶液(例えば炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム水溶液)であってもよいし、あるいは塩基は無水状態(例えばフッ化セシウムまたはカリウム)で用いてもよい。スチル反応に対しては銅共触媒(例えばヨウ化銅)を加えてもよい。

別法として、インドールO1は、上述した2-インドリルアニオンとホウ酸トリアルキルまたはクロロトリアルキルスタンナン誘導体とを反応させることで、そのインドール-2-ボロン酸誘導体またはインドール-2-トリアルキルスタンナン誘導体O3にそれぞれ変換することができる。タイプO3の化合物はアリールおよびヘテロアリールブロミドおよびヨージドと上述した条件と同じような条件下で反応させることで、構造XVIIの化合物を生成させることができる。

構造XVIIIで示されている式Iの化合物は、スキームPに示されているようにして調製することができる。

構造P1の化合物は、P1をアリールまたはヘテロアリールハライド(P2)と有機金属触媒作用の存在下で処理することによって化合物P3に変換することができる。そのような触媒としては、パラジウム触媒(例えば酢酸パラジウム)と銅源(例えばヨウ化銅)の組合せが挙げられる。この反応は、塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下で行うこともできる。反応は、周囲温度〜150℃の温度範囲で行うことができる。インドールP3をクロロスルホニルイソシアネートなどのシアネート化剤でシアネート化すると、構造XVIIIの化合物を得ることができる。

構造XIXで示されている本発明の化合物は、以下のスキームQに記載されているようにして調製することができる。

構造XIXの化合物は、構造Q1のインドール化合物を、例えばそのN-Boc誘導体Q2として保護することで調製することができる。あるいは、他の保護基(例えば、限定するものではないが、ベンジル、アルキルもしくはアリールスルホニル、またはトリアルキルシリルが挙げられる)を利用することもできる。Q2を非プロトン性溶媒(例えばTHF)中で強塩基(例えばリチウムジイソプロピルアミド)で処理し、次いでホウ酸トリアルキル誘導体でクエンチすることで、インドリル-2-ボロン酸Q3を得ることができる。パラジウム触媒(例えばホスフィンリガンドが加えられたテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドまたは酢酸パラジウム)の存在下でアリールまたはヘテロアリールハライドQ4と反応させることで、化合物Q5を得ることができる。保護基を除去することによりQ6を得ることができる。Q6を上述した適当な脱離基L含有反応性官能基R₉と反応させることで、構造Q7の化合物を得ることができる。化合物Q7をシアネート化することで、構造XIXの化合物を得ることができる。

構造XXで示されている式Iの化合物は、スキームRに示されているようにして調製することができる。

構造R2の化合物は、上記のように構造R1のインドール化合物を、例えばそのN-Boc誘導体R2として保護することで調製することができる。構造R2の化合物は2-ヨード-またはブロモインドールR3に変換することができる。典型的には、強塩基(例えばn-ブチルリチウムもしくはs-ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムもしくはカリウムヘキサメチルジシラジド)が用いられて、その2-インドリルアニオンの形成が適当な非反応性溶媒(例えばエーテルもしくはTHFまたはそれらを含む溶媒混合物)中で起こる。この反応は、典型的には-78℃〜周囲温度の範囲で行われる。2-インドリルアニオンは、次いで求電子ハロゲン源(例えば、限定するものではないが、臭素またはN-ブロモスクシンイミドが挙げられる)でクエンチすることで、構造R3の化合物を得ることができる。保護基を除去した後、R4の化合物をアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステル(R5)と反応させる(一般にはスズキ反応と呼ばれる)ことで、構造R6の化合物を得ることができる。このカップリング反応は当業者に知られている方法によって行われ、反応を、例えばホスフィンリガンドが加えられたテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドまたは酢酸パラジウムなどの触媒の存在下で行うことが含まれる。R6を上述した適当な脱離基L含有反応性官能基R₉と反応させることで、構造XXの化合物を得ることができる。

構造XXIで示されている本発明の化合物は、以下のスキームSに記載されているようにして調製することができる。

構造S1の2-ヨード-またはブロモインドールは、パラジウム触媒の存在下でアルケンと反応させることで(一般にはヘック反応と呼ばれる)、タイプXXIの化合物を得ることができる。このカップリング反応は、当業者に知られている方法によって行うことができる。触媒および溶媒の選択は、前で述べたものと同様なものである。

構造XXIIで示されている式Iの化合物は、スキームTに示されているようにして調製することができる。

構造T1の2-ヨード-または2-ブロモインドールは、パラジウム触媒の存在下でアセチレンと反応させることで(一般にはソナガシラ反応と呼ばれる)、タイプXXIIの化合物を得ることができる。このカップリング反応は、当業者に知られている方法によって行うことができる。典型的な反応条件の組合せには、パラジウム源、銅共触媒およびアミン源の存在下で構造T1のインドールをアセチレン化合物T2と反応させることが含まれる。この反応は好適には非反応性溶媒中で行われ、周囲温度〜150℃の温度範囲で行われる。

構造XXIIIで示されている式Iの化合物は、スキームUに示されているようにして調製することができる。

構造XXIIIの化合物は、化合物XXIおよびXXIIの還元により得ることができる。この還元のための条件としては、限定するものではないが、触媒還元(例えば適当な溶媒(例えばCH₂Cl₂、エーテル、THF、メタノールまたは溶媒混合物)中、白金またはパラジウム上での水素化)を挙げることができる。

構造XXIVで示されている本発明の化合物は、以下のスキームVに記載されているようにして調製することができる。

構造V1のインドールは、適当な非反応性溶媒(例えば、エーテルもしくはTHFまたはそれらを含む溶媒混合物)中で、適当な塩基(例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムヘキサメチルジシラジド)と反応させることで、その2-インドリルアニオンを発生させることができる。この反応は、典型的には-78℃〜周囲温度の範囲で行われる。この2-インドリルアニオンは、次いで亜鉛ハライド源(例えば亜鉛ハライド金属またはそれらを含有する溶液)でクエンチして、構造V2の有機亜鉛化合物を得ることができる。パラジウム触媒の存在下でV2をアリールハライド(V3)と反応させることで(一般にはネギシ反応と呼ばれる)、構造XXIVの化合物が得られる。別法として、前で述べたように化合物V1から調製された構造V4の2-ヨードまたはブロモインドールは、適当なパラジウム触媒の存在下で構造V5の有機亜鉛化合物と反応させることで、構造XXIVの化合物を得ることができる。この有機亜鉛化合物V5は、例えばアルキルまたはアルケニルハライドを活性化亜鉛で処理することで、あるいはアリールもしくはヘテロアリールリチウムまたはマグネシウム化合物を亜鉛ハライドで処理することで誘導することができる。さらに、V2またはV4の反応は、適当な溶媒中、周囲温度〜150℃の温度範囲でパラジウム源(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドとして)の存在下で行うこともできる。

構造XXV-XXVIIIで示されている式Iの化合物は、スキームWに示されているようにして調製することができる。

構造W1の2-ヨード-またはブロモインドールは、パラジウム触媒の存在下で構造W2のアセチレンと反応させることで(一般にはソナガシラ反応と呼ばれる)、タイプXXVの化合物を得ることができる。このカップリング反応は、当業者に知られている方法によって行うことができる。典型的な反応条件の組合せには、構造W1のインドールを、パラジウム源、場合により用いる銅共触媒、およびアミン源の存在下でアセチレン化合物W2と反応させることが含まれる。この反応は好適には非反応性溶媒中で行われ、周囲温度〜150℃の温度範囲で行われる。前で述べたようにXXVを適当な脱離基L含有反応性官能基R₉と反応させることで、構造XXVIの化合物を得ることができる。

構造W1の2-ヨード-またはブロモインドールはまたパラジウム触媒の存在下でアルケンと反応させることで(一般にはヘック反応と呼ばれる)、タイプXXVIIの化合物を得ることができる。このカップリング反応は、当業者に知られている方法によって行うことができる。触媒および溶媒の選択は、前で述べたものと同様なものである。前で述べたようにXXVIIを適当な脱離基L含有反応性官能基R₉と反応させることで、構造XXVIIIの化合物を得ることができる。

構造XXIXで示されている式Iの化合物は、スキームXに示されているようにして調製することができる。

構造X1のインドールは構造X2のアシルハライドでアシル化することにより、構造XXIXの化合物を得ることができる。この反応は、ルイス酸を用いることにより促進させることができる。ルイス酸の選択については、限定するものではないが、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化スズまたはジエチルアルミニウムから選択することができる。この反応は、典型的には、CH₂Cl₂、二硫化炭素またはジクロロエタンなどの適当な非反応性溶媒中で行われ、典型的には、-20℃〜80℃の温度範囲で行われる。

構造XXXで示されている式Iの化合物は、スキームYに示されているようにして調製することができる。

構造Y1の3-シアノインドールは、例えばナトリウムアジドで処理することにより構造Y2のテトラゾールに変換することができる。Y2と試薬Y3との混合物を加熱することで、3-(1,2,4-オキサジアゾリル)インドール化合物XXXを得ることができる。この試薬Y3は、例えば、アシルハライド、あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドなどの試薬で活性化された酸誘導体であり得る。この反応は、例えばトルエン、ジオキサン、ピリジン、ジクロロエタンなどの様々な溶媒中で行うことができ、またY2およびY3を温度30℃〜130℃で加熱することで進められる。

構造XXXIで示されている式Iの化合物は、スキームZに示されているようにして調製することができる。

構造Z1の3-シアノインドールを、ヒドロキシルアミンで処理することにより式Z2のヒドロキシアミジンを得ることができる。構造Z2のヒドロキシアミジンを構造Z3の化合物と反応させることで、O-アシルヒドロキシアミジンZ4を得ることができる。化合物Z3は、例えばアシルハライド、あるいは、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドなどの試薬で活性化されたカルボン酸を表し得る。構造Z4の化合物を非反応性有機溶媒(例えばトルエン、ジクロロエタンまたはジオキサン)中で温度30℃〜150℃に加熱すると、構造XXXIの化合物を得ることができる。

構造XXXIIで示されている本発明の化合物は、以下のスキームAAに記載されているようにして調製することができる。

タイプAA1のケトインドールは、適当な溶媒中でケトインドールをヒドロキシルアミン(遊離塩基または酸塩)と一緒に加熱することで、構造AA2のオキシムに変換することができる。タイプAA2の化合物を強有機塩基(例えばn-ブチルリチウムまたはs-ブチルリチウムまたはt-ブチルリチウム)でビス-脱プロトン化し、次いでDMFと反応させることで、式XXXIIの化合物を得ることができる。

構造XXXIIIで示されている式Iの化合物は、スキームABに示されているようにして調製することができる。

構造AB1の3-ケトインドールは、ジアルキルアミドジアルキルアセタールAB2と反応させることにより構造AB3のビニル性アミドに同族体化することができる。このジアルキルアミドとしては、例えば、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオンアミドなどの低級アルキルアミドを挙げることができる。例としては、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびジメチルアセトアミドジメチルアセタールも挙げられよう。この反応は、AB1とAB2とを追加の溶媒ありまたはなしで周囲温度〜150℃の温度で反応させることにより行うことができる。AB3を適当な溶媒中ヒドロキシルアミン(遊離塩基または酸塩)で処理することで、構造XXXIIIの化合物を得ることができる。この反応は、典型的には、周囲温度〜120℃の温度範囲で行われる。

構造XXXIVで示されている式Iの化合物は、スキームACに示されているようにして調製することができる。

構造AC1のビニル性アミド(上記で調製した)を、適当な有機溶媒(DMF、アルコールまたは酢酸)中で周囲温度〜150℃の範囲の温度でヒドラジンAC2で処理することにより、構造XXXIVで表される化合物を得ることができる。

構造XXXVで示されている本発明の化合物は、以下のスキームADに記載されているようにして調製することができる。

構造AD1のインドール-3-カルボキシアルデヒド(スキームFで調製した)は、塩基の存在下でp-(トルエンスルホニル)メチルイソシアネート(TOSMIC)と反応させることにより、構造XXXVの化合物を得ることができる。塩基としては、炭酸カリウムまたは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンを挙げることができ、この反応は、適当な有機溶媒中で周囲温度〜150℃で行うことができる。

構造XXXVIおよびXXXVIIで示されている式Iの化合物は、スキームAEに示されているようにして調製することができる。

構造AE1の3-インドールカルボン酸(スキームEから)は、構造AE2のアミドに変換することができる。構造AE2の化合物は、いずれの標準方法によっても活性化することができる。例えば、この酸AE1は、アンモニアの存在下でHOBtありまたはなしのEDCIまたはDCCなどのカップリング試薬で活性化することができる。別法として、この酸は、酸塩化物として、あるいは前で述べたようにアシルイミダゾリドとして活性化し、次いでアンモニアで処理することでもよい。

構造AE2のインドール-3-カルボキサミドは、周囲温度〜200℃の温度にある適当な溶媒中で適当な脱離基L含有置換アルデヒドまたはケトン(AE3)と反応させることができる。この反応は塩基を加えても加えなくても行うことができ、構造XXXVIのオキサゾールを得ることができる。

構造AE2のインドール-3-カルボキサミドはまた、一級アミドを、適当な有機溶媒中、周囲温度以上でローソン試薬または五硫化リンで処理することにより構造AE4のチオアミドに変換することもできる。得られたチオアミドAE4は、周囲温度〜150℃の温度にある適当な溶媒中で適当な脱離基L含有置換アルデヒドまたはケトン(AE3)と反応させることができる。この反応は、塩基を加えても加えなくとも行うことができ、構造XXXVIIのチアゾールを得ることができる。

構造XXXVIIIおよびXXXIXで示されている本発明の化合物は、以下のスキームAFに記載されているようにして調製することができる。

構造AF1の3-ケトインドールは、ハロゲン化(例えば臭素化)して、構造AF3の化合物を得ることができる。適切な臭素化剤としては、限定するものではないが、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(AF2)、N-ブロモスクシンイミドまたは臭素を挙げることができ、各種の有機溶媒中で行うことができる。

化合物AF3を、周囲温度〜200℃の温度にある塩基を加えたまたは加えない適当な溶媒中でタイプAF4のアミドで処理することにより、構造XXXVIIIのオキサゾールを得ることができる。

化合物AF3を、周囲温度〜最大150℃の温度にある、塩基を加えたまたは加えない適当な溶媒中でタイプAF5のチオアミドで処理することにより、構造XXXIXのチアゾールを得ることができる。

構造XLで示されている式Iの化合物は、スキームAGに示されているようにして調製することができる。

構造AG1のインドールは臭素化またはヨウ素化することで、構造AG2の化合物を得ることができる。臭素化剤としては、限定するものではないが、臭素またはN-ブロモスクシンイミドを挙げることができ、ヨウ素化試薬としては、一塩化ヨウ素またはビス-トリフルオロアセトキシヨードベンゼンを挙げることができる。3-ヨード-またはブロモインドールAG2をボロン酸AG3と反応させることで(一般にはスズキ反応と呼ばれる)、構造XLの化合物を得ることができる。このカップリング反応は、当業者に知られている方法で行われ、この反応を、ホスフィンリガンドが加えられたテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドまたは酢酸パラジウムなどの触媒の存在下で行うことが含まれる。この反応は、周囲温度〜150℃の温度にある適当な溶媒(例えばDMF、トルエン、ジメトキシエタンまたはジオキサン)中で、典型的には塩基(例えば炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム水溶液)の存在下で行われ、あるいは塩基を無水状態(例えばフッ化セシウムまたはフッ化カリウム)で用いることもできる。

別法として、インドールAG2は、3-ハロインドールAG2を強有機塩基(アルキルリチウムまたはグリニャール試薬)と反応させ、得られるアニオンをホウ酸トリアルキル試薬AG4と反応させることで、インドール-3-ボロン酸誘導体AG5に変換することができる。タイプAG5の化合物は、上述した条件と同じような条件下でアリールおよびヘテロアリールブロミドおよびヨージドと反応させることで、構造XLの化合物を生成させることができる。

構造XLIで示されている本発明の化合物は、以下のスキームAHに記載されているようにして調製することができる。

構造AH1の3-ヨード-またはブロモインドールは、パラジウム触媒の存在下でアルケンAH2と反応させることで(一般にはヘック反応と呼ばれる)、タイプXLIの化合物を得ることができる。このカップリング反応は、当業者に知られている方法によって行うことができる。触媒と溶媒の選択については、スキームAGで述べたものと同様である。

構造XLIIで示されている式Iの化合物は、スキームAIに示されているようにして調製することができる。

構造AI1の3-ヨード-またはブロモインドールは、パラジウム触媒の存在下でアセチレンAI2と反応させることで(一般にはソナガシラ反応と呼ばれる)、タイプXLIIの化合物を得ることができる。このカップリング反応は、当業者に知られている方法によって行うことができる。典型的な反応条件の組合せには、構造AI1のインドールを、パラジウム源、銅共触媒およびアミン源の存在下でアセチレン化合物AI2と反応させ、この反応を周囲温度〜150℃の温度範囲で行うことが含まれる。

構造XLIIIおよびXLIVで示されている本発明の化合物は、以下のスキームAJに記載されているようにして調製することができる。

構造AJ1のニトロアニリンは、構造AJ2のニトリルで縮合・環化させることで構造XLIIIのインドールに変換することができる。この反応は、適当な溶媒(例えばDMFやジオキサン)中で行うことができる。構造XLIIIの化合物を塩基で処理し、次いで適当な脱離基L含有反応性官能基R₉と反応させることで、式XLIVの化合物を得ることができる。

構造XLV〜XLVIIIで示されている式Iの化合物は、スキームAKに示されているようにして調製することができる。

構造XLVの2-アミノインドールは、適当な溶媒中、塩基(例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム)の存在下で適当な脱離基L含有反応性官能基R₁₅でアルキル化することで、構造XLVIの化合物を得ることができる。適当な脱離基L含有反応性官能基R'₁₅を用いる第2のアルキル化により、同様にして、構造XLVIIで表される化合物を得ることができる。

構造XLVの化合物を構造AK1の塩化アシルでアシル化することで、構造XLVIIIの化合物を得ることができる。この反応は、典型的には、適当な有機溶媒中有機塩基(例えばトリアルキルアミン)または無機塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で行われる。

構造XLIXで示されている本発明の化合物は、以下のスキームALに記載されているようにして調製することができる。

構造AL1のインドール-3-カルボン酸を活性化させることで、構造AL2の化合物を得ることができる。構造AL2の化合物は、例えば、アシルハライドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはジイソプロピルカルボジイミドなどの試薬で活性化されたカルボン酸に相当し得る。構造AL2の化合物を構造AL3のヒドロキシアミジンと反応させることで、O-アシルヒドロキシアミジンAL4を得ることができる。ヒドロキシアミジンは商業的に得ることができ、あるいはニトリル化合物をヒドロキシルアミンで処理することによっても得ることができる。構造AL4の化合物を温度30℃〜150℃の非反応性有機溶媒(例えばトルエン、ジクロロエタンまたはジオキサン)中で加熱することで、構造XLIXの化合物を得ることができる。

構造XLXで示されている式Iの化合物は、スキームAMに示されているようにして調製することができる。

式AM1の化合物(式中、上記定義のR₁₇はインドール上にある1〜3個の置換基である)を、塩基、ヨウ化銅(I)および置換アミン(Z-NH₂、ここで、Zは上記定義の通りである)で処理することにより構造AM2の化合物を得る。塩化2-クロロアセチルおよびトリエチルアミンなどの塩基で、限定するものではないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの溶媒中において周囲温度〜還流温度でアシル化することにより中間体AM3を得、次いでこれを、触媒として酢酸パラジウム(II)、ホスフィンリガンドおよびトリエチルアミンなどの塩基を用いて、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中、周囲温度〜還流温度で環化することによって構造AM4の化合物を形成する。DIBAL-Hなどの水素化物源で、限定するものではないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの溶媒中、0℃から還流温度で還元および脱離することにより中間体AM5を得る。それに続く、生成物XLXにつながるステップは上で記載している。

構造XLXIで示されている式Iの化合物は、スキームANに示されているようにして調製することができる。

式AN1の化合物をトリフリック無水物(triflic anhydride)などのトリフレート源およびピリジンなどの塩基で、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、周囲温度〜還流温度で処理することにより中間体AN2を得ることができる。AN2は、パラジウム(0)およびR₁₂置換トリアルキルスズ化合物と、フッ化セシウムおよびヨウ化銅(I)の存在下で、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中、周囲温度〜還流温度で直接反応させることにより生成物XLXIを得ることができるか、ビス-ピナコールジボランなどのピナコールボラン源と、パラジウム(II)および酢酸カリウムなどの塩基の存在下、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、周囲温度〜還流温度でカップリングし、次いでパラジウム(0)、フッ化セシウムおよび適切なR₁₂L化合物と、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはトルエンなどの溶媒中、周囲温度〜還流温度で第2のカップリングをする一連の2ステップで反応させてXLXIを得ることができる。

C.本発明の方法
本発明の別の態様は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を、その必要のある被験体において治療する方法であって、前記被験体に、上記の通りの有効量の1種以上の式Iの化合物もしくは1種以上の薬学的に許容されるその塩または有効量の1種以上の式Iの化合物もしくは1種以上の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

本明細書で使用される用語「治療する」は、(i)疾患、障害および/または状態の素因を有する可能性があるが、まだ有すると診断されていない被験体においてその疾患、障害および/または状態が発生するのを予防すること、(ii)疾患、障害または状態を阻害すること、即ち、その発症を阻止すること、および/または(iii)疾患、障害または状態を緩和すること、即ち、疾患、障害および/または状態を後退させることを指す。

本明細書で使用される用語「被験体」は、感覚および随意運動力を有し、その存在のために、酸素および有機食品を必要とする動物または任意の生体を指す。非限定的な例としては、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、イヌおよびネコ種のメンバーが挙げられる。いくつかの実施形態では、被験体は、哺乳動物または温血脊椎動物である。他の実施形態では、被験体はヒトである。本明細書で使用される用語「患者」は、「ヒト」と交換可能に使用してよい。

いかなる特定の理論に制限されることなく、本発明の化合物は、IRESの機能に直接介入することにより、ならびに/またはIRESと細胞因子および/もしくはウイルス因子との相互作用に介入することにより、IRES媒介開始、伸長および終結、即ち翻訳を阻害すると考えられる。したがって、本発明の別の態様は、野生型ウイルスまたは現在入手可能な抗ウイルス剤に抵抗性のウイルスによる感染症をその必要のある被験体において治療する方法に関し、ここで、その野生型または抵抗性ウイルスは内部リボソーム進入部位(IRES)を含み、この方法は、被験体に、上記の通りの有効量の1種以上の本発明の化合物もしくは1種以上の薬学的に許容されるその塩または有効量の1種以上の本発明の化合物もしくは1種以上の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む。そのようなウイルスの非限定的な例には、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、コクサッキーウイルスおよびライノウイルスなどのピコルナウイルス属のウイルス;SARSなどのコロナウイルス属のウイルス;アルボウイルス属のウイルス;黄熱、デング熱および西ナイルウイルスなどのフラビウイルス属のウイルス;単純ヘルペスウイルス、カボジ肉腫関連ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、および同様の反復様式を有するその他のウイルス;ならびにHIV、ヒト白血病ウイルス(HTLV)および同様の翻訳様式を有するその他のウイルスがある。

本発明のさらに別の態様は、HCV IRES媒介開始、翻訳および/または複製を、その必要のある被験体において阻害する方法であって、前記被験体に、上記の通りの有効量の1種以上の式Iの化合物もしくは1種以上の薬学的に許容されるその塩または有効量の1種以上の式Iの化合物もしくは1種以上の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

本発明のいくつかの方法は、1種以上の式Iの化合物または1種以上の式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、式中、
Xは、
- ニトロ基、
- シアノ基、
- -COR_a基(R_aは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- ジアルキル-アミノである)、
- -COOR_x基(R_xはC₁〜C₆アルキルである)、
- ホルミル基、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくは1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、
Yは、
- ハロアルキル、
- ハロゲン、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ベンゾフラン、
- ベンゾチオフェン、
- ジベンゾフラン、
- ジベンゾチオフェン、
- ベンゾチアゾール、
- ナフタレン、
- 窒素上がC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているインドール、
-

(R_ccは、
- ナフタレン、
- 5員または6員ヘテロアリール、
-

、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- シアノ基で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NHPOR_xR_x(R_xは上記定義の通りである)、
- -NR_eeCONR_ffR_ff基(R_eeは水素、またはハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_ffは、
- 水素、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_ggCOR_hh基(R_hhは、
- 水素、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(アルキルはハロゲンで場合により置換されている)、
- 5員または6員複素環、
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、R_ggは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- ハロアルキル、
- 5員または6員複素環基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、および/もしくは
- -NR_iiSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iiは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)
であり、
Zは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

を形成し、
R₃は、
- 水素、または
- CH₂OCOR_xであり、R_xは上記定義の通りである。

本明細書で用いる用語「有効量」は、所望の効果を得るのに必要な量を指す。例えば、有効量は、被験体、より具体的にはヒトにおいて、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するのに必要な量、内部リボソーム進入部位(IRES)を含むウイルスによる感染症を治療するのに必要な量、HCV IRES媒介開始および/または翻訳を阻害するのに必要な量、あるいはウイルス複製または感染性を阻害するのに必要な量であってよい。ある場合に、所望の効果は、(1)HCV RNAの存在、(2)抗-HCV抗体の存在、(3)血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパルテートアミノトランスフェラーゼ(AST)の濃度(HCVに慢性的に感染している患者ではALTとASTが高い)、(4)HCV感染症による肝細胞の損傷(脂肪症、線維形成および硬変症を含む)、(5)慢性HCV感染症の結果としての肝細胞癌、ならびに(5)HCVまたはIRESエレメントを含むその他のウイルスによる感染症の肝外続発症(非限定的な例には、そう痒症、脳疾患、不安または抑うつなどの精神障害がある)を分析することによって決定することができる。被験体に対する有効量は、被験体の体重、身長および健康状態を含む種々の要因によって決まる。与えられた患者に対する有効量は、担当医師の技能および分別内にあるルーチン実験によって決定することができる。

いずれの化合物に対しても、その有効量は、当初は、細胞培養アッセイか適切な動物モデル(例えば、チンパンジー、マルモセットおよびタマリン)で推算することができる。動物モデルを用いて、その適切な濃度範囲および投与経路も決定することができる。そのような情報を用いて、次に、ヒトにおける有用な用量および投与のための経路を決定することができる。治療上の効力および毒性は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学の手法、例えばED₅₀(母集団の50%で治療的に有効な用量)およびLD₅₀(母集団の50%に致死的な用量)によって決定することができる。治療効果と毒性効果との用量比が治療指数であり、比LD₅₀/ED₅₀として表すことができる。いくつかの実施形態では、有効量は大きな治療指数を達成するようなものである。さらなる実施形態では、投薬量は、毒性がほとんどまたはまったくないED₅₀を含む循環濃度の範囲内である。投薬量は、用いる剤形、患者の感受性、および投与の経路に応じてこの範囲内で変わり得る。

より具体的には、本発明の化合物(複数可)に関して観察された濃度/生物学的効果の関係は、およそ0.1μg/mL〜およそ100μg/mL、およそ1μg/mL〜およそ50μg/mL、およそ5μg/mL〜およそ50μg/mL、およそ10μg/mL〜およそ25μg/mLの範囲の初期目標血漿濃度を示す。このような血漿濃度を達成するためには、投与の経路にもよるが、本発明の化合物を、0.1μg〜100,000mgで変化する用量で投与することができる。特定の投薬量および送達方法についての案内は文献に提供されており、当技術分野の医師には普通入手可能である。通常、体重約40〜約100kgの患者に対しては、1回の用量、分割された用量、または連続的な用量で、約1mg/日〜約10g/日、または約0.1g〜約3g/日、または約0.3g〜約3g/日、または約0.5g〜約2g/日になると思われる(この用量は、患者、特に40kg未満の小児に対しては、この重量範囲を超えてまたは下回って調整され得る)。

正確な投薬量は、被験体に関係する要因に照らし合わせて担当の医師によって決定されることになる。投薬量および投与は、活性薬剤の十分な濃度を提供するよう、つまり所望効果を維持するよう調整され得る。考慮しうる要因としては、病態の重症度、被験体の全般的な健康状態、被験体の民族性、年齢、体重および性別、食事内容、投与の時間および頻度、薬の組合せ(複数可)、作用感受性、他のHCV治療の経験、ならびに治療に対する耐性/反応が挙げられる。長期作用性医薬組成物は、その特定の処方の半減期およびクリアランス速度にもよるが、3〜4日毎、毎週、あるいは2週間毎に1回投与し得る。

本発明の化合物および組成物は、当技術分野で知られた任意の薬物送達経路を介して被験体に投与されてよい。非限定的な例としては、投与の経口、眼内(ocular)、直腸、口腔内、局所、経鼻、眼科的(ophthalmic)、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラスおよび注入)、脳内、経皮および肺経路がある。

D.本発明化合物の代謝産物
本発明の範囲内には、本明細書で説明した化合物のin vivo代謝産物も包含される。そのような産物は、主に酵素的な過程によって、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによって生じ得る。したがって、本発明には、本発明の化合物を哺乳動物の組織または哺乳動物と十分な時間接触させてその代謝産物を産生させることを含む工程によって産生された化合物も含まれる。そのような産物は、典型的には、本発明の放射能標識(例えばC¹⁴またはH³)化合物を調製し、それを検出可能な用量(例えば約0.5mg/kgより高い)で、例えばラット、マウス、モルモット、サルなどの哺乳動物またはヒトに投与し、十分な時間放置して代謝を起こさせ(典型的には約30秒〜30時間)、その変換産物を尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって同定される。これらの産物は標識されているので容易に単離される(他のものは、代謝産物中で生存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される)。代謝産物の構造は、従来法、例えばMSまたはNMR分析によって決定される。一般には、代謝産物の分析は、当業者にはよく知られている慣用の薬物代謝研究と同じように行うことができる。上記変換産物は、in vivoで見られない限りにおいて、たとえそれがそれ自体の生物学的活性をもっていなくても、本発明の化合物の治療的投薬についての診断アッセイに有用である。

E.本発明の医薬組成物
本発明のさらに別の態様は、(i)上記の通りの有効量の1種以上の式Iの化合物または1種以上の薬学的に許容されるその塩、および(ii)1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は1種以上の式Iの化合物であって、式中、
Xは、
- ニトロ基、
- シアノ基、
- -COR_a基(R_aは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- ジアルキル-アミノである)、
- -COOR_x基(R_xはC₁〜C₆アルキルである)、
- ホルミル基、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくは1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、
Yは、
- ハロアルキル、
- ハロゲン、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ベンゾフラン、
- ベンゾチオフェン、
- ジベンゾフラン、
- ジベンゾチオフェン、
- ベンゾチアゾール、
- ナフタレン、
- 窒素上がC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているインドール、
-

(R_ccは、
- ナフタレン、
- 5員または6員ヘテロアリール、
-

である、上記化合物を含むか、または1種以上の薬学的に許容されるその塩を含む。

医薬組成物は約3のpH〜約11のpHの範囲の生理的に適合性のpHを達成するように製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約3のpH〜約7のpHを達成するように製剤化される。他の実施形態では、医薬組成物は約5のpH〜約8のpHを達成するように製剤化される。

医薬組成物は、本発明の化合物の組合せを含んでよく、あるいはウイルス感染症の治療に有用な第2の活性成分、例えば、限定するものではないが、ペグ化インターフェロン[例えば限定するものではないがペグ化αインターフェロンが挙げられる];非ペグ化インターフェロン[例えば限定するものではないが非ペグ化αインターフェロンが挙げられる];リバビリンまたはそのプロドラッグもしくは誘導体;プロテアーゼ阻害剤;ポリメラーゼ阻害剤;p7阻害剤;エントリー阻害剤[例えばFuzeon(商標)(Trimeris)などの融合阻害剤];ヘリカーゼ阻害剤;Toll様受容体アゴニスト、カスパーゼ阻害剤、抗線維症薬;IMPDHを標的とする医薬(イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤)、例えばMerimepadib(商標)(Vertex Pharmaceuticals Inc.);合成サイモシンアルファ1(ZADAXIN(商標)、SciClone Pharmaceuticals Inc.);グリコシダーゼ阻害剤;グルコシダーゼ阻害剤;治療用ウイルスワクチン、例えばChiron and Immunogenics製造のもの;および免疫調節薬、例えばヒスタミン、HCVに対する抗体、例えばXTL-6865およびXTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、アンチセンスRNA、リボザイム、RNAi、ならびに作用機序が未知の抗HCV剤を含む抗ウイルス剤を含んでよい。

用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬、例えば本発明の化合物を投与するための賦形剤を指す。この用語は、過度の毒性なしに投与することができる任意の医薬賦形剤を指す。薬学的に許容される賦形剤は、一部、投与されるその特定の組成物によって決定されることがあり、ならびに投与の特定の様式および/または剤形によって決定され得る。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例には、担体、溶媒、安定剤、補助剤、希釈液などがある。したがって、本発明の医薬組成物には、様々な適切な製剤がある(例えばRemington's Pharmaceutical Sciencesを参照されたい)。

適切な賦形剤としては、ゆっくりと代謝される大きな高分子、例えばタンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマーおよび不活性ウイルス粒子を含む担体分子であってよい。その他の賦形剤の例としては、抗酸化剤、例えばアスコルビル酸、キレート化剤、例えばEDTA;炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸;液体、例えば油、水、食塩水、グリセロールおよびエタノール;湿潤剤つまり乳化剤;pH緩衝物質などが挙げられる。リポソームも、薬学的に許容される賦形剤の定義の中に含まれる。

本発明の医薬組成物は、意図される投与方法に適した任意の形態に製剤化することができる。経口投与用に適した製剤には、固体、液体溶液、乳濁液および懸濁液があるが、経肺投与用の吸入可能製剤には、液体または粉末がある。代替の製剤には、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、および投与前に生理学的に相容性の溶媒で再構成できる凍結乾燥固体がある。

例えば経口使用が意図される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、非水性溶液、分散性粉末もしくは顆粒(微粉砕粒子またはナノ粒子を含む)、乳濁液、硬質もしくは軟質カプセル、シロップまたはエリキシルを調製することができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造の分野で知られているいずれの方法によっても調製することができ、そのような組成物は、口当たりのよい製剤を作製するために甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤などの1種以上の薬剤を含んでいてもよい。

錠剤と併せて用いるのに適した薬学的に許容される賦形剤としては、例えば不活性希釈剤、例えばセルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えばポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム;ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが挙げられる。錠剤は被覆しなくてもよいし、またはマイクロカプセル化などの公知の方法により被覆して胃腸管における崩壊および吸着を遅らせ、それによってより長い期間にわたる持続作用をもたらさせることができる。例えば、時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを単独でまたはワックスと一緒に用いることができる。

経口使用のための製剤は硬質ゼラチンカプセルとして提供してもよく、この場合、活性成分は不活性固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと一緒に混合され、または軟質ゼラチンカプセルとして提供してもよく、この場合、活性成分は非水性つまり油性媒体、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と一緒に混合される。

他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、懸濁液を製造するのに適した少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤との混合物で本発明の1種以上の化合物を含む懸濁液として製剤化されていてもよい。さらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、1種以上の賦形剤を加えることで懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒として製剤化されていてもよい。

懸濁液に関連して使用するのに適した賦形剤としては、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカント、アラビアゴム;分散化つまり湿潤化剤、例えば天然ホスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸および無水へキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート);ならびに増粘剤、例えばカルボマー、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールが挙げられる。懸濁液はまた、1種以上の防腐剤、例えば酢酸、メチルおよび/またはn-プロピルp-ヒドロキシ-ベンゾエート;1種以上の着色剤;1種以上の矯味矯臭剤;および1種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含んでいてもよい。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってもよい。該油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤としては、天然ゴム、例えばアラビアゴムおよびガムトラガカント;天然ホスファチド、例えばダイズレシチン、脂肪酸から誘導されたエステルまたは部分エステル;へキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート;ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。乳濁液はまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含んでいてもよい。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースと一緒に製剤化してもよい。そのような製剤はまた、抗乳化剤、防腐剤、矯味矯臭剤または着色剤を含んでいてもよい。

さらに、本発明の医薬組成物は、滅菌注射用製剤、例えば滅菌注射用水性乳濁液または油性懸濁液の形態であってもよい。この乳濁液または懸濁液は、これまでに上記で述べた適当な分散つまり湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術によって製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非経口として許容される無毒希釈液または溶媒、例えば1,2-プロパン-ジオール中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。滅菌注射用製剤はまた、凍結乾燥粉末として調製することもできる。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いることができるのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性の油も溶媒または懸濁媒体として用いることができる。この目的のためには、合成モノ-またはジ-グリセリドなどの任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に用いることができる。

本発明の化合物は、水に実質的に不溶であり、またほとんどの薬学的に許容されるプロトン性溶媒および植物油には難溶であるが、通常、中鎖脂肪酸(例えばカプリル酸およびカプリン酸)またはトリグリセリド、および中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステルに可溶である。したがって、本発明で企図されるのは、送達に関してより適したものにする(例えば、溶解度、生体活性、口当たりなどを良くすること、副作用を減らすことなど)、例えばエステル化、グリコシル化、ペグ化などによる化学部分または生化学部分の置換または付加によって改変されている化合物である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、低溶解度化合物に適した液体ベースの組成物中で経口投与用に製剤化されている。液体ベースの製剤は、そのような化合物の経口バイオアベイラビリティーを一般に高くする。そういうことで、本発明の医薬組成物は、本発明の1種以上の化合物の有効量を、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル(例えば、カプリル脂肪酸およびカプリン脂肪酸などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル)およびポリオキシル40硬化ヒマシ油などの薬学的に許容される界面活性剤から選択される少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含んでよい。

代替の実施形態では、医薬組成物は、シクロデキストリンなどの1種以上の水溶解度向上剤をさらに含んでもよい。シクロデキストリンの非限定的な例としては、α-、β-およびγ-シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、ならびにヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBC)がある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約0.1%〜約20%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、約1%〜約15%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、または約2.5%〜約10%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンをさらに含む。用いる溶解度向上剤の量は、組成物中における本発明の化合物の量に応じて決まり得る。

F.組合せ治療
また、本発明の任意の化合物を、HCV感染の治療で有用な1種以上の他の活性成分と組み合わせることも可能である。そのような組合せは、治療を必要とする患者への同時投与または順次投与が意図された単一の剤形または別々の剤形の化合物を含む。順次的に投与する場合、組合せは、2回以上の投与で投与してもよい。別の実施形態では、本発明の1種以上の化合物と1種以上のさらなる活性成分を、別々の経路で投与することも可能である。

当業者であれば、本発明の化合物のウイルス阻害活性を強化するように、または相乗的に向上させるように作用することができる各種の活性成分を、本発明の化合物との組合せで投与できることは理解されよう。そのような活性成分としては、抗HCV剤が挙げられる。抗HCV剤には、ウイルスを標的とする薬剤と、免疫調節効果を有する薬剤とが挙げられる。例えば、抗HCV剤としては、限定するものではないが、インターフェロン[例えば、限定するものではないが、IFN-α、リバビリンまたはそのプロドラッグもしくは誘導体が挙げられる];プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、Toll様受容体アゴニスト、カスパーゼ阻害剤およびグリコシダーゼ阻害剤、HCVに対する抗体、例えばXTL-6865およびXTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、アンチセンスRNA、リボザイム、RNAi、ならびに作用機序が未知の抗HCV剤がある。さらに、本発明の化合物は、IRES活性に影響を及ぼす他の化合物との組合せで投与することもできる。

本発明の方法によれば、活性成分の組合せは:(1)組合せ製剤で同時製剤化され、また同時に投与または送達され得る;(2)別々の製剤として交互または並行で送達され得る;または(3)当技術分野で知られている他の組合せ治療レジメンで送達され得る。交互治療で送達される場合、本発明の方法は、例えば別々の溶液、乳濁液、懸濁液、錠剤、丸剤もしくはカプセルで、または別々の注射器での別々の注射により、その活性成分を順次に投与または送達することを含んでいてもよい。一般に、交互治療に際しては、各活性成分の効果的な投薬量が、順次、すなわち連続して投与され、同時治療では、2つ以上の活性成分の効果的な投薬量が一緒に投与される。各種順序の断続組合せ治療も用いることができる。

本発明を理解するのを助けるため、以下の実施例が含まれている。本発明に関係するこれらの実験は、当然、本発明を特定的に限定するものととるべきではない。当業者の思いつく範囲内にあると考えられる現時点で知られているまたはのちに出てくる本発明についての変形は、本明細書に記載された、また特許請求された本発明の範囲内に入るとみなされる。

本発明の特定の実施形態が、上記の態様ならびにその他の態様の1つ、いくつか、またはすべてを被験体とすることができ、上記および下記の実施形態ならびにその他の実施形態の1つ、いくつか、またはすべてを含み得ることは当業者に明らかであろう。

実施例以外、または別段の記載がない限り、明細書および特許請求の範囲で使用した成分、反応条件などの量を表す数はすべて、用語「約」で修飾されると理解される。したがって、別段の記載がない限り、そのような数は本発明が得ようとする所望の性質に応じて変化し得る概算である。少なくとも、かつ特許請求の範囲の同等物の理論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは有効数字の数および通常の四捨五入の技法に照らして解釈されるべきである。

本発明の広範囲を説明する数的範囲およびパラメータは概算であるが、実施例で記述した数値はできる限り正確に報告している。しかし、いかなる数値もそれらの各試験測定に見られる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を本質的に含む。

本発明を、以下の非限定的実施例を参照してさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本発明をより十分に説明するために提供されているが、本発明の範囲を限定するものととるべきでない。これらの実施例は、本発明のいくつかの化合物の調製、およびこれらの化合物のin vitroおよび/またはin vivoにおける試験について説明する。当業者であれば、これらの実施例に記載されている技術は、本発明を実施するうえで十分機能すると本発明者らが記載する技術を代表するものであり、またそれゆえに本発明の実施についての好ましい形態を構成するものであることは理解するであろう。しかし、当業者であれば、本開示を鑑みて、多くの変化を開示されている特定の方法に加えることができ、なお本発明の思想および範囲を逸脱することなく同じまたは似た結果を得ることができることは、分かるはずである。

実施例１：本発明の化合物の調製
実施例1A:1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物5)の調製

ステップA:6-メトキシインドール(10.0g、68.0mmol)のDMF(120mL)溶液を0℃に冷却し、イソシアン酸クロロスルホニル(7.72mL、88.4mmol)で処理する。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌する。暗色の溶液を氷水(600mL)に注ぎ、明るい茶色の固体を濾集し、追加のH₂Oで洗浄し、乾燥して、6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル9.9g(85%)を明るい茶色の固体として得る。

ステップB:6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(9.9g、57.6mmol)のDMF(150mL)溶液にNaH(鉱油中60%分散液、3.45g、86.3mmol)を加える。反応混合物を15分間撹拌し、次いでヨウ化エチル(5.53mL、69.1mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで反応混合物をH₂Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。有機相をH₂O(3×)および飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して半固体にする。CH₂Cl₂/ヘキサン(50〜100%)を溶離液として使用するシリカゲル(200g)のカラムクロマトグラフィーで粗製生成物を精製すると、6-メトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリルが褐色の固体として得られる。

上記のステップAおよびBを用い、別のインドールおよびハロゲン化アルキルに置き換えて以下の化合物:化合物43、45、51、52、108、109、115、118、120、123、126、179および714を得る。

実施例1B:6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物9)の調製

ステップA:実施例1A、ステップBで調製した1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(2.85g、14.2mmol)のCH₂Cl₂(40mL)溶液にBBr₃のCH₂Cl₂(28.5mL、28.5mmol)1M溶液を0℃で加える。混合物を室温に加温させ、2.5時間維持する。次いで暗色の反応混合物を氷に注ぎ、pHが8〜9になるまで十分な1MNaOHを加える。生成物をCH₂Cl₂(3×)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO₃、H₂Oおよび飽和NaClで洗浄する。MgSO₄で乾燥後、溶液を濃縮し、生成物をクロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、0〜10%)で精製すると、6-ヒドロキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル2.15g(82%)が黄色の固体として得られる。

ステップB:6-ヒドロキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(80mg、0.43mmol)のメチルエチルケトン5mL溶液に無水K₂CO₃(71mg、0.52mmol)およびヨードエタン(0.05mL、0.60mmol)を加える。終夜還流撹拌後、反応混合物を冷却し、H₂Oで希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機相を乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(CH₂Cl₂)により、6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル94mg(100%)を白色のワックスとして得る。

同様に、上記のステップAおよびBに従って以下の化合物:化合物6、10、11、12および24も調製する。

実施例1C:5-(4-メトキシフェニル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-カルボニトリル(化合物44)の調製

p-ヨードアニソール(85mg、0.36mmol)、無水K₃PO₄(102mg、0.48mmol)、CuI(4.6mg、0.024mmol)およびN,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(14mg、0.096mmol)の混合物を、無水トルエン(0.4mL)中の、実施例1A、ステップAの方法で記載の通りに調製した5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-カルボニトリル(45mg、0.24mmol)に加える。24時間加熱還流後、溶媒を真空蒸発させる。残渣をCH₂Cl₂(5mL)に溶解し、混合物を濾過する。濾液を濃縮して粗製生成物を得、EtOAc/石油エーテル(1:4)を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、5-(4-メトキシフェニル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-カルボニトリルが得られる。

上記の手順を用い、別のヨウ化アリールに置き換えて以下の化合物:化合物4、8、102、103、111、112、117、119、124、125、127、154を得る。

実施例1D:1-エチル-6-(ピラジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物13)の調製

DMF(5mL)中の、実施例1A、ステップAで記載の通りに調製した1-エチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(60mg、0.32mmol)の溶液にK₂CO₃(55mg、0.40mmol)および2-クロロピリダジン(45mg、0.40mmol)を加える。混合物を110℃で18時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物をH₂Oで希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機相をH₂Oおよび飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、1〜3%)で単離すると、標題化合物、1-エチル-6-(ピラジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボニトリル76mg(96%)がオフホワイト色の固体として得られる。

実施例1E:3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-6-カルボン酸フェニルアミド(化合物15)の調製

ステップA:実施例1Aに記載の方法でメチル1H-インドール-6-カルボキシレートから調製したメチル3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-6-カルボキシレート(1.60g、7.02mmol)のTHF(35mL)溶液を1NのNaOH(7.7mL、7.7mmol)で処理し、2.5時間加熱還流する。室温に冷却後、ほとんどのTHFを除去し、溶液をH₂Oで希釈し、エーテル(2×)で抽出する。エーテル抽出物を捨てる。次いで水相を6NのHClで酸性化してpH2にし、次いでEtOAc(3×)で抽出する。EtOAc層を合わせ、飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮すると、3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-6-カルボン酸1.43g(95%)が白色の固体として得られる。

ステップB:3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-6-カルボン酸(0.42g、1.96mmol)のCH₂Cl₂(15mL)懸濁液を0℃に冷却する。懸濁液をDMF(2滴)で処理し、次いで塩化オキサリル(0.34mL、3.92mmol)をシリンジで2分間加え、その後氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度に1.5時間加温させ、この間、反応は黄色の溶液になる。溶液を次いで真空濃縮すると、3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-6-カルボニルクロリド0.46g(定量的収量)が黄色の固体として得られる。

ステップC:3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-6-カルボニルクロリド(70mg、0.30mmol)のTHF(5mL)懸濁液を0℃に冷却し、アニリン(0.08mL、0.90mmol)で処理する。添加後、反応を周囲温度に加温し、さらに16時間撹拌後、反応混合物をH₂Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮すると、生成物が得られる。シリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、2/98)により、3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-6-カルボン酸フェニルアミド44mg(51%)が得られる。

上記の手順を本質的に用いて、以下の化合物: 化合物89を得る。

実施例1F:t-ブチル(3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-6-イル)-カルバメート(化合物16)の調製

実施例1E、ステップAからの3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-6-カルボン酸(0.60g、2.80mmol)のt-ブタノール(20mL)溶液をEt₃N(0.46mL、3.36mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.73mL、3.36mmol)で処理し、次いで4時間加熱還流する。室温に冷却後、ほとんどのt-ブタノールを真空除去して油を得、次いでこれをEtOAcに溶解する。H₂Oで洗浄後、有機相をEtOAcで逆抽出し、有機層を合わせ、追加のH₂O、飽和NaHCO₃および飽和NaClで連続的に洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮し、EtOAc/CH₂Cl₂(0〜1%)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで得られた粗製生成物を精製すると、t-ブチル(3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-6-イル)-カルバメート0.52g(65%)が白色の固体として得られる。

以下の化合物を同様に作製する: 化合物90。

実施例1Ga:スズキ経路による2-(4-アミノフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物55)の調製

ステップA:リチウムジイソプロピルアミドのTHF/ヘキサン(Acros)(3.9mL、7.8mmol)2M溶液をTHF(5mL)で火炎乾燥フラスコ中で希釈する。反応を-30℃に冷却後、温度を-30℃に維持しながら、1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(1.30g、6.5mmol)のTHF(10mL)溶液を10分間滴下する。この温度でさらに30分間撹拌後、ヨウ素(2.31g、9.1mmol)のTHF(5mL)溶液を10分間加える。添加後、反応を周囲温度に1時間加温する。次いで反応を氷-H₂Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機相を1Mチオ硫酸ナトリウムおよび飽和NaClで洗浄し、次いで濃縮して茶色の固体を得る。シリカゲルのクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/ヘキサン、1/1)により、1-エチル-2-ヨード-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル1.31g(62%)がオフホワイト色の固体として得られる。

ステップB:DME(20mL)中の1-エチル-2-ヨード-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(1.25g、3.83mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル)-1,3-2-ジオキサボララニル-2-イル-アニリン(0.96g、4.90mmol)、CsF(1.46g、9.58mmol)およびPd(PPh₃)₂Cl₂(110mg、0.15mmol)の混合物をフラスコに加え、あるいは真空にし、N₂でフラッシュする。次いで反応を24時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。反応混合物をH₂Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機相をH₂Oおよび飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥し、濃縮する。EtOAc/CH₂Cl₂(5/95)を溶離液として使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで粗製反応混合物を精製すると、2-(4-アミノフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル765mg(69%)が黄色の固体として得られる。

上記と本質的に同じ手順を用い、別のボロン酸に置き換えて以下の化合物:化合物19、20、21、22、53、63、70、71、74、76、77、79、80、100、110、229、239、240、247、250、254、255、256、257、258、259、260、281、282、283、284、286、335、336、337、338、339、347、348、426、427、428、429、476、543、578、758を得る。

実施例1Gb:代替のスズキ経路による2-(4-アミノフェニル)-1-ブチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルの調製

-78℃に冷却した(i-Pr)₂NH(1.35mL、9.65mmol)のTHF(30mL)溶液にn-BuLi(3.7mL、ヘキサン中2.5M、9.21mmol)を一度に加える。アセトン/乾燥氷浴を氷/水浴に代え、溶液をさらに40分間撹拌する。溶液を-78℃に冷却し、実施例1Aの通りに調製した1-ブチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(2.0g、8.77mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下する。この溶液を15分間-78℃、次いで20分間-20℃で撹拌する。トリメチルボレート(1.0mL、8.77mmol)を加え、反応混合物を15分間-20℃で撹拌し、その後冷浴を除去し、この溶液をさらに室温で1時間撹拌する。K₃PO₄の溶液(11.7mL、3M水溶液、35.1mmol)、次いで4-ヨードアニリン(2.5g、11.40mmol)およびPdCl₂dppf触媒(640mg、0.88mmol)のDMF(40mL、および5mLのすすぎ)溶液を加える。反応混合物を終夜(約18時間)撹拌し、次いで水(80mL)を加え、生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機画分をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗製生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として5→60%のEtOAc/ヘキサン)で精製すると、所望の2-(4-アミノフェニル)-1-ブチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルが褐色の固体として得られる(2.4g、収率86%)。

以下の化合物は、他のインドール、ならびに臭化およびヨウ化アリールおよびヘテロアリールを用いて同様に調製する:化合物656、659、660、661、682、683、712、731、732、733、806、807、808、809、810、811、812、813、814、827。

実施例1Gc:ネギシ経路による2-(4-アミノフェニル)-6-メトキシ-1-プロピル-1H-インドール-3-カルボニトリルの調製

隔壁および窒素針を備えた窒素パージしたフラスコに乾燥THF(添加はすべてシリンジで実施した)(20mL)を入れる。ジイソプロピルアミン(Aldrich Sure-Seal、2.00mL、14.3mmol)を加え、溶液を0℃に冷却する。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液8.50mL、13.6mmol)をゆっくり加える。フラスコを一時的に室温まで加温させ、次いで-78℃に冷却させる。6-メトキシ-1-プロピル-1H-インドール-3-カルボニトリル(2.77g、12.9mmol;実施例1Aの化合物5と同様に調製)の濃THF溶液をゆっくりと加え、得られた溶液を-78℃で30分間維持する。次いでフラスコを水/氷浴に移し、約15分間0℃にする。溶液をもう一度-78℃に冷却し、ZnCl₂(THF中0.5M溶液、27.0mL、13.5mmol)をゆっくりと加える。この時点で沈殿が認められ、それはビス(インドール)亜鉛化合物であり得るが、塩化亜鉛溶液の全体積を加えると、その溶液は均一になる。約10分後、溶液を室温にし、4-ヨードアニリン(3.47g、15.8mmol)およびトリフェニルホスフィン(338mg、1.29mmol)のTHF溶液(5mL)を加える。隔壁を除去し、固体Pd₂(dba)₃(295mg、0.322mmol)を加える。還流凝縮器をフラスコに備え付け、真空ポンプ/N₂パージの3回の連続サイクルで溶液を脱ガスする。次いで溶液を終夜加熱還流する。室温に冷却後、溶液を4倍量の水に注ぎ、4倍量の酢酸エチルを加える。得られた混合物を30分間激しく撹拌し、次いでセライトで濾過(酢酸エチル洗浄)して、固体Zn含有およびPd含有物質を除去する。相を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ブラインで順に洗浄し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。この時点で固体の沈殿が形成し、これは十分に純粋な生成物であり、エーテルによる磨砕および濾過によって集める。残りの物質をカラムクロマトグラフィー(1:2酢酸エチル-ヘキサンによりシリカゲル60で溶離)で精製する。生成物、2-(4-アミノ-フェニル)-6-メトキシ-1-プロピル-1H-インドール-3-カルボニトリルの総収量は2.75g(8.99mmol、70%)である。

本質的に同じ手順を使用し、他のヨウ化または臭化アリールまたはヘテロアリールに置き換えて以下の化合物:化合物393、408、430、431、436、437、438、459、460、461、462、483、484、632、633、634、635、636、650、651を得る。

実施例1Gd:1-エチル-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物288)の調製

ステップA:THF(60mL)およびジイソプロピルアミン(5.5mL、39mmol)の溶液を-78℃に冷却する。n-ブチルリチウム(14.5mL、ヘキサン中2.5M、36.2mmol)を5分間滴下する。LDA混合物を-78℃で10分間、次いで0℃で20分間撹拌する。溶液を-78℃に再冷却する。実施例1Aで調製した1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(5.0g、25mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、LDA混合物に15分間滴下する。反応を-78℃で10分間、0℃で30分間撹拌する。もう一度、反応混合物を-78℃に冷却する。ヨウ化トリブチルスズ(10mL、35mmol)を滴下する。それを-78℃で15分間、次いで0℃で30分間撹拌する。反応混合物をシリカゲル上に吸収させ、濃縮する。クロマトグラフィー(CH₂Cl₂)で精製すると、1-エチル-6-メトキシ-2-トリブチルスタンナニル-1H-インドール-3-カルボニトリル(12.05g、98%)が得られる。

ステップB:ステップAで調製した1-エチル-6-メトキシ-2-トリブチルスタンナニル-1H-インドール-3-カルボニトリル(1.0g、2.05mmol)を、3-ヨードフェノール(474mg、2.15mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(67mg、0.102mmol)、CuI(75mg、0.39mmol)およびTHF(4.0mL)と合わせる。この混合物を65℃で終夜加熱する。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4:1、CH₂Cl₂/EtOAc)で精製すると、粗製生成物が得られる。エーテル磨砕により、1-エチル-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(430mg、72%)が黄白色の固体として得られる。

他の市販のヨウ化物および臭化物を使用し、または塩化p-ヨードフェニルスルホニルの1ステップのアミド化から誘導したヨウ化物を使用して、以下の化合物:化合物275、276、277、278、331、363、364、373、374、375、474、475、678を上記と同様に調製する。

実施例1Ge:ヘック経路によるエタンスルホン酸[4-(3-シアノ-6-ジフルオロメトキシ-1-エチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-アミド(化合物519)の調製

ステップA:6-ジフルオロメトキシ-1-エチル-1H-インドール(402.8mg、2.04mmol)、エタンスルホン酸(4-ヨード-フェニル)-アミド(712.1mg、2.29mmol)、炭酸セシウム(733.2mg、3.82mmol)、トリフェニルホスフィン(33.1mg、0.13mmol)および酢酸パラジウム(5.7mg、0.025mmol)のDMF(5mL)溶液を135℃に48時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次いで濃縮する。EtOAc/ヘキサン(10〜20%)を溶離液として使用するシリカゲル(25g)のカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、298.2mg(収率37.1%)のエタンスルホン酸[4-(6-ジフルオロメトキシ-1-エチル-1H-ヨード-2-イル)-フェニル]-アミド、化合物516が明るい茶色の固体として得られる。

ステップB:手順1A、ステップAに従って、エタンスルホン酸[4-(6-ジフルオロメトキシ-1-エチル-1H-ヨード-2-イル)-フェニル]-アミドをエタンスルホン酸[4-(3-シアノ-6-ジフルオロメトキシ-1-エチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-アミド、化合物519に変換する。

上記ステップAおよびBに従って、以下の化合物:化合物343、344、345、346、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、515、517、518、520、521、522、523、524、575、577、579、580、611、612、613、614を同様に調製する。

実施例1H:1-エチル-2-(4-フルオロフェニルエチニル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物67)の調製

実施例1Ga、ステップAで記載の通りに調製した1-エチル-2-ヨード-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(150mg、0.46mmol)、4-フルオロフェニルアセチレン(80mg、0.0.69mmol)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6mg、0.009mmol)およびCuI(4mg、0.018mmol)の混合物を密封管に加え、真空とN₂でのフラッシュを交互にする。次いで管にDMF(4mL)およびEt₃N(0.25mL、1.84mmol)を加え、反応を80℃で20時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物をH₂Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機相をH₂O(3×)および飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮する。粗製反応混合物をシリカゲル(0.6g)に吸収させ、EtOAc/ヘキサン(10〜20%)を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、1-エチル-2-(4-フルオロフェニルエチニル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル120mg(82%)が黄色の固体として得られる。

上記と本質的に同じ手順を用い、別のアセチレン誘導体に置き換えて以下の化合物:化合物64、65、66、68、69、91、92、93、94、95、96、133、134、135、136、137、143、144、145、146、147、148、149、150、151、158、159、160、161、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、184、185、186、187、188、196、197、198、199、200、201、202、223、230、231、232、233、234、235、236、237、238を得る。

実施例1I:1-エチル-3-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-6-メトキシ-1H-インドール(化合物28)の調製

ステップA:1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(1.00g、5.00mmol)のMeOH(10mL)溶液をヒドロキシアミン(0.38mL、6.25mmol)の50%水溶液で処理し、18時間加熱還流する。室温に冷却後、不均一な混合物を濾過して、所望の生成物525mgを褐色の固体として得る。濾液を濃縮して油にし、次いでこれをCH₂Cl₂に溶解し、EtOAc/CH₂Cl₂(15〜50%)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、追加の295mgの生成物が褐色の固体として得られる。1-エチル-N-ヒドロキシ-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシアミジンの総収量は820mg(70%)である。

ステップB:CH₂Cl₂(10mL)中の上記のN-ヒドロキシカルボキシアミジン(50mg、0.21mmol)、ポリスチレン-ジイソプロピルエチルアミン(165mg、3.90mmol/g添加)および塩化プロピオニル(0.03mL、0.32mmol)を管に入れ、22時間室温で回転させる。この後、トリスアミン樹脂(77mg、2.71mmol/g添加)を次いで加え、管をさらに30分間室温で回転させる。固体を濾過し、次いで濾液を濃縮し、トルエン(5mL)で希釈し、110℃で終夜加熱する。粗製反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、2/98)で精製すると、1-エチル-3-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-6-メトキシ-1H-インドール27mg(46%)が白色の固体として得られる。

上記の手順を用い、適切なハロゲン化アシルと置き換えて以下の化合物:化合物29を調製する。

実施例1J:1-エチル-6-メトキシ-3-(5-エチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-1H-インドール(化合物54)の調製

ステップA:トルエン(30mL)中の1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(1.00g、5.00mmol)の混合物をトリエチルアミン塩酸塩(1.03g、7.50mmol)およびアジ化ナトリウム(0.49g、7.50mmol)で処理し、16時間加熱還流する。室温に冷却後、反応混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、EtOAcで抽出する。次いで有機層を追加のNaHCO₃(2×)で洗浄する。合わせた水相を6NのHClでpH2に酸性化する。得られた粘稠な沈殿を熱EtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮すると、1-エチル-6-メトキシ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール0.55g(45%)が黄色の固体として得られる。

ステップB:上記のテトラゾール(50mg、0.21mmol)および塩化プロピオニル(0.03mL、0.31mmol)のジクロロエタン(5mL)懸濁液を21時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却後、ポリスチレントリスアミン樹脂(70mg、3.4meq/g)を加え、反応を4時間室温で回転させる。樹脂を濾別し溶媒を除去した後、粗製生成物をシリカゲルに吸収させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、5〜10%)で単離すると、1-エチル-6-メトキシ-3-(5-エチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-1H-インドール30mg(53%)が褐色の固体として得られる。

実施例1K:5-ジフルオロメトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(化合物49)の調製エチル

相間移動触媒として少量のテトラブチルアンモニウムブロミドを含むエチル5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(250mg、0.77mmol)のCH₂Cl₂(5mL)溶液に0℃でフレオン-22(HCF₂Cl)ガスを吹き込む。NaOHの50%溶液を0℃で滴下する。添加後、混合物を0℃で2時間撹拌する。H₂O添加後、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥する。次いで溶媒を濃縮し、EtOAc/石油エーテル(1/2)を溶離液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、所望の生成物が収率40%で得られる。

上記の手順を用い、適切なヒドロキシインドールに置き換えて以下の化合物:化合物18、46および50を調製する。

実施例1L:1-[5-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1-H-インドール-3-イル]-エタノン(化合物42)の調製

実施例1Cの方法で調製した5-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1-H-インドール(50mg、0.2mmol)を1mLのCH₂Cl₂に0℃で溶解させる。Et₂AlCl(300μL、ヘキサン中1M、0.3mmol)を次いで加える。0℃で30分間撹拌後、1mLのCH₂Cl₂中の塩化アセチル(22μL、0.3mmol)の溶液を滴下する。これを0℃でさらに90分間撹拌する。反応混合物をH₂Oでクエンチし、CH₂Cl₂で抽出し、真空濃縮する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーEtOAc/CH₂Cl₂(5/95)で精製すると、標題化合物が白色の固体(42mg、71%)として得られる。

上記と本質的に同じ手順を用い、別の塩化アシルに置き換えて以下の化合物:化合物32、33、34、37、38、39、47、48を調製する。

実施例1M:1-エチル-3-イソオキサゾール-3-イル-6-メトキシ-1-H-インドール(化合物57)の調製

ステップA:1-エチル-6-メトキシ-1H-インドールから実施例1Lで記載の手順によって調製した1-(1-エチル-6-メトキシ-1-H-インドール-3-イル)エタノン(200mg、0.92mmol)、ヒドロキシアミン塩酸塩(128mg、1.84mmol)、NaOAc(151mg、1.84mmol)およびEtOH(7mL)の混合物を85℃で4時間加熱する。次いで反応混合物をH₂OとEtOAcとの間に分配する。有機相を乾燥し、真空濃縮する。EtOAc/CH₂Cl₂(1/9)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、1-(1-エチル-6-メトキシ-1-H-インドール-3-イル)エタノンオキシムが白色の固体(189mg、92%)として得られる。

ステップB:1-(1-エチル-6-メトキシ-1-H-インドール-3-イル)エタノンオキシム(100mg、0.43mmol)をTHF(900μL)に0℃で溶解する。n-BuLi(450μL、ヘキサン中2.5M、1.12mol)を滴下すると、固体が即座に沈殿する。次いでTHF260μL中のDMF(70μL、0.9mol)を滴下する。これを0℃で1時間、次いで室温で1時間撹拌する。反応混合物を1mLのH₂O、1mLのTHFおよび100μLの濃H₂SO₄を含有する混合物にピペットで加える。この混合物を75℃で1時間加熱し、次いでH₂OとEtOAcとの間に分配する。有機相を乾燥し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂)で精製すると、1-エチル-3-イソオキサゾール-3-イル-6-メトキシ-1-H-インドール生成物が白色の固体(13mg、12%)として得られる。

実施例1N:1-エチル-3-イソオキサゾール-5-イル-6-メトキシ-1H-インドール(化合物58)の調製

1-エチル-6-メトキシ-1H-インドールから実施例1Lで記載の手順によって調製した1-(1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタノン(100mg、0.46mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール1.5mLおよびピロリジン100μLと共に110℃で終夜加熱する。次いでジメチルホルムアミドジメチルアセタールを真空濃縮する。残渣を1.25mLのEtOHおよび250μLのH₂Oに再溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩(66mg、0.95mmol)で処理し、80℃で2時間加熱する。H₂OとEtOAcとの間に分配し、乾燥し、有機相を濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、5/95)で精製すると、1-エチル-3-イソオキサゾール-5-イル-6-メトキシ-1H-インドールが白色の固体(72mg、66%)として得られる。

上記と同じ手順を本質的に使用して、以下の化合物: 化合物60を調製する。

実施例1O:1-エチル-6-メトキシ-3-(2H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール(化合物59)の調製

1-エチル-6-メトキシ-1H-インドールから実施例1Lで記載の手順によって調製した1-(1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-エタノン(100mg、0.46mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール1.5mLおよびピロリジン100μLと共に110℃で終夜加熱する。DMFジメチルアセタールを真空除去する。残渣を酢酸3mLに再溶解し、ヒドラジン水和物(70μL、1.38mmol)を加え、混合物を100℃に2時間加熱する。酢酸を真空除去し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO₃との間に分配する。有機相を乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex、1/1)で精製すると、1-エチル-6-メトキシ-3-(2H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール(54%)59mgが無色の半固体として得られる。Et₂O中で磨砕して白色の結晶粉末を得る。

上記の手順を用いて以下の化合物: 化合物61を得る。

実施例1P:メチル1-エチル-3-オキサゾール-5-イル-1H-インドール-6-カルボキシレート(化合物72)の調製

ステップA:1-エチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(900mg、4.45mmol)をDMF(3.3mL)に溶解する。これをPOCl₃(430μL、4.5mmol)のDMF(1.5mL)氷冷溶液に滴下する。反応混合物を室温で90分間撹拌する。次いで反応混合物を6NのNaOH(3.5mL)で処理する。次いで混合物をH₂Oと酢酸エチルとの間に分配する。シリカゲルクロマトグラフィー(5〜10%のEtOAc/CH₂Cl₂)で精製すると、1-エチル-3-ホルミル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(985mg、96%)が白色の固体として得られる。

ステップB:1-エチル-3-ホルミル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(100mg、0.42mmol)、TOSMIC(100mg、0.52mmol)、K₂CO₃(178mg、1.29mmol)およびMeOH(800mμL)を80℃で終夜加熱する。次いで反応混合物をH₂Oとエーテルとの間に分配する。有機相を乾燥し濃縮した後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、10/90)で精製すると、メチル1-エチル-3-オキサゾール-5-イル-1H-インドール-6-カルボキシレート(26mg、23%)がオフホワイト色の固体として得られる。

実施例1Q:メチル1-エチル-3-オキサゾール-2-イル-1H-インドール-6-カルボキシレート(化合物75)の調製

ステップA:実施例1P、ステップAで示した通りに調製した1-エチル-3-ホルミル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(800mg、3.5mmol)をアセトン(98mL)に溶解する。KMnO₄(655mg、4.15mmol)のH₂O(31mL)溶液を加える。反応混合物を室温で90分間撹拌する。反応を完了するには、H₂O(6mL)中のKMnO₄(108mg)をさらに加え、次いでさらに45分間撹拌することが必要である。次いで反応混合物を10%のH₂O₂(1.5mL)でクエンチする。混合物をセライトで濾過する。体積がほぼ1/3になるまで濾液をストリップする。残渣を6NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層から単離した固体をアセトンで磨砕すると、1-エチル-1H-インドール-3,6-ジカルボン酸6-メチルエステル(696mg、79%)が明るいオレンジ色の固体として得られる。

ステップB:1-エチル-1H-インドール-3,6-ジカルボン酸6-メチルエステル(600mg、2.43mmol)をCH₂Cl₂(27mL)およびDMF(20μL)の溶液に懸濁する。塩化オキサリル(470μL、5.38mmol)を加え、反応混合物を1時間室温で撹拌する。次いで、この混合物を濃NH₄OH(10mL)の激しく撹拌している溶液にゆっくりと注ぐ。次いでこれをH₂OとEtOAcとの間に分配する。酢酸エチル層からの残渣をアセトンで磨砕すると、6-メトキシカルボニル-1-エチル-1H-インドール-3-カルボキシアミド(511mg、85%)が白色の固体として得られる。

ステップC:ジグリム(3.6mL)およびジブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(430μL、3.7mmol)中の6-メトキシカルボニル-1-エチル-1H-インドール-3-カルボキシアミド150mg(0.61mmol)の混合物を125℃で2時間加熱する。反応混合物を冷却し、H₂OとEtOAcとの間に分配する。有機相を乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(EtOAc/CH₂Cl₂5〜10%)。画分を含有する生成物を合わせ、濃縮し、固体をヘキサンで磨砕すると、メチル1-エチル-3-オキサゾール-2-イル-1H-インドール-6-カルボキシレート(75mg、46%)が黄色の固体として得られる。

実施例1R:1-エチル-6-メトキシ-3-チアゾール-2-イル-1H-インドール(化合物73)の調製

ステップA:1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール(900mg、5.14mmol)をDMF(1.5mL)に溶解する。これをPOCl₃(500μL、5.2mmol)のDMF(1.75mL)氷冷溶液に滴下する。室温で90分間撹拌後、反応混合物を氷浴中で再冷却し、6NのNaOH(4mL)でゆっくりとクエンチする。反応混合物をEtOAcとH₂Oとの間で分配する。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、5/95)で精製すると、1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(849mg、81%)が黄色の固体として得られる。

ステップB:1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(600mg、2.95mmol)をアセトン(85mL)に溶解する。KMnO₄(450mg、2.85mmol)のH₂O(28mL)溶液を加える。これを室温で5時間撹拌する。H₂O(25mL)中のKMnO₄(450mg、2.85mmol)のさらなる溶液を次いで加える。さらに1時間室温で撹拌後、反応が完了する。反応混合物を10%のH₂O₂(1.5mL)でクエンチし、次いでセライトで濾過する。体積がほぼ1/3になるまで濾液をストリップする。残渣を6NのHClで酸性化し、酢酸エチルに抽出する。シリカゲルカラム(ヘキサン/アセトン/酢酸、70/30/1)で精製して粗製生成物を得る。エーテルで磨砕すると、純粋な1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸(365mg、56%)が黄色の固体として得られる。

ステップC:1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸(250mg、1.14mmol)をCH₂Cl₂(12.5mL)およびDMF(10μL)の溶液に懸濁する。塩化オキサリル(230μL、2.64mmol)を加え、反応混合物を1時間室温で撹拌する。次いでこの混合物を濃NH₄OHの激しく撹拌している溶液(5mL)にゆっくりと注ぐ。次いでこれをH₂OとEtOAcとの間に分配する。酢酸エチル層からの残渣をアセトンで磨砕すると、1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシアミド(134mg、54%)が白色の固体として得られる。

ステップD:1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシアミド(120mg、0.55mmol)、ローソン試薬(240mg、0.6mmol)およびトルエン(2mL)を90℃で90分間加熱する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、1/9)で精製すると、1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-チオカルボキシアミドが黄色の固体(92mg、71%)として得られる。

ステップE:1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-チオカルボキシアミド(83mg、0.36mmol)、グリム(3.6mL)およびジブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(220μL、1.86mmol)を80℃で16時間加熱する。さらにジブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(250μL)を加える。これを80℃で2時間加熱する。250μLのさらなるジブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールを加え、次いでさらに2時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、シリカに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、7/3)で精製すると、1-エチル-6-メトキシ-3-チアゾール-2-イル-1H-インドールが茶色の油(44mg、47%)として得られる。

上記の手順に従って以下の化合物:化合物78、101、104、105および106を調製する。

実施例1S:1-エチル-6-メトキシ-2-フェノキシメチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物99)の調製

ステップA:LiAlH₄(7.6g、0.2mol)のジオキサン(100mL)懸濁液にメチル6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(8.2g、0.04mol)のジオキサン(50mL)溶液を0℃で滴下する。添加後、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで5時間加熱還流する。0℃に冷却後、反応を水(滴下)次いで15%のNaOH水溶液でクエンチする。室温で1時間撹拌後、混合物をセライトで濾過する。固体を多量のEtOAcで洗浄する。溶媒をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、真空蒸発させる。EtOAc/石油エーテル(1/5)を溶離液として使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、61%の6-メトキシ-2-メチル-1H-インドールが得られる。

ステップB:アセトニトリル(200mL)およびDMF(20mL)中の6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール(3.9g、24mmol)の溶液にClSO₂NCO(4mL、1.3当量)のアセトニトリル(31mL)溶液を0℃で滴下する。添加後、混合物を室温で3時間撹拌する。次いでそれを氷水に注ぎ、塩基性になるまでそれに飽和NaHCO₃を加える。水相をCH₂Cl₂で抽出し、次いで蒸発させる。EtOAc/石油エーテル(1/5)を溶離液として使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、81%の6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリルが得られる。

ステップC:NaH(0.6g、2当量)のDMF(7mL)懸濁液に6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(1.3g、7.0mmol)のDMF(8mL)溶液、次いでヨウ化エチル(1.2mL、2当量)を0℃で加える。1時間撹拌後、混合物を氷水に注ぎ、次いでCH₂Cl₂で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥する。溶媒を真空蒸発させ、EtOAc/石油エーテル(1/5)を溶離液として使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、92%の1-エチル-6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリルが得られる。

ステップD:1-エチル-6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(1.38g、6.45mmol)のベンゼン(130mL)溶液に過酸化ベンゾイル(226mg)およびNBS(1.21g、1.05当量)を加える。次いで混合物を3時間加熱還流する。冷却し濾過した後、濾液を真空濃縮する。粗製2-ブロモメチル-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(1.6g、86%)をさらに精製することなく使用する。

ステップE:NaH(44mg、4当量)のDMF(0.5mL)溶液に2-ブロモメチル-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(80mg、0.274mmol)およびフェノール(2当量)を加える。20時間撹拌後、混合物を氷水に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥する。溶媒を真空蒸発させ、EtOAc/石油エーテル(1/5)を溶離液として使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、1-エチル-6-メトキシ-2-フェノキシメチル-1H-インドール-3-カルボニトリル、化合物99が得られる。

実施例1T:6-ニトロ-2-ピロール-1-イル-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物7)の調製

ステップA:2-フルオロ-5-ニトロアニリン(11.7g、74.9mmol)のジメチルホルムアミド(120mL)溶液をマロノニトリル(5.28g、80.0mmol)および炭酸カリウム(11.05g、80.0mmol)で処理する(Modification of Chem.HeterocyClic Cpd.Engl.Trans.、9、37(2001))。得られた不均一な混合物を加熱して3時間穏やかに還流し、次いで冷却して水(500mL)に注ぐ。得られた沈殿を濾集し、酢酸エチル(300mL)に溶解する。この溶液をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、部分的に蒸発させて沈殿を得、これを濾集する。さらに蒸発および濾過して第2の収穫物を得る。2つの収穫物を合わせ、真空乾燥して、2-アミノ-1-エチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリル(7.90g、52%)をオレンジ色の粉末として得る。

ステップB:2-アミノ-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリル(362mg、1.79mmol)の酢酸(5mL)溶液を2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン(0.30mL、2.27mmol)で処理し、14時間溶液を加熱還流する。周囲温度に冷却後、溶液を水(100mL)に注ぎ、CO₂の発生が止むまで固体重炭酸ナトリウムを加える。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、抽出物を飽和ブラインで洗浄し、合わせ、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮する。残余の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1/4)で分離すると、6-ニトロ-2-ピロール-1-イル-1H-インドール-3-カルボニトリル、化合物5が黄色の固体(232mg、51%)として得られる。

実施例1U:N-(3-シアノ-1-エチル-6-ニトロ-1H-インドール-2-イル)アセトアミド(化合物25)の調製

ステップA:水素化ナトリウム(42mg、1.05mmol、鉱油中60%w/w懸濁液)をヘキサンで洗浄し、ジメチルスルホキシド(1mL)に溶解する。2-アミノ-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリル(手順1Tで調製)のジメチルスルホキシド(1mL)溶液をシリンジで加え、得られた混合物を20分間撹拌する。次いで、ヨードエタン(77μL、0.96mmol)をシリンジで加え、混合物を14時間撹拌する。次いで反応をEtOAc(50mL)に注ぎ、この溶液を水(3×50mL)および飽和ブライン(40mL)で洗浄する。水相をEtOAcで逆抽出し、有機抽出物を合わせ、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残余の物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1/1)で分離すると、最初に少量のジアルキル化類似体、次いで所望の化合物、2-アミノ-1-エチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリル(114mg、52%)、最後に未反応の出発物質が得られる。所望の生成物をオレンジ色の粉末として単離する。

ステップB:水素化ナトリウム(44mg、1.10mmol、鉱油中60%w/w)をヘキサンで洗浄し、1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁する。上記ステップBで調製した2-アミノ-1-エチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリル(120mg、0.521mmol)のジオキサン(2mL)溶液を加え、得られた混合物を30分間撹拌させる。次いで、塩化アセチル(45μL、0.63mmol)をシリンジで加え、溶液をさらに12時間撹拌する。反応を水とEtOAc(各20mL)との間に分配し、有機相をブラインで洗浄する。水相を酢酸エチルで連続的に逆抽出し、有機抽出物を合わせ、MgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた固体をEt₂Oで磨砕し、濾集し、真空乾燥すると、N-(3-シアノ-1-エチル-6-ニトロ-1H-インドール-2-イル)-アセトアミド(100mg、71%)、化合物25がオフホワイト色の粉末として得られる。

この手順を使用し、適切な酸塩化物またはクロロホルメートに置き換えて以下の化合物:化合物23、26、35、36、203、204、214、215、216を得る。

実施例1V:N-エチル-3-フェニル-5-ニトロインドール(化合物41)の調製

ステップA:5-ニトロインドール(5.00g、30.8mmol)のピリジン(200mL)溶液に-4^oCで臭化ピリジニウム過臭化物(10.99g、34.3mmol)のピリジン(200mL)溶液を窒素下で撹拌しながら加える。添加完了後、反応混合物を5分間0℃で撹拌する。反応混合物を0℃の水(200mL)中に希釈し、200mLのEt₂Oで抽出する。有機層を6MのHCl(300mL)、5%のNaHCO₃(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄する。有機相をMgSO₄で乾燥し、溶媒を除去すると、3-ブロモ-5-ニトロインドールが黄色の粉末として、80%純粋で20%の5-ニトロインドール(6.80g、収率74%)で得られる。

ステップB:上記からの3-ブロモ-5-ニトロインドール(625mg、2.1mmol)、フェニルボロン酸(381mg、3.13mmol)、トリフェニルホスフィン(109.3mg、0.417mmol)のジメトキシエタン(4.16mL)溶液を脱ガスする。この混合物に2Nの炭酸ナトリウム(6.25mL)を加え、反応混合物を再び脱ガスする。反応に酢酸パラジウム(II)(23.4mg、0.104mmol)を加え、反応を乾燥窒素下で撹拌しながら8時間再還流する。次いで反応混合物を1MのHCl(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出する。有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄する。有機相をMgSO₄で乾燥し、真空濃縮する。粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10/90)で精製すると、3-フェニル-5-ニトロインドールがオレンジ色の粉末(45mg、収率9%)として得られる。

ステップC:鉱油(8.7mg、0.630mmol)およびDMF(1.0mL)中の60%のNaHの混合物を3-フェニル-5-ニトロインドール(40.0mg、2.1mmol)のDMF(0.75mL)溶液に滴下する。反応混合物を20分間0℃においてN₂下で撹拌する。ヨウ化エチル(14.8μL、0.185mmol)を滴下し、反応混合物をさらに3時間撹拌する。反応混合物を水(250mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で抽出する。有機相を水(250mL)で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥し、溶媒を真空除去する。所望のN-エチル-3-フェニル-5-ニトロインドールが黄色の粉末(40.0mg、収率89.5%)として得られる。

同様に以下の化合物: 化合物40を調製する。

実施例1W:[3-シアノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-イル]-カルバミン酸プロピルエステル(化合物97)の調製

6-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(30mg、0.12mmol)をEtOH(300μL)に懸濁させる。クロロギ酸プロピル(168μL、1.5mmol)を加え、この混合物を室温で終夜撹拌する。トリエチルアミン(300μL)を加え、次いでさらに1時間室温で撹拌して反応を完了させる。この反応混合物をシリカカラムに直接加え、CH₂Cl₂で溶離する。生成物、[3-シアノ-1-(4-メトキシ-フェニル)-1H-インドール-6-イル]-カルバミン酸プロピルエステル(19mg、45%)、を白色の固体として完全に精製するには、別のシリカカラム(3/2、エーテル/ヘキサン)が必要である。

実施例1X:N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]-メタンスルホンアミド(化合物130)の調製

実施例1Hの方法によって記載の通りに調製した2-(4-アミノフェニルエチニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(50mg、0.16mmol)をピリジン(550μL)に室温で溶解する。塩化メタンスルホニル(17μL、0.21mmol)を滴下する。これを終夜室温で撹拌する。次いで反応混合物を酢酸エチルに希釈し、HCl水溶液、次いでブラインで洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(9/1、CH₂Cl₂/EtOAc)で精製すると、N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]-メタンスルホンアミド(58mg、92%)がオフホワイト色の固体として得られる。

上記の手順を使用し、適切なアミノフェニルエチニルインドールおよび塩化スルホニルに置き換えて以下の化合物:化合物131、132、208、209および210を作製する。

実施例1Y:N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-メタンスルホンアミド(化合物129)の調製

実施例1Ga、ステップBで調製した2-(4-アミノフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(70mg、0.24mmol)のTHF(3mL)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.04mL、0.31mmol)および塩化メタンスルホニル(0.02mL、0.29mmol)で処理し、撹拌し、室温まで終夜加温した。次いで反応混合物をH₂Oで希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出する。有機相をH₂Oおよび飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮し、EtOAc/ヘキサン(30〜50%)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-メタンスルホンアミド60mg(68%)が褐色の固体として得られる。

上記と本質的に同じ手順を使用し、適切なアミノフェニルインドールおよび塩化スルホニルに置き換えて、または塩基および溶媒の両方としてのピリジン中で反応を実施して以下の化合物:化合物83、85、86、87、88、243、251、252、272、273、287、289、365、366、367、368、369、370、371、394、439、440、448、449、451、452、477、487、488、495、505、510、548、549、550、551、552、562、563、598、599、601、602、608、609、610、615、616、617、621、622、623、629、630、631、639、655、657、658、662、669、670、671、674、675、701、702、703、706、707、708、709、710、711、713、715、720、789、790、791、850、851、867、868、890、891、912、919、920、921、922、923、924、932、933、934、935、941、953、968、982、988、990、995、996、997、998、1035、1038、1041、1103、1105、1115、1116、1117、1123、1140、1141、1155、1160、1161、1170、1175、1181、1182、1188、1189、1228、1229、1230、1231、1280を得る。

実施例1Za:N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]-アセトアミド(化合物138)の調製

実施例1Hで記載の通りに調製した2-(4-アミノフェニルエチニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(95mg、0.29mmol)をTHF(1.4mL)に溶解する。トリエチルアミン(84μL、0.6mmol)を加え、次いで塩化アセチル(44μL、0.5mmol)を滴下する。これを室温で1時間撹拌する。反応混合物をH₂OとEtOAcとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカクロマトグラフィー(9/1、CH₂Cl₂/EtOAc)で精製すると、N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]-アセトアミド(103mg、96%)が黄色の固体として得られる。

上記の手順により、適切なアミノフェニルエチニルインドールおよび酸塩化物に置き換えて以下の化合物:化合物82、139、152、153、162、163、165、167、205、206、207、211、212、213、219、224、225、228を調製する。

実施例1Zb:N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]-ホルムアミド(化合物241)の調製

無水酢酸(2.5mL)および98%ギ酸(1.0mL)を65℃で1時間加熱する。これを0℃に冷却する。実施例1Hで調製した2-(4-アミノフェニルエチニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(100mg、0.32mmol)をTHF(1.2mL)に溶解し、ギ酸無水酢酸混合物に加える。これを0℃で30分間撹拌する。次いで反応混合物をH₂OとEtOAcとの間に分配する。EtOAc層を飽和NaHCO₃、次いで飽和ブラインで洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(4/1、CH₂Cl₂/EtOAc)で精製すると、N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]-ホルムアミド(105mg、96%)が黄色の固体として得られる。

以下の化合物:化合物218を上記と同様に調製する。

実施例1AA:N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-アセトアミド(化合物128)の調製

実施例1Ga、ステップBで記載の通りに調製した2-(4-アミノフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(70mg、0.24mmol)のTHF(3mL)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.04mL、0.31mmol)および塩化アセチル(0.02mL、0.29mmol)で処理し、撹拌し、室温まで終夜加温する。次いで反応混合物をH₂Oで希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出する。有機相をH₂Oおよび飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮し、EtOAc/ヘキサン(30〜50%)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]アセトアミド57mg(71%)が褐色の固体として得られる。

上記と本質的に同じ手順を使用し、適切なアミノフェニルインドールおよび酸塩化物に置き換えて、以下の化合物:化合物81、242、244、324、325、326、327、328、329、330、383、420、421、422、423、424、425、544、558、559、560、561、565、566 567、644、645、646、755、756、757、759、760、761、762、763、764、765、766、798、799、801、802、803、804、854、855、856、857、858、859、895、896、897、898、899、900、901、913、914、915、916、983を調製する。

実施例1AB:1-[3-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)フェニル]-3-エチル尿素(化合物220)の調製

実施例1Hで記載の通りに調製した2-(3-アミノフェニルエチニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(100mg、0.32mmol)をピリジン(670μL)に溶解する。イソシアン酸エチル(62μL、0.75mmol)を加える。次いで反応混合物を100℃で2時間加熱する。次いで混合物をEtOAcで希釈し、HCl水溶液、次いでブラインで洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカクロマトグラフィー(4/1、CH₂Cl₂/EtOAc)で精製し、次いでヘキサン/アセトン(1/1)で磨砕すると、1-[3-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]-3-エチル尿素(44mg、36%)が白色の固体として得られる。

実施例1AC:1-(2-クロロエチル)-3-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]尿素(化合物156)の調製

実施例1Hで記載の通りに調製した2-(4-アミノフェニルエチニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(100mg、0.32mmol)をトルエン(600μL)に懸濁する。イソシアン酸2-クロロエチル(32μL、0.37mmol)を加え、混合物を100℃で5時間加熱する。次いで反応混合物を冷却し、アセトンで希釈し、シリカに吸収させる。カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂中5〜10%EtOAc)で精製すると、1-(2-クロロ-エチル)-3-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]尿素(73mg、54%)が黄色の固体として得られる。

上記の手順を使用して以下の化合物:化合物221を調製する。

実施例1AD:エタンスルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]メチルアミド(化合物157)の調製

実施例1Xで調製したN-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)フェニル]エタンスルホンアミド(70mg、0.17mmol)をK₂CO₃(49mg、0.35mmol)およびDMF(1.0mL)と合わせる。ヨードメタン(16μL、0.26mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌する。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、H₂O、次いでブラインで洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカクロマトグラフィー(95/5、CH₂Cl₂/EtOAc)で精製すると、明るい褐色の固体が得られる。磨砕すると、エタンスルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]メチルアミド(61mg、85%)がオレンジ-白色の固体として得られる。

上記の手順を使用し、適切なスルホンアミドに置き換えて以下の化合物:化合物182、652、840を調製する。

実施例1AE:1-エチル-5-メトキシ-2-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物245)の調製

ステップA:実施例1Ga、ステップBで記載の通りに調製したメチル4-(3-シアノ-1-エチル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-ベンゾエート(350mg、1.05mmol)をNaOH(40mg、1mmol)、H₂O(0.8mL)およびTHF(3.4mL)と合わせ、80℃で1時間加熱する。反応混合物をH₂Oで希釈し、次いでエーテル洗浄する。水層をHCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥し、濃縮すると、4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-安息香酸(311mg、92%)が純粋な白色の固体として得られる。

ステップB:4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-安息香酸(50mg、0.16mmol)をCH₂Cl₂(2.2mL)および触媒量のDMF(2μL)に懸濁する。塩化オキサリル(22μL、0.25mmol)を加える。反応混合物を室温で1時間撹拌し、この時点で完全に溶解する。反応混合物をCH₂Cl₂(5mL)中のモルホリン(1.0mL)の激しく撹拌している溶液にピペットで滴下する。添加完了後、反応混合物をHCl水溶液で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカカラム(1:1のCH₂Cl₂/EtOAc)で精製すると、1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(56mg、90%)が白色の固体として得られる。

上記と同様に以下の化合物:化合物113、114、246、270、271 290、291、292、323、377、378、379、380、381、382、384、385、386、387、388、389、390、391、392、432、433、564、568、569、570、571、572、573、647、648、853、860、861、862を調製する。

実施例1AF:シクロプロパンカルボン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]アミド(化合物194)の調製

実施例1Zaで記載の通りに調製したシクロプロパンカルボン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]-アミド(60mg、0.16mmol)をBBr₃(800μL、CH₂Cl₂中1M、0.8mmol)中、室温で1時間撹拌する。反応混合物をH₂Oでクエンチし、CH₂Cl₂で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカクロマトグラフィー(EtOAC)で精製すると、純粋でない生成物が得られる。この粗製生成物を1/1のヘキサン/アセトンで磨砕すると、シクロプロパンカルボン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]-アミド(32mg、54%)がオフホワイト色の固体として得られる。

上記の手順を使用し、適切なスルホンアミド(実施例1Xから)またはアミド(実施例1Zから)に置き換えて以下の化合物:化合物164、168、183、193、195を調製する。

実施例1AG:1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物166)の調製

実施例1ACの通りに調製した1-(2-クロロエチル)-3-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]尿素(55mg、0.13mmol)をK₂CO₃(50mg、0.36mmol)およびDMF(550μL)と合わせる。この混合物を室温で3時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、H₂Oおよび次いでブラインで洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカクロマトグラフィー(10〜50%、EtOAc/CH₂Cl₂)で精製すると、1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(47mg、94%)が白色の固体として得られる。

上記の手順を使用し、適切な尿素に置き換えて以下の化合物:化合物222を調製する。

実施例1AH:N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]-ジメチルホスフィンアミド(化合物227)の調製

実施例1Hで記載の通りに調製した2-(3-アミノフェニルエチニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(100mg、0.32mmol)をピリジン(300μL)に0℃で溶解する。THF(300μL)中のジメチルホスフィン酸クロリド(60mg、0.53mmol)を加える。反応を室温で2時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、HCl水溶液、次いでブラインで洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカクロマトグラフィー(アセトン)で精製すると、N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]-ジメチルホスフィンアミド(65Mg、52%)、化合物227が純粋な白色の固体として得られる。次いでシリカカラムを9/1のCH₂Cl₂/MeOHでフラッシュすると、N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イルエチニル)-フェニル]-ビス-(ジメチルホスフィン)アミド9mgが副生成物として得られる。

実施例1AI:1-エチル-6-メトキシ-3-[5-(4-メトキシフェニル)-イソオキサゾール-3-イル]-1H-インドール(化合物116)の調製

ステップA:ジクロロエタン(3mL)中の実施例1Rのアルデヒド前駆体から調製した1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボアルデヒドオキシム(0.20g、0.92mmol)の混合物をN-クロロスクシンイミド(0.12g、0.92mmol)およびピリジン(0.04mL、0.46mmol)で処理し、室温で1時間撹拌する。次いで反応混合物をH₂Oに注ぎ、pHが2になるまで1NのHClで酸性化する。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をH₂Oおよび飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮してクロロオキシムの混合物にし、これをさらに精製することなく次のステップで使用する。

ステップB:上記で調製したクロロオキシムの混合物をCH₂Cl₂(5mL)に溶解し、これに4-メトキシフェニルアセチレン(0.24g、1.84mmol)およびトリエチルアミン(0.25mL、1.84mmol)を0℃で加え、次いで反応を室温に加温しながら終夜撹拌する。次いで反応をH₂Oで希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。有機相をH₂Oおよび飽和NaClで洗浄し、および乾燥し、濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10〜20%)により、1-エチル-6-メトキシ-3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-イル]-1H-インドール76mg(24%)が褐色の固体として得られる。

実施例1AJ:[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル(化合物121)の調製

EtOAc(3mL)および飽和NaHCO₃(3mL)中の実施例1Ga、ステップBで記載の通りに調製した2-(4-アミノ-フェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(70mg、0.24mmol)およびクロロギ酸エチル(0.03mL、0.29mmol)の2相混合物を0℃で調製し、次いで室温まで加温させ、24時間撹拌させる。次いで反応をH₂Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。有機相をH₂Oおよび飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン20〜40%)により、[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル48mg(55%)がオフホワイト色の固体として得られる。

同様に以下の化合物:化合物122、293、294、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、372、434、435、450、453、454、455、457、485、486、489、490、500、501、502、503、506、507、508、509、545、546、547、553、554、555、556、557、581、582、583、584、585、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、603、604、605、606、607、618、619、624、625、637、640、641、664、665、676、677、721、722、723、734、735、736、737、738、739、744、745、746、747、787、788、792、793、794、795、796、797、819、822、823、824、825、826、849、925、926、945、946、947、948、949、950、951、970、971、972、973、974、975、976、977、978、979、981、984、985、986、991、992、993、1015、1020、1021、1022、1029、1030、1031、1032、1033、1034、1037、1040、1042、1044、1055、1056、1057、1058、1059、1062、1063、1064、1065.1071、1073、1074、1075、1077、1078、10791107、1109、1111、1112、1113、1114、1122、1127、1128、1129、1145、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1169、1174、1176、1177、1178、1179、1180、1186、1193、1194、1195、1196、1197、1198、1199、1200、1201、1202、1203、1204、1205、1206、1207、1211、1222、1232、1233、1300、1302を調製する。

実施例1AK:1-エチル-5-チオフェン-3-イル-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物141)の調製

管に5-ブロモ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(100mg、0.40mmol)、チオフェン-3-ボロン酸(72mg、0.56mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(11mg、0.016mmol)およびCsF(152mg、1mmol)を入れ、次いで真空と窒素(3×)の充填を交互にし、ジメトキシエタン(3mL)で希釈し、次いで90℃に19時間加熱する。冷却後、粗製反応混合物を飽和NaHCO₃EtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/ヘキサン、40/60)により、1-エチル-5-チオフェン-3-イル-1H-インドール-3-カルボニトリル25mg(25%)が白色の固体として得られる。

同様に以下の化合物: 化合物140および142を調製する。

実施例1AL:N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド(化合物180)の調製

実施例1Yの通りに調製したN-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]メタンスルホンアミド(130mg、0.35mmol)のDMF(10mL)溶液をNaH(21mg、0.53mmol)で処理し、室温で10分間撹拌する。ヨードメタン(0.03mL、0.53mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌する。次いで反応混合物をH₂Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。有機相をH₂Oおよび飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、0〜1%)で精製すると、N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド60mg(45%)が白色の固体として得られる。

同様に以下の化合物:化合物181、642、643、672、673、816、852、1002、1003、1004、1005、1006、1007を調製する。

実施例1AM:N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-メタンスルホンアミド(化合物189)の調製

N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]メタンスルホンアミド(85mg、0.23mmol)のCH₂Cl₂(2mL)溶液を-5℃に冷却する。三臭化ホウ素(1.15mL、1.15mmol、CH₂Cl₂中1M溶液)を加え、反応混合物を10℃に4時間加温させる。反応混合物をH₂Oに注ぎ、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機相をH₂Oおよび飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、5〜10%)により、N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]メタンスルホンアミド18mg(22%)が褐色の固体として得られる。

同様に以下の化合物:化合物190、191、192を作製する。

実施例1AN:メチル3-[5-(3-シアノ-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ベンゾエート(化合物226)の調製

ステップA:DCM(50mL)中の前述の実施例の記載の通りに調製した6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(5.88g、40mmol)および(Boc)₂O(9.59g、44.0mmol)の混合物にDMAP(0.10g、0.8mmol)を加える。混合物を室温で48時間撹拌し、水(30mL)で処理し、無水Na₂SO₄で乾燥する。粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、7/1)にかけると、所望の中間体、3-シアノ-6-メトキシインドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8.48g、86%)が得られる。

ステップB:上記の中間体(2.72g、10.0mmol)を無水THF(20mL)に溶解し、-78℃で冷却し、次いでLDA(シクロヘキサン中1.5MのモノTHF、10.0mL、15mmol)を加える。45分間撹拌後、CO₂ガスを2時間導入する。次いで混合物を室温にし、溶媒を真空除去し、残渣を水で処理し、6NのHClでpH=2に酸性化する。沈殿を集め、水で洗浄し、乾燥すると、酸中間体、3-シアノ-6-メトキシ-インドール-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(2.40g、73%)が得られる。

ステップC:上記で調製した3-シアノ-6-メトキシインドール-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(474mg、1.5mmol)およびHOBt(200mg、1.5mmol)のDCE/DMF(10mL/1mL)溶液にDCC(310mg、1.5mmol)、次いで3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)安息香酸メチルエステル(291mg、1.5mmol)を加える。混合物を室温で2時間撹拌し、濾過する。濾液を集め、溶媒をクロロベンゼンに換え、次いで150℃で48時間加熱する。室温に冷却後、溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂/EtOAc、8/2)にかけると、中間体、3-シアノ-6-メトキシ-2-[3-(3-メトキシカルボニルフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られ、これをDCM(10.0mL)中50%のTFAで室温で1時間処理する。揮発分を真空除去後、残渣を水に懸濁し、K₂CO₃で中和すると、所望の生成物、メチル3-[5-(3-シアノ-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル-)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ベンゾエート、化合物226(350mg、62%)が得られる。

実施例1AO:1-エチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物265)の調製

1-エチル-6-メトキシ-2-(4-メチルスルファニルフェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.12g、0.37mmol)のCH₂Cl₂(5mL)溶液をm-クロロ過安息香酸(Aldrich、<77%、0.26g)で一度に処理し、反応を10時間室温で撹拌する。次いで反応をH₂Oおよび飽和NaHCO₃で希釈し、EtOAcで2回抽出する。有機相をNaHCO₃(2×)および飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮して、暗色の半固体を得る。1gの塩基性アルミナが載った5gのシリカカートリッジを通すフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、0〜3%)で粗製生成物を精製すると、1-エチル-6-メトキシ-2-(4-メチルスルファニルフェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル72mg(55%)がオフホワイト色の固体として得られる。

実施例1AP:N-{4-[3-シアノ-1-エチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}メタンスルホンアミド(化合物478)の調製

N-{4-[6-(2-クロロエトキシ)-3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-2-イル]-フェニル}メタンスルホンアミド(90mg、0.21mmol)、モルホリン(0.06mL、0.65mmol)、NaI(32mg、0.21mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.06mL、0.32mmol)のCH₃CN(2mL)溶液を密封管中100℃で25時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、H₂Oで希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗製固体をEtOAcで磨砕し、濾過すると、N-{4-[3-シアノ-1-エチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}メタンスルホンアミド41mg(41%)が褐色の固体として得られる。

同様に以下の化合物:化合物479、480、481、482、496、497および498を作製する。

実施例1AQ:2-モルホリン-4-イル-エタンスルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]アミド(化合物653)の調製

ステップA:実施例1Ga、ステップBによって調製した2-(4-アミノフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.82mg、2.82mmol)のピリジン(10mL)溶液をクロロエチルスルホニルクロリド(0.38mL、3.66mmol)を滴下することにより室温で処理する。4時間撹拌後、反応混合物を氷水でクエンチし、十分な6NのHClをpHが2未満になるまで加える。懸濁液を熱EtOAc(3×)で抽出する。次いで有機相を1NのHCl、H₂Oおよび飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥し、濃縮すると、エタンスルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]アミドが淡いオレンジ色の固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用する。

ステップB:上記で調製したエタンスルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]アミド(70mg、0.18mmol)、モルホリン(0.05mL、0.55mmol)のCH₃CN(1.5mL)懸濁液を1.5時間加熱還流する。室温に冷却後、反応を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(アセトン/EtOAc、2/98)で精製すると、2-モルホリン-4-イル-エタンスルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]アミド89mg(100%)が褐色の泡状物として得られる。

同様に以下の化合物: 化合物654を作製する。

実施例1AR:2-モルホリン-4-イル-エタンスルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]メチルアミド(化合物668)の調製

実施例1AQで調製した2-モルホリン-4-イル-エタンスルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]アミド(60mg、0.13mmol)のDMF(3mL)溶液をK₂CO₃(35mg、0.26mmol)およびヨウ化メチル(0.02mL、0.26mmol)で処理する。室温で1.5時間撹拌後、反応混合物をH₂Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。次いで有機相をH₂O(3×)、飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して、残渣を得る。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(アセトン/EtOAc、0〜2%)により2-モルホリン-4-イル-エタンスルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]メチルアミド31mg(50%)がオフホワイト色の固体として得られる。

同様に以下の化合物:化合物684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698を作製する。

実施例1AS:2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物84)の調製

ステップA:実施例1Ga、ステップBで調製した2-(4-アミノフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(2.78g、9.55mmol)のピリジン(40mL)溶液を塩化3-クロロプロパンスルホニル(1.45mL、11.9mmol)を滴下して処理し、反応を4時間、室温で撹拌する。反応を水およびpHを2に下げるのに十分な6NのHClで希釈する。反応混合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を1NのHCl、水および飽和NaClで連続的に洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して、3-クロロプロパン-1-スルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]アミド3.9g(95%)を茶色の泡状物(foam)として得、これを次のステップで直接使用する。

ステップB:上記で調製した3-クロロプロパン-1-スルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]アミド(3.65g、2.33mmol)のDMF(100mL)溶液をK₂CO₃で処理し、70℃で2時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物をH₂Oで希釈し、EtOAcで3回抽出する。熱有機層を温H₂O(3×)および飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮して固体を得る。磨砕(CH₂Cl₂/ヘキサン)により、2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル2.27g(68%)が明茶色の固体として得られる。

同様に以下の化合物:化合物649、775、809、969、980を作製する。

実施例1AT:2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物666)の調製

ステップA:実施例1B、ステップAの手順に従って、2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルをCH₂Cl₂中の1MのBBr₃溶液で-15℃において1.5時間処理し、次いで氷水に注ぎ、濾過し、乾燥して、2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-エチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルをほぼ定量的収量で得る。

ステップB:実施例1B、ステップBの手順に従って、2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-エチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル、K₂CO₃、2-ヨードプロパンおよびメチルエチルケトンを加熱還流し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/CH₂Cl₂、0〜2%)後、61%の2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-エチル-6-イソプロポキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルがオフホワイト色の固体として得られる。

同様に以下の化合物:化合物667、699を作製する。

実施例1AU:2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1-エチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物729)の調製

メチルエチルケトン(3mL)中の上記の実施例1ATで調製した2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-エチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(70mg、0.25mmol)、K₂CO₃(75mg、0.51mmol)、ヨウ化ナトリウム(27mg、0.18mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(42mg、0.25mmol)の混合物を密封管中100℃で加熱する。13時間後、DMF(3mL)を加え、反応をさらに6時間加熱する。この後、さらに42mgの4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩および135mgのK₂CO₃を加え、反応をさらに6時間加熱して、反応を完了させる。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機相を水(2×)および飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮する。純粋な2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1-エチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-1H-インドール-3-カルボニトリルがフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH₂Cl₂、0〜6%)により、褐色の固体29mg(34%)として得られる。

同様に以下の化合物:化合物728および730を作製する。

実施例1AV:2-[4-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物779)の調製

ステップA:2-(4-アミノフェニル)-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(585mg、1.92mmol)の1,4-ジオキサン10mL溶液をイソシアナト酢酸エチル(0.25mL、2.12mmol)で処理し、得られた溶液を終夜加熱還流する。溶液を冷却させ、溶媒を回転蒸発により除去する。残余の物質をエーテルで磨砕し、得られた沈殿を濾集し、真空乾燥すると、化合物773(587mg、1.35mmol、70%)が得られる。

同様の手順を使用して、メチル2-{3-[4-(3-シアノ-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-ウレイド}-3-フェニル-プロピオネート(化合物777)を調製する。

ステップB:エチル{3-[4-(3-シアノ-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-ウレイド}-アセテート(化合物773、101mg、0.232mmol)のTHF(10mL)溶液をカリウムtert-ブトキシドのtert-ブタノール(0.30mL、1.0M、0.30mmol)溶液で処理し、得られた混合物を終夜撹拌させる。反応混合物を水と酢酸エチル(各50mL)との間で分配し、有機相を飽和ブラインで洗浄する。水相をさらなる酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残余の物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60上で2/1の酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で分離すると、2-[4-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル、化合物779が得られ、これをエーテルによる磨砕でさらに精製し、濾集し、高真空下で乾燥する(76mg、0.196mmol、84%)。

実施例1AW:2-[4-(2,4-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)フェニル]-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物776)の調製

2-(4-アミノフェニル)-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(319mg、1.04mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液をイソシアン酸クロロアセチル(0.10mL、1.17mmol)で処理し、得られた溶液を60℃に終夜加温する。溶液を冷却し、DBU(0.20mL、1.31mmol)を加える。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いで水と酢酸エチル(各50mL)との間に分配する。有機層を飽和ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残余の物質をエーテルで磨砕し、得られた固体を濾集し、高真空下で乾燥して標題生成物(319mg、0.821mmol、79%)を得る。

実施例1AX:N,N-ジメチル-2-[4-(3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボキシアミド(化合物780)およびN,N-ジメチル-6-エトキシ-1-エチル-2-[4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボキシアミド(化合物781)の調製

ステップA.手順1AV、ステップAで調製したエチル{3-[4-(3-シアノ-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-ウレイド}アセテート(化合物773、325mg、0.748mmol)のアセトン(5mL)溶液をHCl(3mL、6N)で処理し、得られた溶液を終夜加熱還流する。反応混合物を冷却し、得られた沈殿を濾集し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、生成物、6-エトキシ-1-エチル-2-[4-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボキシアミド(264mg、0.650mmol、87%)を得る。

ステップB.鉱油中(75mg)の水素化ナトリウム分散液を少量のヘキサンで洗浄し、そのヘキサン層をデカント除去する。6-エトキシ-1-エチル-2-[4-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボキシアミド(190mg、0.468mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加え、混合物を1時間撹拌する。次いで、ヨウ化メチル(0.10mL、1.61mmol)をシリンジで加える。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌させ、次いで酢酸エチル50mLに注ぐ。有機相を水(3×50mL)および飽和ブライン(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残余の物質をカラムクロマトグラフィー(1/1の酢酸エチル/ヘキサン、シリカゲル60上で溶離)で分離すると、標題生成物、化合物780および781が得られる。

実施例1AY:N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-メタンスルホンアミド(化合物828)の調製

ステップA:鉱油(108mg)中の水素化ナトリウム分散液を少量のヘキサンで洗浄し、そのヘキサン層をデカント除去する。N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]メタンスルホンアミド(化合物129、500mg、1.35mmol)のDMF(5mL)溶液をゆっくりと加える。ガスの発生が完了した後、2-ブロモ酢酸エチル(0.30mL、2.64mmol)およびヨウ化ナトリウム(20mg)を加える。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いで酢酸エチル50mLに注ぐ。これを水(3×50mL)および飽和ブライン(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残余の物質をカラムクロマトグラフィー(1/1の酢酸エチル/ヘキサン、シリカゲル60上で溶離)で分離すると、化合物815(364mg、0.799mmol、59%)が得られる。

ステップB:5mLのTHF/1mLの水中のN-(2-アセトキシエチル)-N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]メタンスルホンアミド(化合物815、164mg、0.360mmol)および水酸化リチウム水和物(45mg、1.07mmol)の混合物を60℃に終夜加温する。混合物を冷却し、酢酸エチル(50mL)に注ぐ。これを水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて固体を得る。固体をエーテルで磨砕し、濾集し、高真空下で乾燥して、N-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-N-(2-ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、化合物828(137mg、0.331mmol、92%)を得る。

実施例1AZ:1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(2-メトキシエトキシ)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物248)の調製

実施例1Ga、ステップBで調製した1-エチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(40mg、0.14mmol)をK₂CO₃(77mg、0.56mmol)、ブロモエチルメチルエーテル(26μL、0.28mmol)およびDMF(450μL)と合わせる。これを室温で1時間、次いで75℃で3時間撹拌する。次いで反応混合物をH₂OとEtOAcとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂、0〜5%のEtOAc)で精製すると、1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(2-メトキシエトキシ)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(44mg、90%)が白色の固体として得られる。

上記と同様に以下の化合物: 化合物249を調製する。

実施例1BA:1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物261)の調製

ステップA:実施例1AZで調製した1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(450mg、1.34mmol)をCH₂Cl₂(32mL)中のPPh₃(878mg、3.35mmol)と0℃で混合する。N-ブロモスクシンイミド(600mg、3.37mmol)を一度に加える。反応混合物を室温で30分間撹拌する。反応混合物をNaHCO₃水溶液で洗浄する。有機層を乾燥し濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂)で精製すると、2-[4-(2-ブロモエトキシ)-フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(506mg、95%)、化合物253が白色の固体として得られる。

ステップB:上記のステップAで調製した2-[4-(2-ブロモエトキシ)-フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(40mg、0.1mmol)をモルホリン(50μL、0.58mmol)およびアセトニトリル(1.0mL)と混合する。これを85℃で2時間加熱する。次いで反応混合物をCH₂Cl₂とH₂Oとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(6/4、アセトン/ヘキサン)で精製すると、1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(39mg、96%)が白色の固体として得られる。

上記と同様に、別のアミンを使用して以下の化合物:化合物262、263、264を調製する。

実施例1BB:N-{2-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェノキシ]-エチル}メタンスルホンアミド(化合物268)の調製

ステップA:実施例1BA、ステップAで調製した2-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(258mg、0.65mmol)をNaN₃(144mg、2.2mmol)およびMeOH(3.2mL)と混合する。これを終夜75℃で加熱する。次いで反応混合物をCH₂Cl₂とH₂Oとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂)で精製すると、2-[4-(2-アジドエトキシ)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(187mg、80%)、化合物266が白色の固体として得られる。

ステップB:上記のステップAで調製した2-[4-(2-アジドエトキシ)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(410mg、1.14mmol)をMeOH(20mL)および濃HCl(500μL)の溶液に懸濁する。Pd/C(150mg、10%)を加え、この混合物を30p.s.i.で1時間水素化する。これを濾過し、濾液を濃縮する。濾液残渣をEtOAcと0.5NのNaOHとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(10-30%、MeOH/CH₂Cl₂)で精製すると、2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(298mg、78%)、化合物267が白色の固体として得られる。

ステップC:上記のステップBで調製した2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(30mg、0.09mmol)をピリジン(300μL)に溶解する。塩化メタンスルホニル(8μL、0.1mmol)を加える。これを室温で45分間撹拌する。さらに塩化メタンスルホニル(4μL、0.05mmol)を加える。撹拌をさらに1時間続ける。反応混合物をEtOAcとHCl水溶液との間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(1/1 CH₂Cl₂/EtOAc)で精製すると、N-{2-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)フェノキシ]エチル}メタンスルホンアミド、化合物268(32mg、86%)が白色の固体として得られる。

上記と同様に以下の化合物: 化合物269を調製する。

実施例1BC:N-{2-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェノキシ]-エチル}アセトアミド(化合物274)の調製

実施例1BB、ステップBで調製した2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(30mg、0.09mmol)をTHF(400μL)およびEt₃N(24μL、0.17mmol)に溶解する。塩化アセチル(10μL、0.14mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物をEtOAcとH₂Oとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、N-{2-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)フェノキシ]エチル}アセトアミド(33mg、97%)が白色の固体として得られる。

実施例1BD:1-{2-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェノキシ]エチル}-3-エチル-尿素(化合物279)の調製

実施例1BBで調製した2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(30mg、0.09mmol)をイソシアン酸エチル(18μL、0.21mmol)およびピリジン(300μL)と合わせる。この混合物を室温で90分間撹拌し、次いでEtOAcとHCl水溶液との間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、1-{2-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェノキシ]-エチル}-3-エチル-尿素(34mg、93%)が白色の固体として得られる。

実施例1BE:N-{2-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェノキシ]エチル}ホルムアミド(化合物280)の調製

無水酢酸(700μL)および98%のギ酸(280μL)を65℃で1時間加熱する。これを0℃に冷却する。実施例1BBで調製した2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(30mg、0.09mmol)をTHF(400μL)に溶解し、混合無水物に加える。これを0℃で45分間撹拌する。次いで混合物をEtOAcとNaHCO₃水溶液との間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(4/1、CH₂Cl₂/アセトン)で精製すると、N-{2-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)フェノキシ]-エチル}ホルムアミド(28mg、86%)が白色の固体として得られる。

実施例1BF:1-エチル-2-{4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]フェニル}-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物285)の調製

ステップA:1-エチル-2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(559mg、1.91mmol)を使用し、実施例1AZと本質的に同じ手順を用いて[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェノキシ]-酢酸tert-ブチルエステル(780mg、100%)を調製する。

ステップB:[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェノキシ]-酢酸tert-ブチルエステル(745mg、1.83mmol)をCH₂Cl₂中の20%のTFA中で室温において3時間撹拌する。これを濃縮し、残渣をH₂OとEtOAcとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。残渣をCH₂Cl₂で磨砕すると、[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェノキシ]-酢酸(634mg、99%)が白色の固体として得られる。

ステップC:[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェノキシ]-酢酸(40mg、0.12mmol)をCH₂Cl₂(1.65mmol)およびDMF(2μL)に懸濁する。塩化オキサリル(17μL、0.19mmol)を加える。これを室温で30分間撹拌する。次いで得られた溶液をS-3-ヒドロキシピロリジン(150μL)およびCH₂Cl₂(3.0mL)の撹拌溶液にピペットで加える。混合物をHCl水溶液で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(3/2 CH₂Cl₂/アセトン)で精製すると、1-エチル-2-{4-[2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(40mg、79%)、化合物285が白色の固体として得られる。

実施例1BG:1-エチル-6-メトキシ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物332)の調製

ステップA:実施例1Gdで調製した1-エチル-2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(369mg、1.1mmol)をEtOAc(20mL)およびPd/C(150mg、10%)と合わせる。この混合物を30p.s.i.で1時間水素化する。これをセライトで濾過する。濾液を濃縮し、エーテルで磨砕すると、2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(307mg、91%)、化合物322が白色の固体として得られる。

ステップB:ステップAで調製した2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(100mg、0.33mmol)をCDI(83mg、0.51mmol)およびTHF(1.1mL)と合わせる。これを65℃で1時間加熱する。反応混合物をEtOAcとHCl水溶液との間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(9/1、CH₂Cl₂/EtOAc)で精製すると、1-エチル-6-メトキシ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(89mg、81%)が白色の固体として得られる。

実施例1BH:1-エチル-6-メトキシ-2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物334)の調製

ステップA:ブロモ酢酸(52mg、0.37mmol)をEDCI塩酸塩(62mg、0.4mmol)およびアセトニトリル(900μL)と合わせて、均一な溶液を形成する。実施例1BG、ステップBの通りに調製した2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(100mg、0.33mmol)をこの溶液に加える。粘稠ペーストがすぐに形成する。さらにアセトニトリル1.1mLを加え、次いで混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物をH₂OとEtOAcとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(4/1、CH₂Cl₂/EtOAc)で精製すると、2-クロロ-N-[5-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-2-ヒドロキシフェニル]アセトアミド(82mg、60%)、化合物333が白色の固体として得られる。

ステップB:ステップAで調製した2-クロロ-N-[5-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-2-ヒドロキシ-フェニル]アセトアミド(57mg、0.13mmol)をK₂CO₃(55mg、0.4mmol)およびDMF(400μL)と合わせる。これを80℃で1時間加熱する。次いで反応混合物をH₂OとEtOAcとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(9/1、CH₂Cl₂/EtOAc)で精製すると、1-エチル-6-メトキシ-2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(45mg、90%)が白色の固体として得られる。

実施例1BI:1-エチル-6-メトキシ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物340)の調製

ステップA:4-アミノサリチル酸(4.0g、26mmol)をH₂SO₄(26mL、2.7M)に-5℃で懸濁する。H₂O(6.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.8g、26.1mmol)を氷浴温度に冷却し、アミノサリチル酸混合物に5分間滴下する。得られた懸濁液を-5℃で15分間撹拌する。KI(6.8g、41mmol)のH₂SO₄(13mL、1M)溶液をジアゾニウム塩に滴下すると、N₂がかなり発生する。反応混合物を70℃で20分間加熱する。次いで反応混合物をH₂OとEtOAcとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(7/3、ヘキサン/アセトン、1%の酢酸)で精製すると、4-ヨードサリチル酸(5.33g、純度85〜90%)が得られる。

ステップB:粗製4-ヨードサリチル酸(1.0g、3.8mmol)をTHF(28mL)およびEt₃N(1.15mL、8.2mmol)に溶解する。DPPA(1.7mL、7.8mmol)を加える。これを70℃で終夜加熱する。次いで反応混合物をH₂OとEtOAcとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(9/1、CH₂Cl₂/EtOAc)で精製して、472mgの粗製中間体を得る。エーテルで磨砕すると、6-ヨード-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(369mg、37%)が白色の固体として得られる。

ステップC:6-ヨード-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(118mg、0.45mmol)を使用し、実施例1Gdと本質的に同じ手順を用いて、1-エチル-6-メトキシ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル、化合物340(75mg、55%)を調製する。

実施例1BJ:1-エチル-6-メトキシ-2-(4-メチル-3-オキソ-3,4,-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物339)の調製

実施例1BHの通りに調製した1-エチル-6-メトキシ-2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(20mg、0.058mmol)をNaH(14mg、油中60%の懸濁液、0.35mmol)と合わせる。THF(300μL)を加える。これを室温で5分間撹拌する。ヨウ化メチル(4.4μL)のTHF(100μL)溶液を加える。これを室温で1時間撹拌する。反応混合物をEtOAcとHCl水溶液との間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(9/1、CH₂Cl₂/EtOAc)で精製すると、1-エチル-6-メトキシ-2-(4-メチル-3-オキソ-3,4,-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(16mg、76%)が白色の固体として得られる。

同様に以下の化合物:化合物341を調製する。

実施例1BK:1-エチル-2-ヨード-6-メトキシ-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物499)の調製

実施例1Ga、ステップAの通りに調製した1-エチル-2-ヨード-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(50mg、0.15mmol)を酢酸(620μL)に0℃で懸濁する。硝酸(AcOH中4.25M)を加える。これを室温で2時間撹拌する。次いで反応混合物をCH₂Cl₂とH₂Oとの間に分配する。有機層をNaHCO₃水溶液で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(6/4、CH₂Cl₂/ヘキサン)で精製し、次いでエーテルで磨砕すると、1-エチル-2-ヨード-6-メトキシ-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリル(16mg、29%)が黄色の固体として得られる。

実施例1BL:1'-エタンスルホニル-1-エチル-6-メトキシ-2',3'-ジヒドロ-1H,1H'-[2,6']ビインドリル-3-カルボニトリル(化合物753)の調製

ステップA:6-ニトロインドリン(3.0g、18.3mmol)をTHF(45mL)およびEt₃N(3.4mL、24.4mmol)に0℃で溶解する。塩化アセチル(1.5mL、21mmol)を滴下する。混合物を室温で30分間撹拌する。混合物をEtOAcとHCl水溶液との間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮すると、1-アセチル-6-ニトロインドリン(3.8g、100%)が黄色の固体として得られる。

ステップB:1-アセチル-6-ニトロインドリン(3.8g、18.3mmol)をEtOAc(200mL)に懸濁する。Pd/C(650mg、10%)を加え、混合物を40〜55p.si.i.で2時間水素化する。次いで混合物をセライトで濾過する。濾液を濃縮し、残渣をエーテルで磨砕すると、1-アセチル-6-アミノインドリン(3.18g、99%)がオレンジ色の固体として得られる。

ステップC:1-アセチル-6-アミノインドリン(1.5g、8.5mmol)を使用し、実施例1BI、ステップAと本質的に同じ手順を用いて、1-アセチル-6-ヨードインドリン(1.06g、43%)を調製する。

ステップD:1-アセチル-6-ヨードインドリン(1.06g、3.7mmol)、NaOH(1.16g、29mmol)、EtOH(8mL)およびH₂O(6mL)を90℃で終夜加熱する。次いで反応混合物をH₂OとEtOAcとの間に分配する。有機層をHCl水溶液で抽出する。次に水層をNaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥し、濃縮する。ヘキサンで磨砕すると、6-ヨードインドリン(577mg、64%)が茶色の固体として得られる。

ステップE:1-ヨードインドリン(600mg、2.45mmol)を使用し、実施例1Gd、ステップBと本質的に同じ手順を用いて、1-エチル-6-メトキシ-2',3'-ジヒドロ-1H,1H'-[2,6']ビインドリル-3-カルボニトリル(535mg、67%)を調製する。

ステップF:1-エチル-6-メトキシ-2',3'-ジヒドロ-1H,1H'-[2,6']ビインドリル-3-カルボニトリル(30mg、0.095mmol)を使用し、実施例1Yの手順を用いて、1'-エタンスルホニル-1-エチル-6-メトキシ-2',3'-ジヒドロ-1H,1H'-[2,6']ビインドリル-3-カルボニトリル(24mg、62%)を調製する。

上記と同様に以下の化合物:化合物752および754を調製する。

実施例1BM:5-アセチル-1-エチル-6-メトキシ-2-(4-ニトロ-フェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物844)の調製

実施例1Gcの方法で調製した1-エチル-6-メトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(100mg、0.3mmol)を1,2-ジクロロエタン(500μL)に0℃で懸濁する。塩化アセチル(50μL、0.69mmol)、次いでAlCl₃(55mg、0.4mmol)を一度に加える。これを0℃で1時間、室温で4時間、および45℃で終夜撹拌する。次いで反応混合物をCH₂Cl₂とH₂Oとの間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(195:5のCH₂Cl₂/EtOAc)で精製すると、5-アセチル-1-エチル-6-メトキシ-2-(4-ニトロ-フェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(33mg、29%)がオレンジ色の固体として得られる。

実施例1BN:1-エチル-6-メトキシ-5-モルホリン-4-イルメチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物845)の調製

ステップA:実施例1Gcの方法で調製した1-エチル-6-メトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(100mg、0.3mmol)を1,3,5-トリオキサン(64mg、0.71mmol)および酢酸(2.0mL)と合わせる。酢酸(2.0mL)中の33%のHBrを加える。これを室温で4時間撹拌する。次いで反応混合物をCH₂Cl₂とH₂Oとの間で分配する。有機層をNaHCO₃水溶液で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮する。粗製物質を次のステップで用いる。

ステップB:粗製6-ブロモメチル-1-エチル-6-メトキシ-2-(4-ニトロ-フェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.3mmol)をモルホリン(150μL、1.75mmol)およびDCE(1.0mL)と共に90℃で終夜加熱する。次いで反応混合物をH₂OとEtOAcとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(50〜100%、EtOAc/CH₂Cl₂)で精製し、次いで1/1のヘキサン/アセトンで磨砕すると、1-エチル-6-メトキシ-5-モルホリン-4-イルメチル-2-(4-ニトロフェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(57mg、全収率44%)が黄色の固体として得られる。

実施例1BO:2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-シクロプロピルメチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物716)

ステップA:6-メトキシインドール(5.88g、40.0mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(9.59g、44.0mmol)のDCM(50mL)溶液にDMAP(0.10g)を40℃で撹拌しながら加える。終夜撹拌後、混合物を0.1NのHCl、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、1/7)にかけると、tert-ブチル6-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(8.48g、86%)が得られる。

ステップB:上記のBoc-インドール(3.08g、12.5mmol)およびイソプロピルボレート(4.83mL、21.9mmol)を無水THF(20mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却する。撹拌しながら、LDA(12.5mL、シクロヘキサン中1.5Mのモノ-THF、18.7mmol)を滴下する。混合物を0℃で15分間、次いで室温で0.5時間撹拌し、次いでHCl(6N、3.0mL、18mmol)を氷水浴に加える。有機溶媒を真空除去し、残渣をH₂O(100mL)に懸濁し、HCl(6N)でpH4〜5に酸性化する。沈殿を濾集し、水およびヘキサンで洗浄し、風乾すると、1-Boc-6-メトキシインドール-2-ボロン酸(3.38g、93%)が得られる。

ステップC:4-ヨードアニリン(3.18g、14.5mmol)のピリジン(15mL)溶液に0℃で塩化3-クロロプロパンスルホニル(2.3mL、18.9mmol)を加える。添加後、混合物を2時間室温で撹拌し、氷水(200mL)に注ぐ。有機層を分離し、水層をDCM(2×50mL)で抽出する。合わせた有機物をHCl(2N、2×15mL)、水(2×50mL)およびブライン(20mL)で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥する。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにかけると、3-クロロ-N-(4-ヨードフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(4.68g、90%)が得られる。得られたクロロスルホンアミド(3.47g、9.6mmol)を次いでDMF(50mL)中のK₂CO₃(3.33g、24.1mmol)で50℃において2時間処理する。混合物を氷水(300mL)に注ぎ、沈殿を集め、風乾すると、本質的に純粋な2-(4-ヨードフェニル)イソチアゾリジン-1,1-ジオキシド(3.11g、100%)が得られる。

ステップD:DMF(4.0mL)中の上記のステップBで調製した1-Boc-6-メトキシインドール-2-ボロン酸(0.36g、1.25mmol)、2-(4-ヨードフェニル)イソチアゾリジン-1,1-ジオキシド(0.32g、1.0mmol)およびPdCl₂(dppf)(0.037g、0.05mmol)の混合物にK₂CO₃水溶液(1.5mL、2.0M、3.0mmol)を加える。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで氷水(100mL)に注ぐ。沈殿を集め、水で洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/EtOAc、9/1)で精製すると、1-Boc-2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-6-メトキシ-1H-インドール(0.43g、98%)が得られる。

同様に以下の化合物: 化合物768を作製する。

ステップD:1-Boc-2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-6-メトキシ-1H-インドール(1.63g、3.7mmol)をDCM(25mL)中のTFA(25mL)で室温において4時間処理する。揮発分を除去後、残渣を飽和NaHCO₃と共に0.5時間注意深く撹拌する。沈殿を濾集し、水で完全に洗浄し、乾燥すると、本質的に純粋な1-H-2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-6-メトキシインドール(1.17g、92%)が得られる。

ステップE:0℃において、1-H-2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-6-メトキシインドール(0.95g、2.8mmol)をDMF(10mL)に溶解し、イソシアン酸クロロスルホニル(0.36mL、4.2mmol)で処理する。次いで混合物を室温で終夜撹拌し、氷水(150mL)に注ぎ、次いで0.5時間撹拌する。沈殿を濾集し、水で完全に洗浄し、風乾すると、1-H-2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-6-メトキシインドール-3-カルボニトリル(0.89g、87%)が得られる。

上記と同様に以下の化合物:化合物829を調製する。

ステップF:1-H-2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-6-メトキシインドール-3-カルボニトリル(73mg、0.2mmol)およびK₂CO₃(69mg、0.5mmol)のDMF(3.0mL)溶液にヨウ化シクロプロピルメチル(0.029mL、0.3mmol)を加える。混合物を50℃で終夜撹拌し、氷水(10mL)に注ぐ。沈殿を濾集し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製すると、2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-6-メトキシ-1-シクロプロピルメチルインドール-3-カルボニトリル、化合物716(73mg、87%)が得られる。

上記と同様に以下の化合物:化合物717、718、719、782、783、784を調製する。

実施例1BP:2-[4-(1,1'-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)-6-メトキシ-3-オキサゾール-5-イル-1-プロピル-1H-インドール(化合物805)の調製

ステップA:実施例1BO、ステップDで調製した2-[4-(1,1'-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)-6-メトキシ-インドール(900mg、2.62mmol)を使用し、実施例1A、ステップBと本質的に同じ手順を用いて、2-[4-(1,1'-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)-6-メトキシ-1-プロピル-1H-インドール(608mg、60%)を調製する。

ステップB:2-[4-(1,1'-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)-6-メトキシ-1-プロピル-1H-インドール(50mg、0.13mmol)を使用し、実施例1Pのプロトコールに従って、2-[4-(1,1'-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)-6-メトキシ-3-オキサゾール-5-イル-1-プロピル-1H-インドール(9mg、全収率15%)を調製する。

実施例BQ:2-[4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-1-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物842)の調製

ステップA:手順1Aの方法で調製した1-エチル-6-トリフルオロメチルインドール-3-カルボニトリル(2.54g、10.0mmol)の無水THF(20.0mL)溶液に-78℃でLDA(8.3mL、シクロヘキサン中1.5Mのモノ-THF、12.5mmol)を滴下する。添加後、混合物を0.5時間維持し、次いでヘキサクロロエタンを加え、次いで混合物をゆっくりと室温にし、0.5時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理する。有機物をジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥する。溶媒除去後に得られた粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/ヘキサン、3/2)にかけると、2-クロロ-1-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(1.75g、64%)が得られる。

ステップB:上記で得られたクロロインドール(0.27g、1.0mmol)、K₂CO₃(0.35g、2.5mmol)およびN-Boc-ピペラジン(0.28g、1.5mmol)を70℃でDMF(5.0mL)中で3日間撹拌し、次いで水(50mL)に注ぐ。沈殿を濾集し、水で洗浄する。この粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/酢酸エチル、9/1)にかけると、4-(3-シアノ-1-エチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、化合物785(0.30g、71%)が得られる。

上記と同様に、他のアミンを使用して、以下の化合物:化合物514、785、786を調製する。

ステップC:4-(3-シアノ-1-エチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.26g、6.1mmol)をジクロロメタン(5mL)中のTFA(5mL)で1時間室温で処理する。揮発分を除去後、残渣を飽和NaHCO₃で処理し、沈殿を濾集し、水で完全に洗浄し、風乾すると、本質的に純粋な1-エチル-2-ピペラジン-1-イル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.20g、100%)が得られる。

ステップD:1-エチル-2-ピペラジン-1-イル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(32mg、0.1mmol)、ピリジン(0.1mL)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に塩化シクロプロパンスルホニル(28mg、0.2mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。次いでこれをジクロロメタン(5mL)で希釈し、HCl(2N、2×2mL)、水(2×5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、シリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル、9/1)にかけると、2-[4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-1-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボニトリル、化合物842(30mg、70%)が得られる。

上記と同様に、対応する塩化スルホニルを使用して、以下の化合物:化合物841、843を調製する。

実施例1BR:エタンスルホン酸[3-シアノ-2-(4-エトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール-6-イル]-アミド(化合物835)

ステップA:実施例1Gbで記載の通りに6-ブロモインドールから調製した6-ブロモ-2-(4-エトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.74g、2.0mmol)、化合物831を密封管中、K₂CO₃(0.55g、4.0mmol)、CuI(0.02g、0.1mmol)、カルバミン酸tert-ブチル(0.35g、3.0mmol)、N、N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンリガンド(0.028g、0.2mmol)および無水トルエン(5.0mL)と混合する。反応系を窒素でフラッシュし、次いで110℃で終夜撹拌する。冷却後、溶媒をジクロロメタンと置き換え、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)にかけると、[3-シアノ-2-(4-エトキシ-フェニル)-1-エチル-1H-インドール-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.68g、84%)、化合物832が得られる。

ステップB:上記のステップAで調製した化合物(0.63g、1.56mmol)をTFA/DCM(7.5mL/7.5mL)で室温において2時間処理し、揮発分を真空除去する。残渣を飽和NaHCO₃で処理し、沈殿を濾集し、水で完全に洗浄し、風乾すると、6-アミノ-2-(4-エトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.45g、96%)、化合物833が得られる。

ステップC:上記のアミン(31mg、0.1mmol)をピリジン(1.0mL)中の塩化エタンスルホニル(19mg、0.15mmol)で室温において終夜処理すると、カラムクロマトグラフィーを使用する精製後、エタンスルホン酸[3-シアノ-2-(4-エトキシ-フェニル)-1-エチル-1H-インドール-6-イル]-アミド(83%)、化合物835が得られる。

上記と同様に以下の化合物:化合物830、834、836および837を調製する。

実施例1BS:[3-シアノ-2-(4-エトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール-6-イル]-カルバミン酸エチルエステル(化合物838)の調製

実施例1BR、ステップBで調製した6-アミノ-2-(4-エトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(31mg、0.1mmol)、化合物833をピリジン(1.0mL)中のクロロギ酸エチル(16mg、0.15mmol)で室温において終夜処理すると、カラムクロマトグラフィーを使用する精製後に、[3-シアノ-2-(4-エトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール-6-イル]-カルバミン酸エチルエステル(30mg、79%)が得られる。

実施例1BT:1-[3-シアノ-2-(4-エトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール-6-イル]-3-エチル-尿素(化合物839)の調製

6-アミノ-2-(4-エトキシフェニル)-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(31mg、0.1mmol)をジクロロメタン(1.0mL)中のイソシアン酸エチル(14mg、0.2mmol)で40℃において終夜処理する。沈殿を濾集し、ジクロロメタンで洗浄し、風乾すると、1-[3-シアノ-2-(4-エトキシ-フェニル)-1-エチル-1H-インドール-6-イル]-3-エチル-尿素(36mg、95%)が得られる。

実施例1BU:1-(2-クロロエチル)-3-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-尿素(化合物442)の調製

2-(4-アミノフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(50mg、0.172mmol)のTHF(2mL)溶液にイソシアン酸2-クロロエチル(22uL、0.258mmol)を室温で加える。終夜還流撹拌後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈する。得られた半固体をヘキサンで磨砕し、沈殿を濾集し、ヘキサン中50%の酢酸エチルでよく洗浄し、真空乾燥すると、1-(2-クロロエチル)-3-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-尿素(62mg、91%)が得られる。

本質的に同じ手順を用い、以下の化合物:化合物295、362、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、443、444、445、446、511、512、513、600、620、626、627、628、679、680、681、740、741、742、743、748、749、750、751、774、817、818、846、847、848、954、955、956、957、958、987、999、1000、1001、1008、1009、1010、1011、1012、1013、1014、1016、1017、1018、1019、1023、1024、1027、1036、1039、1043、1045、1060、1061、1066、1067、1070、1080、1092、1094、1095、1096、1097、1098、1099、1100、1101、1102、1106、1108、1118、1120、1124、1125、1126、1136、1137、1138、1139、1143、1144、1156、1157、1162、1163、1164、1165、1171、1172、1173、1197、1190、1214、1221、1223、1224、1225、1225、1227、1256、1279、1301、1303、1304、1305を調製する。

実施例1BV:1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物771)の調製

1-(2-クロロエチル)-3-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-尿素(100mg、0.252mmol)のMeOH(10mL)溶液に1MのKOH水溶液(504uL)を加え、次いで49℃で24時間撹拌する。溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄する。有機層を無水MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈し、次いでヘキサンで磨砕し、沈殿を濾集し、ヘキサン中の50%の酢酸エチルでよく洗浄し、真空乾燥すると、1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(56mg、62%)が得られる。

本質的に同じ手順を使用して、以下の化合物:化合物770、778を調製する。

実施例1BW:1-エチル-6-イソプロポキシ-2-[4-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物638)の調製

[4-(3-シアノ-1-エチル-6-イソプロポキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-クロロ-エチルエステル(30mg、0.07mmol)のDMF(1mL)溶液に水性K₂CO₃(10mg)を加え、次いで50℃で18時間撹拌する。反応混合物を冷水に注ぎ、沈殿を濾集し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥すると、標題化合物(21mg、81%)が得られる。

同様に以下の化合物:化合物820、821、863、864を作製する。

実施例1BX:{3-[3-シアノ-1-エチル-6-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル(化合物530)の調製

ステップA:[3-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル(1.65g、4.37mmol)のDCM(20mL)溶液にDCM(13.12mL)中の1MのBBr₃を20分間加える。反応混合物をさらに1時間室温で撹拌し、次いで溶媒を減圧除去する。残渣をMeOHに溶解し、次いで冷水に注ぐ。沈殿を濾集し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥すると、[3-(3-シアノ-1-エチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル(1.5g、98%)が得られる。

ステップB:[3-(3-シアノ-1-エチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル(1.2g、2.91mmol)のDMF(10mL)溶液にK₂CO₃(538mg、3.9mmol)および3-ブロモ-1-クロロプロパン(383uL、3.9mmol)を加え、反応を終夜50℃で撹拌する。次いで反応混合物を冷水に注ぎ、沈殿を濾集し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥すると、1.1g、89%の所望の生成物が得られる。

ステップC:{3-[3-シアノ-1-エチル-6-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル(50mg、0.12mmol)のCH₃CN(2mL)溶液にDIPEA(31uL、0.18mmol)、ヨウ化ナトリウム(20mg、0.132mmol)およびピロリジン(30uL、0.36mmol)を加える。得られた混合物を還流温度で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、次いでヘキサンで磨砕し、沈殿を濾集し、ヘキサン中の50%の酢酸エチルでよく洗浄し、真空乾燥すると、1-エチル-6-イソプロポキシ-2-[4-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル、化合物638(46mg、85%)が得られる。

上記のステップA〜Cに従って同様に以下の化合物:化合物441、447、491、492、493、504、525、526、527、528、529、531、532、533、534、535、536、537、538、539を作製する。

実施例1BY:[3-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-チオ尿素(化合物767)の調製

ステップA:出発物質2-(3-アミノ-フェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(187mg、0.642mmol)を無水アセトン(3.0mL)に溶解する。イソチオシアン酸ベンゾイル(107mg、0.656mmol)をその溶液に室温で加え、混合物を17時間撹拌し、この時点で沈殿が形成する。沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥すると、1-ベンゾイル-3-[3-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-チオ尿素264mg(収率90%)が明るい黄色の固体として得られる。

ステップB:メチルアルコール(2.0mL)および水(0.5mL)中の1-ベンゾイル-3-[3-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-チオ尿素(241mg、0.530mmol)の懸濁液を、水酸化ナトリウム(31mg、0.78mmol)を加えながら、室温で撹拌する。反応混合物を50℃に17時間加熱する。反応混合物を濃縮して、メチルアルコールを除去する。水を混合物に加え、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、179mgの[3-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-チオ尿素、化合物767(96%収率)が白色の固体として得られる。

実施例1BZ:1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(2-フェニルキナゾリン-4-イルアミノ)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物458)の調製

2-(4-アミノフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(100mg、0.343mmol)、4-クロロ-2-フェニル-キナゾリン(83mg、0.34mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57mmol)の無水エタノール(3mL)溶液を終夜加熱還流する。溶液を冷却し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させる。これを水および飽和ブライン(各50mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた固体をエーテルで磨砕し、濾集し、真空乾燥すると、1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(2-フェニルキナゾリン-4-イルアミノ)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(139mg、0.280mmol、82%)が得られる。

実施例1CA:ジエチル[4-(3-シアノ-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-ホスホロアミデート(化合物772)の調製

2-(4-アミノフェニル)-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(148mg、0.484mmol)、ジエチルクロロホスフェート(0.086mL、0.58mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液を周囲温度で12時間撹拌し、次いでさらに24時間80℃に加熱する。溶液を冷却し、酢酸エチル50mLに注ぐ。これを水および飽和ブライン(各50mL)で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残余の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60上で2/1の酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で分離すると、ジエチル[4-(3-シアノ-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-ホスホロアミデート(108mg、0.245mmol、51%)が蒸発後に白色の粉末として得られる。

同様に以下の実施例:化合物936、937、942、943、944、1081を作製する。

実施例1CB:1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(5-メチル-1,1-ジオキソ-1λ⁶-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物726)の調製

ステップA:2-(4-アミノフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(202mg、0.693mmol)のピリジン(2.0mL)溶液に塩化N-β-(クロロエチルアミノ)スルホニル(222mg、1.39mmol)を加える。混合物を室温で17時間撹拌し、次いで水(12.0mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×2mL)で抽出する。抽出液を10%のHCl水溶液(2×2mL)、水(2×2mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%、酢酸エチル/塩化メチレン)で精製すると、217mgのN-(2-クロロ-エチル)-N'-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)フェニル]スルファミド、化合物724が褐色の固体として得られる(収率75%)。

同様に以下の化合物:化合物540、541、542、574、576、704を調製する。

ステップB:N-(2-クロロ-エチル)-N'-[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)フェニル]スルファミド(100mg、0.241mmol)の無水DMF(1.25mL)溶液に炭酸カリウム(71.0mg、0.514mmol)を加える。混合物を室温で17時間撹拌し、次いで水(7.5mL)で希釈する。反応混合物を酢酸エチル(3×2mL)で抽出し、抽出液を水(2×2mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮して、2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル、化合物725を白色の固体(84mg、収率88%)として得る。

同様に以下の化合物:化合物705を調製する。

ステップC:2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(34mg、0.086mmol)の無水DMF(1.0mL)溶液に炭酸カリウム(25mg、0.18mmol)およびヨードメタン(20.4mg、0.144mmol)を加える。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(6.0mL)で希釈して沈殿を得る。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、1-エチル-6-メトキシ-2-[4-(5-メチル-1,1-ジオキソ-1λ⁶-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル、化合物726が白色の固体(35mg、収率98%)として得られる。

同様に以下の化合物:化合物727、1110を調製する。

実施例1CC:[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-2-フルオロフェニル]-カルバミン酸プロピルエステル(化合物877)の調製

EtOAc(3mL)および飽和NaHCO₃(3mL)中の実施例1Gbで記載の通りに調製した2-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(74mg、0.24mmol)およびクロロギ酸プロピル(0.033mL、0.29mmol)の2相混合物を0℃で調製し、次いで室温まで加温させ、24時間撹拌させる。次いで反応をH₂Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。有機相をH₂Oおよび飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン10〜40%)により[4-(3-シアノ-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-2-フルオロフェニル]-カルバミン酸プロピルエステル60mg(63%)がオフホワイト色の固体として得られる。

同様に以下の化合物:化合物875、876、878、879を調製する。2-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルを用いて以下の化合物:化合物:963、964、965を調製する。

同じ出発物質および実施例1Yで記載の手順を用いて、以下の化合物:化合物871、872、873、874を調製する。同様に、2-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルを用いて、以下の化合物:化合物959、960、961、962を調製する。

同じ出発物質および実施例1BUで記載の手順を用いて、以下の化合物:909、910、911を調製する。同様に、2-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルを用いて、以下の化合物:化合物:966、967を調製する。

実施例CD:シクロプロパンカルボン酸{4-[3-シアノ-1-エチル-6-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-アミド(化合物1183)の調製

ステップA:THF20mL中の実施例1Gbで記載の通りに調製した化合物2-(4-アミノフェニル)-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(3.66g、12mmol)の溶液にEt₃N(3.37mL)および塩化シクロプロパンカルボニル(1.6mL、18mmol)を加える。混合物を3時間室温で撹拌する。次いで水および酢酸エチルを反応混合物に加える。有機層を分離し、ブライン(2×)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで再結晶化させると、99%のシクロプロパンカルボン酸[4-(3-シアノ-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-アミドが得られる。

ステップB:DCM60mL中のシクロプロパンカルボン酸[4-(3-シアノ-6-エトキシ-1-エチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-アミド(4.4g、11.8mmol)の溶液にBBr₃(6.65mL、70mmol)を-10℃で加える。添加後、混合物を3時間0℃で撹拌する。次いで塩基性になるまでNaHCO₃水溶液を混合物に注意深く加える。粗製固体を濾集すると、91%のシクロプロパンカルボン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-アミドが得られ、さらに精製することなく次のステップで使用する。

ステップC:15mLのMEK中のシクロプロパンカルボン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-アミド(4g、11.6mmol)の溶液にK₂CO₃(8g、58mmol)および1-ブロモ-2-クロロ-エタン(6.7mL、70mmol)を加える。次いで混合物を終夜加熱還流する。室温に冷却後、水および酢酸エチルを加える。有機層を分離し、ブライン(2×)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮すると、81%の粗製シクロプロパンカルボン酸{4-[6-(2-クロロエトキシ)-3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-アミドが得られる。

ステップD:アセトニトリル1.5mL中のシクロプロパンカルボン酸{4-[6-(2-クロロエトキシ)-3-シアノ-1-エチル-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-アミド(102mg、0.25mmol)の溶液に、NaI(46mg、0.275mmol)、K₂CO₃(138mg、1mmol)およびイミダゾール(51mg、0.75mmol)を密封管中で加える。次いで混合物を90℃に加熱し、終夜撹拌する。室温に冷却後、水および酢酸エチルを加える。有機層を分離し、ブライン(2×)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製化合物を分取HPLCで精製すると、71%のシクロプロパンカルボン酸{4-[3-シアノ-1-エチル-6-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-アミドが得られる。

同じ手順を使用し、適切な求核試薬に置き換えて以下の化合物:化合物952、1025、1054、1090、1091、1092、1093、1184を得る。

実施例CE:エタンスルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-トリフルオロメトキシインドール-2-イル)フェニル]アミド(化合物881)の調製

ステップA:t-BuONO(8.01mL、67.5mmol)およびCuCl₂(7.26g、54mmol)のアセトニトリル(50mL)懸濁液に61℃で穏やかに撹拌しながら、2-ニトロ-4-トリフルオロメトキシアニリン(10.0g、45.0mmol)を少しずつ加える。添加後、混合物をこの温度で2時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をHCl(6N、200mL)で処理し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出する。抽出物を合わせ、無水Na₂SO₄で乾燥し、短いシリカゲルパッドに通す。溶媒を除去し、残渣をシアノ酢酸ベンジル(7.88g、45mmol)およびK₂CO₃(12.42g、90mmol)のDMF(100mL)懸濁液に加える。次いでこの混合物を45℃で終夜撹拌し、氷水(700mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出する。有機物を無水Na₂SO₄で乾燥し、短いシリカゲルパッドに通し、酢酸エチルで溶離する。次いで溶媒をEtOH(160mL)、酢酸(16mL)および水(16mL)に置き換え、反応混合物を5%のPd/C(2.80g)で50psiにおいて終夜水素化する。混合物をセライトで濾過し、揮発分を真空除去する。残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解し、Na₂CO₃(2M、2×50mL)、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥する。溶媒除去後に得られた粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/ヘキサン、1/1)にかけると、6-トリフルオロメトキシインドール(5.70g、2-ニトロ-4-トリフルオロメトキシアニリンに基づき63%)が得られる。

ステップB:6-トリフルオロメトキシインドール(2.68g、13.3mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液に0℃において、クロロスルホニルイソシアネート(2.35g、1.44mL、16.6mmol)を加える。次いで混合物をゆっくりと室温にし、1時間撹拌する。混合物を氷(100mL)に注ぎ、1時間撹拌する。沈殿を濾集し、水で完全に洗浄し、真空乾燥し、次いでこれをDMF(15mL)に溶解する。溶液にK₂CO₃およびEtI(2.59g、1.34mL、16.6mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌する。次いでそれを氷水(200mL)に注ぐ。沈殿を濾集し、水で洗浄し、風乾し、クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM)で精製すると、1-エチル-6-トリフルオロメトキシインドール-3-カルボニトリル(2.90g、86%)が得られる。

ステップC:乾燥THF(15mL)中の上記で得られた中間体(2.03g、8.0mmol)、トリイソプロピルボレート(2.16g、2.65mL、12.0mmol)の溶液に-78℃でLDA(6.7mL、1.5M、10.0mmol)を加える。添加後、混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いでゆっくりと室温にし、30分間撹拌する。次いでそれを-78℃に冷却し、次いで4-ヨードアニリン(2.10g、9.6mmol)、PdCl₂(dppf)(0.29g、0.4mmol)、DMF(30mL)およびK₂CO₃(12.0mL、2.0M、24.0mmol)を加える。混合物をゆっくりと室温にし、終夜撹拌し、氷水(400mL)に注ぐ。沈殿を集め、水で洗浄し、クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/DCM、0.5/9.5)にかけると、2-(4-アミノフェニル)-1-エチル-6-トリフルオロメトキシインドール-3-カルボニトリル(1.99g、72%)が得られる。

ステップD:ステップCで得られた化合物(31mg、0.1mmol)の乾燥ピリジン(1.0mL)溶液に塩化エタンスルホニル(14μL、0.15mmol)を加える。混合物を室温で終夜撹拌し、水(5mL)で希釈する。有機層をDCM(5mL)で抽出し、HCl(2N、2×3mL)、水(2×4mL)およびブライン(3mL)で洗浄し、クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/DCM、0.5/9.5)にかけると、生成物、エタンスルホン酸[4-(3-シアノ-1-エチル-6-トリフルオロメトキシインドール-2-イル)フェニル]アミド(33mg、83%)が得られる。

上記の経路を用い、適切な塩化アルキルスルホニル(手順1Y)またはクロロホルメート(手順1AJ)のいずれかを使用して、化合物882、883、884、885、886、887、888、889を調製する。

実施例1CF:2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)インドール-3-カルボニトリル(化合物903)の調製

ステップA:6-トリフルオロメトキシインドール(3.01g、15.0mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(3.59g、16.5mmol)のDCM(30mL)溶液に40℃でDMAP(0.04g)を撹拌しながら加える。終夜撹拌後、混合物を0.1NのHCl、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、1/9)にかけると、tert-ブチル6-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレートが得られる。

ステップB:上記のBoc-インドールおよびトリイソプロピルボレート(4.73g、5.8mL、26.3mmol)を無水THF(20mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却する。撹拌しながら、LDA(15.0mL、シクロヘキサン中1.5Mのモノ-THF、22.5mmol)を滴下する。混合物を0℃で15分間、次いで室温で0.5時間撹拌し、次いで氷水浴中のHCl(6N、3.75mL、22.5mmol)を加える。有機溶媒を真空除去し、残渣をH₂O(100mL)に懸濁し、HCl(6N)でpH4〜5に酸性化する。沈殿を濾集し、水およびヘキサンで洗浄し、風乾すると、1-Boc-6-トリフルオロメトキシインドール-2-ボロン酸(2.56g、49%)が得られる。

ステップC:DMF(6.0mL)中の上記で調製した1-Boc-6-トリフルオロメトキシインドール-2-ボロン酸(0.74g、2.1mmol)、2-(4-ヨードフェニル)イソチアゾリジン-1,1-ジオキシド(0.76g、2.4mmol)およびPdCl₂(dppf)(0.08g、0.1mmol)の混合物にK₂CO₃溶液(3.2mL、2.0M、6.4mmol)を加える。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで氷水(100mL)に注ぐ。沈殿を集め、水で洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/EtOAc、9/1)で精製すると、1-Boc-2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-6-メトキシインドールが得られ、これをDCM(15mL)中の50%のTFAで室温において1時間処理する。揮発分を除去後、残渣を飽和NaHCO₃と共に0.5時間撹拌する。沈殿を濾集し、水で完全に洗浄し、乾燥すると、本質的に純粋な1-H-2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-6-トリフルオロメトキシインドールが得られる。

ステップD:0℃において、上記で得られた中間体の乾燥DMF(10mL)溶液をイソシアン酸クロロスルホニル(0.38g、0.23mL、2.68mmol)で処理する。次いで混合物を室温で終夜撹拌し、氷水(150mL)に注ぎ、次いで0.5時間撹拌する。沈殿を濾集し、水で完全に洗浄し、風乾すると、1-H-2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-6-トリフルオロメトキシインドール-3-カルボニトリル(0.81g、90%)が得られる。

ステップE:1-H-2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-6-トリフルオロメトキシインドール-3-カルボニトリル(63mg、0.15mmol)およびK₂CO₃(62mg、0.45mmol)のDMF(2.0mL)溶液にヨウ化エチル(36μL、0.45mmol)を加える。混合物を50℃で終夜撹拌し、氷水(10mL)に注ぐ。沈殿を濾集し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製すると、2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-6-トリフルオロメトキシ-1-エチルインドール-3-カルボニトリル(59mg、88%)が得られる。

上記と同様に以下の化合物:化合物902、904、905、906を調製する。

実施例1CG:[4-(3-シアノ-1-シクロプロピル-6-メトキシインドール-2-イル)フェニル]カルバミン酸イソプロピルエステル(化合物1234)の調製

ステップA:2-ブロモ-4-メトキシフェニル酢酸(24.5g、100mmol)のDCM(100mL)懸濁液に撹拌しながら、固体がすべてなくなるまでDMF(約10mL)を加え、次いでDCC(22.66g、110mmol)およびHOBt(14.85g、110mmol)を加える。室温で10分間撹拌後、シクロプロピルアミン(8.55g、10.4mL、150mmol)を混合物に加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌する。固体を濾過し、DCM(300mL)で完全に洗浄する。濾液を-10℃に冷却し、穏やかに1時間撹拌し、もう一度濾過して追加の尿素副生成物を除去する。濾液をシリカゲルのパッドに通し、DCM/EtOAc(8/2)で溶離する。溶媒除去後、シクロプロピルアミド中間体が白色の固体(28.34g、100%)として得られる。

ステップB:トルエン(150mL)中の上記のアミド(14.2g、50.0mmol)、K₂CO₃(13.8g、100mmol)、CuI(0.74g、5.0mmol)およびN,N'-ジメチルシクロヘキサンジアミン(1.42g、1.57mL、10.0mmol)の混合物を110℃においてN₂雰囲気下で48時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、DCMで完全に洗浄する。濾液を減圧下で蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー(DCM/EtOAc、9.5/0.5)にかけると、生成物、1-シクロプロピル-6-メトキシオキシインドールが淡黄色の固体(4.30g、42%)として得られる。

ステップC:上記で得られたオキシインドール(5.0g、24.6mmol)の乾燥DCM(25mL)溶液に、0℃においてDIBAL-H(DCM中1.0M、35.0mL、35.0mmol)を加える。添加後、混合物を室温で4時間撹拌し、0℃に再冷却し、次いでHCl(2N)を滴下する。DCM層をHCl(2N、10mL)水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥する。溶媒除去後に得られた粗製生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9.5/0.5)にかけると、1-シクロプロピル-6-メトキシインドールが無色の油(4.52g、98%)として得られる。

ステップD:1-シクロプロピル-6-メトキシルインドール(3.29g、17.6mmol)の乾燥DMF(30mL)溶液に、0℃において、イソシアン酸クロロスルホニル(3.11g、1.91mL、22.0mmol)を加える。添加後、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水性後処理する。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、9/1)により、3-シアノ-1-シクロプロピル-6-メトキシインドール(3.05g、82%)が得られる。

ステップE:上記で得られた中間体(2.65g、12.5mmol)およびトリイソプロピルボレート(3.38g、4.14mL、18.8mmol)の乾燥THF(18mL)溶液に-78℃でLDA(10mL、1.5M、15.0mmol)で加える。添加後、混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いでゆっくりと室温にし、30分間撹拌する。次いでそれを-78℃に冷却し、次いで4-ヨードアニリン(3.29g、15.0mmol)、PdCl₂(dppf)(0.46g、0.6mmol)、DMF(40mL)およびK₂CO₃(18.8mL、2.0M、37.6mmol)を加える。混合物をゆっくりと室温にし、終夜撹拌し、次いで氷水(400mL)に注ぐ。沈殿を集め、水で洗浄し、乾燥後、クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/DCM、0.5/9.5)にかけると、2-(4-アミノフェニル)-1-シクロプロピル-6-メトキシインドール-3-カルボニトリル(2.84g、75%)が得られる。

ステップF:ステップEで得られた化合物(61mg、0.2mmol)の乾燥ピリジン(2.0mL)溶液にトルエン中のイソプロピルクロロホルメート(0.3mL、1.0M、0.3mmol)を加える。混合物を室温で終夜撹拌し、水(10mL)で希釈する。有機層をDCM(10mL)で抽出し、HCl(2N、2×3mL)、水(2×4mL)およびブライン(3mL)で洗浄し、クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/DCM、0.5/9.5)にかけると、生成物、[4-(3-シアノ-1-シクロプロピル-6-メトキシインドール-2-イル)フェニル]カルバミン酸イソプロピルエステル(66mg、85%)が得られる。

上記の化学作用を用いて化合物1235および1236を調製する。

実施例1CH:1-アリル-6-メトキシ-2-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物938)の調製

実施例1Gbで記載の手順を用い、1-アリル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(92.3mg、0.43mmol)および1-(4-ヨードフェニル)-ピロリジン-2-オンを置き換えて99.0mg(収率61.3%)の化合物938を得る。

実施例1CI:6-シクロプロポキシ-2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ⁶-イソチアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物1046)の調製

ステップA:実施例1B(ステップA)の手順を用いて6-ヒドロキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリルを得る。

ステップB:5mLのDMF中の6-ヒドロキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(503.9mg、2.70mmol)の溶液に無水K₂CO₃(1.12g、8.12mmol)および1-ブロモ2-フルオロエタン(413.7mg、3.29mmol)を加える。TLCで判定して出発物質が完全に消費されるまで、得られた混合物を80℃で撹拌する。反応混合物を冷却し、カリウムtert-ブトキシド(THF中1M溶液、5.5mL、5.43mmol)を加え、撹拌を80℃で終夜続ける。混合物をEtOAc(30mL)と1NのHCl(20mL)との間に分配する。有機相を飽和NaHCO₃、飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10〜25%)で単離すると、1-エチル-6-ビニルオキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル430.2mg(74.9%)が白色の固体として得られる。

ステップC:シリンジにより、ジエチル亜鉛を1-エチル-6-ビニルオキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(288.1mg、1.36mmol)、クロロヨードメタン(268.9mg、1.53mmol)および1,2-ジクロロエタン5mLの混合物に、温度を-10℃に維持しながら10分間加える。混合物を20〜25℃に20分間加温し、次いで0℃に冷却しなおす。飽和NH₄Cl(15mL)、濃水酸化アンモニウム(15mL)および酢酸エチル(15mL)を連続的にこの温度で加え、10分間撹拌する。相を分離した後、水相を酢酸エチル(10mL)で逆抽出する。合わせた有機相を飽和NH₄Cl(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次いで溶液を濃縮し、15〜30%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーで生成物を精製すると、6-シクロプロポキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル140.5mg(45.7%収率)が黄色の固体として得られる。

ステップD:実施例1Gbで記載されたものと同じ手順を用い、4-ヨードアニリンを2-(4-ヨード-フェニル)-イソチアゾリジン1,1-ジオキシドで置き換えて標題化合物を得る。

同様に、上記のステップAからDに従って、化合物1047も調製する。

実施例CJ:プロパン-1-スルホン酸[4-(3-シアノ-6-ジフルオロメトキシ-1-エチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-アミド(化合物928)

ステップA:6-ジフルオロメトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(316.3mg、1.34mmol)およびホウ酸トリイソプロピル(402.9mg、2.14mmol)のTHF(15mL)溶液を-78℃に冷却し、LDA(シクロヘキサン中1.5Mのモノ-THF、1.07mL、1.61mmol)で処理する。添加後、アセトン/乾燥氷浴を氷水浴と交換し、溶液をさらに30分間撹拌する。溶液を-78℃に冷却し、4-ヨードアニリン(299.5mg、1.37mmol)のDMF(8mL)溶液、K₂CO₃(2M、2.01mL、6.02mmol)およびPdCl₂dppf(51.3mg、0.07mmol)を連続的に加える。混合物を真空ポンプ/N₂パージの3回の連続サイクルで脱ガスし、終夜撹拌する(約16時間)。反応混合物を4倍量の水に注ぎ、4倍量の酢酸エチルを加える。相を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出する。有機相を水、飽和NaClで洗浄し、次いで無水MgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させる。シリカゲル上で5〜15%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで残りの物質を精製すると、アニリン中間体304.5mg(70%)が白色の固体として得られる。

ステップB:実施例1Yで記載されたものと同じ手順を用い、塩化N-プロピルスルホニルに置き換えて標題化合物を得る。

本質的に同じ手順を使用し、他の塩化スルホニルに置き換えて以下の化合物:化合物929、930、931を作製する。

実施例1CK:[4-(3-シアノ-6-ジフルオロメトキシ-1-エチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル(化合物1130)

2-(4-アミノフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(200mg、0.611mmol)およびクロロギ酸メチル(95μL、1.23mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液を2Mの炭酸カリウム水溶液(0.370mL、0.74mmol)で処理し、得られた混合物を激しく終夜撹拌する。飽和ブライン溶液(1mL)を加え、混合物を10分間撹拌する。有機層を除去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた固体を1/1のエーテル-ヘキサンで磨砕し、濾集し、真空乾燥すると、標題生成物が白色の固体として得られる。

適切な試薬から同様に調製する:化合物1131、1132、1133、1134、1135。

実施例1CL:1-[4-(3-シアノ-6-ジフルオロメトキシ-1-エチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-3-プロピル-尿素(化合物893)

2-(4-アミノフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(200mg、0.611mmol)の1,2-ジクロロエタン(2mL)溶液をN-プロピルイソシアネート(115mL、1.23mmol)およびトリエチルアミン(170mL、1.22mmol)で処理する。得られた溶液を周囲温度で12時間撹拌し、次いで濃縮する。残余の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(1/2 酢酸エチル-ヘキサン)で分離すると、標題生成物が固体として得られる。

適切な試薬から同様に調製したのは、化合物892、894である。

実施例1CM:モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-アミド(化合物1166)の調製

ステップA:実施例1A、ステップAで示した通りに調製した6-エトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(2.8g、15mmol)をCs₂CO₃(11.6g、35.6mmol)、DMF(21mL)および臭化シクロブチル(1.73mL、17.9mmol)とキャップをした管中で合わせる。反応混合物を80℃で8時間加熱する。次いでこれをH₂O(200mL)でクエンチし、EtOAcで抽出する。EtOAc層をH₂O、次いでブラインで逆洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/CH₂Cl_2、50〜100%)で精製すると、1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(3.00g、83%)が白色の固体として得られる。

ステップB:本質的に実施例1Gbの手順に従い、1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(3.0g、12.4mmol)をスズキカップリングで変換して、2-(4-アミノフェニル)-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(2.60g、68%)をオフホワイト色の固体として得る。

ステップC:2-(4-アミノフェニル)-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(40mg、0.12mmol)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(60mg、0.30mmol)、CH₂Cl₂(400μL)およびピリジン(25μL、0.31mmol)を室温で1時間撹拌する。モルホリン(60μL、0.70mmol)を加える。室温でさらに30分間撹拌後、反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、希NaOH水溶液で洗浄して黄色のニトロフェノール副生成物を除去する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/EtOAc、7/3)で精製すると、モルホリン-4-カルボン酸[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-アミド(53mg、100%)が白色の固体として得られる。

適切なアミンを最終ステップで使用して、以下の化合物:化合物1087、1088、1089、1119、1159、1168、1191、1266、1288、1324、1325、1326を同様に調製する。

実施例1CN:rac-[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(化合物1147)の調製

実施例1CM、ステップBの通りに調製した2-(4-アミノフェニル)-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(50mg、0.15mmol)を、クロロギ酸4-ニトロフェニル(76mg、0.38mmol)、DCE(0.5mL)およびピリジン(30μL、0.37mmol)と合わせる。この懸濁液を室温で1時間撹拌する。Rac-シクロプロピルメチルカルビノール(100μL、0.98mmol)を加える。この混合物を75℃で終夜撹拌する。次いで反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、希NaOH水溶液で洗浄して黄色のニトロフェノール副生成物を除去する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂)で精製すると、rac-[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(40mg、60%)が白色の固体として得られる。

適切なアルコールを使用して以下の化合物:化合物1146、1158、1167、1192、1208、1209、1210、1215、1216、1240、1241、1242、1243、1244、1246、1247、1248、1249、1250、1264、1265、1267、1268、1281、1282、1283、1286、1287、1289、1290、1291、1292、1294、1295、1296、1297、1298、1299、1312、1313を同様に調製する。

実施例1CO:1-シクロブチル-6-エトキシ-2-(4-エチルアミノフェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物1239)の調製

ステップA:実施例1CM、ステップBで調製した2-(4-アミノフェニル)-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(600mg、1.81mmol)をCH₂Cl₂(18mL)およびEt₃N(390μL、2.7mmol)に懸濁する。トリフルオロ無水酢酸(310μL、2.2mmol)を滴下する。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後、溶解が完了する。次いで反応混合物を飽和NaHCO₃溶液で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮すると、N-[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド(802mg、100%)が黄色の固体として得られる。

ステップB:N-[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド(800mg、1.8mmol)をDMF(10mL)に溶解する。NaH(140mg、60%の油懸濁液、3.5mmol)を加える。これを室温で数分間撹拌し、その後ヨウ化エチル(176μL、2.2mmol)を加える。これを室温で終夜、次いで75℃で6時間撹拌する。反応をさらにすすめるために、さらなるNaH(200mg、5.0mmol)およびヨードエタン(200μL、2.5mmol)がさらに必要である。これを75℃で終夜加熱する。追加のヨウ化エチル(200μL、2.5mmol)を加える。これをさらに2時間加熱する。次いで反応混合物をH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出する。EtOAc層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂)により、予想したN-[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-N-エチル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドおよび加水分解1-シクロブチル-6-エトキシ-2-(4-エチルアミノ-フェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリルの非分離性混合物384mgが得られる。

ステップC:前述のステップからの粗製混合物をメタノール(5mL)に溶解する。6NのNaOH(1.0mL、6mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱する。次いで反応混合物をH₂O中で希釈し、CH₂Cl₂に抽出する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂)で精製すると、純粋な1-シクロブチル-6-エトキシ-2-(4-エチルアミノフェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(343mg、2ステップで53%)が白色の固体として得られる。

1-シクロブチル-2-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-6-エトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物1217、77mg、11%)を実施例1CO、ステップBで記載の反応の副生成物として単離する。

実施例1CP:[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-エチル-カルバミン酸シクロペンチルエステル(化合物1251)の調製

実施例1CO、ステップCの通りに調製した1-シクロブチル-6-エトキシ-2-(4-エチルアミノフェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(35mg、0.10mmol)をピリジン(300μL)に溶解する。クロロギ酸シクロペンチル(25μL、0.17mmol)を加える。反応混合物を室温で2.5時間撹拌する。さらにクロロホルメート(10μL、0.07mmol)を加えて反応を完了させる。さらに90分間撹拌後、反応混合物をHCl水溶液とEtOAcとの間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-エトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-エチル-カルバミン酸シクロペンチルエステル(41mg、87%)が白色の固体として得られる。

適切なクロロホルメートを使用して化合物1252を調製する。

実施例1CQ:{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸イソプロピルエステル(化合物1255)の調製

ステップA:[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸イソプロピルエステル(950mg、2.35mmol)のDCM(10mL)溶液にBBr₃(556uL、5.9mmol)を20分間加える。反応混合物をさらに1時間室温で撹拌し、次いで水(1mL)を加える。溶媒を減圧除去する。残渣をMeOHに溶解し、次いで冷水に注ぐ。沈殿を濾集し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥すると、[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸イソプロピルエステル(650mg、71%)が得られる。

ステップB:[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸イソプロピルエステル(340mg、0.87mmol)のDMF(2mL)溶液にK₂CO₃(132mg、0.96mmol)および3-ブロモ-1-クロロプロパン(172uL、1.75mmol)を加え、反応を5時間60℃で撹拌する。次いで反応混合物を冷水に注ぎ、沈殿を濾集し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥すると、所望の生成物370mg(92%)が得られる。

ステップC:{4-[6-(3-クロロ-プロポキシ)-3-シアノ-1-シクロブチル-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸イソプロピルエステル(37mg、0.08mmol)のCH₃CN(1mL)溶液にヨウ化ナトリウム(71mg、0.48mmol)を加える。得られた混合物を還流温度で終夜撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を無水DMF(1mL)で希釈し、次いで1,2,4-トリアゾール(0.16mmol)のナトリウム塩で室温において終夜処理する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄する。有機層を濃縮し、ヘキサンで磨砕し、沈殿を濾集し、ヘキサン中の50%の酢酸エチルでよく洗浄し、真空乾燥すると、{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸イソプロピルエステル、化合物1255(31mg、78%)が得られる。

上記のステップA〜Cに従って同様に以下の化合物:化合物1253、1254、1260、1261、1262を作製する。

実施例1CR:{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸イソプロピルエステル(化合物1276)の調製

ステップA:[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸イソプロピルエステル(390mg、1.0mmol)のCH₃CN(5mL)溶液にK₂CO₃(414mg、3.0mmol)および3-ブロモ-1-クロロエタン(250uL、3.0mmol)を加え、反応を18時間、80℃で撹拌する。次いで反応混合物を冷水に注ぎ、沈殿を濾集し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥すると、所望の生成物420mg、93%が得られる。

ステップB:{4-[6-(3-クロロエトキシ)-3-シアノ-1-シクロブチル-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸イソプロピルエステル(42mg、0.09mmol)のCH₃CN(1mL)溶液にヨウ化ナトリウム(56mg、0.37mmol)を加える。得られた混合物を還流温度で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を無水DMF(1mL)で希釈し、次いで1,2,4-トリアゾールのナトリウム塩(0.18mmol)で室温において終夜処理する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄する。有機層を濃縮し、ヘキサンで磨砕する。沈殿を濾集し、ヘキサン中の50%の酢酸エチルでよく洗浄し、真空乾燥すると、{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸イソプロピルエステル、化合物1276(28mg、64%)が得られる。

上記のステップAおよびBに従って同様に以下の化合物:化合物1269、1270、1271、1272、1273、1274、1275、1276、1277、1278を作製する。

実施例1CS:{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(化合物1329)の調製

ステップA:2-(4-アミノフェニル)-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(909mg、3mmol)のピリジン(5mL)溶液にクロロギ酸4-ニトロフェニル(6mmol)を室温で加え、2時間室温で撹拌する。反応にシクロプロピルメチルカルビノールを加え、次いで8時間80℃で撹拌する。反応混合物を1NのHClで希釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、ヘキサンで磨砕する。沈殿を濾集し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥すると、[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(996mg、80%)が得られる。

ステップB:[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(1.5g、3.61mmol)のCH₃CN(8mL)溶液にK₂CO₃(1.5g、10.8mmol)および2-ブロモ-1-クロロエタン(895uL、10.8mmol)を加え、反応を18時間80℃で撹拌する。次いで反応混合物を冷水に注ぎ、沈殿を濾集し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥すると、所望の生成物1.46g、84%が得られる。

ステップC:{4-[6-(2-クロロエトキシ)-3-シアノ-1-シクロブチル-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(1.46g、3.05mmol)のCH₃CN(10mL)溶液にヨウ化ナトリウム(1.84g、12.22mmol)を加える。得られた混合物を還流温度で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を無水DMF(20mL)で希釈し、次いでさらに精製することなく使用する。ヨードエチル中間体(0.153mmol)を含有するDMF溶液1mLに1,2,4-トリアゾールのナトリウム塩(0.31mmol)を加え、反応を室温で終夜撹拌する。反応混合物を0.5mLのDMFで希釈し、所望の生成物を分取LCで精製すると、{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル、化合物1329(23mg、29%)が得られる。

上記のステップA〜Cに従って同様に以下の化合物:化合物1327、1328を作製する。

実施例1CT:1-{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-3-イソプロピル-尿素(化合物1314)の調製

ステップA:1-[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-3-イソプロピル-尿素(2.21g、5.49mmol)のCH₂Cl₂(30mL)溶液にBBr₃のCH₂Cl₂(16.5mL、16.5mmol)1M溶液を0℃で加える。混合物を室温に加温させ、1時間維持する。次いで反応混合物を氷に注ぎ、1MのNaHCO₃水溶液をpHが7〜8になるまで加える。生成物を100mLの酢酸エチル(3×)で抽出し、有機相を100mLの飽和NaClで洗浄する。有機相を１つに混合し、MgSO₄で乾燥する。溶媒を除去して、1-[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-3-イソプロピル-尿素1.95g(92%)を褐色の固体として回収する。

ステップB:1-[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-3-イソプロピル-尿素(750mg、1.93mmol)のアセトニトリル10mL溶液に無水K₂CO₃(800mg、5.79mmol)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(382μL、3.86mmol)を加える。終夜80℃で撹拌後、反応混合物を冷却し、溶媒を除去する。反応を酢酸エチル100mLに再懸濁する。有機相を200mLのH₂Oで洗浄し、水相を酢酸エチル100mLで2回再抽出する。有機相を合わせ、MgSO₄で乾燥し、溶媒を除去して1-{4-[6-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-1-シクロブチル-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-3-イソプロピル-尿素769mg(86%)を褐色の粉末として得る。

ステップC:アセトニトリル/DMF(4/1)8mL中の1-{4-[6-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-1-シクロブチル-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-3-イソプロピル-尿素(400mg、0.860mmol)の溶液に無水NaI(258mg、1.72mmol)を加える。終夜60℃で撹拌後、反応はLCMS-UVにより生成物への変換を示す。反応混合物を冷却し、溶媒を除去し、DMFに再溶解して総体積14.0mLにする。

ステップD:上記のDMF溶液1mL、1-{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(3-ヨードプロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-3-イソプロピル-尿素(34mg、0.062mmol)に、無水1,2,4-トリアゾール、ナトリウム塩(10.0mg、0.110mmol)を加える。終夜室温で撹拌後、反応混合物を濾過し、分取LC/UV精製で精製する。溶媒を除去して、1-{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-3-イソプロピル-尿素(化合物1314)12.3mg(40%)を白色の粉末として得る。

上記の手順に従って以下の化合物:化合物1306、1307、1308、1309、1315、1316、1317、1318、1319、1320、1321、1323および1324を調製する。

実施例1CU.[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ピリミジン-2-イル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(化合物2419)の調製

ステップA.[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(1.8g、4.3mmol)のCH₂Cl₂(20mL)溶液に0℃でピリジン(2.74g、34.6mmol)を加え、次いで温度を10℃未満に維持しながらTf₂O(3.67g、13.0mmol)のCH₂Cl₂溶液をゆっくりと加えた。完了後、反応混合物を希HCl、水およびブラインで洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥し、濃縮し、ヘキサンで磨砕すると、生成物が固体(1.8g、96%)として得られた。

ステップB.ジオキサン(12mL)中のトリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-1-シクロブチル-2-[4-(1-シクロプロピル-エトキシカルボニルアミノ)-フェニル]-1H-インドール-6-イルエステル(1.1g、2.0mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.56g、2.2mmol)、Pd(dppf)Cl₂(49mg、0.06mmol)、dppf(24mg、0.06mmol)および酢酸カリウム(0.59g、6.0mmol)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H₂Oおよびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮し、シリカゲル(CH₂Cl₂/EtOAc)上で精製すると、生成物が固体(0.96g、91%)として得られた。

ステップC.DME(2.0mL)中の{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(0.2g、0.38mmol)、2-クロロピリミジン(39mg、0.34mg)、Pd(PPh₃)₄(22mg、0.095mmol)およびフッ化セシウム(0.116g、0.76mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。次いで混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮し、シリカゲル(CH₂Cl₂/EtOAc)上で精製すると、[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ピリミジン-2-イル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステルが固体(0.15g、82%)として得られた。

実施例1CV.[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ピリジン-2-イル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(化合物2417)の調製

実施例1CU、ステップAの通りに調製したトリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-1-シクロブチル-2-[4-(1-シクロプロピル-エトキシカルボニルアミノ)-フェニル]-1H-インドール-6-イルエステル(200mg、0.37mmol)のDMF(2.0mL)溶液に2-(トリブチルスタニル)ピリジン(160mg、0.44mmol)、Pd(PPh₃)₄(21mg、0.018mmol)、CuI(7mg、0.037mmol)およびCsF(111mg、0.73mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌し、エーテル(20mL)およびフッ化カリウム(0.5g)で処理した。混合物をさらに1時間撹拌し、濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮し、シリカゲル(CH₂Cl₂/EtOAc)上で精製すると、[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ピリジン-2-イル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステルが固体(82mg、47%)として得られた。

実施例1CW:(R)-{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(ピリミジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(化合物2210)の調製

ステップA:4-ヨードフェニルイソシアネート(0.84g、3.5mmol)のCH₂Cl₂(6mL)懸濁液に(R)-1-シクロプロピルエタノール(0.67mL、6.9mmol)を加えた。次いで溶液を直接シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂)にかけて、(R)-(4-ヨード-フェニル)カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(1.05g、93%)を得る。

ステップB:(R)-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.53g、2.5mmol)、トリイソプロピルボレート(0.86mL、3.75mmol)のTHF(7.5mL)溶液に-78℃でLDA(シクロヘキサン中1.5MのモノTHF、3.83mL、5.75mmol)を加えた。混合物を-78℃で10分間、次いで室温で30分間撹拌し、次いで(4-ヨード-フェニル)-カルバミン酸1-シクロプロピルエチルエステル(0.83g、2.5mmol)およびPdCl₂(dppf)(0.055g、0.075mmol)を加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、窒素でフラッシュし、次いでDMF(15mL)およびK₂CO₃水溶液(2.0M、3.75mL、7.5mmol)を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を終夜撹拌し、氷水(100mL)に注ぎ、酢酸で中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾し、CH₂Cl₂に溶解し、シリカゲル(CH₂Cl₂/EtOAc、9:1)で精製すると、(R)-[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステルが固体(0.58g、56%)として得られた。

ステップC:DMF(2.0mL)中の(R)-[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(0.083g、0.2mmol)、Cs₂CO₃(0.163g、0.5mmol)、2-クロロピリミジン(0.046g、0.4mmol)の混合物を70℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水(15mL)に注ぎ、沈殿を濾集し、水で洗浄し、シリカゲル上で精製(CH₂Cl₂/EtOAc、9.5:0.5)すると、(R)-{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(ピリミジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(0.073g、74%)が得られた。

実施例1CX:(R)-{4-[3-シアノ-1-シクロプロピル-6-(ピリミジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸1-シクロプロピルエチルエステル(化合物2217)の調製

ステップA:3-ヨードアニソ(2.38mL、20.0mmol)、シクロプロピルアミン(2.10mL、30.0mmol)、K₃PO₄(8.48g、40.0mmol)、CuI(0.19g、1.0mmol)、エチレングリコール(2.23mL、40.0mmol)およびイソプロパノール(20mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、CH₂Cl₂(100mL)および水(100mL)に懸濁した。次いで混合物を固体が溶解するまで28%の水酸化アンモニア水溶液で処理した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥し、シリカゲル上で精製(CH₂Cl₂/ヘキサン、6:4)すると、シクロプロピル(3-メトキシフェニル)アミンが無色の油(1.52g、47%)として得られた。

ステップB:シクロプロピル(3-メトキシフェニル)アミン(1.52g、9.3mmol)、KOH(8mLのH₂Oに溶解した1.57g)およびEtOAc(15mL)の混合物に0℃で激しく撹拌しながら塩化クロロアセチル(1.12mL、14.0mmol)を滴下した。混合物をさらに30分間撹拌し、水(3×350mL)で洗浄し、濃縮し、シリカゲル上で精製(CH₂Cl₂/ヘキサン、1:1)すると、2-クロロ-N-シクロプロピル-N-(3-メトキシ-フェニル)アセトアミドが固体(1.80g、81%)として得られた。

ステップC:トルエン(6.0mL)中の2-クロロ-N-シクロプロピル-N-(3-メトキシ-フェニル)-アセトアミド(1.25g、5.2mmol)、Pd(OAc)₂(0.06g、0.26mmol)、Et₃N(0.79g、1.10mL、7.8mmol)、ビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチル-ホスファン(0.155g、0.52mmol)の混合物を80℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をシリカゲル上で精製(CH₂Cl₂/EtOAc、9.5:0.5)すると、1-シクロプロピル-6-メトキシ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが固体(0.89g、84%)として得られた。

ステップD:1-シクロプロピル-6-メトキシ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(5.0g、24.6mmol)のCH₂Cl₂(25.0mL)溶液に0℃でDIBAL-H(CH₂Cl₂中1.0M、33.3mL、33.3mmol)を加えた。混合物を次いで室温で4時間撹拌し、HCl(1.0N)で処理した。有機層を分離し、水で洗浄し、シリカゲル上で精製(CH₂Cl₂)すると、インドール中間体が得られ、次いでこれを乾燥DMF(40.0mL)に溶解し、0℃で冷却した。溶液をイソシアン酸クロロスルホニル(5.09g、3.13mL、36.0mmol)で処理し、0℃で2時間撹拌し、氷水(300mL)に注いだ。沈殿を濾集し、水で洗浄し、シリカゲル上で精製(ヘキサン/EtOAc、9:1)すると、1-シクロプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルが固体(3.60g、69%)として得られた。

ステップE:1-シクロプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(3.60g、17.0mmol)のCH₂Cl₂(50.0mL)溶液を-78℃に冷却し、BBr₃(21.27g、8.03mL、84.9mmol)で処理し、10分間撹拌し、次いで室温にし、さらに30分間撹拌した。反応混合物を氷水(150mL)に注ぎ、NaHCO₃で中和し、沈殿を濾集し、水で洗浄し、シリカゲル上で精製(CH₂Cl₂/EtOAc、9:1)すると、1-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルが固体(3.02g、90%)として得られた。

ステップF:1-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.59g、3.0mmol)およびトリイソプロピルボレート(1.03mL、4.5mmol)のTHF(15mL)溶液に-78℃で撹拌しながらLDA(シクロヘキサン中1.5MのモノTHF、4.60mL、6.9mmol)を加えた。混合物を-78℃で10分間および室温で30分間撹拌し、次いで(R)-(4-ヨード-フェニル)-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(1.19g、3.6mmol)およびPdCl₂(dppf)(0.11g、0.15mmol)を加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、窒素でフラッシュし、その後DMF(30mL)およびK₂CO₃水溶液(2.0M、4.5mL、9.0mmol)を加えた。冷却浴を除去し、混合物を終夜撹拌し、氷水(100mL)に注ぎ、酢酸で中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾し、シリカゲル上で精製(CH₂Cl₂/EtOAc、9:1)すると、(R)-[4-(3-シアノ-1-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステルが固体(1.16g、97%)として得られた。

ステップG:DMF(1.5mL)中の(R)-[4-(3-シアノ-1-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(0.060g、0.15mmol)、Cs₂CO₃(0.122g、0.375mmol)、2-クロロピリミジン(0.034g、0.3mmol)の混合物を70℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水(15mL)に注ぎ、沈殿を濾集し、水で洗浄し、シリカゲル上で精製(CH₂Cl₂/EtOAc、9.5:0.5)すると、(R)-{4-[3-シアノ-1-シクロプロピル-6-(ピリミジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステルが固体(72mg、100%)として得られた。

実施例1CY:1-{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(ピリミジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-3-イソプロピルスルホニル尿素(化合物2263)の調製

ステップA:tert-ブタノール(10.5mL、110.0mmol)のCH₂Cl₂(100mL)溶液に0℃で塩化クロロスルホニル(9.55mL、110.0mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌し、CH₂Cl₂(100mL)中の4-ヨードアニリン(21.9g、100.0mmol)、Et₃N(15.43mL、110.0mmol)の撹拌冷却(0℃)混合物に加えた。反応混合物を0℃で30分間、室温で4.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(1000mL)で処理し、終夜撹拌した。沈殿を濾過し、水で完全に洗浄し、真空乾燥すると、N-Boc-N'-4'-ヨードフェニルスルホニル尿素(36.11g、91%)が得られた。

ステップB:PPh₃(7.32g、30.0mmol)のCH₂Cl₂(20mL)溶液に0℃でDIAD(5.94mL、30.0mmol)を加え、0.5時間撹拌し、次いでDCM(20mL)中のN-Boc-N'-4'-ヨードフェニルスルホニル尿素(7.96g、20.0mmol)およびイソプロパノール(2.29mL、30.0mmol)の混合物に0℃で撹拌しながら加えた。得られた混合物を0℃で1時間、次いで室温で4時間撹拌し、クロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂)にかけた。得られた粗製生成物をヘキサンに懸濁し、20分間撹拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、風乾した。次いでこれをCH₂Cl₂(40mL)に懸濁し、TFA(10mL)で4時間室温で処理した。混合物をNaHCO₃で注意深く中和し、CH₂Cl₂層をシリカゲル上で精製(CH₂Cl₂/EtOAc、9:1)すると、N-イソプロピル-N'-4'-ヨードフェニルスルホニル尿素が固体(4.89g、72%)として得られた。

ステップC:1-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.42g、2.0mmol)、トリイソプロピルボレート(0.80mL、3.5mmol)のTHF(6mL)溶液に-78℃でLDA(シクロヘキサン中1.5MのモノTHF、3.33mL、5.0mmol)を撹拌しながら加えた。混合物を-78℃で10分間および室温で30分間撹拌し、次いでN-イソプロピル-N'-4'-ヨードフェニルスルホニル尿素(0.96g、2.4mmol)およびPdCl₂(dppf)(0.07g、0.1mmol)を加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、窒素でフラッシュし、その後、DMF(12mL)およびK₂CO₃水溶液(2.0M、3.0mL、6.0mmol)を加えた。冷却浴を除去し、混合物を終夜撹拌し、氷水(100mL)に注ぎ、酢酸で中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾し、シリカゲル上で精製(CH₂Cl₂/EtOAc、8:2)すると、1-[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-3-イソプロピルスルホニル尿素が固体(0.45g、74%)として得られた。

ステップD:DMF(2.0mL)中の1-[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-3-イソプロピルスルホニル尿素(0.085g、0.2mmol)、Cs₂CO₃(0.163g、0.5mmol)、2-クロロピリミジン(0.034g、0.3mmol)の混合物を70℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を水(15mL)に注ぎ、沈殿を濾集し、水で洗浄し、シリカゲル上で精製(CH₂Cl₂/EtOAc、8.5:1.5)すると、1-{4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(ピリミジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-3-イソプロピルスルホニル尿素(0.061g、61%)が得られた。

実施例1CZ:1-シクロプロピル-2-(4-イソプロピルアミノ-フェニル)-6-(ピリミジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボニトリル(化合物2434)の調製

ステップA:DMF(20mL)中の4-ヨードアニリン(4.38g、20.0mmol)、Cs₂CO₃(16.3g、50.0mmol)、ヨウ化イソプロピル(3.0mL、30.0mmol)の混合物を密封管中において70℃で24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(200mL)に注いだ。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、シリカゲル上で精製(CH₂Cl₂/ヘキサン、1:1)すると、(4-ヨードフェニル)-イソプロピルアミン(3.26g、63%)が得られた。

ステップB:1-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.59g、3.0mmol)、トリイソプロピルボレート(1.03mL、4.5mmol)のTHF(15mL)溶液に-78℃でLDA(シクロヘキサン中1.5MのTHF、4.60mL、6.9mmol)を撹拌しながら加えた。混合物を-78℃で10分間および室温で30分間撹拌し、次いで(R)-(4-ヨード-フェニル)-カルバミン酸1-シクロプロピル-エチルエステル(1.19g、3.6mmol)およびPdCl₂(dppf)(0.11g、0.15mmol)を加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、窒素でフラッシュし、DMF(30mL)およびK₂CO₃水溶液(2.0M、4.5mL、9.0mmol)を加えた。冷却浴を除去し、混合物を終夜撹拌し、氷水(100mL)に注ぎ、酢酸で中和した。沈殿を濾過し、水およびCH₂Cl₂で洗浄し、風乾すると、1-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-2-(4-イソプロピルアミノ-フェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリルが固体(0.85g、86)として得られた。

ステップC:DMF(2.0mL)中の(1-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-2-(4-イソプロピルアミノ-フェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.099g、0.3mmol)、Cs₂CO₃(0.244g、0.75mmol)、2-クロロピリミジン(0.069g、0.6mmol)の混合物を70℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を水(15mL)に注ぎ、沈殿を濾集し、水で洗浄し、シリカゲル上で精製(CH₂Cl₂/EtOAc、9:1)すると、1-シクロプロピル-2-(4-イソプロピルアミノ-フェニル)-6-(ピリミジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボニトリルが固体(0.104g、85%)として得られた。

実施例1DA:[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-シクロプロピル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(化合物2513)の調製

ステップA:6-ブロモ-1-シクロブチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(1.38g、5.0mmol)およびトリイソプロピルボレート(1.37mL、6.0mmol)のTHF(15.0mL)溶液に-78℃でLDA(シクロヘキサン中1.5MのモノTHF、3.83mL、5.75mmol)を撹拌しながら加えた。混合物を-78℃で10分間および室温で30分間撹拌し、次いで(4-ヨードフェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.75g、5.5mmol)およびPdCl₂(dppf)(0.37g、0.5mmol)を加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、窒素でフラッシュし、DMF(30mL)およびK₂CO₃水溶液(2.0M、7.5mL、15.0mmol)を加えた。混合物を-78℃で20分間、室温で終夜撹拌し、氷水(200mL)に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、シリカゲル上で精製(ヘキサン/EtOAc、9:1〜8:2)すると、[4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-シクロブチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルが固体(1.23g、53%)として得られた。

ステップB:THF(2.0mL)中の[4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-シクロブチル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.17g、0.4mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.047g、0.55mmol)、(tert-ブチル)₃PHBF₄(0.014g、0.048mmol)、KF(0.093g、1.6mmol)およびPd₂(dba)₃-CHCl₃、0.021g、0.02mmol)の混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、CH₂Cl₂に溶解し、セライトで濾過した。固体をCH₂Cl₂で洗浄し、濾液をシリカゲル上で精製(CH₂Cl₂)すると、[4-(3-シアノ-1-シクロブチル-6-シクロプロピル-1H-インドール-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルが固体(0.10g、59%)として得られた。

実施例1DB:{2-クロロ-4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(ピリミジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸イソプロピルエステル(化合物2339)

ステップA:1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(3.0g、14.1mmol)およびイソプロピルボレート(5mL、21.1mmol)の無水THF(40mL)溶液に0℃でLDA(16.2mL、ヘプタン/THF/エチルベンゼン2.0M、32.4mmol)を滴下した。混合物を0℃で15分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、2-クロロ-4-ヨード-フェニルアミン(3.9g、15.5mmol)のDMF(40mL)溶液を加え、次いでPdCl₂(dppf)(0.3g、0.4mmol)およびK₂CO₃水溶液(14mL、2.0M)を加えた。混合物を室温に加温し、撹拌を終夜続けた。反応を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、クロロホルムで磨砕すると、2-(4-アミノ-3-クロロ-フェニル)-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(3.1g、64%)がオフホワイト色の固体として得られた。

ステップB:ステップZAで調製した2-(4-アミノ-3-クロロ-フェニル)-1-シクロブチル-6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.67g、2mmol)をDMF(7mL)に溶解し、次いで2-クロロ-ピリミジン(0.34g、3mmol)および炭酸セシウム(1.3g、4mmol)を加えた。混合物を70℃にし、1時間撹拌した。冷却後、固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、エーテルで磨砕すると、2-(4-アミノ-3-クロロ-フェニル)-1-シクロブチル-6-(ピリミジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.76g、91%)が白色の固体として得られた。

ステップC:CH₂Cl₂(0.5mL)およびピリジン(0.5mL)中の2-(4-アミノ-3-クロロ-フェニル)-1-シクロブチル-6-(ピリミジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.26g、0.6mmol)にイソクロロギ酸プロピルのトルエン(1.0M、0.8mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をHCl水溶液(1N)で希釈し、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で精製(40%のEtOAc/ヘキサン)すると、{2-クロロ-4-[3-シアノ-1-シクロブチル-6-(ピリミジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-フェニル}-カルバミン酸イソプロピルエステル(0.29g、93%)が白色の固体として得られた。

実施例２：細胞系(cell-based)HCV IRESモノシストロン性翻訳アッセイを用いての低分子量化合物のスクリーニング
自然のHCV mRNA翻訳を密接に模倣するよう設計された細胞系モノシストロン性HCV IRES調節翻訳アッセイを用いて化学ライブラリーをスクリーニングし、そのあと化学ライブラリーでのヒットに基づいて化合物類似体を作製し同様にスクリーニングした。HCV IRES配列(HCV 2b、ヌクレオチド18-347)が、プロモーター遺伝子とホタルルシフェラーゼ(Fluc)レポーター遺伝子との間に挿入されたDNA構築物を調製した（これを、pHCVIRESmonoと呼ぶことにする）。安定にトランスフェクションされたHepG 2(肝芽腫)細胞株(HepG mono-4と呼ぶ)もしくはHuh7細胞株(Huhmono 7と呼ぶ)、またはHela細胞株(Helamonoと呼ぶ)を、pHCVIRESmono DNAを用いてのトランスフェクションによりハイグロマイシンに対する抵抗性に関して選択することで確立した。

実施例３：細胞系キャップ依存性翻訳アッセイを用いてのHCV IRES調節翻訳に対する選択性の決定
翻訳アッセイを用いてHCV IRES阻害因子をスクリーニングするので、選択されたヒット物質は、HCV IRES誘導翻訳に特異的に作用するか、または哺乳動物細胞における通常タンパク質合成を変調(modulate)すると思われる。通常翻訳に作用する化合物は、おそらく、相当な毒性を有していると思われる。この可能性を検討するために、種々の細胞系キャップ依存性翻訳アッセイを確立し選択された化合物のすべてについてさらに評価を行った。ベクター配列の5'端〜Flucの130ヌクレオチドを含むプラスミドDNAを構築した。この構築物をここではpLucと呼ぶことにする。293T細胞(ヒト胎児性腎臓細胞株)を用いたキャップ依存性翻訳アッセイで安定細胞株を確立する。HepGmono-4およびpLucを化合物で20時間処理し、そのFlucシグナルを定量することにより活性を決定する。HCV IRESとキャップ依存性翻訳との間における5倍の選択率が望ましいと考えられる。これらの細胞系キャップ依存性翻訳アッセイにより、例えば、本出願人らは、HCV IRES翻訳アッセイにおけるIC₅₀の値と比較して、キャップ依存性翻訳アッセイにおいて少なくとも5倍大きいIC₅₀の値を示した化合物を同定した。図1は、キャップ依存性pLuc翻訳よりもHCV IRES-調節翻訳に対して選択的であったヒット物質の一例を示すものである。重要なことに、この化合物は、HepGmono-4における活性と同じレベルの活性をHCV IRESモノシストロン性293T細胞株においても有していた(データは示していない)。つまり、HepGmono-4(HepG 2)とキャップ依存性翻訳(293T)との間における化合物の選択性は、用いた細胞のタイプが異なることによるものではなさそうである。

加えて、ウェスタンブロッティングアッセイを用いることで、さらに、この化合物が、HCV IRES-誘導翻訳を選択的に阻害していることを立証する。HepGmono-4細胞およびpLuc細胞の両方を上述したようにしてこの化合物で処理し、該試験化合物での20時間の処理後、細胞を回収し、SDS 0.5%含有Laemmli緩衝液中で溶解させる。タンパク質を10% SDS-PAGEで分離し、次いでニトロセルロース膜へ転写し、Fluc(RDI)およびβ-アクチン(癌遺伝子)に対する抗体を用いてブロッティングを行う。本発明の化合物のいくつかをこのようにして試験したが、予期されるように、例えば、終点としてFlucシグナルを用いるアッセイでHCV IRES-誘導翻訳を選択的に阻害した化合物は、HepGmono-4細胞においてルシフェラーゼレポータータンパク質濃度の同等の低下を示し、ウェスタンブロッティングではpLucに対して比較的不活性であった(データは示していない)。重要なことに、これらの化合物は、両方の細胞株においてその翻訳がキャップ依存性である内因性β-アクチンの発現を阻害しなかった。これと一致して、この翻訳アッセイで選択性を示さなかった化合物は、HCV IRES翻訳アッセイおよびキャップ依存性翻訳アッセイのいずれにおいてもタンパク質の蓄積を抑制した(データは示していない)。予期されるように、通常のタンパク質翻訳阻害剤であるピューロマイシンも、HCV IRES-誘導型タンパク質産生およびキャップ依存性タンパク質産生のいずれも抑制した(データは示していない)。したがって、このウェスタンブロッティングの結果は、本発明の化合物が、HCV IRES-誘導翻訳を選択的に阻害していることを立証する。

これらの細胞株に対する試験条件は最適化され、本化合物の活性へのmRNA濃度の影響については、室温リアルタイムPCRによってFluc mRNA濃度を定量評価することによって制御した。本発明の化合物のいくつかをこのようにして試験したが、例えば、HepGmono-4つまりHelamono細胞またはHuhmono細胞と用いたキャップ依存性翻訳細胞株との間にはFluc mRNA濃度における有意な差は認められなかった(データは示していない)。

実施例４：細胞性IRES-媒介翻訳アッセイを用いたHCV IRES-誘導翻訳に対する選択性の評価
多くのヒトmRNAは、IRESエレメントを含有していることが分かっている(18、19、39、44、45、91、126、130)。上記HCV IRESの一次配列および二次構造は細胞性IRESのものとは異なっているものの、選択された化合物が細胞性IRESに対して活性であるかどうかを決定する選択性についての試験は重要である。VEGF IRESは、インビトロアッセイではほとんど開始活性はないが、細胞系翻訳アッセイでは相当なる活性を示す(45)。例えば、本発明の化合物のいくつかを試験したところ、キャップ依存性翻訳に関して良好な選択性をもっていた化合物のすべては、VEGF IRESに対して、HCV IRESに対するよりも少なくとも5倍大きいIC₅₀値を示した(データは示していない)。これらのデータは、選択された化合物がウイルスIRESに対して選択性を有していることを示すものである。VEGF IRESは、異なる構造を有していることに加えて、標準的でない細胞性翻訳因子との異なる相互作用も有している。これらの違いが、本発明者らによって同定されたHCV IRES阻害物質の選択性に寄与していると思われる。

実施例５：細胞毒性の評価
細胞増殖への効果は、いかなる薬剤探索の努力にとっても重要な問題である。それゆえ、細胞増殖/細胞毒性アッセイを用いて、哺乳動物細胞の増殖に影響を及ぼす化合物を除外した。細胞増殖に対する選択されたヒット物質の効果については、ヒト細胞株293 TおよびHuh7(ヒト肝芽腫細胞株)で試験する。10%ウシ胎児血清、L-グルタミン、ペニシリン、およびストレプトマイシンが追加されたダルベッコ改変イーグル培地で細胞を増殖させる。対数増殖期の細胞を試験化合物で3日間処理し、用いた試験化合物の最高濃度は250μMである。化合物の細胞増殖に対する効果についてはCellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega、ウィスコンシン州Madison)を用いて評価する。HepGmono-4においてIC₅₀値に対して少なくとも5倍大きいCC₅₀値を有する化合物は活性と細胞毒性との間に十分な機会を有していると考えられ、従ってさらなる評価のために選択される。例えば、本発明の化合物のいくつかはこのようにして試験され、重要なことに、キャップ依存性翻訳に関して良好な選択性を有していた化合物はすべて5倍より大きいCC₅₀値/IC₅₀値比をも示した。

実施例６： HCVレプリコン系での化合物の有効性についての評価
HCV複製を許容する、信頼性がありかつ容易に入手できる細胞培養モデルおよび小動物モデルがないことにより、新規な抗HCV剤の開発は制限されてきた。HCVレプリコンと呼ばれる自己複製性サブゲノムHCV系が報告され、抗HCV阻害剤の有効性を評価するのに広く用いられている(8、9、46、70、103、104)。インターフェロン(IFN)α、およびHCVプロテアーゼおよびポリメラーゼの阻害剤は、HCVレプリコン系において活性であると報告されている(8、17、32、68、69、117)。

バイシストロン系およびモノシストロン系を含むHCVレプリコンは入手可能であり、HCV阻害剤を試験するために使用できる。バイシストロン性レプリコンでは、HCV IRESが選択マーカー(Neoレポーターおよび/またはFlucレポーター)の発現を誘導し、EMCV IRESがウイルス非構造タンパク質の発現を媒介する。モノシストロン性レプリコンでは、HCV IRESがウイルスタンパク質合成を直接媒介する。HCV IRES阻害剤は、バイシストロン性レプリコンにおいては、そのFlucレポーターシグナルを定量することによって分析する。レプリコン含有細胞を、本発明の化合物と共に2日間または3日間培養する。インターフェロン(IFN)αを、正の対照として用いる。例えば、本発明の化合物をこのようにして試験したが、これら実験により、HCV IRES-媒介翻訳を選択的に阻害した化合物はバイシストロン性レプリコンでのFluc発現を阻害することが示された。

以下の表(表1)では、
*=レプリコンまたはHCV-PV IC₅₀>2μM
**=レプリコンまたはHCV-PV IC₅₀: 0.5μM〜2μM
***=レプリコンまたはHCV-PV IC₅₀<0.5μM
である。

レプリコンIC₅₀値は、ホタルルシフェラーゼシグナルによって決定する。
HCV-PV IC₅₀値は、ウイルスRNA量の低下によって決定する。

実施例７： HCV-ポリオウイルスキメラを使っての化合物活性の評価
HCV-ポリオウイルス(HCV-PV)キメラにおいて、図1(139、140)に示すように、PV 5' UTRを、HCV 5' UTRおよび部分的(最初の123アミノ酸)コアコード配列(HCV 1bのヌクレオチド18〜710)で置換する。結果として、ポリオウイルスタンパク質の発現は、HCV IRESの調節下にある。ポリオウイルスはピコルナウイルス科のウイルスであり、このウイルスではタンパク質翻訳開始は、5' UTRに位置するIRESエレメントによって媒介される。HCV-PVキメラゲノムの5'末端には、PVのクローバーリーフ様RNA構造、すなわち、ゲノム結合タンパク質VPgを有する必須のシス作用性複製シグナル末端が存在する。HCV-PVキメラの複製速度は、親ポリオウイルス(Mahoney)のそれに匹敵し、細胞培養で細胞変性効果(CPE[cytopathic effect])をもたらしうる。HCV IRESを標的とするリボザイムであるヘプタザイム(29)は、キメラウイルスに対して活性であることが細胞培養において示された(76、77)。

化合物をこのキメラウイルスに対抗する活性について評価するために、HeLa細胞を播種し、5% CO₂下の37℃で24時間インキュベーションする。この細胞を次いでHCV-PVによって0.1の感染多重度(MOI[multiplicity of infection])で30分間感染させ、次いで化合物で1日間処理する(処理時間は最適化されるであろう)。化合物の活性は、細胞変性効果、プラークアッセイ、および/またはウイルスRNA産生における変化によって決定する(例えば表1を参照されたい)。

実施例８：野生型ポリオウイルス(WT-PV)に対抗する化合物の活性の評価とそのポリオウイルスIRES翻訳アッセイ(WT-PV mono luc)
プロモーターとホタルルシフェラーゼ(Fluc)レポーター遺伝子との間にPV IRES配列が挿入されている(ヌクレオチド番号1〜742)、pPVIRESmonoと呼ばれるDNA構築物を調製する。安定的にトランスフェクションされた293 T細胞株を、pPVIRESmono DNAを用いたトランスフェクションおよびハイグロマイシンに対する耐性に関して選択することにより樹立する。前で述べたように、細胞を化合物で20時間処理し、活性をFlucシグナルを定量することで決定する。さらに、野生型ポリオウイルスに対する化合物活性を評価するために、Hela細胞を播種し、5% CO₂下の37℃で24時間インキュベートする。この細胞を次いで0.1のMOIで野生型ポリオウイルスにより30分間かけて感染させ、次いで化合物で1日間処理する。化合物の活性を、細胞変性効果、プラークアッセイ、およびポリオウイルスIRESプライマーとプローブを用いたRT-PCRにおける変化により決定する(例えば表2を参照されたい)。

さらに、化合物が、ポリオウイルスIRESおよび他のウイルスIRESに対して活性である場合は、その化合物は、IRESを含有する任意のウイルスによるウイルス感染を治療するのに有用である。

実施例９：インビトロ翻訳アッセイ
インビトロ翻訳アッセイを用いて、HCV IRES RNAに作用する化合物と、細胞性翻訳因子に作用する化合物とを識別することができる。代表的アッセイでは、翻訳を誘導するであろうmRNAは、Ambion RNA MegaTranscriptキット(Ambion,Inc.、テキサス州Austin)を用いて作製されたpHCVIRESmonoプラスミドDNAのT7 RNAポリメラーゼプロモーターからの転写ランオフ産物である。当業者に知られている方法によりHeLa細胞溶解物を用いてインビトロ翻訳を行う。予備的な結果では、本発明の化合物の1種以上が、その化合物をHeLa細胞溶解物と共に37℃で30分間予めインキュベートした後または予めインキュベートしなかった場合よりも、その化合物をHCV IRES RNA転写物と共に予めインキュベートした後に、HCV IRES調節翻訳に対抗する相当に高い活性を有していることが示されている(データは示していない)。これは、この化合物が、インビトロ翻訳アッセイではHCV IRES RNAと相互作用し得ることを示唆する。その化合物がHCV IRESに選択的に作用するかどうかを実証するために、インビトロ翻訳では対照としてpLucを細胞IRES mRNA転写産物と一緒に用いる。

本明細書で引用された刊行物および特許出願のすべては、それぞれの個々の刊行物または特許出願が参照により組み入れられるものとして具体的かつ個別的に記載されているのと同じ程度に参照により組み入れられる。

いくつかの実施形態を上記で詳細に説明してきたが、当業者であれば、実施形態においては、実施形態の教示から逸脱することなく多くの改変が可能であることは明確に理解すると思われる。そのような改変はすべて、本発明の特許請求の範囲に包含されるものとする。

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本明細書で言及する全文献は、参照により、本願明細書に完全に記載されているかのように本願に組み入れられるものとする。

HCV-PVキメラ構築物を図示するものである。ゲノム連結タンパク質VPgと係合している必須シス作用性複製シグナルであるPVのクローバーリーフ様RNA構造がゲノムの5'末端に位置している。黒塗り(HCV)ボックスおよび白抜き(PV)ボックスは、ウイルス性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを表す。HCVコア断片(最初の123アミノ酸)遺伝子の位置はΔコアで示されている。全体としては、HCV-PVにおけるHCV特異的配列は、ヌクレオチド18〜710にわたっている(139)。

Claims

式Iの化合物

[式中、
Xは、
- ニトロ基、
- シアノ基、
- -COR_a基(R_aは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- ジアルキル-アミノである)、
- -COOR_x基(R_xはC₁〜C₆アルキルである)、
- ホルミル基、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくは1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、
Yは、
- ハロアルキル、
- ハロゲン、
- ベンゾフラン、
- ベンゾチオフェン、
- ジベンゾフラン、
- ジベンゾチオフェン、
- ベンゾチアゾール、
- ナフタレン、
- 窒素上がC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているインドール、
-

(R_bは水素またはC₁〜C₆アルキルであり、nは0または1である)、
-

(R_cは、水素、-CONHR_x(R_xは上記定義の通りである)、または-SO₂R_x(R_xは上記定義の通りである)である)、または
-

(R_dはC₁〜C₆アルキルまたはC₆〜C₈アリールである)、
- -NHCOR_e基(R_eは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- シアノ基、
- ニトロ基、もしくは
- ハロゲン、
である)、
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -CH₂O-R_f基(R_fはC₆〜C₈アリールである)、
- -NR_gR_h基(R_gは水素またはC₁〜C₆アルキルであり、R_hは水素、またはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールである)、
- C₁〜C₆アルキル、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- -COOR_xで場合により置換されているC₆〜C₈アリール(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- ヒドロキシ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ基、
- -NR_iSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_jCOR_k基(R_kは、
- C₁〜C₆アルキル、
- 水素、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノであり、R_jは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -N=N⁺=N^-基、もしくは
- -COR_l(R_lはヒドロキシで場合により置換されている5員または6員複素環である)、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NR_xSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルコキシ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COR_m基(R_mは、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(1個以上のC₁〜C₆アルキルは以下のもので場合により置換されている、
- ヒドロキシ、
- 5員または6員複素環、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- アルコキシ)、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換され、ジアルキル-アミノで場合により置換されている3〜7員複素環、
- -NHR_n基(R_nは、
- -CH₂CONH₂、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルキル、
- 1個以上のハロゲン、
- ニトロ基、もしくは
- 1個以上のアルコキシ
である)である)、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルコキシ、もしくは
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- 水素、
-

であり、R_oは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシ
である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
であり、R_rは、
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
-

、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- -OR_s基(R_sはC₆〜C₈アリールである)、もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルキレン、
- C₆〜C₈アリール、および/もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)
である)、
- -NR_tCOOR_u基(R_uは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- C₁〜C₆アルキルもしくはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルキレン、
- アルコキシ、
- アルキン、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- C₁〜C₆アルキル、または
- 5員または6員複素環
であり、R_tは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは、
- 水素、
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- ハロゲン、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ヒドロキシ、もしくは
- アルコキシ
であり、R_wは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- ハロアルキル、
- C₆〜C₈アリール、もしくは
- 5員または6員複素環、
- C₂〜C₆アルキレン、
- ハロゲンで場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ、
- 5員または6員複素環、または
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- 5員または6員複素環、もしくは
-

(C₁〜C₆アルキルで場合により置換されており、R_yはC₁〜C₆アルキルまたは水素である)、
-

(R_zは水素またはC₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである)である)、
- -SR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -SO₂R_aa基(R_aaは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アミノ基、
- ヒドロキシもしくは-COOR_x基で場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ基(R_xは上記定義の通りである)、
- 5員または6員ヘテロアリールである)、
- C₆〜C₈アリール、および/または
- -NHR_bb基(R_bbは、
-

、
- -C(=S)NH₂基、もしくは
- -PO(OR_x)₂基(R_xは上記定義の通りである)である)、
-

(R_ccは、
- ナフタレン、
- 5員または6員ヘテロアリール、
-

、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- シアノ基で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NHPOR_xR_x(R_xは上記定義の通りである)、
- -NR_eeCONR_ffR_ff基(R_eeは水素、またはハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_ffは、
- 水素、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_ggCOR_hh基(R_hhは、
- 水素、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(1個以上のC₁〜C₆アルキルはハロゲンで場合により置換されている)、
- 5員または6員複素環、
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、R_ggは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- ハロアルキル、
- 5員または6員複素環基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、および/もしくは
- -NR_iiSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iiは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)
であり、
Zは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

であり、
Rは、水素、ハロゲンまたはアルコキシであり、
R₁は、
- 水素、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- ハロアルキル、
- ニトロ基、
- 5員または6員ヘテロアリール、
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員複素環、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ジアルキル-アミノまたは5員または6員複素環で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
であるか、または
R₁はR₂と一緒になって、

を形成し、
R₂は、
- ニトロ基、
- 水素、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ基、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のハロゲン、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、
- 5員または6員ヘテロアリール基、または
- C₆〜C₈アリール基、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、
- 以下のもので場合により置換されているアミド基、
- ヒドロキシ基、または
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員ヘテロアリール、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -NHCOR_jj基(R_jjは、
- アルコキシ、または
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノである)、
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)
であるか、または
R₂はR₁と一緒になって、

を形成し、
R₃は、
- 水素、または
- CH₂OCOR_xであり、R_xは上記定義の通りであり、
但し、Xがアルコキシで置換されているフェニルであり、Yがフェニルであり、Rが水素であり、R₁がハロゲンであり、R₂が水素であり、R₃が水素である場合、および
Xが、フェニル、ヒドロキシフェニルまたはピリジルであり、Yがアルキルであり、Rが水素であり、R₁が水素またはヒドロキシであり、R₂が水素またはヒドロキシであり、R₃が水素である場合、
Zは、
- 以下のもので置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

である]、
または薬学的に許容されるその塩。
Xがニトロ基またはシアノ基である、請求項1に記載の化合物。
Xがシアノ基である、請求項1に記載の化合物。
Yが、以下：
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NHSO₂R_x基で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、もしくは
- C₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員複素環であり、R_oは水素である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは、
- 水素、または
- C₁〜C₆アルキルであり、R_rは、以下の1個以上で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- ハロゲン、
- アルキレン、または
- C₆〜C₈アリール
である)、
- -NR_tCOOR_u基(R_uは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- C₁〜C₆アルキルまたはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルキレン、
- アルコキシ、
- アルキン、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
であり、R_tは、
- 水素、または
- C₁〜C₆アルキルである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである)、
-

(R_zはC₁〜C₆アルキルである)、および/または
- -NHR_bb基(R_bbは-PO(OR_x)₂基である)
の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリールである、請求項1に記載の化合物。
Yが、
- -NR_qCONR_qR_r基、
- -NR_tCOOR_u基、
- -NR_vSO₂R_w基、または
- -NHR_bb基(R_bbは-PO(OR_x)₂基である)
で置換されているC₆〜C₈アリールである、請求項4に記載の化合物。
C₆〜C₈アリールがフェニルである、請求項5に記載の化合物。
フェニルがパラ位において置換されている、請求項6に記載の化合物。
Yが、-NR_qCONR_qR_r基でパラ位において置換されているフェニルである、請求項7に記載の化合物。
Yが、-NR_tCOOR_u基でパラ位において置換されているフェニルである、請求項7に記載の化合物。
Yが、-NR_vSO₂R_w基でパラ位において置換されているフェニルである、請求項7に記載の化合物。
Yが、-NHPO(OR_x)₂基でパラ位において置換されているフェニルである、請求項7に記載の化合物。
Zが、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、もしくは
- 1個以上のハロゲン、または
- C₂〜C₆アルキレン
である、請求項1に記載の化合物。
ZがC₁〜C₆アルキルである、請求項1に記載の化合物。
ZがC₂〜C₅アルキルである、請求項13に記載の化合物。
Zが、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチルまたはシクロペンチルである、請求項14に記載の化合物。
Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
R₁が、
- 水素、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール基、または
- 5員または6員複素環
であるか、または
R₁がR₂と一緒になって、

を形成する、請求項1に記載の化合物。
R₂が、
- 水素、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ基、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のハロゲン、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、
- 5員または6員ヘテロアリール基、または
- C₆〜C₈アリール基、
- -COOR_x基
であるか、または
R₂がR₁と一緒になって、

を形成する、請求項1に記載の化合物。
R₁およびR₂の少なくとも一方が、以下のもので場合により置換されているヒドロキシ基またはアルコキシ基
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール基、または
- 5員または6員複素環基
であるか、または
R₂が、以下のもので置換されている-OCOR_x基、-OR_kk基またはアルコキシ基
- -OCOR_x基、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
である、請求項1に記載の化合物。
R₂が、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
で場合により置換されているアルコキシ基である、請求項19に記載の化合物。
R₂が、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
で場合により置換されているC₁〜C₆アルコキシ基である、請求項20に記載の化合物。
R₃が水素である、請求項1に記載の化合物。
Xがシアノ基であり、
Yが以下のもので置換されているC₆〜C₈アリール
- -NR_qCONR_qR_r基、
- -NR_tCOOR_u基、
- -NR_vSO₂R_w基、または
- -NHPO(OR_x)₂基
であり、
Zが、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- アルコキシ、もしくは
- 1個以上のハロゲン、または
- C₂〜C₆アルキレン
であり、
Rが水素であり、
R₁およびR₂の少なくとも一方が、以下のもので場合により置換されているヒドロキシ基またはアルコキシ基
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール基、または
- 5員または6員複素環基
であるか、または
R₂が、以下のもので置換されている-OCOR_x基、-OR_kk基またはアルコキシ基
- -OCOR_x基、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
であり、
R₃が水素である、請求項1に記載の化合物。
Yが-NR_qCONR_qR_r基で置換されているフェニルである、請求項23に記載の化合物。
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
R₂が以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
である、請求項24に記載の化合物。
Yが-NR_tCOOR_u基で置換されているフェニルである、請求項23に記載の化合物。
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
R₂が以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
である、請求項26に記載の化合物。
Yが-NR_vSO₂R_w基で置換されているフェニルである、請求項23に記載の化合物。
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
R₂が以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
である、請求項28に記載の化合物。
Yが-NHPO(OR_x)₂基である、請求項23に記載の化合物。
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
R₂が以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
である、請求項30に記載の化合物。
Xが、
- シアノ基、または
- ホルミル基
であり、
Yが、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されている、-COOR_x(R_xは上記定義の通りである)で場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、または
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COR_m基(R_mは、1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノである)、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、アルコキシで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_oは水素である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)、
- 以下のもので場合により置換されているNR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、
- C₆〜C₈アリール、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wは、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- アルキル-もしくはジアルキル-アミノである)、
-

(R_zは水素もしくはC₁〜C₆アルキルである)、
- -SO₂R_aa基(R_aaは、
- アミノ基、または
- アルキルもしくはジアルキルアミノ基である)、または
- -NHR_bb基(R_bbは-PO(OR_x)₂基であり、R_xは上記定義の通りである)
であり、
Zが、
- C₁〜C₆アルキル、または
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)
であり、
Rが水素であり、
R₁が、
- 水素、
- 5員または6員複素環、または
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ
- 1個以上のハロゲン、または
- 5員または6員複素環
であり、
R₂が、
- 水素、
- ヒドロキシ基、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のハロゲン、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- アミド基、
- 5員または6員ヘテロアリール、または
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)
であり、
R₃が水素である、
請求項1に記載の化合物。
Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されているNR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、または
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が以下のもので場合により置換されているアルコキシ基
- 1個以上のハロゲン、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基
であるか、または
R₃が水素である、請求項32に記載の化合物。
Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ
- ハロゲン、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wは
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- アルキル-もしくはジアルキル-アミノである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が-OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)であり、
R₃が水素である、
請求項32に記載の化合物。
Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- アルキル-もしくはジアルキル-アミノである)、または
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているアルコキシ基、
- アミド、
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)、または
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、
R₃が水素である、
請求項32に記載の化合物。
Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- ハロゲン、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、または
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が-OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)であり、
R₃が水素である、
請求項35に記載の化合物。
C₆〜C₈アリールがフェニルである、請求項36に記載の化合物。
フェニルがパラ位において置換されている、請求項37に記載の化合物。
Yが-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているフェニルである、請求項38に記載の化合物。
Yがハロゲンおよび-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているフェニルである、請求項38に記載の化合物。
Yが-NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである)で置換されているフェニルである、請求項38に記載の化合物。
YがC₁〜C₆アルキルおよび-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているフェニルである、請求項38に記載の化合物。
Xがシアノ基であり、
Yが-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているC₆〜C₈アリールであり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が1個以上のハロゲンで場合により置換されているアルコキシ基であり、
R₃が水素である、
請求項35に記載の化合物。
R₂が1個以上のハロゲンで置換されているアルコキシ基である、請求項35に記載の化合物。
C₆〜C₈アリールがフェニルである、請求項43に記載の化合物。
フェニルがパラ位において置換されている、請求項45に記載の化合物。
Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、または
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が5員または6員ヘテロアリールであり、
R₃が水素である、
請求項35に記載の化合物。
C₆〜C₈アリールがフェニルである、請求項47に記載の化合物。
フェニルがパラ位において置換されている、請求項48に記載の化合物。
Yが-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているフェニルである、請求項49に記載の化合物。
YがNR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)で置換されているC₆〜C₈アリールである、請求項49に記載の化合物。
Xがシアノ基であり、
Yが-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているC₆〜C₈アリールであり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂がアミドであり、
R₃が水素である、
請求項35に記載の化合物。
C₆〜C₈アリールがフェニルである、請求項52に記載の化合物。
フェニルがパラ位において置換されている、請求項53に記載の化合物。
R₂が1個以上のハロゲンで置換されているアルコキシ基である、請求項35に記載の化合物。
R₂が-OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)である、請求項35に記載の化合物。
Xがホルミル基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、または
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂がアルコキシ基であり、
R₃が水素である、
請求項32に記載の化合物。
Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル基、
- ハロゲン、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されている-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- アルキル-もしくはジアルキル-アミノである)、または
-

であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が1個以上のハロゲンで置換されているアルコキシ基であり、
R₃が水素である、
請求項32に記載の化合物。
Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- -NR_oCOR_p基(R_pはアルコキシで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_oは水素である)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が5員または6員ヘテロアリール基で置換されているアルコキシ基であり、
R₃が水素である、
請求項32に記載の化合物。
Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ハロゲン、
- -NR_oCOR_p基(R_pはC₁〜C₆アルキルであり、R_oは水素である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである)、または
- -NHR_bb基(R_bbは-PO(OR_x)₂基であり、R_xは上記定義の通りである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が5員または6員ヘテロアリールであり、
R₃が水素である、
請求項32に記載の化合物。
Xがシアノ基であり、
Yが以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uは以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル
- C₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員複素環
である)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである)、
-

(R_zは水素またはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が、
- 5員または6員複素環、または
- 以下のもので置換されているアルコキシ
- 1個以上のハロゲン、または
- 5員または6員複素環
であり、
R₂が水素であり、
R₃が水素である、
請求項32に記載の化合物。
R₁が5員または6員複素環である、請求項61に記載の化合物。
R₁が1個以上のハロゲンで置換されているアルコキシである、請求項61に記載の化合物。
Yが-NR_tCOOR_u基で置換されているC₆〜C₈アリール(R_tは水素であり、R_uは以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル
- C₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員複素環
である)
であり、
R₁が1個以上のハロゲンで置換されているアルコキシである、
請求項61に記載の化合物。
式IIIaの化合物

[式中、
Xは水素であり、
Yは以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)、または
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wはC₁〜C₆アルキルである)
であり、
ZはC₁〜C₆アルキルであり、
Rは水素であり、
R₁は水素であり、
R₂は、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているアルコキシ基、または
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)
であり、
R₃は水素である]。
Xが水素であり、
Yが-NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)で置換されているC₆〜C₈アリールであり、
ZがC₁〜C₆アルキルであり、
Rが水素であり、
R₁が水素であり、
R₂が-OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)であり、
R₃が水素である、
請求項65に記載の化合物。
C₆〜C₈アリールがフェニルである、請求項65に記載の化合物。
フェニルがパラ位において置換されている、請求項65に記載の化合物。
(i)式Iの化合物

[式中、
Xは、
- ニトロ基、
- シアノ基、
- -COR_a基(R_aは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- ジアルキル-アミノである)、
- -COOR_x基(R_xはC₁〜C₆アルキルである)、
- ホルミル基、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくは1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、
Yは、
- ハロアルキル、
- ハロゲン、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ベンゾフラン、
- ベンゾチオフェン、
- ジベンゾフラン、
- ジベンゾチオフェン、
- ベンゾチアゾール、
- ナフタレン、
- 窒素上がC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているインドール、
-

(R_bは水素またはC₁〜C₆アルキルであり、nは0または1である)、
-

(R_cは、水素、-CONHR_x(R_xは上記定義の通りである)、または-SO₂R_x(R_xは上記定義の通りである)である)、
-

(R_dはC₁〜C₆アルキルまたはC₆〜C₈アリールである)、
- -NHCOR_e基(R_eは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- シアノ基、
- ニトロ基、もしくは
- ハロゲン、
である)、
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -CH₂O-R_f基(R_fはC₆〜C₈アリールである)、
- -NR_gR_h基(R_gはC₁〜C₆アルキルまたは水素であり、R_hはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールである)、
- C₁〜C₆アルキル、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- -COOR_xで場合により置換されているC₆〜C₈アリール(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- ヒドロキシ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ基、
- -NR_iSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_jCOR_k基(R_kは、
- C₁〜C₆アルキル、
- 水素、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノであり、R_jは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -N=N⁺=N^-基、もしくは
- -COR_l(R_lはヒドロキシで場合により置換されている5員または6員複素環である)、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ニトロ基、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NR_xSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルコキシ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COR_m基(R_mは、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(C₁〜C₆アルキルは以下のもので場合により置換されている、
- ヒドロキシ、
- 5員または6員複素環、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、もしくは
- アルコキシ)、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換され、ジアルキル-アミノで場合により置換されている3〜7員複素環、
- -NHR_n基(R_nは、
- -CH₂CONH₂、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルキル、
- 1個以上のハロゲン、
- ニトロ基、もしくは
- 1個以上のアルコキシ
である)である)、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルコキシ、もしくは
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- 水素、
-

であり、R_oは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシ
である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
であり、R_rは、
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
-

、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- -OR_s基(R_sはC₆〜C₈アリールである)、もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルキレン、
- C₆〜C₈アリール、および/もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)
である)、
- -NR_tCOOR_u基(R_uは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- C₁〜C₆アルキルもしくはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルキレン、
- アルコキシ、
- アルキン、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- C₁〜C₆アルキル、または
- 5員または6員複素環
であり、R_tは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは、
- 水素、
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- ハロゲン、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ヒドロキシ、もしくは
- アルコキシ
であり、R_wは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- ハロアルキル、
- C₆〜C₈アリール、もしくは
- 5員または6員複素環、
- C₂〜C₆アルキレン、
- ハロゲンで場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ、
- 5員または6員複素環、もしくは
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- 5員または6員複素環、もしくは
-

(C₁〜C₆アルキルで場合により置換されており、R_yはC₁〜C₆アルキルまたは水素である)、
-

(R_zは水素またはC₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである)である)、
- -SR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -SO₂R_aa基(R_aaは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アミノ基、
- ヒドロキシもしくは-COOR_x基で場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- 5員または6員ヘテロアリールである)、
- C₆〜C₈アリール、および/または
- -NHR_bb基(R_bbは、
-

、
- -C(=S)NH₂基、もしくは
- -PO(OR_x)₂基(R_xは上記定義の通りである)である)、もしくは
-

(R_ccは、
- ナフタレン、
- 5員または6員ヘテロアリール、
-

、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- シアノ基で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NHPOR_xR_x(R_xは上記定義の通りである)、
- -NR_eeCONR_ffR_ff基(R_eeは水素、またはハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_ffは、
- 水素、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_ggCOR_hh基(R_hhは、
- 水素、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(アルキルはハロゲンで場合により置換されている)、
- 5員または6員複素環、
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、R_ggは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- ハロアルキル、
- 5員または6員複素環基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、および/または
- -NR_iiSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iiは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)
であり、
Zは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

であり、
Rは、水素、ハロゲンまたはアルコキシであり、
R₁は、
- 水素、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- ハロアルキル、
- ニトロ基、
- 5員または6員ヘテロアリール、
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員複素環、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ジアルキル-アミノまたは5員または6員複素環で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
であるか、または
R₁はR₂と一緒になって、

を形成し、
R₂は、
- ニトロ基、
- 水素、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ基、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のハロゲン、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、
- 5員または6員ヘテロアリール基、または
- C₆〜C₈アリール基、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、
- 以下のもので場合により置換されているアミド基、
- ヒドロキシ基、または
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員ヘテロアリール、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -NHCOR_jj基(R_jjは、
- アルコキシ、または
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノである)、
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)
であるか、または
R₂はR₁と一緒になって、

を形成し、
R₃は、
- 水素、または
- CH₂OCOR_xであってR_xは上記定義の通りであり、
但し、Xが、フェニル、ヒドロキシフェニルまたはピリジルであり、Yがアルキルであり、Rが水素であり、R₁が水素またはヒドロキシであり、R₂が水素またはヒドロキシであり、R₃が水素である場合、Zは、
- 以下のもので置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

である]、
または1種以上の薬学的に許容されるその塩、ならびに
(ii)1種以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
内部リボソーム進入部位(IRES)を含有するウイルスによる感染症を、その必要のある被験体において治療する方法であって、前記被験体に1種以上の式Iの化合物または1種以上の式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法

[式中、
Xは、
- ニトロ基、
- シアノ基、
- -COR_a基(R_aは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- ジアルキル-アミノである)、
- -COOR_x基(R_xはC₁〜C₆アルキルである)、
- ホルミル基、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくは1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、
Yは、
- ハロアルキル、
- ハロゲン、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ベンゾフラン、
- ベンゾチオフェン、
- ジベンゾフラン、
- ジベンゾチオフェン、
- ベンゾチアゾール、
- ナフタレン、
- 窒素上がC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているインドール、
-

(R_bは水素またはC₁〜C₆アルキルであり、nは0または1である)、
-

(R_cは、水素、-CONHR_x(R_xは上記定義の通りである)、または-SO₂R_x(R_xは上記定義の通りである)である)、または
-

(R_dはC₁〜C₆アルキルまたはC₆〜C₈アリールである)、
- -NHCOR_e基(R_eは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- シアノ基、
- ニトロ基、もしくは
- ハロゲン、
である)、
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -CH₂O-R_f基(R_fはC₆〜C₈アリールである)、
- -NR_gR_h基(R_gはC₁〜C₆アルキルまたは水素であり、R_hはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールである)、
- C₁〜C₆アルキル、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- -COOR_xで場合により置換されているC₆〜C₈アリール(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- ヒドロキシ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ基、
- -NR_iSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_jCOR_k基(R_kは、
- C₁〜C₆アルキル、
- 水素、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノであり、R_jは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -N=N⁺=N^-基、もしくは
- -COR_l(R_lはヒドロキシで場合により置換されている5員または6員複素環である)、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ニトロ基、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NR_xSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルコキシ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COR_m基(R_mは、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(1個以上のC₁〜C₆アルキルは以下のもので場合により置換されている、
- ヒドロキシ、
- 5員または6員複素環、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、および/もしくは
- アルコキシ)、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換され、ジアルキル-アミノで場合により置換されている3〜7員複素環、
- -NHR_n基(R_nは、
- -CH₂CONH₂、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルキル、
- 1個以上のハロゲン、
- ニトロ基、もしくは
- 1個以上のアルコキシ
である)である)、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルコキシ、もしくは
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- 水素、
-

であり、R_oは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシ
である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
であり、R_rは、
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
-

、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- -OR_s基(R_sはC₆〜C₈アリールである)、もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルキレン、
- C₆〜C₈アリール、および/もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_tCOOR_u基(R_uは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- C₁〜C₆アルキルもしくはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルキレン、
- アルコキシ、
- アルキン、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- C₁〜C₆アルキル、または
- 5員または6員複素環
であり、R_tは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは、
- 水素、
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ヒドロキシ、もしくは
- アルコキシ
であり、R_wは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- ハロアルキル、
- C₆〜C₈アリール、もしくは
- 5員または6員複素環、
- C₂〜C₆アルキレン、
- ハロゲンで場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ、
- 5員または6員複素環、もしくは
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- 5員または6員複素環、もしくは
-

(C₁〜C₆アルキルで場合により置換されており、R_yはC₁〜C₆アルキルまたは水素である)、
-

(R_zは水素またはC₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである)である)、
- -SR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -SO₂R_aa基(R_aaは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アミノ基、
- ヒドロキシもしくは-COOR_x基で場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- 5員または6員ヘテロアリールである)、
- C₆〜C₈アリール、および/または
- -NHR_bb基(R_bbは、
-

、
- -C(=S)NH₂基、もしくは
- -PO(OR_x)₂基(R_xは上記定義の通りである)である)、または
-

(R_ccは、
- ナフタレン、
- 5員または6員ヘテロアリール、
-

、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- シアノ基で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NHPOR_xR_x(R_xは上記定義の通りである)、
- -NR_eeCONR_ffR_ff基(R_eeは水素、またはハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_ffは、
- 水素、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_ggCOR_hh基(R_hhは、
- 水素、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(アルキルはハロゲンで場合により置換されている)、
- 5員または6員複素環、
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、R_ggは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- ハロアルキル、
- 5員または6員複素環基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、および/または
- -NR_iiSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iiは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)
であり、
Zは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

であり、
Rは、水素、ハロゲンまたはアルコキシであり、
R₁は、
- 水素、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- ハロアルキル、
- ニトロ基、
- 5員または6員ヘテロアリール、
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員複素環、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ジアルキル-アミノまたは5員または6員複素環で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
であるか、または
R₁はR₂と一緒になって、

を形成し、
R₂は、
- ニトロ基、
- 水素、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ基、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のハロゲン、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、
- 5員または6員ヘテロアリール基、または
- C₆〜C₈アリール基、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、
- 以下のもので場合により置換されているアミド基、
- ヒドロキシ基、または
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員ヘテロアリール、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -NHCOR_jj基(R_jjは、
- アルコキシ、または
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノである)、
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)
であるか、または
R₂はR₁と一緒になって、

を形成し、
R₃は、
- 水素、または
- CH₂OCOR_x(R_xは上記定義の通りである)である]、
または1種以上の薬学的に許容されるその塩。
C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を、その必要のある被験体において治療する方法であって、前記被験体に1種以上の式Iの化合物または1種以上の式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法

[式中、
Xは、
- ニトロ基、
- シアノ基、
- -COR_a基(R_aは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- ジアルキル-アミノである)、
- -COOR_x基(R_xはC₁〜C₆アルキルである)、
- ホルミル基、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシもしくは1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、
Yは、
- ハロアルキル、
- ハロゲン、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ベンゾフラン、
- ベンゾチオフェン、
- ジベンゾフラン、
- ジベンゾチオフェン、
- ベンゾチアゾール、
- ナフタレン、
- 窒素上がC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているインドール、
-

(R_bは水素またはC₁〜C₆アルキルであり、nは0または1である)、
-

(R_cは、水素、-CONHR_x(R_xは上記定義の通りである)、または-SO₂R_x(R_xは上記定義の通りである)である)、または
-

(R_dはC₁〜C₆アルキルまたはC₆〜C₈アリールである)、
- -NHCOR_e基(R_eは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- C₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- シアノ基、
- ニトロ基、もしくは
- ハロゲン、
である)、
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -CH₂O-R_f基(R_fはC₆〜C₈アリールである)、
- -NR_gR_h基(R_gはC₁〜C₆アルキルまたは水素であり、R_hはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリールである)、
- C₁〜C₆アルキル、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- -COOR_xで場合により置換されているC₆〜C₈アリール(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NHCOOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員複素環、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- ヒドロキシ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ基、
- -NR_iSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_jCOR_k基(R_kは、
- C₁〜C₆アルキル、
- 水素、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノであり、R_jは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -N=N⁺=N^-基、もしくは
- -COR_l(R_lはヒドロキシで場合により置換されている5員または6員複素環である)、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ニトロ基、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- -NR_xSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルコキシ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COR_m基(R_mは、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(1個以上のC₁〜C₆アルキルは以下のもので場合により置換されている、
- ヒドロキシ、
- 5員または6員複素環、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- アルコキシ)、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換され、ジアルキル-アミノで場合により置換されている3〜7員複素環、もしくは
- -NHR_n基(R_nは、
- -CH₂CONH₂、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- アルキル、
- 1個以上のハロゲン、
- ニトロ基、もしくは
- 1個以上のアルコキシ
である)である)、
- -NR_oCOR_p基(R_pは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- アルコキシ、もしくは
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員複素環、
- ハロゲンで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- 水素、
-

であり、R_oは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシ
である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
であり、R_rは、
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
-

、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- -OR_s基(R_sはC₆〜C₈アリールである)、もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- ハロゲン、
- アルキレン、
- C₆〜C₈アリール、および/もしくは
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_tCOOR_u基(R_uは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- C₁〜C₆アルキルもしくはアルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルキレン、
- アルコキシ、
- アルキン、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- C₁〜C₆アルキル、または
- 5員または6員複素環
であり、R_tは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、もしくは
- ハロアルコキシである)、
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは、
- 水素、
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
- ハロゲン、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ヒドロキシ、もしくは
- アルコキシ
であり、R_wは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- ハロゲン、
- ハロアルキル、
- C₆〜C₈アリール、もしくは
- 5員または6員複素環、
- C₂〜C₆アルキレン、
- ハロゲンで場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ、
- 5員または6員複素環、もしくは
- 以下のもので場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール、
- C₁〜C₆アルキル、
- 5員または6員複素環、もしくは
-

(C₁〜C₆アルキルで場合により置換されており、R_yはC₁〜C₆アルキルまたは水素である)、
-

(R_zは水素またはC₆〜C₈アリールで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルである)である)、
- -SR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -SO₂R_aa基(R_aaは、
- C₁〜C₆アルキル、
- アミノ基、
- ヒドロキシもしくは-COOR_x基で場合により置換されているアルキル-もしくはジアルキル-アミノ基(R_xは上記定義の通りである)、もしくは
- 5員または6員ヘテロアリールである)、
- C₆〜C₈アリール、および/または
- -NHR_bb基(R_bbは、
-

、
- -C(=S)NH₂基、もしくは
- -PO(OR_x)₂基(R_xは上記定義の通りである)である)、
-

(R_ccは、
- ナフタレン、
- 5員または6員ヘテロアリール、
-

、
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- アルコキシ、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- シアノ基で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- -NHPOR_xR_x(R_xは上記定義の通りである)、
- -NR_eeCONR_ffR_ff基(R_eeは水素、またはハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_ffは、
- 水素、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、
- C₁〜C₆アルキル、もしくは
- -COR_x(R_xは上記定義の通りである)である)、
- -NR_ggCOR_hh基(R_hhは、
- 水素、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- ハロゲン、もしくは
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ(1個以上のC₁〜C₆アルキルはハロゲンで場合により置換されている)、
- 5員または6員複素環、
- 5員または6員ヘテロアリール
であり、R_ggは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)、
- ハロアルキル、
- 5員または6員複素環基、
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、および/または
- -NR_iiSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りであり、R_iiは、
- 水素、
- C₁〜C₆アルキル、
- ハロアルキル、
- ハロアルコキシ、もしくは
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)である)
であり、
Zは、
- 以下のもので場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、
- アルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、または
- C₆〜C₈アリール、
- C₂〜C₆アルキレン、
- アルコキシまたは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、または
-

であり、
Rは、水素、ハロゲンまたはアルコキシであり、
R₁は、
- 水素、
- ヒドロキシ、
- ハロゲン、
- ハロアルキル、
- ニトロ基、
- 5員または6員ヘテロアリール、
- 5員または6員複素環、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ、
- 1個以上のハロゲン、
- C₆〜C₈アリール、または
- 5員または6員複素環、
- アルコキシで場合により置換されているC₆〜C₈アリール、
- -COR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ジアルキル-アミノまたは5員または6員複素環で場合により置換されているC₁〜C₆アルキル
であるか、または
R₁はR₂と一緒になって、

を形成し、
R₂は、
- ニトロ基、
- 水素、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ基、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- アミノ基、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のハロゲン、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- アルコキシで場合により置換されているジアルキル-アミノ、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、
- 5員または6員ヘテロアリール基、または
- C₆〜C₈アリール基、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- ハロアルキル、
- 以下のもので場合により置換されているアミド基、
- ヒドロキシ基、または
- C₆〜C₈アリール、
- 5員または6員ヘテロアリール、
- -OCOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- -NHCOR_jj基(R_jjは、
- アルコキシ、または
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノである)、
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)、
- -NHSO₂R_x基(R_xは上記定義の通りである)
であるか、または
R₂はR₁と一緒になって、

を形成し、
R₃は、
- 水素、または
- CH₂OCOR_xである(R_xは上記定義の通りである)]、
または1種以上の薬学的に許容されるその塩。
式IIIbの化合物

[式中、
Xは水素であり、
Yは、
- C₆〜C₈アリールで場合により置換されている、-COOR_xで場合により置換されている5員または6員ヘテロアリール(R_xは上記定義の通りである)、または
- 以下の1個以上で場合により置換されているC₆〜C₈アリール
- 1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノ、
- ハロゲン、
- ヒドロキシ、
- -COR_m基(R_mは1個以上のC₁〜C₆アルキルで場合により置換されているアミノである)、
- -NR_oCOR_p基(R_pはアルコキシで場合により置換されているC₁〜C₆アルキルであり、R_oは水素である)、
- -NR_qCONR_qR_r基(R_qは水素であり、R_rはC₁〜C₆アルキルである)、
- -NR_tCOOR_u基(R_tは水素であり、R_uは以下のもので場合により置換されているC₁〜C₁₂アルキル、
- C₆〜C₈アリール、
- ハロゲン、もしくは
- 5員または6員複素環
である)
- -NR_vSO₂R_w基(R_vは水素であり、R_wは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- アルキル-もしくはジアルキル-アミノ、
-

(R_zは水素またはC₁〜C₆アルキルである)、
- -SO₂R_aa基(R_aaは、
- アミノ基、または
- アルキル-もしくはジアルキル-アミノ基である)、または
- -NHR_bb基(R_bbは-PO(OR_x)₂基である(R_xは上記定義の通りである))
であり、
Zは、
- C₁〜C₆アルキル、または
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)
であり、
Rは水素であり、
R₁は、
- 水素、
- 5員または6員複素環、または
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ
- 1個以上のハロゲン、または
- 5員または6員複素環
であり、
R₂は、
- 水素、
- ヒドロキシ基、
- 1個以上のハロゲンで場合により置換されているC₁〜C₆アルキル基、
- 以下のもので場合により置換されているアルコキシ基、
- 1個以上のハロゲン、
- C₁〜C₆アルキルで場合により置換されている5員または6員複素環基、または
- 5員または6員ヘテロアリール基、
- -COOR_x基(R_xは上記定義の通りである)、
- アミド基、
- 5員または6員ヘテロアリール、または
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)
であり、
R₃は水素である]。
Xが、
- 水素であり、
Yが、
- -NR_tCOOR_u基で置換されているC₆〜C₈アリール(R_tは水素であり、R_uはC₁〜C₁₂アルキルである)であり、
Zが、
- C₁〜C₆アルキルであり、
Rが、
- 水素であり、
R₁が、
- 水素であり、
R₂が、
- -OR_kk基(R_kkは5員または6員ヘテロアリールである)であり、
R₃が、
- 水素である、
請求項72に記載の化合物。
866〜1329、1484〜2127、2129〜2545の化合物の範囲から選択される化合物。
以下：

から選択される、請求項74に記載の化合物。