MX2008009061A - Metodos para tratar hepatitis c. - Google Patents

Abstract

La presente invención provee compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de usar tales compuestos o composiciones para tratar la infección de un virus o para afectar la actividad IRES viral.

Description

METODOS PARA TRATAR HEPATITIS C REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud No. 1 1/331 ,180, presentada el 13 de enero de 2006, que una continuación en parte de la Solicitud No. 1 1/180,961 , presentada el 14 de julio de 2005, y de la Solicitud Internacional No. PCT/US2005/024881 , presentada el 14 de julio de 2005, ambas solicitudes reivindican el beneficio de la Solicitud Norteamericana Provisional No. 60/587,487, presentada el 14 de julio de 2004, Solicitud Norteamericana Provisional No. 60/634,979, presentada el 13 de diciembre de 2004, Solicitud Norteamericana Provisional No. 60/645,586, presentada el 24 de enero de 2005, Solicitud Norteamericana Provisional No. 60/665,349, presentada el 28 de Marzo de 2005, y la Solicitud Norteamericana Provisional No. 60/675,440, presentada el 28 de abril de 2005; esta solicitud reivindica también el beneficio de la Solicitud Norteamericana Provisional No. 60/758,527, presentada el 13 de enero de 2006, cuyos contenidos completos se incorporan aquí como referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención provee compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para usar dichos compuestos o composiciones para el tratamiento de infección causada por un virus o para afectar la actividad viral de IRES.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se ha informado que en todo el mundo hay una cantidad estimada de 170 millones de personas que están infectadas con el virus de la hepatitis C (HCV), que es el agente causante de la hepatitis C. Setenta a ochenta porciento de infecciones de HCV conducen a una infección hepática crónica, la cual a su vez puede producir una grave enfermedad hepática incluyendo fibrosis hepática, cirrosis, y carcinoma hepatocelular (115). El HCV constituye el género Hepacivirus de la familia Flaviviridae (106), y contiene un genoma de ARN de 9.6 kb de filamento positivo. Las características del genoma de HCV incluyen una región 5'-no traducida (UTR) que codifica un sitio de entrada ribosomal interna (IRES) que dirige la traducción de un único marco largo de lectura abierta (ORF) que codifica una poliproteína de 3.010 aminoácidos. El ORF de HCV está seguido de una 3'-UTR de longitud variable, que depende de la variante HCV, que codifica la secuencia requerida para la iniciación de la síntesis del filamento antigenómico (79). El IRES de HCV, y 3'-UTR codifican, ambos, las regiones de las estructuras de ARN que son necesarias para la traducción y replicación del genoma. La poliproteína HCV es procesada post-translacionalmente en por lo menos 10 proteínas virales maduras, que incluyen el núcleo de proteínas estructurales (núcleocapsida putativa), E1 y E2 y las proteínas no estructurales (NS) NS2 a NS5B. Se ha demostrado que están involucrados en la traducción intermediada por IRES de HCV tres elementos distintos: (1 ) la integridad de la estructura global de IRES de HCV, (2) la región 3'-terminal del genoma HCV; y (3) la trans-actuación de los factores celulares que interactúan con el elemento IRES de HCV y que ayudan a la iniciación de traducción (35). La iniciación de la síntesis de proteínas en células eucarióticas sigue predominantemente la primera regla de AUG, 5' cap-dependiente (61 ). Sin embargo, se ha demostrado que una cantidad creciente de RNAm virales (6, 12, 28, 31a, 50, 95, 97, 98, 105, 128) y celulares (18, 39, 45, 78, 91 , 130) usan un elemento IRES para dirigir la iniciación de traducción. En 1992, se informó acerca de un elemento IRES en el UTR 5' del genoma de ARN HCV (129), que indica que la síntesis de la proteína viral se inicia de manera cap-dependiente. Puede usarse un sistema de expresión bicistrónica para definir y evaluar la función de los elementos IRES. Este sistema de ensayo comprende dos genes informantes diferentes en los cuales el gen informante 5'-próximo está expresado mediante un mecanismo de traducción cap-dependiente mientras que el segundo informante se expresa únicamente si una secuencia cadena arriba insertada en el espacio intergénico contiene un elemento de la secuencia IRES. Usando este sistema, el IRES putativo en el UTR 5' de HCV, demostró sin ninguna ambigüedad que funcionaba como un IRES involucrado en el control de traducción de las proteínas virales (133). Estudios de traducción In vitro, transfección de ARN, y mutagénesis proporcionaron evidencia de que el UTR 5' de HCV contiene un elemento IRES (23, 41 , 42, 108, 129, 132, 133, 134). Tanto los estudios basados in vitro, como en células, demostraron que el IRES de HCV guía los factores de iniciación de traducción celular hacia un sitio interno del ARN viral (56, 58, 120), demostrando de esta manera, funcionalmente, la actividad del IRES de HCV. Tomados conjuntamente, estos resultados demuestran que el 5'-UTR de HCV contiene un elemento IRES que cumple una función crucial y activa en el mecanismo de la iniciación interna de la traducción de proteína HCV. El IRES es una de las regiones más conservadas del genoma de HCV, lo cual refleja su naturaleza esencial para la replicación viral y la síntesis de proteínas (13, 118, 122). Aunque tanto las secuencias 5' como 3' del IRES parecen desempeñar una función en el control de iniciación de traducción (42, 109, 110, 113, 136), la secuencia mínima requerida para la función de IRES de HCV ha sido mapeada en una región entre los nucleótidos 44-354 (40). El sondeo bioquímico y la modelación por computadora indican que el IRES de HCV y sus secuencias 5' se pliegan en una estructura distinta que consiste en cuatro dominios principales y un pseudonudo (11 , 42, 122). El dominio I contiene una pequeña estructura de tallo-lazo que no parece ser una parte funcional del elemento IRES mientras que los dominios II, III, y IV contienen la actividad IRES de HCV (43, 111 ). La relación entre las estructuras secundaria y terciaria del IRES de HCV y su función han quedado recientemente establecidos (5, 55, 56, 99, 124). Ambos dominios II y III consisten en múltiples tallos, lazos, y protuberancias, y son importantes para la actividad de IRES (23, 40, 51 , 52, 54, 56, 64, 74, 75, 93, 107, 108, 110, 124, 127, 131 , 139, 141 , 142). El dominio II puede inducir cambios conformacionales en el ribosoma que han sido implicados en el proceso de descodificación (124). El dominio III tiene el grado más alto de conservación estructural entre las diferentes cepas de HCV. Comprende el núcleo del IRES del flavivirus y tiene 6 subdominios (40). Varios estudios han demostrado que el subdominio llld forma estructuras secundarias/terciarias complejas y es crítico para la actividad de iniciación (55, 56, 57, 124, 129). Dominio IV tiene un tallo-lazo que extiende el codon de iniciación y es específico para el IRES de HCV (41 , 122), pero la función precisa del dominio IV en la actividad de IRES sigue siendo controvertido (41 , 112). La función del IRES DE HCV es colocar la maquinaria de traducción cerca de un codon de iniciación interna en el ARNm viral. El mecanismo de iniciación de traducción del HCV y otros IRES virales difiere significativamente de la iniciación de traducción 5'-cap-dependiente (7, 21 , 31 , 35, 61 , 71 , 72, 81 , 88, 96, 114, 123). La mayoría de los ARNm con cap celulares utilizan una cantidad de factores de iniciación (elFs) que son necesarios para el proceso de iniciación de traducción. Las etapas iniciales del proceso requieren que las proteínas interactúen con la estructura 5' cap y recojan la subunidad ribosomal 40S en la región cap-próxima del ARNm. Este complejo escanea luego 3' del cap, hasta que alcanza codon AUG el cual la traducción se iniciará (21 , 114). Sin embargo, en el caso de HCV, el IRES reemplaza funcionalmente la estructura 5' cap, lo cual permite que la subunidad ribosomal 40S y elF3 se unan directamente a la ARN. El subdominio llld del IRES de HCV comprende el sitio de unión para la subunidad ribosomal 40S y los únicos factores de iniciación requeridos para la iniciación de traducción son elF2, elF3, y elF4E (15, 58, 94, 100, 120, 124). La proteína de unión a la huella de polipirimida (PTB) y el autoantígeno La son factores de iniciación de traducción no canónicos que se unen y mejoran la actividad de IRES de HCV (1 , 2, 3, 4, 5, 30, 48, 49, 53). PTB, es una proteína de 57-kDa que está involucrada en el empalme de ARN, y es también necesaria para una iniciación de traducción eficiente de ARNm de picornavirus, intermediada por IRES, y algunos ARNm celulares (10, 11 , 36, 53, 59, 89, 92). El antígeno La, una proteína no enrollable de ARN de filamento doble de 52 kDa, aumenta también la actividad del poliovirus y el IRES celular (38, 85, 86). Otros factores celulares involucrados en la iniciación de traducción intermediada por IRES de HCV incluyen la subunidad a de proteasoma PSMA7 (62), la proteína S5 ribosomal (26), la proteína S9 ribosomal (24, 25, 100), y hnRNPL (33). Sin embargo, la función de estas proteínas de unión al ARN en la iniciación de traducción intermediada por IRES y de HCV es confusa. Recientemente, se informó que la actividad del interferon (IFN) a contra la replicación de HCV podría hacer diana en la iniciación de traducción intermediada por IRES de HCV por medio de una reducción de los niveles de proteína La (117). También se ha informado que algunas proteínas de HCV, tales como NS5A, núcleo y NS4A/4B, están involucradas en la función del IRES de HCV (143-146). Por lo tanto, un inhibidor que bloquea la interacción entre el IRES y los factores no canónicos podría inhibir la replicación de HCV y carecer de citotoxicidad. Normalmente, únicamente el IFN a y el análogo nucleosídico ribavirina, en combinación, son comercializados para el tratamiento de la infección de HCV. Sin embargo, estos dos agentes son inmunomoduladores y tienen una eficacia limitada, una toxicidad relativamente elevada y un costo elevado (80, 83, 84, 138). Aunque el resultado del tratamiento es variable entre los seis genotipos HCV principales, únicamente aproximadamente la mitad de todos los pacientes tratados responde a la terapia, lo cual sugiere que el virus codifica los productos proteínicos que pueden atenuar en forma directa o indirecta la acción antiviral del IFN. Los IFNs se producen naturalmente en respuesta a infecciones virales, y la exposición celular al IFN conduce a la expresión inducida de una variedad de genes estimulados por IFN (ISGs), muchos de los cuales tienen una función antiviral. La acción del ISG puede limitar la replicación de virus en múltiples puntos dentro del ciclo replicativo. Sigue existiendo la necesidad de descubrir medios mas eficaces para tratar pacientes que sufren de HCV. Específicamente existe la necesidad de nuevos fármacos antivirales que no tengan resistencia cruzada con las modalidades de tratamiento existentes, y que demuestren sinergia con otros agentes anti-HCV. Todos los documentos que se mencionan aquí se incorporan como referencia en la presente solicitud como si se proporcionaran en forma completa.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee compuestos, composiciones farmacéuticamente aceptables, y métodos para usar dichos compuestos o composiciones para tratar infecciones causadas por un virus o para afectar la actividad viral de IRES.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A. Compuestos de la Invención En otra modalidad, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) donde: X es: -hidrógeno; -un grupo ciano; -un grupo nitro; -un grupo formilo; -un grupo -COOH; -un grupo CORx, donde Rx es un alquilo C-¡ a C6; N alcoxi Ci a CQ -un HC \\ arnino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C-] a C6 ; -un -un halo; -un alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halo; -un alquino opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o ciano seleccionados independientemente; -una oxima; -SO2Rx; -SO2NH2; -SO2NH(Rx); -SO2N(Rx)2; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o alquilcarbonilo Ci a C6; -un grupo amida opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C-, a C6 sustituido con uno o más de halo; -un grupo arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, -halo, o -ciano; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halo; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol opcionalmente sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo alquilo Ci a C6 o un -S02Rx; , donde Rb es un hidrógeno o un alquilo Ci a C6, y n es 0 o 1 ; ; donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, donde Rx es un alquilo Ci a C6, o un -SO2Rx, donde Rx es un alquilo Ci a C6; o , donde Rd es un alquilo Ci a C6 o un arilo C6 a C8; -un grupo -NHCORe, donde Re es: -un alquilo Ci a C6; -un arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci a C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halo; -un grupo -NHCOORx, donde Rx es alquilo Ci a C6; -un grupo -NRgRh, donde Rg es alquilo Ci a C6 o un hidrógeno y Rh es un hidrógeno, alquilo Ci a C6, o arilo C6 a C8, donde el alquilo Ci a C6 o arilo C6 a C8 están opcionalmente sustituidos con un alcoxi; -un alquilo Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alquilo d a C6) opcionalmente sustituido con uno o más de halo o un arilo C6 a C8, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con -COORx, donde Rx es un alquilo d a C6) -un grupo amino, o -un grupo sustituyente A; -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionaimente sustituido con: -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un grupo -NHCOORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un arilo C6 a C8, opcionaimente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, opcionaimente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más de halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionaimente sustituido con: -un alquilo d a C6, o -un hidroxi, -un arilo C6 a Cs, opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo A, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo A, -un amino opcionaimente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, -un grupo -NR¡S02Rx, donde Rx es alquilo Ci a C6 y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -CORx> donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, donde Rk es: -un alquilo d a C6, -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, - un grupo -CORx, donde Rx es un alquilo Ci a C6, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -un -CORi, donde Ri es un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino, -un grupo alquilo C a C6, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHS02Rx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un grupo -NRXS02RX, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalcoxi, -un halo, -un hidroxi, -OC(O)NHRX) -OC(0)N(Rx)2f -OC(O)NH(ORx), -OC(0)NRx(ORx), -OC(O)Rab. donde Rab es un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -COORx, donde Rx es alquilo Ci a -un grupo -CORm, donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo Ci a C6 están opcionalmente sustituidos con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con dialquil-amino, -un grupo -NHRn, donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más de halo, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi, -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un alquilo d a C6 opcionalmente sustituido con: -un halo, -un alcoxi, o -un arilo C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o arilo C6 a C8, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con un halo, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 a C6, -un hidrógeno, donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -CORx> donde Rx es alquilo Ci a C6, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, y donde Rr es: -un arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido -halo, -un alquilo Ci a C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8, halo y/o alcoxi Ci a C6l -un alcoxi Ci a C6, -un haloalcoxi d a Ce, -un grupo -ORs, donde Rs es arilo C6 a C8) o -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un halo, -un hidroxilo, -un alcoxi, -un alquileno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, haloalquilo Ci a C6l alcoxi Ci a C6, haloalcoxi Ci a C6, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a Ce, haloalquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, haloalcoxi Ci a C6, -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, haloalquilo Ci a C6) alcoxi Ci a C6l haloalcoxi Ci a C6, o -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi C-i a C6, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, haloalquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, haloalcoxi Ci a C6, -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -NRtCOORu, donde Ru es: -un alquilo Ci a C12, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, haloalquilo C-\ a C6, alcoxi d a C6, haloalcoxi Ci a C6, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a -halo, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, - un alquileno C2 a C6, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halo, o -un alquilo Ci a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORXl donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un alquilo d a C6, opcionalmente sustituido con: -un halo, -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -OCORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un hidroxilo, o -un alcoxi, y donde Rw es: -un alquilo C^ a C6 opcionalmente sustituido con: -un halo, -un haloalquilo, -un arilo C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -halo, -un alquilo Ci a C6, -haloalquilo Ci a C6, -alcoxi d a Ce, -haloalcoxi Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un, sustituido con Ry , un , donde Ry es un hidrogeno, alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con alcoxi d a C6, haloalquilo C1 a C6, arilo C6 a C8, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclo de 5 o 6 miembros, donde el arilo C6 a C8, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y heterociclo de 5 o 6 miembros están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, haloalquilo Ci a C6, haloalcoxi sustituido con R y , donde Ry es tal como se ha descrito anteriormente, -un , donde Ry es tal como se ha descrito anteriormente y Rz es hidrógeno o alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con arilo C6 a C8, donde Ry es tal como se ha descrito anteriormente, -un grupo -SRX, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -SO2Raa, donde Raa es: -un alquilo Ci a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi, un heterociclo de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi d a C6, o alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, -un arilo C6 a C8, o -un grupo -NHRbb, donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un -PO(ORx)2, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un grupo * Rcc , donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a Ce, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halo, -un alquilo C a C6> opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, -un -NHPORxRx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRf(, donde Ree es un hidrógeno o alquilo a C6, opcionalmente sustituido con un halo, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo Ci a C6, o -un -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -NRggCORhh, donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alcoxi Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halo, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C-i a -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están opcionalmente sustituidos con un halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo C-i a C 6> -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalquilo, -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, -un grupo -NR¡¡S02Rx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más de halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alquileno C2 a C6; -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo Ci a C6; -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; o R es un hidrógeno, un halo o un alcoxi; -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halo; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más de halo, -un C6 a C8 arilo opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a ?ß, alcoxi Ci a C6, haloalquilo Ci a C6) haloalcoxi Ci a C6, hidroxi Ci a C6, y/o grupos S02Rx, -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, alcoxi C-¡ a C6, haloalquilo Ci a C6, haloalcoxi Ci a C6) hidroxi Ci a C6, y/o grupos SO2Rx, -un heteroarílo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6> haloalquilo Ci a C6, haloalcoxi Ci a C6, hidroxi Ci a C6, y/o grupos SO2Rx, -un amino opcionalmente sustituido con un heterociclo; -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un alquilo C^ a C6 opcionalmente sustituido con uno o más dialquil-amino, un arilo C6 a C8, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, y/o un heterociclo de 5 o 6 miembros, donde cada uno de los arilo C6 a C8, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y heterociclo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo a C6, alcoxi Ci a C6, haloalquilo Ci a C6, haloalcoxi Ci a C6, hidroxi Ci a C6, y/o grupos S02Rx; o Ri se une conjuntamente con R2 para formar: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halo; -un grupo hidroxi -un grupo alquilo Ci a C6> opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -halo, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, haloalquilo Ci a C6, haloalcoxi Ci a C6, hidroxi Ci a C6, y/o grupos SO2R>, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, haloalquilo d a C6, haloalcoxi Ci a C6, hidroxi Ci a C6, y/o grupos SO2Rx, -un grupo arilo C6 a Ce, que está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, haloalquilo C a C6, haloalcoxi Ci a C6, hidroxi Ci a Ce, y/o grupos S02R , -grupos amino opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alcoxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -halo, -grupo hidroxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo -OCORX) donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, donde los grupos alquilo están opcional e independientemente sustituidos con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi independientemente seleccionados o un grupo alquilo Ci a C6, donde el grupo alquilo d a C6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi Ci a C6 independientemente seleccionados, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a Ce, haloalquilo Ci a Ce, haloalcoxi Ci a C6, hidroxi Ci a C6, y/o grupos S02Rx, o -un grupo arilo Ce a C8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi C a C6, haloalquilo Ci a C6, haloalcoxi Ci a C6, hidroxi Ci a C6, y/o grupos S02Rx; -un heterociclo-C(O)- de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; - un grupo -COOH; -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un haloalquilo; -un -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituidos con uno o más que están independientemente seleccionados de halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi C-i a C6, un heterociclo de 5 o 6 miembros y/o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -grupos hidroxi, o -grupos arilo C6 a C8; -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -alquilo Ci a C6> -SO2Rx, -C(O)-arilo C6 a C8) -C(O)ORx; o -hidroxi, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, haloalquilo Ci a C6, haloalcoxi Ci a C6, hidroxi Ci a C6) y/o SO2Rx; -un grupo -OCORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un grupo -NHCORjj, donde Ry es: -un alquilo, -un arilo C6 a C8, -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -un grupo -ORkk, donde Rkk es -un arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, haloalquilo Ci a C6, haloalcoxi Ci a C6, hidroxi Ci a C6, y/o SO2Rx, -un heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo halo, alquilo C a C6, alcoxi Ci a C6) haloalquilo Ci a C6, haloalcoxi d a C6, hidroxi Ci a C6, y/o SO2Rx, -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8, o -un Si(Rx)3; -un grupo -NHSO2Rx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; o R2 se une conjuntamente con para formar: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es tal como se ha definido anteriormente; Grupo A es -un halo, -alquilo Ci a C6, -alcoxi C a C6, -haloalquilo Ci a C6, -haloalcoxi C^ a C6, -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un halo, -un alcoxi, o -un arilo C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o arilo C6 a C8, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con un halo, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, -un hidrógeno, y donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -CORX) donde Rx es alquilo C-i a C6, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, y donde Rr es: -un arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con: -halo, -un alquilo Ci a C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8, halo y/o alcoxi Ci a C6, -un alcoxi Ci a C6, -un haloalcoxi Ci a C6, -un grupo -ORs, donde Rs es arilo C6 a C8, o -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un alquilo C<¡ a C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un halo, -un hidroxilo, -un alcoxi, -un alquileno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, haloalquilo Ci a C6, alcoxi d a C6, haloalcoxi Ci a C6, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6l haloalquilo C1 a C6, alcoxi Ci a C6, haloalcoxi Ci a C6) -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, haloalquilo Ci a C6, alcoxi C a C6, haloalcoxi Ci a C6, o -un grupo -COORx> donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi Ci a C6, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a C6, haloalquilo Ci a C6) alcoxi Ci a C6, haloalcoxi Ci a C6, -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -NR,COORu, donde Ru es: -un alquilo d a C 2, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo Ci a haloalquilo Ci a C6, alcoxi d a Ce, haloalcoxi Ci a C6, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a -halo, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halo, o -un alquilo Ci a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con: -un halo, -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -OCORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un hidroxilo, o -un alcoxi, y donde Rw es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un halo, -un haloalquilo, -un arilo C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -halo, -un alquilo C1 a C6, -haloalquilo C1 a C6, -alcoxi C1 a C6, -haloalcoxi C1 a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un grupo -SO2Raa, donde Raa es: -un alquilo C^ a C6l -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi, un heterociclo de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un heterociclo de 5 o 6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi Ci a C6, o alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, -un grupo -NHRbb, donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un -PO(ORx)2, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un grupo -CORm, donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6) donde los alquilo Ci a C6 están opcionalmente sustituidos con: -un hidroxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo d a C6, opcionalmente sustituido con dialquil-amino, -un grupo -NHRn, donde Rn es: -un -CH2CONH2l o -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más de halo, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi; y L es un enlace directo, alquileno Ci a C12, alquenileno C2 a C12 o alquinileno C2 a C12, donde uno o más grupos — CH2 — de alquileno, alquenileno o alquinileno es/son opcionalmente reemplazados con — O — , — S — , — SO2 — y/o — NRmm — , y el alquileno, alquenileno o alquinileno está opcionalmente sustituido con uno o más oxígeno(s) de carbonilo, halo, y/o hidroxi(s), donde Rmm es hidrógeno o alquilo C1 a C6; o una sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos de fórmula I, con la condición de que por lo menos uno de Y, Z, y R2 está seleccionado entre los siguientes: Y es: -un benzotiazol sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -un indol sustituido en el nitrógeno con un grupo -S02Rx; -un arilo C6 a C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -SO2Rx, o -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OC(0)NHRx, -OC(O)N(Rx)2, -OC(O)NH(ORx), -OC(O)NRx(ORx), -OC(O)N(ORx)2> -OC(O)Rab, donde Rab es un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C^ a C6 donde los grupos alquilo Ci a C6 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos arilo C6 a C8 y/o grupos alcoxi, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o arilo C6 a C8, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rr es: -un alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más de los siguientes: -un hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo sustituido C6 a C8 con un halo, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi Ci a C6, o -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NRtCOORu, donde Ru es: -un alquilo Ci a Ci2> sustituido con uno o más de los siguientes: -un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo Ci a C6, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, o Z es: -un alquilo Ci a Ce sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; o Ri es un alcoxi sustituido con un amino, donde el amino está opcionalmente sustituido con un heterociclo; R2 es: -un grupo alquilo Ci a C6, sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, o -grupos amino opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alcoxi, -un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un grupo hidroxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo amino sustituido con uno o más grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, donde los grupos alquilo están opcional e independientemente sustituidos con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; -un grupo heterocíclico de 7 miembros; -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido con uno o más grupos hidroxi seleccionados independientemente, o sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente, sustituidos con alcoxi Ci a C6, o -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6; -un -C(0)-heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; -un grupo -COOH; -un grupo amida sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -alquilo Ci a C6, -SO2Rx, -C(O)-arilo C6 a C8, o -grupos C(O)ORx; -un grupo -ORkk, donde Rkk es: -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8, o -un -Si(Rx)3; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

En otra modalidad, se incluye un compuesto de Fórmula I, con la condición de que por lo menos uno de X, Y, Z, Ri, y R2 está seleccionado entre los siguientes: Xes: -un grupo -COOH; CH N ^ alcoxi C-, a Ce -un CH N "Un amino opcionalmenle sustituido con uno o más grupos alquilo c1 Ce ; -un halo; -un alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halo; -un alquino opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o ciano; -una oxima; -SO2Rx; -SO2NH2; -SO2NH(Rx); -SO2N(Rx)2; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o grupos C(0)-alquilo Ci a Ce; -un grupo amida opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 independientemente seleccionados; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 sustituidos con uno o más halo; o -un grupo arilo C6 a C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -halo, o -ciano; Y es: -un benzotiazol sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C^ a C6; -un indol sustituido en el nitrógeno con un grupo SO2Rx; -un arilo C6 a C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -S02Rx, o -alquilo C^ a C6 sustituido con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OC(O)NHRx, -OC(O)N(Rx)2) -OC(0)NH(ORx), -OC(O)NRx(ORx), -OC(O)N(ORx)2, -OC(O)Rab, donde Ra es un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 donde los grupos alquilo Ci a C6 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos arilo C6 a C8 y/o grupo alcoxi, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o arilo C6 a C8, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rr es: -un alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más de los siguientes: -un hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8 sustituido con un halo, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi Ci a C6, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR,COORu, donde Ru es: -un alquilo d a Ci2, sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, o Z es: -un alquilo Ci a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o 6 -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alquilo Ci a C6 sustituido con: -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo Ci a C6, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi Ci a C6 sustituido con: -un amino opcionalmente sustituido con un heterociclo, -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo Ci a C6> -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con alquilo Ci a C6, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un (O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -un (O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -SO2Rx opcionalmente sustituido con lo siguiente: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a C8, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio opcionalmente sustituido con lo siguiente: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a C8, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; o R2 es: -un grupo alquilo Ci a C6, sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, -grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -grupos arilo de C6 a C8, -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo Ci a C6, o -grupos amino opcionalmente sustituidos con uno o más heterociclo, grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo arilo Ce a Cs, -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo alquilo -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a Ce, -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8; -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un grupo alquilo -un grupo S(O)Rx opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo S(0)Rx opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un grupo S(O)Rx opcionalmente sustituido con un grupo arilo C& a Ce! -un grupo S(O)Rx opcionalmente sustituido con un grupo alquilo -un grupo alcoxi sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo amino sustituido con uno o más heteroarilo de 5 o 6 miembros, un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, donde los grupos alquilo, están opcional e independientemente sustituidos con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo Ci a C6, -S-heterociclo de 5 o 6 miembros, -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, -S-alquilo Ci a C6, -S-arilo C6 a C8, -sultinil-heterociclo de 5 o 6 miembros, -sulíinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -sulfinil-alquilo Ci a C6, -sulfinil-arilo ?ß a C8, -sulíonil-heterociclo de 5 o 6 miembros, -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, -sulfonil-alquilo Ci a C6 -sulfonil-arilo C6 a C8, -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido con uno o más grupos hidroxi seleccionados independientemente o sustituidos con uno o más grupos alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente, sustituido con alcoxi Ci a C6) o -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6; -un grupo arilo C6 a Ce; -un -C(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; -un -C(O)-arilo C6 a C8; -un grupo -COOH; -un grupo amida sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituidos con uno o más alcoxi d a C6; -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido con uno o más de los siguientes: -hidroxi, -alquilo Ci a C6, -grupos SO2RX) -C(O)-arilo C6 a C8, o -grupos C(O)ORx; -un grupo -ORkk, donde Rkk es: -un arilo C6 a C8, -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo arito C6 a C8, o -un -S¡(RX)3Í -un (O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; o -un (O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 independientemente seleccionados; o una sal de éstos farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad la presente invención incluye compuestos de fórmula I, con la condición de que por lo menos uno de Y, Z, y R2 esté seleccionado entre los siguientes: Y es: -un benzotiazol sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 a C6; -un indol sustituido en el nitrógeno con un grupo -SO2Rx; -un arilo C6 a C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -SO2Rx, o -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OC(O)NHRx, -OC(O)N(Rx)2> -OC(O)NH(ORx), -OC(O)NRx(ORx), -OC(0)N(ORx)2, -OC(O)Rab, donde Rab es un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 donde los grupos alquilo Ci a C6 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos arilo C6 a C8 y/o grupo alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido con uno o más grupos alquilo d a C6 o arilo C6 a C8, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rr es: -un alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más de los siguientes: -un hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8 sustituido con un halo, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi Ci a C6, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NRtCOORu, donde Ru es: -un alquilo Ci a C12 sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un, Z es: -un alquilo C1 a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; R2 es: -un grupo alquilo C1 a C6) sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, -grupos amino opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alcoxi, -un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un grupo hidroxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo amino sustituido con uno o más grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, donde los grupos alquilo están opcional e independientemente sustituidos con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; -un grupo heterocíclico de 7 miembros; -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido con uno o más grupos hidroxi seleccionados independientemente o sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente sustituido con alcoxi C-i a C6, o -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6; -un -C(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; -un grupo -COOH; -un grupo amida sustituido con uno o más grupos alquilo d a C6¡ -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alquilo Ci a C6, -un grupo SO2 x, -C(0)-arilo C6 a C8, o -grupos C(O)ORx; -un grupo -ORkk, donde Rkk es: -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8) o -un -Si(Rx)3; o una sal de éstos farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere en general a radicales hidrocarbilo saturados de configuración recta ramificada o cíclica, o combinaciones de cíclica y ramificada o recta, que incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciciohexilo, n-heptilo, octilo, n-octilo y similares. En algunas modalidades, los sustituyentes alquilo pueden ser grupos alquilo de Ci a C12, o C1 a C8 o C1 a C6. Tal como se usa aquí, "alquileno" se refiere en general a radicales alqueno rectos, ramificados o cíclicos que tienen uno o más enlaces dobles de carbono-carbono, tales como grupos alquileno C2 a C6 que incluyen 3-propenilo.

Tal como se usa aquí, "arilo" se refiere a una estructura de anillo carbocíclica aromática. Se incluyen en el alcance de los grupos arilo los anillos aromáticos que tienen desde cinco hasta veinte átomos de carbono. Las estructuras de anillo arilo, incluyen compuestos que tienen una o más estructuras de anillo, tales como compuestos mono-, bi-, o tricíclicos. Ejemplos de grupos arilo incluyen estructuras de anillo fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrenilo (es decir, fenantreno), y naftilo (es decir, naftaleno). En ciertas modalidades, el grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente. Tal como se usa aquí, "heteroarilo" se refiere a estructuras de anillo aromático cíclico en las cuales uno o más átomos en el anillo, los heteroátomos, son un elemento distinto de carbono. Los heteroátomos son típicamente átomos de O, S o N. Se incluyen dentro del alcance heteroarilo, e independientemente seleccionabas, son las estructuras de anillo O, N, y S heteroarilo. La estructura de anillo puede incluir compuestos que tienen una o más estructuras de anillo, tales como compuestos mono-, bi-, o tricíclicos. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo pueden estar seleccionados entre grupos heteroarilo que contienen dos o más heteroátomos, tres o más heteroátomos, o cuatro o más heteroátomos. Las estructuras de anillo heteroarilo pueden estar seleccionadas entre aquellas que contienen cinco o más átomos, seis o más átomos, u ocho o más átomos. Ejemplos de estructuras de anillo heteroarilo, incluyen acridina, bencimidazol, benzoxazol, benzodioxol, benzofurano, 1 ,3-diazina, 1 ,2-diazina, 1 ,2-diazol, 1 ,4- diazanaftaleno, furano, furazano, imidazol, indol, isoxazol, isoquinolina, isotiazol, oxazol, purina, piridazina, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, pirrol, quinolina, quinoxalina, tiazol, tiofeno, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazina, tetrazol y quinazolina. Tal como se usa aquí, "heterociclo" se refiere a estructuras de anillo cíclico en los cuales uno o más átomos en el anillo, los heteroátomos, son un elemento distinto de carbono. Los heteroátomos son típicamente átomos O, S o N. Se incluyen dentro del alcance de los heterociclos, y son independientemente seleccionables, las estructuras de anillo heterocíclico O, N, y S. La estructura de anillo puede incluir compuestos que tienen una o más estructuras de anillo, tales como compuestos mono-, bi-, o tricíclicos. Un ejemplo de grupos heterocíclicos incluye morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotioíenilo o tetrahidrotiopiranilo y similares. En ciertas modalidades, el heterociclo puede estar sustituido opcionalmente. Tal como se usa aquí, "alcoxi" se refiere en general a un grupo que tiene la estructura -O-R, donde R es un grupo alquilo tal como se el definido anteriormente. Para los propósitos de esta invención, los sustituyentes halo pueden estar seleccionados independientemente entre los halógenos, tales como flúor, cloro, bromo, yodo, y astatina. Un haloalquilo es un grupo alquilo, tal como el definido anteriormente, que está sustituido con uno o más de halógeno. Un haloalcoxi es un grupo alcoxi, tal como el definido anteriormente, sustituido con uno o más de halógeno. Para los propósitos de esta invención, cuando una o más funcionalidades abarca X, Y, Z, R, P , R2, y R3, están incorporadas a un compuesto de la presente invención, cada funcionalidad que aparece en cada lugar dentro del compuesto descrito puede estar seleccionada independientemente, y si es apropiado, sustituida independientemente.

Además, cuando un sustituyeme más genérico se establece para cualquier posición en las moléculas de la presente invención, se entiende que el sustituyente genérico puede ser reemplazado con sustituyentes más específicos y que las moléculas resultantes están dentro del alcance de las moléculas de la presente invención. Mediante "sustituido" o "sustituido opcionalmente" se indica que los sustituyentes particulares pueden estar sustituidos con un grupo alquilo conocido por un experto en la materia apropiado para sustituyentes que hemos mencionado a menos que se mencione específicamente un grupo químico. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos de fórmula (l-X) (l-X) donde: X es: -un grupo ciano; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halo; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol opcionalmente sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo d a C6; -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo alquilo C, a C6 o un grupo -SO2Rx; , donde Rb es un hidrógeno o un alquilo Ci a de Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, donde Rx es a alquilo Ci a C6, o un -SO2Rx, donde Rx es un alquilo d a C6; o Rd es un alquilo d a C6 o un arilo C6 a C8; -un grupo -NHCORe, donde Re es: -un alquilo C a C6; -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido -un alquilo Ci a C6, -un aicoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halo; -un grupo -NHCOORx, donde Rx es un alquilo Ci a C6; -un grupo -CH20-R(, donde Rf es un arilo C6 a C8; -un grupo -NRgRh) donde Rg es un alquilo d a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con un aicoxi; -un alquilo Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 a C8, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con -COORx, donde Rx es un alquilo Ci a C6) o -un grupo amino; -heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un grupo -NHCOORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más de halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci a C6, o -un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo d a C6, -un grupo -NR¡S02Rx, donde Rx es un alquilo Ci a C6 y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, donde Rk es: -un alquilo Ci a Ce, -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo ^ a y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -CORx, donde Rx es un alquilo Ci a Ce, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -un -CORi, donde R| es un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -S02(Rx), o -alquilo C a ?ß, el alquilo C-i a C6 está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un grupo nitro, -un grupo alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHSO2Rx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un grupo -NRxSO2Rx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalcoxi, -un halo, -un hidroxi, -OC(O)NHRx, -OC(O)N(Rx)2, -OC(O)NH(ORx), -OC(O)NRx(ORx), -OC(O)N(ORx)2j -OC(O)Rab, donde Rab es un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -COORx, donde Rx es un alquilo Ci a C6, -un grupo -CORm, donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo Ci a C6 están opcionalmente sustituidos con: -un hidroxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, o -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con un Ci a C6 alquilo, opcionalmente sustituido con dialquil-amino, o -un grupo -NHRn, donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más de halo, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi, -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un halo, -un alcoxi, o -un arilo C6 a C8, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 donde los grupos alquilo Ci a C6 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos arilo C6 a Ca y/o grupo alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o arilo C6 a C8, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con un halo, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo d a C6, -un hidrógeno, y donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo d a C6) -un grupo -CORx, donde Rx es un alquilo Ci a C6) -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, y donde Rr es: -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci a C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, donde Rs es arilo C6 a Ce, o -un grupo -COORX) donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un halo, -un hidroxilo, -un alcoxi, -un alquileno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con un halo, o -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi Ci a C6, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -NRtCOORu, donde Ru es: -un alquilo Ci a Ci2, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci a C6, o alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, -halo, -un heterocíclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halo, o -un alquilo Ci a C6, o -un heterocíclo de 5 o 6 miembros, y R, es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a Ce, -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un alquilo Ci a C6l opcionalmente sustituido con: -un halo, -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -OCORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un hidroxilo, o -un alcoxi, y donde Rw es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un halo, -un haloalquilo, -un arilo Ce a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci a C6) -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o e Ry es un alquilo C a C6 o hidrógeno, donde Rz es hidrógeno o un alquilo Ci a C6) opcionalmente sustituido con un arilo C6 a C8) -un grupo -SRX, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -SO2Raa, donde Raa es: -un alquilo Ci a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, un arilo C6 a C8, o -un grupo -NHR b, donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un -PO(ORx)2, donde Rx es tal como se ha definido , o -un grupo * ===== Rcc . donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halo, -un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo d a -un -NHPORxRx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRfl, donde Ree es un hidrógeno o un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un halo, y R« es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo Ci a C6> o -un -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo-NRggCORhh, donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo C a C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halo, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están opcionalmente sustituidos con un halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, Y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalquilo, -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, o -un grupo -NR¡¡S02Rx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a Ce, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más de halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alquileno C2 a C6; -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo Ci a C6; -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; o R es un hidrógeno, un halo o un alcoxi; -un hidrógeno; -un hidroxí; -un halo; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más de halo, -un arilo C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con un heterociclo; -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; o -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con dialquil-amino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o Ri se une conjuntamente con R2 para formar: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halo; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo d a C6, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -halo, -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, o -grupos amino opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alcoxi, -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -halo, -un grupo hidroxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo -OCORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, donde los grupos alquilo están opcional e independientemente sustituidos con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi seleccionados independientemente o un grupo alquilo Ci a C6, donde el grupo alquilo C1 a C6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi Ci a C6 seleccionados independientemente, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6, o -un grupo arilo C6 a C8; -un -C(O)-heteroc¡clo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; -un grupo -COOH; -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos alquilo Ci a C6, -grupos hidroxi, o -grupos arilo C6 a C8; -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -alquilo Ci a C6) -SO2Rx, -C(O)-arilo C6 a C8> o -grupos C(O)ORx; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un grupo -NHCORjj, donde Rjj es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo d a Ce; -un grupo -ORkk, donde Rkk es: -un heteroarilo de 5 a 6 miembros, -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8, o -un Si(Rx)3; o -un grupo -NHSO2Rx, donde R* es tal como se ha def anteriormente; o R2 se une conjuntamente con para formar: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es tal como se ha definido anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I-Xa) (I-Xa) donde X es: -un grupo ciano; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halo; -un amino opcionaimente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol opcionaimente sustituido con un grupo amino opcionaimente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -un naftaleno; -un indol, opcionaimente sustituido con el nitrógeno con un alquilo Ci a C6 o un -SO2Rx; , donde R es un hidrógeno o un alquilo Ci a C6> y n es 0 o 1 ; , donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, donde Rx es un alquilo Ci a C6, o un -S02Rx, donde Rx es un alquilo 0,^ a C6; o donde Rd es un alquilo Ci a C6 o un arilo C6 a C8; un grupo -NHCORe, donde Re un alquilo Ci a C6; -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo d a C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halo; -un grupo -NHCOORx, donde Rx es un alquilo Ci a C6; -un grupo -CH2O-R(, donde Rf es un arilo C6 a C8; -un grupo -NRgRh, donde Rg es un alquilo Ci a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con: -un alquilo C-¡ a C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 a C 8, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con -COORx, donde Rx es un alquilo Ci a C6, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con: -un grupo -COOR*, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un grupo -NHCOORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci a C6, o -un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a -un grupo -NR¡S02Rx, donde Rx es un alquilo Ci a C6 y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo C<\ a C6) -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, donde Rk es: -un alquilo Ci a C6> -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -CORx, donde Rx es un alquilo Ci a C6, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N', o -un -CORi, donde Ri es un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -S02(Rx), o -alquilo Ci a C6, donde el alquilo Ci a C6 está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un grupo nitro, -un grupo alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHSO2RX) donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un grupo -NRxSO2Rx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalcoxi, -un halo, -un hidroxi, -OC(O)NHRXl -OC(O)N(Rx)2, -OC(O)NH(ORx), -OC(O)NRx(ORx), -OC(O)N(ORx)2) -OC(O)Rab, donde Rab es un grupo heterociclo miembros, -un grupo -COORx, donde Rx es un alquilo Ci a C6, -un grupo -CORm, donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a donde los alquilo d a C6 están opcionalmente sustituido con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a o -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con dialquil-amino, -un grupo -NHRn, donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más de halo, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un halo, -un alcoxi, o -un arilo C6 a C8, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C-i a C6 donde los grupos alquilo Ci a C6 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos arilo C6 a Ce y/o grupo alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo d, a C6 o C6 a arilo Ce, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con un halo, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, -un hidrógeno, y donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -CORx, donde Rx es un alquilo Ci a C6, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, un grupo -NRqCONRqRr, donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, y donde Rr es: -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci a C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, donde Rs es un arilo C6 a C8, o -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un alquilo d a C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un halo, -un hidroxilo, -un alcoxi, -un alquileno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con un halo, o -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo alquileno C2 a C6l -un grupo alcoxi Ci a C6, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -NR,COORu, donde Ru es: -un alquilo Ci a Ci2, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci a C6, o alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a -halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halo, o -un alquilo Ci a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un alquilo C^ a C6, opcionalmente sustituido con: -un halo, -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -OCORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un hidroxilo, o -un alcoxi, y donde Rw es: -un alquilo d a C6 opcionalmente sustituido con: -un halo, -un haloalquilo, -un arilo C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci a C6, -un , opcionalmente sustituido con un alquilo a C6, donde Ry es un alquilo a C6 o hidrógeno, -a , donde Rz es hidrógeno o un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 a C8, -un grupo -SRX, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -SO2Raa, donde Raa es: -un alquilo Ci a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORX) donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a C8, o -un grupo -NHRbt>, donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un -PO(ORx)2, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; o -un grupo * == Rcc , donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un , o -un arilo C6 a C8l opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halo, -un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a -un -NHPORxRx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRft, donde Ree es un hidrógeno o un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un halo, y R« es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo d a C6, o -un -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo -NRggCORh , donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo d a C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halo, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están opcionalmente sustituido con un halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, Y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo ^ a C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un haloalquilo, -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, o -un grupo -NR¡iSO2Rx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -COR*, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más de halo, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alquileno C2 a C6; -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo Ci a C6; -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; o R es un hidrógeno, un halo o un alcoxi; R T es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halo; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más de halo, -un arilo C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; o -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con dialquil-amino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o une conjuntamente con R2 para formar: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halo; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -halo, -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, o -grupos amino opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alcoxi, -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -halo, -un grupo hidroxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo -OCORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, donde los grupos alquilo están opcional e independientemente sustituidos con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi independientemente seleccionados o un grupo alquilo Ci a C6, donde el grupo alquilo Ci a C6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi Ci a C6 independientemente seleccionados, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6, o -un grupo arilo C6 a C8; -un -C(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; -un grupo -COOH; -un grupo -COORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos alquilo Ci a C6, -grupos hidroxi, o -grupos arilo C6 a C8; -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -alquilo Ci a C6, -grupos SO2Rx, -C(0)-arilo C6 a C8, o -grupos C(0)ORx; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un grupo -NHCORjj, donde Rj¡ es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a -un grupo -ORkk, donde Rki< es: -un heteroarilo de 5 a 6 miembros, -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8, o -un -Si(Rx)3; -un grupo -NHS02Rx, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; o R2 se une conjuntamente con Ri para formar: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es tal como se ha definido anteriormente; con la condición de que por lo menos uno de Y, Z, Ri y R2 está seleccionado entre los siguientes: Y es: -un benzotiazol sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C-, a C6; -un indol sustituido en el nitrógeno con un grupo -SO2Rx; -un arilo C6 a Ce sustituido con uno o más de los siguientes: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -SO2RXj o -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OC(O)NHRx, -OC(O)N(Rx)2, -OC(O)NH(ORx), -OC(O)NRx(ORx), -OC(O)N(ORx)2, -OC(0)Rab, donde Rab es un grupo heterociclo de miembros, -un grupo -NR0CORP, donde Rp es: -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 donde los grupos alquilo C a C6 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos arilo C6 a C8 y/o grupo alcoxi, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o arilo C6 a C8, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rr es: -un alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más de los siguientes: -un hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8 sustituido con un halo, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi a C6, o -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR,COORu, donde Ru es: -un alquilo Ci a Ci2, sustituido con uno o más de los siguientes: -un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo d a C6, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6( o Z es: -un alquilo Ci a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; o Ri es un alcoxi sustituido con un amino, donde el amino está opcionalmente sustituido con un heterociclo; R2 es: -un grupo alquilo Ci a Ce, sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, o -grupos amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un grupo hidroxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo amino sustituido con uno o más grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, donde los grupos alquilo están opcional e independientemente sustituidos con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; -un grupo heterocíclico de 7 miembros; -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido con uno o más grupos hidroxi seleccionados independientemente o sustituidos con uno o más grupos alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente sustituidos con alcoxi d a C6, o -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6; -un -C(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; -un grupo -COOH; -un grupo amida sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6; -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -alquilo Ci a C6, -SO2Rx> -C(0)-arilo C6 a C8, o -grupos C(O)ORx; -un grupo -ORkk, donde Rkk es: -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8, o -un -Si(Rx)3; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. En algunas modalidades, R está seleccionado entre los sustituyentes R de los compuestos 1330-2128 y 2600-3348. En algunas modalidades de la invención, se proveen compuestos en los cuales R está seleccionado entre los sustituyentes no limitativos siguientes: En otras modalidades de la invención, R es hidrógeno. En algunas modalidades de la invención, Ri está seleccionado entre los sustituyentes no limitativos siguientes: En algunas modalidades de la invención, R2 está seleccionado entre los sustituyentes no limitativos siguientes: En algunas modalidades, R3 está seleccionado entre los sustituyentes R3 de los compuestos 1330-2128, y 2600-3348. En algunas modalidades de la invención, se proveen compuestos en los cuales R3 está seleccionado entre los sustituyentes no limitativos siguientes: En otras modalidades de la invención, se proveen compuestos en los cuales R3 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (l-XI) (l-XI) en la cual: X es: -hidrógeno; -un grupo ciano; -un grupo nitro; -un grupo íormilo; -un grupo -COOH; -un grupo CORx, donde Rx es un alquilo CH N -un alcoxi 'Ci a Cg CH arnino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C, a C6 -un halo; -un alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halo; -un alquino opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o ciano seleccionados independientemente; -una oxima; -SO2Rx; -SO2NH2; -SO2NH(Rx); -SO2N(Rx)2; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o grupos C(O)- Ci a C6; -un grupo amida opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C a C6 seleccionados independientemente; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo d a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; o -un grupo arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -halo, o -ciano; Y es: -un benzotiazol opcionalmente sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo d, a C6; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo -S02Rx; o -un arilo C6 a Ce, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -halo; -un alquilo Ci a C6; -un alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -SO2Rx, -alquilo Ci a C6, donde el alquilo Ci a C6 está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -P02RX) -OC(0)NHRx, -OC(0)N(Rx)2, -OC(O)NH(ORx), -OC(O)NRx(ORx), -OC(O)N(ORx)2) -OC(O)Rab, donde Ra es un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un alquilo Ci a C6, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a e donde los grupos alquilo Ci a C6 están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más grupos arilo C6 a Ce y/o grupos alcoxi, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C-i a C6 o gripos arilo C6 a C8, y donde R0 es: -un hidrógeno, o -un alquilo Ci a C6, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rq es un hidrógeno, y donde Rr es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -halo, -hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con un halo, -un grupo alquileno C2 a Ce opcionalmente sustituido con uno o más de halo, -un grupo alcoxi Ci a C6> o -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NRtCOORu, donde Ru es: -un alquilo Ci a C^, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con halo, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo -halo, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, o -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con halo, y Rt es: -un hidrógeno; -un grupo -NHRbb, donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un -PO(ORx)2, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un grupo -NRvSO2Rw, donde Rv es un hidrógeno, y donde R es un alquilo Ci a C6, Z es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; R es un hidrógeno; Ri es: -un hidrógeno; -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un amino opcionalmente sustituido con un heterociclo, -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo Ci a Ce, -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8; -un alcoxi Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un amino opcionalmente sustituido con un heterociclo, -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8; -un (O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -un (O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -S02Rx opcionalmente sustituido con lo siguiente: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a C8, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio opcionalmente sustituido con lo siguiente: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a C8) -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; R2 es: -un grupo alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, -grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -grupos arilo C6 a C8, -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo Ci a C6, o -grupos amino opcionalmente sustituido con uno o más heterociclo, grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que está sustituido opcionalmente con un grupo alquilo; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo arilo Ce a Ce¡ -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci a Ce, -un grupo S02Rx opcionalmente sustituido con un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a Ce, -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros; -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un grupo arilo Ce a C8; -un grupo SO2RX opcionalmente sustituido con un grupo alquilo -un grupo S(O)Rx opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo S(O)Rx opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros; -un grupo S(0)Rx opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8; -un grupo S(O)Rx opcionalmente sustituido con un grupo alquilo -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -halo, -un grupo hidroxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, donde los grupos alquilo están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo Ci a C6, -S-heterociclo de 5 o 6 miembros, -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo C a C6, -S-alquilo CT a C6, -S-arilo C6 a C8) -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros, -sulíinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -sulfinil-alquilo Ci a C6, -sulfinil-arilo C6 a C8, -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros, -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a Ce, -sulfonil-alquilo CT a C6, -sulfonil-arilo C6 a Ce, -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi independientemente seleccionado o un grupo alquilo Ci a C6, donde el grupo alquilo Ci a C6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi Ci a C6 seleccionados independientemente, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6, -un grupo arilo C6 a C8; -un grupo arilo C6 a C8; -un (O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -un (O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C a C6 seleccionados independientemente; -un -C(0)-heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; -un -C(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un -C(O)- arilo C6 a C8; -un grupo -COOH; -un grupo amida opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi Ci a C6; -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -hidroxi, -alquilo Ci a C6, -SO2Rx, -C(0)-arilo C6 a C8, o -grupos C(O)ORx; -un grupo -ORkk, donde Rki< es: -un arilo C6 a C8, -un heteroarilo de 5 a 6 miembros, -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo C^ a C6, opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8, o -un -Si(Rx)3; y R3 es un hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. En una modalidad adicional de la presente invención, los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (l-XIa) (l-XIa) donde: X es: -hidrógeno; -un grupo ciano; -un grupo nitro; -un grupo íormilo; -un grupo -COOH; -un grupo CORx, donde Rx es alquilo d a C6; alcDxi 'Ci a Cg amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C, a C6 -un halo; -un alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halo; -un alquino opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o ciano; -una oxima; -SO2Rx; -SO2NH2; -SO2NH(Rx); -S02N(Rx)2; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 a C6 o grupos C(O)- alquilo C^ a C6; -un grupo amida opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C-i a C6 independientemente seleccionados; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; o -un grupo arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -halo, o -ciano; Y es: -un benzotiazol opcionalmente sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo -S02Rx; -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -halo; -un alquilo Ci -un alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos -S02R , -alquilo d a C6, donde el alquilo Ci a C6 está sustituido opcionalmente e independientemente con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -grupos PO2Rx, -OC(O)NHRx> -OC(O)N(Rx)2, -OC(O)NH(ORx), -OC(O)NRx(ORx), -OC(O)N(ORx)2, -OC(O)Rab, donde Rab es un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un alquilo Ci a C6, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 donde los grupos alquilo Ci a C6 están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más grupos arilo C6 a C8 y/o grupos alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o grupos arilo C6 a C8, y donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rq es un hidrógeno, y donde Rr es: -un alquilo d a C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -halo, -hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con un halo, -un grupo alquileno C2 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -un grupo alcoxi Ci a C6, o -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NRtCOORu, donde Ru es: -un alquilo d a Ci2, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con halo, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo d a C6, -halo, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un arito C6 a C8, opcionalmente sustituido con halo, y Rt es un hidrógeno; -un grupo -NHRbb, donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un -PO(ORx)2, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un grupo -NRvSO2Rw, donde Rv es un hidrógeno, y donde R es un alquilo Ci a C6, Z es: -un alquilo C<¡ a C6 opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; R es un hidrógeno; Ri es: -un hidrógeno; -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un amino opcionalmente sustituido con un heterociclo, -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo C- a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8; -un alcoxi Ci a C6 opcionalmente sustituido con: -un amino opcionalmente sustituido con un heterociclo, -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6l -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8; -un (O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -un (O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -S02Rx opcionalmente sustituido con lo siguiente: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a C8, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio opcionalmente sustituido con lo siguiente: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a C8, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; R2 es: -un grupo alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, -grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -grupos arilo C6 a C8, -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo Ci a C6, o -grupos amino opcionalmente sustituido con uno o más heterociclo, grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que está sustituido opcionalmente con un grupo alquilo; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo arilo Ce a Ce; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci a Ce; -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 a C6; -un grupo SO2R opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros; -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a Ce; -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un grupo alquilo -un grupo S(O)Rx opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo S(O)Rx opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros; -un grupo S(O)Rx opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8; -un grupo S(0)Rx opcionalmente sustituido con un grupo alquilo -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -halo, -un grupo hidroxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, donde los grupos alquilo están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo Ci a C6, -S- heterociclo de 5 o 6 miembros, -S- heteroarilo de 5o 6 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, -S-alquilo Ci a C6, -S-arilo C6 a C8, -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros, -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -sulfinil-alquilo Ci a C6, -sulfinil-arilo e a C8, -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros, -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a Ce, -sulfonil-alquilo Ci a C6, -sulfonil-arilo C6 a Ce, -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, grupo alquilo Ci a C6, seleccionados independientemente, donde el grupo alquilo Ci a C6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi Ci a C6 seleccionados independientemente, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6, -un grupo arilo C6 a C8; -un grupo arilo C6 a C8; -un (O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -un (O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 independientemente seleccionados; -un -C(0)-heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; -un -C(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un -C(O)-arilo C6 a C8; -un grupo -COOH; -un grupo amida opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -hidroxi, -alquilo d a C6) -C(0)-arilo C6 a C8, o -grupos C(O)OR>; -un grupo -ORkk, donde Rkk es: -un arilo C6 a CQ, -un heteroarilo de 5 a 6 miembros, -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8, o -un -Si(Rx)3; y R3 es un hidrógeno; con la condición de que por lo menos uno de X, Y, Z, R, , y R2 estén seleccionados entre los siguientes: X es: -un grupo -COOH; CH alcoxi 'C i a g : . -un CH N \ amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C 1 a C6 -un -un halo; -un alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halo; -un alquino opcionalmente sustituido con un alquilo d a C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o ciano; -una oxima; -SO2Rx; -S02NH2; -S02NH(Rx); -S02N(Rx)2; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 a C6 o grupos C(O)- alquilo C1 a C6; -un grupo amida opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 a C6 independientemente seleccionados; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más grupos alquilo C1 a C6 sustituido con uno o más halo; o -un grupo arilo C6 a C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -un alquilo C1 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -halo, o -ciano; Y es: -un benzotiazol sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -un indol sustituido en el nitrógeno con un grupo SO2R ; -un arilo C6 a C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -S02RXJ o -alquilo a C6 sustituido con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OC(O)NHRx, -OC(0)N(Rx)2, -OC(0)NH(ORx), -OC(0)NRx(ORx), -OC(0)N(ORx)2, -OC(O)Rab, donde Rab es un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo a C6 donde los grupos alquilo Ci a C6 están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más grupos arilo C6 a C8 y/o grupos alcoxi, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o arilo C6 a C8, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rr es: -un alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más de los siguientes: -un hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8 sustituido con un halo, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi Ci a C6, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR,COORu, donde Ru es: -un alquilo Ci a C12, sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6) o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, o Z es: -un alquilo Ci a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alquilo Ci a C6 sustituido con: -una amida opcionalmente sustituida con alquilo Ci a C6, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi Ci a C6 sustituido con: -un amino opcionalmente sustituido con un heterociclo, -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con un alquilo Ci a C6, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un (O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -un (O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -SO2Rx opcionalmente sustituido con lo siguiente: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a C8, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -un alquiltio opcionalmente sustituido con lo siguiente: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo C6 a C8) -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; o F½ es: -un grupo alquilo Ci a C6, sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, -grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -grupos arilo C6 a C8, -una amida opcionalmente sustituida con un alquilo d a C6l o -grupos amino opcionalmente sustituido con uno o más heterociclos, grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo arilo Ce a Ce; -un grupo alquiltio opcionalmente sustituido con un grupo alquilo -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros; -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8; -un grupo SO2Rx opcionalmente sustituido con un grupo alquilo -un grupo S(O)Rx opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo S(O)Rx opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros; -un grupo S(O)Rx opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8; -un grupo S(0)Rx opcionalmente sustituido con un grupo alquilo -un grupo alcoxi sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo amino sustituido con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, donde los grupos alquilo están opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; -una amida opcionalmente sustituida con alquilo d a C6, -S-heterociclo de 5 o 6 miembros, -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6) -S-alquilo Ci a C6, -S-arilo C6 a C8, -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros, -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -sulíinil-alquilo Ci a C6, -sulfinil-arilo C6 a C8, -sulíonil-heterociclo de 5 o 6 miembros, -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, -sulfonil-alquilo C-\ a C6> -sulfonil-arilo C6 a C8, -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido con uno o más grupos hidroxi seleccionados independientemente o sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente sustituidos con alcoxi Ci a C6, o -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más grupos alquilo d a C6, -un grupo arilo C6 a C8; -un -C(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; -un -C(O)- arilo C6 a C8; -un grupo -COOH; -un grupo amida sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi Ci a C6; -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido con uno o más de los siguientes: -hidroxi, -alquilo Ci a C6, -grupos S02Rx, -C(O)-arilo C6 a C8, o -grupos C(O)ORx; -un grupo -ORkk, donde Rkk es: -un arilo C6 a C8, -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo d a C6, opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8, o -un -Si(Rx)3; -un (O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; o -un (O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente; o una sal de éstos farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, Fórmula l-Xlb, se provee un compuesto en el cual todos los sustituyentes exceptuando X son tal como se ha manifestado para la Fórmula l-XI, y X es un grupo retirador de electrones. En una modalidad adicional, Formula l-Xlc, se provee un compuesto en el cual todos los sustituyentes exceptuando X son tal como se ha manifestado para la Fórmula l-XIa, y X es un grupo retirador de electrones. Como ejemplo, un grupo retirador de electrones incluye cualquier elemento electronegativo, que puede estar unido o que es adyacente a un anillo aromático. A modo de ejemplo no limitativo, un grupo retirador de electrones puede incluir un grupo ciano, un grupo alquinilo, un grupo nitro, una oxima, un halo, un alquilo halo sustituido, un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo, y un heterociclo. En una modalidad de la presente invención, X es un grupo ciano. En otra modalidad de las Fórmulas I, l-XI, l-XIa, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, X es un halo. En una modalidad de las Fórmulas I, l-XI, l-XIa, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, X es flúor, cloro, bromo o yodo. En una modalidad de I, l-XI, l-XIa, l-Xlb, I-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, X es flúor, bromo o yodo, En una modalidad de la Fórmulas I, l-XI, l-XIa, l-Xlb, l-Xlc, Ha, llb, lie, lid, o lie, X es flúor o cloro. En una modalidad de las Fórmulas I, l-XI, l-XIa, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o Me, X es flúor. En una modalidad de las Fórmulas I, l-XI, l-XIa, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o Me, X es cloro. En una modalidad de las Fórmulas I, l-XI, l-XIa, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, X es bromo. En una modalidad de las Fórmulas I, I-XI, l-XIa, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, X es yodo. En una modalidad adicional de las Fórmulas I, l-XI, l-XIa, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, X es alquilo sustituido con uno o más halo. En otra modalidad, X es un grupo trifluormetilo. En algunas modalidades, X está seleccionado de los sustituyentes X de los compuestos 1330-2128, y 2600-3348.

En una modalidad de las Fórmulas I, l-XI, l-XIa, l-Xlb, l-Xlc, Ha, llb, lie, lid, o lie, X está seleccionado del grupo que consiste en: En otros ejemplos no limitativos de las Fórmulas I, l-XI, l-XIa, I- Xlb, l-Xlc, lia, llb, llc, o Me, X está seleccionado del grupo que consiste en En algunas modalidades, está seleccionado entre los sustituyentes Ri de los compuestos 1330-2128, y 2600-3348. En una modalidad de las Fórmulas I, l-XI, l-XIa, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, Ri está seleccionado del grupo que consiste en En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de Fórmula (l-XII) (l-XII) donde: X es: -un grupo ciano; Y es: -un benzotiazol opcionalmente sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo SO2Rx; -un arilo C& a C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: un grupo -S02Rx, o -alquilo Ci a C6, donde el alquilo Ci a C6 está sustituido opcionalmente e independientemente con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OC(O)NHRx> -OC(O)N(Rx)2, -OC(0)NH(ORx), -OC(O)NRx(ORx), -OC(O)N(ORx)2, -OC(O)Rab, donde Rab es un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, un grupo -NR0CORp, donde Rp un alquilo C a C6l -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 donde los grupos alquilo Ci a C6 están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más grupos arilo C6 a C8 y/o grupos alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo a C6 o arilo C6 a C8, y donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rq es un hidrógeno, y donde Rr es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con un halo, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi Ci a C6, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NRtCOORu, donde Ru es: -un alquilo Ci a C12, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con halo, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo -halo, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un arilo C6 a Ce, opcionalmente sustituido con halo, y Rt es: -un hidrógeno; -un grupo -NHR t>, donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un -PO(ORx)2, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un grupo -NRvSO2Rw, donde Rv es un hidrógeno, y donde Rw es alquilo a C6, Z es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; R es un hidrógeno; Ri es un hidrógeno; R2 es: -un grupo alquilo C-i a C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, -grupos amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -halo, -grupo hidroxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi seleccionados independientemente o un grupo alquilo d a C6, donde el grupo alquilo Ci a C6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi Ci a C6 seleccionados independientemente, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6, -un -C(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; -un grupo -COOH; -un grupo amida opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo -Ci a C6; -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -alquilo Ci a C6, -SO2RXl -C(O)-arilo C6 a C8, o -grupos C(O)ORx; -un grupo -ORkk, donde Rkk es: -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8, o -un -Si(Rx)3; R3 es un hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (l-Xlla) (l-Xlla) donde: X es: -un grupo ciano; Y es: -un benzotiazol opcionalmente sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo SO2Rx; -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -SO2Rx, o -alquilo Ci a C6, donde el alquilo Ci a C6 está sustituido opcionalmente e independientemente con uno o más de un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OC(0)NHRx, -OC(0)N(Rx)2l -OC(0)NH(ORx), -OC(O)NRx(ORx), -OC(O)N(ORx)2, -OC(0)Rab, donde Rab es un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un alquilo Ci a C6, -un grupo am'ino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 donde los grupos alquilo Ci a C6 están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más grupos arilo C6 a C8 y/o grupos alcoxi, -un heterocíclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o arilo C6 a C8, y donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rq es un hidrógeno, y donde Rr es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con un halo, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi d a C6, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NRtCOORu, donde Ru es: -un alquilo Ci a C 12, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un arilo C& a C8 opcionalmente sustituido con halo, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, -halo, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un arilo C6 a Ce, opcionalmente sustituido con halo, y Rt es: -un hidrógeno; -un grupo -NHRbb, donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un -PO(ORx)2, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un grupo -NRvSO2Rw, donde Rv es un hidrógeno, y donde Rw es un alquilo a C6, Z es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con: un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; R es un hidrógeno; Ri es un hidrógeno; R2 es: -un grupo alquilo Ci a C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, -grupos amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -halo, -grupo hidroxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, donde los grupos alquilo están opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o grupo alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente, donde el grupo alquilo Ci a C6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi Ci a C6 independientemente seleccionados, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6, -un -C(0)-heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; -un grupos -COOH; -un grupo amida opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6; -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -alquilo Ci a C6, -SO2Rx> -C(O)-arilo C6 a C8, o -grupos C(O)ORx; -un grupo ?½, donde Rkk es: -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8, o -un -Si(Rx)3; R3 es un hidrógeno; con la condición de que por lo menos uno de Y, Z, y R2 está seleccionado entre los siguientes: Y es: -un benzotiazol sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -un indol sustituido en el nitrógeno con un grupo -SO2R ; -un arilo C6 a C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -SO2Rx, o -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OC(O)NHRXl -OC(O)N(Rx)2> -OC(0)NH(ORx), -OC(O)NRx(ORx), -OC(O)N(ORx)2l -OC(0)Rab, donde Rab es un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 donde los grupos alquilo Ci a C6 están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más grupos arilo C6 a C8 arilo y/o grupos alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o arilo C6 a Ce, -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rr es: -un alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más de los siguientes: -un hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un alquilo C6 a C8 sustituido con un halo, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi Ci a C6, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NRtCOORU) donde Ru es: -un alquilo Ci a C 2, sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, Z es: -un alquilo Ci a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; R2 es: -un grupo alquilo Ci a C6) sustituido con uno o más de los siguientes: -grupos hete roe íclicos de 5 o 6 miembros, -grupos amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi o grupos alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -grupo hidroxi, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi, -un grupo amino sustituido con uno o más grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, donde los grupos alquilo están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más de los siguientes: -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; -un grupo heterocíclico de 7 miembros; -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido con uno o más grupos hidroxi seleccionados independientemente o sustituidos con uno o más grupos alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente sustituidos con alcoxi Ci a C6, o -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a C6; -un -C(0)-heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos arilo C6 a C8; -un grupo -COOH; -un grupo amida sustituido con uno o más grupos alquilo Ci a Ce; -un heterociclo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -alquilo d a C6, -grupo SO2Rx, -C(O)-arilo C6 a C8> o - grupos -C(O)ORx; -un grupo -??½, donde Rkk es: -un heterociclo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6) opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6 a C8, o -un -Si(Rx)3; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos de las fórmulas I, l-X, l-XI, l-XII, I-Xa, l-XIa, l-Xlla, l-Xlb, l-Xlc, lia, Ilb, lie, lid, o lie, donde Y es arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rq es un hidrógeno, y donde Rr es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo Ce a C8 opcionalmente sustituido con un halo, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi Ci a C6, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR,COORu, donde Ru es: -un alquilo Ci a C12, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con halo, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, -halo, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con halo, y R, es: -un hidrógeno; -un grupo -NHRbb, donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un -PO(ORx)2, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; o -un grupo -NRvSO2Rw, donde Rv es un hidrógeno, y donde Rw es un alquilo Ci a C6.

En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en los cuales Y es arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rq es un hidrógeno, y donde Rr es: -un alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con un halo, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi Ci a C6, o -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en los cuales Y es un grupo -NRtCOORU) donde Ru es: -un alquilo Ci a Ci2, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre los siguientes: -un arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con halo, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a -halo, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un arilo C6 a C8, opcionalmente sustituido con halo, y Rt es: -un hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención incluye los siguientes compuestos: En otra modalidad, la presente invención incluye los siguientes compuestos: 1 . Un compuesto de fórmula lia o una sal tarmacéuticamente aceptable de éste, donde: X es: -ciano; -nitro; -formilo; -COOH; -CORx, donde Rx es alquilo Ci a C6; -CH=N-(am¡no opcionalmente sustituido con uno o más alquilo -halo; -alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halo; -alquinilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de halo y/o ciano; -oximilo; -SO2Rx; -S02NH2; -S02NH(Rx); -S02N(Rx)2; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 y/o -C(O)-alquilo d a C6; -amido opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C: a C6 independientemente seleccionado; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde dichos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de halo; o -arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo; -halo; y -ciano; Y es: -benzotiazolilo opcionalmente sustituido con amino, donde dicho amino está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -indolilo opcionalmente sustituido con el nitrógeno con -SO2Rx; -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -halo; -alquilo Ci a C6; -alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -uno o más de halo; y -heterociclo de 5 o 6 miembros; -hidroxi; -amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -SO2Rx; -alquilo Ci a C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -PO2Rx; -OC(O)NHRx; -OC(O)N(Rx)2; -OC(O)NH(ORx); -OC(O)NRx(ORx); -OC(O)N(ORx)2; -OC(0)Rab, donde Rab es un heterociclo de 5 o 6 miembros; -NRoCORp, donde Rp es: -alquilo Ci a C6; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6) donde dichos alquilo están opcional e independientemente sustituidos con uno o más arilo C6 a C8 y/o alcoxi; o -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 y/o arilo C6 a C8; y donde R0 es: -hidrógeno; o -alquilo C! a C6; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno; y donde Rr es: -alquilo a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -halo; -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más halo; -alquenilo C2 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; -alcoxi Ci a C6; o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -SO2Raa, donde Raa es: -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi; -alcoxi d a C6; o -alquilo Ci a C6; -CORm, donde Rm es: -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo Ci a C6 están opcionalmente sustituidos con un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con dialquil-amino; -NRtCOORu, donde R( es hidrógeno, y donde Ru es: -alquilo Ci a C12 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más de halo y/o haloalquilo; -alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a -halo; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -heterociclo de 5 o 6 miembros; -alquenilo C2 a C6; o -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con halo; -NHRb , donde Rbb es: -C(=S)NH2; o -NRVS02 W, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es: -alquilo Ci a C6; o -alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con halo; Z es: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con heterociclo de 5 miembros; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; R es hidrógeno; -hidrógeno; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -amino opcionalmente sustituido con heterociclo; -amido opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C^ a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8; -alcoxi C a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -amino opcionalmente sustituido con heterociclo; -amido opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -S02R opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; R2 es: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; -amido opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; y -amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi; -alquiltio opcionalmente sustituido con un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; -alquiitio opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -alquiitio opcionalmente sustituido con arilo C6 a C8; -alquiitio opcionalmente sustituido con alquilo Ci a Ce, -SO2Rx opcionalmente sustituido con un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -SO2Rx opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -SO2Rx opcionalmente sustituido con arilo C6 a C8; -S02Rx opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; -S(0)Rx opcionalmente sustituido con un heteroarilo de 5o 6 miembros; -S(O)Rx sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -S(O)Rx sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce, -alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: -halo; -hidroxi; -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -un heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -S-heterociclo de 5 o 6 miembros; -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -S-alquilo Ci a C6; -S- arilo C6 a C8; -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-alquilo Ci a C6; -sulfinil-arilo C6 a C8; -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulíonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -sulfonil-alquilo Ci a C6; -sulfonil-arilo C6 a C8; - heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; y -arilo C6 a C8; -arilo C6 a C8; -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente; -C(0)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más arilo C6 a C8; -C(0)-arilo C6 a C8; -COOH; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, un heterociclo de 5 o 6 miembros y un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo Ci a C6; y -heterociclo 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; - alquilo a C6; -SO2Rx; -C(O)-arilo C6 a C8; y -C(O)ORx; o -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a C8; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6) y haloalquilo Ci a Ce, -SO2Rx; o R3 es hidrógeno; con la condición de que por lo menos uno de X, Y, Z, R^ y R2 esté seleccionado entre los siguientes: X es: -COOH; -CH=N-(alcoxi Ci a C6); -CH=N-(am¡no sustituido opcionalmente con uno o más alquilo -halo; -alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halo; -alquinilo sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o ciano; -oximilo; -S02Rx; -S02NH2; -SO2NH(Rx); -SO2N(Rx)2; -arrimo sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C& y/o -C(O)- alquilo Ci a C6; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C seleccionados independientemente; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos con uno o más halo; o -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -halo; y -ciano; Y es: -benzotiazolilo sustituido con amino, donde el amino está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; -indolilo sustituido en el nitrógeno con S02RX; o -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -SO2Rx, y -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más heteroarilo de 5 o 6 miembros; -OC(O)NHRx; -OC(0)N(Rx)2; -OC(O)NH(ORx); -OC(O)NRx(ORx); -OC(0)N(ORx)2; -OC(O)Rab, donde Rab es un heterociclo de 5 o 6 miembros; -NR0CORp, donde Rp es: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más arilo C6 a C8 y/o alcoxi, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 y/o arilo C6 a C8, -NRqCONRqRr, donde R, es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a Ce sustituido con uno o más halo; -alquenilo C2 a C6; -alcoxi Ci a C6; o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -NR,COORu, donde Ru es: -alquilo Ci a C12 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi sustituido con uno o más alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquenilo C2 a C6; y Z es: -alquilo C^ a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -alquilo C-\ a C6 sustituido con: -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; y/o -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi Ci a Ce sustituido con: -amino sustituido opcionalmente con heterociclo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con alquilo Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -SO2Rx sustituido opcionalmente con: -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y/o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio sustituido opcionalmente con: -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y/o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; R2 es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo es sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; -alquiltio sustituido opcionalmente con un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heteroarilo es sustituido opcionalmente con alquilo; -alquiltio sustituido opcionalmente con un heterociclo 5 o 6 miembros; -alquiltio sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8; -alquiltio sustituido opcionalmente con alquilo C<\ a C6; -SO2Rx sustituido opcionalmente con un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C-i a C6; -SO2Rx sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -SO2RX sustituido opcionalmente con arilo Ce a C8; -SO2Rx sustituido opcionalmente con alquilo C-i a C6; -S(O)Rx sustituido opcionalmente con un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -S(O)Rx sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con arilo Ce a C8; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con alquilo d a C6; -alcoxi sustituido con: -alcoxi; -amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclos de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo C1 a C6; -S- heterociclo de 5 o 6 miembros; -S- heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo Ci a Ce, -S-alquilo Ci a C6; -S-arilo C6 a C8; -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-alquilo a C6; -sulfinil-arilo Ce a C8; -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -sulfonil-alquilo CiC6; -sulfonil-arilo Ce a C8; -un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo d a C6l donde el alquilo está sustituido con uno o más alcoxi Ci a Ce; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; o - arilo C6 a C8; -C(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más arilo C6 a C8; -C(0)-arilo C6 a C8; -COOH; -amido sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alquilo a C6; -S02Rx; -C(O)-arilo C6 a C8; y -C(O)ORx; -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a C8; -un heterociclo 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo a C6 y/o arilo C6 a C8; o -Si(Rx)3; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente. 2. El compuesto de la modalidad 1 , donde: X es: -COOH; -CH=N-(alcoxi Ci a C6); -CH=N-(am¡no sustituido opcionalmente con uno o más alquilo -halo; -alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halo; -alquinilo sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o ciano; -oximilo; -SO2Rx; -SO2NH2; -SO2NH(Rx); -S02N(Rx)2; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C-i a Ce y/o -C(0)-alquilo Ci a C6; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C-i a C6 seleccionados independientemente; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos con uno o más halo; o -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -halo; y -ciano. 3. El compuesto de la modalidad 2, donde X es ciano, halo, o alquilo sustituido con uno o más halo. 4. El compuesto de la modalidad 3, donde X es ciano. 5. El compuesto de la modalidad 3, donde X es flúor, bromo, cloro, o yodo. 6. El compuesto de la modalidad 3, donde X es trifluormetilo. 7. El compuesto de la modalidad 1 , donde: Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -SO2Rx; y -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más heteroarilo de 5 o 6 miembros; -OC(0)NHRx; -OC(O)N(Rx)2; -OC(0)NH(ORx); -OC(O)NRx(ORx); -OC(0)N(ORx)2; -OC(O)Rab, donde Ra es un heterociclo de 5 o 6 miembros; -NR0CORp, donde Rp es: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilas Ci a C6) donde los alquilo están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más arilo C6 a C8 y/o alcoxi; o -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 y/o arilo C6 a C8; -NRqCONRqRr, donde Rr es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8 sustituido con halo; -alquenilo C2 a C6; -alcoxi Ci a C6; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; -NR,COORUl donde Ru es: -alquilo Ci a C12 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los siguientes: -alcoxi sustituido con uno o más alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo - heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alquenilo C2 a C6, o 8. El compuesto de la modalidad 7, en el cual arilo C6 a C8 es fenilo. 9. El compuesto de la modalidad 8, en el cual fenilo tiene por lo menos un sustituyente en la posición para. 10. El compuesto de la modalidad 1 , donde Z es: -alquilo Ci a C6 sustituido con un heterocicio de 5 o 6 miembros; o -heterocicio 5 o 6 miembros. 1 1 . El compuesto de la modalidad 1 , en el cual Z es alquilo d a C6. 12. El compuesto de la modalidad 1 1 , donde Z es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, etilo o ciclopentilo. 13. El compuesto de la modalidad 1 , donde: -alquilo Ci a C6 sustituido con: -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; y/o -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi Ci a C6 sustituido con: -amino sustituido opcionalmente con heterociclo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con alquilo Ci a C6; y/o -heteroarilo de 5o 6 miembros; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -SO2Rx sustituido opcionalmente con: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y/o -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio sustituido opcionalmente con: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y/o -heteroarilo de 5 o 6 miembros. 14. El compuesto de la modalidad 1 , donde: R2 es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; -alquiltio sustituido opcionalmente con un heteroarilo de 5o 6 miembros, donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo; -alquiltio sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -alquiltio sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8; -alquiltio sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -SO2RX sustituido opcionalmente con un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo d a C6; -SO2RX sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -SO2RX sustituido opcionalmente con arilo Ce a C8; -SO2RX sustituido opcionalmente con alquilo C1 a C6; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -S(O)Rx sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -S(O)Rx sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con alquilo a C6; -alcoxi sustituido con: -alcoxi; -amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclos de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -S-heterociclo de 5 o 6 miembros; -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C-i a C6; -S-alquilo Ci a C6; -S-arilo C6 a C8; -sulíinil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulíinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-alquilo Ci a C6; -sulfinil-arilo C6 a C8; -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -sulíonil-alquilo Ci a C6; -sulfonil-arilo C6 a C8; -un heterociclo de 5 o 7 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido con alcoxi Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; o arilo C6 a C8; -C(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más arilo C6 a C8; -C(O)-arilo C6 a C8; -COOH; -amido sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 sustituidos opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -hidroxi; -alquilo Ci a C6; -SO2Rx; -C(0)-arilo C6a C8; y -C(O)ORx; -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a C8; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6y/o arilo C6 a C8; o -Si(Rx)3; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente. 15. El compuesto de la modalidad 1 , donde: X es: -ciano; -halo; o -alquinilo sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; Y es: -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -hidroxi; -alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halo; o -un heterociclo 5 o 6 miembros; - alquilo Ci a C6; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -SO2Rx; y -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente e independiente con uno o más heteroarilo de 5 o 6 miembros; -OC(O)NHRx; -NRoCORp, donde Rp es: -alquilo Ci a C6; o -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo y donde R0 es hidrógeno; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; o -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; -SO2Raa, donde Raa es: -heterociclo de 5 o 6 sustituido opcionalmente con hidroxi; -alcoxi d a C6; o -alquilo C1 a C6; -CORm, donde Rm es: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo Ci a C6 están sustituidos opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heterociclo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C^ a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con dialquilamino; -NR,COORu, donde R, es hidrógeno, y donde Ru es: -alquilo Ci a C12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o haloalquilo; -halo; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo Ce a Ce sustituido opcionalmente con halo; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; -NHRb , donde Rbb es: -C(=S)NH2; o -PO(ORx)2; -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es: - alquilo d a C6; o -alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con halo; o Z es: -alquilo Ci a C6; o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; R es hidrógeno; -hidrógeno; -alcoxi Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -un heterociclo de 5 o 6 miembros; y -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; R2 es: -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -hidroxi; -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo C1 a Ce, -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -S-alquilo Ci a C6; -sulfinil-alquilo Ci a C6; -sulfonil-alquilo Ci a C6; -un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo Ci a Ce, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a ?e seleccionados independientemente; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; -SO2Rx sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente; -C(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más arilo C6 a C8; -C(O)-arilo C6 a C8; -COOH; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo CiC6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6; y; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -uno o más halo; -alquilo d a C6; y -S02Rx; -amido sustituido opcionaimente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionaimente con uno o más alcoxi Ci a C6; o -ORkk, donde Rkk es: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6) y haloalquilo Ci a C6; o -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionaimente con arilo C6 a C8; y R3 es hidrógeno. 16. El compuesto de la modalidad 15, donde: X es: -ciano; o -halo; Y es: -fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; y -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es: -alquilo Ci a C12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -halo; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; Z es alquilo Ci a C6; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es: -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; y -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a Ce, -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -uno o más halo; -alquilo CiC6; y -SO2Rx; y R3 es hidrógeno. 17. El compuesto de la modalidad 15, donde: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NRtCOORu, donde es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido opcionalmente con uno o más arilo C6 a C8; Z es un heterociclo de 5 o 6 miembros; R es hidrógeno; RT es hidrógeno; R2 es alcoxi; y R3 es hidrógeno. 18. El compuesto de la modalidad 15, donde: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -amino sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo Ci a C6; -CORm, donde Rm es: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo Ci a C6 están sustituidos opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -un heterociclo de 3 a 7 miembros; y -NR|COORu, donde R, es hidrógeno, y donde Ru es: -alquilo Ci a Ci2 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más haloalquilo; y -halo; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; Z es alquilo Ci a C6', R es hidrógeno; es hidrógeno; R2 es alcoxi sustituido con alcoxi; y R3 es hidrógeno. 19. El compuesto de la modalidad 15, donde: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NR,COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido opcionalmente con uno o más halo; y -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a e; Z es alquilo Ci a C6; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo d a C6, donde los alquilo están sustituidos con uno o más alcoxi Ci a C6; y R3 es hidrógeno. 20. El compuesto de la modalidad 15, donde: X es ciano; Y es arilo C6 a Ce sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo d a -NR,COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6; y Z es alquilo Ci a C6; R es hidrógeno; es hidrógeno; R2 es alcoxi sustituido con sulfonil-alquilo Ci a C6; y R3 es hidrógeno. 21 . El compuesto de la modalidad 15, donde Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C-i2 sustituido opcionalmente con uno o más halo. 22. El compuesto de la modalidad 15, en el cual: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6¡ -N RqCON RqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo Ci a Ce, -N R,COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a Ci?; -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno y donde Rw es: -alquilo Ci a C6; o -alquil- o dialquil-amino; Z es alquilo Ci a C6; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi CiC6, y haloalquilo Ci a Ce', y R3 es hidrógeno. 23. El compuesto de la modalidad 22, en el cual: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a -NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es: -alquilo Ci a C6; o -alquil- o dialquil-amino; Z es alquilo Ci a C6; R es hidrógeno; RT es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6; y R3 es hidrógeno. 24. El compuesto de la modalidad 22, en el cual R2 es ORkk, donde Rkk es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más haloalquilo Ci a C6. 25. El compuesto de la modalidad 22, en el cual R2 es ORkk, donde Rkk es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo C-¡ a C6.

El compuesto de la modalidad 22, en el cual X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6; Z es alquilo Ci a C6; R es hidrógeno; i es hidrógeno; R2 es C(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 27. El compuesto de la modalidad 1 , en el cual: X es halo; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -amino; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo Ci a C6; y -NRtCOORu, donde R, es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12; Z es alquilo Ci a C6; R es hidrógeno; es hidrógeno; R2 es alcoxi; y R3 es hidrógeno. 28 El compuesto de la modalidad 15, en el cual: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo Ci a C6; -NR,COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo Ce a C8 sustituido opcionaimente con uno o más halo; y -halo; -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es: -alquilo CT a C6; o -alquil- o dialquil-amino sustituido opcionaimente con halo; y Z es C^e alquilo; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es heterociclo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 29. El compuesto de la modalidad 28, en el cual: Y es arilo C6 a C8 sustituido con NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a Ce- 30. El compuesto de la modalidad 28, en el cual: Y es arilo C6 a C8 sustituido con 31. El compuesto de la modalidad 15, en el cual: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo a C6; -OC(O)NHRx; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo Ci a C6; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo Ce a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o haloalquilo; y -halo; -NHRbb, donde R b es -C(=S)NH2; -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es: -alquilo Ci a C6; o -alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con halo; y Z es CiC6 alquilo; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es (O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 32. El compuesto de la modalidad 31 , en el cual: Y es arilo C6 a C8 sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C 2 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o haloalquilo. 33. El compuesto de la modalidad 28, en el cual: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NRtCOORu, donde R, es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido con uno o más halo; Z es C1 a C6 alquilo; R es hidrógeno; RT es -hidrógeno; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; R2 es: -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -alcoxi; -sulfonil-alquilo C1 a C6; -heterociclo de 5 a 7 miembros; - heteroarilo de 5 o 6 miembros; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -(O)- heteroarilo de 5 o 6 miembros; - heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo de 5 o 6 miembros; o -ORkk, donde Rkk es heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi C1 a C6; y R3 es hidrógeno. 34. El compuesto de la modalidad 33, donde R1 es hidrógeno, y R2 es alcoxi sustituido con uno o más halo. 35. El compuesto de la modalidad 33, en el cual R1 es hidrógeno; y R2 es alcoxi sustituido con uno o más alcoxi. 36. El compuesto de la modalidad 15, en el cual X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno; y donde Rr es arilo C6 a Ce sustituido con halo; y -NR,COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido con arilo C6 a C8, donde el arilo está sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo; Z es alquilo d a C6; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 37. El compuesto de la modalidad 36, en el cual Y es arilo C6 a C8 sustituido con NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es arilo Ce a C8 sustituido con halo. 38. El compuesto de la modalidad 36, en el cual Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido con arilo C6 a C8, donde el arilo está sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo. 39. Un compuesto de fórmula llb o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, donde: X es ciano; Y es arilo C6 a Ce sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo C1 a C6; -amino sustituido con alquilo C1 a C6 -NR,COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo C-¡ a Ce; Z es alquilo d a C6; R es hidrógeno; es hidrógeno; R2 es: -alcoxi sustituido con uno o más halo; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6; y -NO2, -C(O)-heterociclo de 3 a 7 miembros o -C(0)-heterociclo de 5 miembros; y -ORkk, donde Rkk es: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, y alquilo -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más =0; y R3 es hidrógeno. 40. El compuesto de la modalidad 39, en el cual X es un grupo ciano; Y es arilo Ce a C8 sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido con uno o más halo; Z es alquilo C a C6; R es un hidrógeno, Ri es un hidrógeno; R2 es alcoxi sustituido con uno o más halo; y . R3 es un hidrógeno. 41 . El compuesto de la modalidad 40, en el cual arilo C6 a Ce es fenilo. 42. El compuesto de la modalidad 41 , en el cual el fenilo está sustituido en la posición para. 43. El compuesto de la modalidad 41 , en el cual Ra es alquilo C1 a C12 sustituido con flúor. 44. El compuesto de la modalidad 39, en el cual: X es ctano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - alquilo C1 a C6; -amino sustituido con alquilo C-\ a C6; y -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo C1 a C6; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con ciano; y R3 es hidrógeno. 45. El compuesto de la modalidad 44, en el cual Y es arilo C6 a C8 para sustituido con NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6. 46. El compuesto de la modalidad 44, en el cual Y es arilo C6 a C8 para sustituido con alquilo Ci a C6 y NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo C-t a C6. 47. El compuesto de la modalidad 44, donde Y es arilo C6 a C8 para sustituido con amino sustituido con alquilo CiC6. 48. El compuesto de la modalidad 44, en el cual R2 es ORkk, donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con ciano en posición orto. 49. El compuesto de la modalidad 39, en el cual X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NRtCOORUl donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C-i a -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6; Z es alquilo dC6; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es ORkk, donde F¼ es heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con alquilo Ci a C6; y R3 es hidrógeno. 50. El compuesto de la modalidad 49, en el cual arilo C6 a C8 es fenilo. 51 . El compuesto de la modalidad 50, donde Y es fenilo sustituido en la posición para con NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6- 52. El compuesto de la modalidad 50, donde Y es fenilo sustituido en la posición para con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a Ci2. 53. El compuesto de la modalidad 39, en el cual: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con NRtCOORU) donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo d a C12 sustituido con uno o más halo; Z es alquilo CiC6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es heteroarilo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 54. El compuesto de la modalidad 53, en el cual arilo C6 a C8 es fenilo. 55. El compuesto de la modalidad 54, en el cual el fenilo está sustituido en la posición para. 56. El compuesto de la modalidad 55, en el cual Ru es alquilo d a C12 sustituido con flúor. 57. El compuesto de la modalidad 39, en el cual X es ciano; Y es arilo Ce a C8 sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a Ci2 sustituido opcionalmente con uno o más halo; Z es alquilo Ci a C6; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C-\ a Ce y R3 es hidrógeno. 58. El compuesto de la modalidad 57, en el cual el arilo C6 a Ce arilo es fenilo. 59. El compuesto de la modalidad 58, en el cual Y es fenilo sustituido en la posición para con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12. 60. El compuesto de la modalidad 58, donde Y es fenilo sustituido en la posición para con NR,COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido con uno o más halo. 61 . El compuesto de la modalidad 60, en el cual Ru es alquilo Ci a C 2 sustituido con flúor. 62. El compuesto de la modalidad 39, en el cual: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12; Z es alquilo Ci a C6; R es hidrógeno; R es hidrógeno; R2 es ORkk) donde Rkk es un heterociclo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 63. El compuesto de la modalidad 62, en el cual el arilo C6 a C8 arilo es fenilo. 64. El compuesto de la modalidad 63, en el cual el fenilo está sustituido en la posición para. 65. El compuesto de la modalidad 39, en el cual: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C 2; Z es alquilo CiC6; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es heterociclo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 66. El compuesto de la modalidad 65, en el cual arilo C6 a C8 es fenilo. 67. El compuesto de la modalidad 66, en el cual el fenilo está sustituido en la posición para. 68. El compuesto de la modalidad 39, en el cual: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con NR,COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a Ci2; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; es hidrógeno; R2 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con NO2; y R3 es hidrógeno. 69. El compuesto de la modalidad 68, en el cual arilo C6 a C8 es fenilo. 70. El compuesto de la modalidad 69, en el cual el fenilo está sustituido en la posición para. 7 . El compuesto de la modalidad 39, en el cual: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con NR,COORu, donde R, es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a Ci2; Z es alquilo a C6; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es -C(O)- heterociclo de 3 a 7 miembros o -C(O)- heterociclo de 5 miembros; y R3 es hidrógeno. 72. El compuesto de la modalidad 71 , en el cual arilo C6 a Ce es fenilo. 73. El compuesto de la modalidad 72, en el cual el fenilo está sustituido en la posición para. 74. El compuesto de la modalidad 39, en el cual: X es ciano; Y es arilo C6 C8 sustituido con NR,COORUl donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo d a Ci2; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es ORkk) donde Rkk es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más =O; y R3 es hidrógeno. 75. El compuesto de la modalidad 74, en el cual arilo C6 a Ce es fenilo. 76. El compuesto de la modalidad 75, en el cual el fenilo está sustituido en la posición para. compuesto de formula lie o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, donde: X es ciano; Y es arito C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo C-i C6; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo d a C12 sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - arilo C6 a C8 sustituido opcionaimente con uno o más halo; -halo; y - heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a Ce; Z es: - alquilo Ci a C6; o - heterociclo de 5 o 6 miembros; R es hidrógeno; - alcoxi Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - heterociclo de 5 o 6 miembros; y - heteroarilo de 5o 6 miembros; -(O)- heterociclo de 5 o 6 miembros; -(O)- heteroarilo de 5 o 6 miembros; o - heterociclo 5 o 6 miembros; R2 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno; con la condición de que cuando Ri es alcoxi Ci a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros o cuando Ri es un heterociclo 5 o 6 miembros, Y es a arilo C6 a C8 sustituido con NRtCOORU) donde R, es hidrógeno, y donde Ru es: alquilo Ci a C12 sustituido con uno o más halo; o arilo sustituido con uno o más halo. 78. El compuesto de la modalidad 77, en el cual: Y es arilo C6 a Ce sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12; Z es alquilo C1 a C6; y R1 es alcoxi C1 a C6 sustituido con 5 o 6 miembros heteroarilo. 79. El compuesto de la modalidad 77, en el cual es alcoxi Ci a C6 sustituido con heteroarilo de 5 o 6 miembros. 80. El compuesto de la modalidad 77, en el cual R-i es (O)-heterociclo 5 o 6 miembros. 81 . El compuesto de la modalidad 77, en el cual RT es (O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros. 82. El compuesto de la modalidad 77, en el cual Z es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o ciclopentilo. 83. Un compuesto de formula lid (lid) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, donde: X es hidrógeno; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo Ci a C6; y -NR,COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo CT a C12 sustituido opcionalmente con uno o más halo; Z es alquilo Ci a C6; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es ORkk) donde Rkk es: un -heteroarilo de 5 o 6 miembros; un - heterociclo 5 o 6 miembros; o -heteroarilo de 5o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más seleccionado independientemente halo; y R3 es hidrógeno. 84. El compuesto de la modalidad 83, X es hidrógeno; Y es C6 a C8 arilo sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido con uno o más halo; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es un heteroarilo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 85. El compuesto de la modalidad 84, en el cual arilo C6 a C8 es fenilo. 86. El compuesto de modalidad 84, en el Y es fenilo sustituido en la posición para con NR,COORu, donde R, es hidrógeno, y donde Ra es alquilo C1 a C12 sustituido con flúor. 87. El compuesto de modalidad 84, en el cual Z es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, etilo o ciclopentilo. 88. El compuesto de la modalidad 83, donde R= es (O) -heterociclo de 5 o 6 miembros. 89. Un compuesto de formula lie (He) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, donde: X es: -hidrógeno; -ciano; -nitro; -formilo; -COOH; -COR*, donde Rx es alquilo Ci a C6; -CH=N-(alcoxi Ci a C6); -CH=N-(amino sustituido opcionalmente con uno o más Ci a Ce)', -halo; -alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halo; -alquinilo sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6> donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o ciano; -oximilo; -S02Rx; -S02NH2; -S02NH(Rx); -SO2N(Rx)2; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a Ce seleccionados independientemente y/o -C(O)- alquilo d a -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo a Ce seleccionados independientemente; - un heterociclo de 5 o 6 miembros; - un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde dichos alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más halo; o -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre: - alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -halo; y -ciano; Y es: -benzotiazolilo sustituido opcionalmente con amino, donde el amino está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; -indolilo sustituido opcionalmente en el nitrógeno con -S02Rx; - arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; - alquilo Ci a C6; -alcoxi, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; - heterociclo de 5 o 6 miembros; -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con alquilo C6 a C8; -C(0)NH-alquilo (d a C6); -hidroxi; -haloalquilo; -ciano; -nitro; -COOH; -N=CHN(RX)2; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -SO2Rx; - arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; - heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a Ce sustituidos opcionalmente con halo; - heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, =0, alquilo y haloalquilo; - alquilo Ci a C7 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, y haloalquilo; - arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; y -P02Rx; -OC(O)NHRx donde Rx está sustituido opcionalmente con vinilo; -OC(0)N(Ru)2, donde Ru es alquilo o arilo C6 a C8, donde el alquilo o arilo está sustituido opcionalmente con dialquilamino; -OC(O)NH(ORuu), donde Ruu es - arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con dialquilamino; -OC(O)NRx(ORx); -OC(O)N(ORx)2; -OC(0)Rab, donde Rab es un heterociclo 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con heteroarilo, donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo o haloalquilo; -NR0C(0)Rp> donde Rp es: - alquilo CT a C6; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo C6 a C8 y alcoxi; o -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Ci a C6 y arilo C6 a C8; y donde R0 es: -hidrógeno; o - alquilo Ci a C6; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es: -Ci a C6 alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - halo; -hidroxi; -alcoxi; - heterociclo 5 o 6 miembros; - heteroarilo de 5o 6 miembros; y - arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; - alquenilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; - alcoxi Ci a C6; - heterociclo 5 o 6 miembros; o - heteroarilo de 5o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -SO2Raa. donde Raa es: -heterociclo 5 o 6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -alcoxi d a C6; y - alquilo C1 a C6; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi; -hidroxi; -halo; -CORm, donde Rm es: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros o arilo C6 a C8, donde el heterociclo o arilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y alcoxi; -heterociclo sustituido opcionalmente con hidroxi; - heterociclo 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente con alquilo a C6) donde el alquilo está sustituido opcionalmente con dialquil-amino; -NR|COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es: - alquilo Ci a C12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - arilo C6 a Cs sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6; -halo; -SO2Rx; - heteroarilo de 5o 6 miembros; y - heterociclo 5 o 6 miembros; - alquenilo C2 a C6; - arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; - heterociclo 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre =0; -SO2Rw; -CORp; y -(CO)O-(alquilo Ci a C4)-O-(alquilo Ci a C4); -NHRbb, donde Rbb es: -C(=S)NH2; -C(=S)NHRX; -C(=S)NRXRX; -C(=N-CN)NHRx; o -PO(ORx)2; -N(CONHRw)2; -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno o alquilo sustituidos opcionalmente con un heterociclo 4 a 7 miembros; y donde Rw es: - alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8, donde arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre haloalquilo, halo, alcoxi, y alquilo; - arilo C6 a C8; - heteroarilo C6 a C8; o -amino sustituido opcionalmente con heterociclo o alquilo, donde el heterociclo o alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi CT a C6, alcoxicarbonilo, (CO)O-(alquilo Ci a C6)), hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros, y 5 o 6 miembros heteroarilo; -heteroarilo de 5a 6 miembros sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; - alquilo Ci a C6; -alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; - heterociclo 5 o 6 miembros; y -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con alquilo C6 a C8; -hidroxi; -haloalquilo; -ciano; -nitro; -COOH; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -S02Rx; - arilo 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; - heteroarilo de 5o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y - arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; - heterociclo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo y haloalquilo; y - alquilo Ci a C7 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - heteroarilo de 5o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo, halo, y/o haloalquilo; - arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; -NR0CORp, donde Rp es: - alquilo CT a C6; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más arilo C6 a C8 y/o alcoxi; o - heterociclo 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 y/o arilo C6 a C8; y donde R0 es: -hidrógeno; o - alquilo Ci a C6; -NRqCONRqR,, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es: - alquilo a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -hidroxi; -alcoxi; - heterociclo 5 o 6 miembros; - heteroarilo de 5o 6 miembros; y - arilo C6 a Cs sustituido opcionalmente con halo; - alqueniio C2 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; - alcoxi C1 a C6; - heterociclo 5 o 6 miembros; o - heteroarilo de 5a 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es: - alquilo C1 a C12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6; -halo; -SOa w! -SO2Rx; - heteroarilo de 5o 6 miembros; y - heterociclo 5 o 6 miembros; y -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno o alquilo sustituido opcionalmente con heterociclo 4 a 7 miembros; y donde Rw es: - alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con arilo C6 a Cs, donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre haloalquilo, halo, alcoxi, y alquilo; - arilo C6 a Ce; - heteroarilo C6 a C8; -amino sustituido opcionalmente con heterociclo o alquilo, donde el heterociclo o alquilo es sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; Z es: - alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con un heterociclo de o 6 miembros; o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; R es hidrógeno; -hidrógeno; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; - alquilo Ci a C6; -SO2Rx; -C(O)- arilo C6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; o - un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más seleccionados independientemente entre: - alquilo C-i a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6) hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C-i a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02 Rx; -CORx; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo d a C6> donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a Ce', - alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo es sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; -amido sustituido opcionalmente con alquilo d a C6; - heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; - heteroarilo de 5 o 6 miembros; y - arilo C6 a C8; -SO2 Rx; - alquenilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con -SO2 Rx; - alcoxi Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -hidroxi; -ciano; -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amino sustituido opcionalmente con heterociclo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce; - heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo C-i a C&, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - alcoxi Ci a C6; y - arilo C6 a C8 - heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - alquilo Ci a C6; y - heterociclo de 4 a 7 miembros; -alcoxi; y - arilo C6 a C8; -(O)- heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; - alquilo;Ci a C6 -SO2Rx; -C(O)- arilo C6 a C8; -CORp; y -C(O)ORx; o -(O)- heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo es sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02Rx; -CORx; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y un heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo es sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)- heterociclo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -alquilo Ci a C6 sustituido adicionalmente opcionalmente con uno o más sustituidos con hidroxi; -SO2Rx sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo Ce a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; -C(O)- heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)- arilo C6 a C8; -COOH; o -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a Ca sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi a C6, y haloalquilo Ci a C6; R2 es: -alquilo C^ a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo es sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; y -S02 Rx; -alquenilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con SO2Rx; -alquiltio sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo Ci a C6; -SO2Rx sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo Ci a C6; -S(O)Rx sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo Ci a C6; -alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -hidroxi; -ciano; -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -S02- alquilo Ci a C4, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -S- heterociclo de 5 o 6 miembros; -S- heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -S- alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; -S- arilo C6 a C8; -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; -sulfinil-arilo C6 a C8; -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo a C6; -sulfonil-alquilo d a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; -sulfonil-arilo C6 a C8; -heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, =O, heterociclo, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi Ci a C6; y -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; -heterociclo de 4 a 7 miembros; y -alcoxi; y -arilo C6 a C8; -arilo C6 a C8; -(O)- heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; =0; -alquilo Ci a C6; -SO2Rx; -C(O)-arilo C6 a C8; -CORp; y -C(O)ORx; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6l hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02Rx; -CORx; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi d a C6) hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo C-? a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a Ce, -C(O)- heterociclo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi; -C(O)- heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)- arilo C6 a C8; -COOH; -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -SO2Rx; -arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; -heterociclo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo y haloalquilo; -alquilo Ci a C7 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo, donde dichos alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -CO2Rx; -CORx; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C- a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6) donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi d a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; =0; - alquilo Ci a C6; -S02Rx; -C(O)- arilo C6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6; -SO2Rx; o -Si(Rx)3; -OC(O)NHRx donde Rx está sustituido opcionalmente con arilo -OC(O)N(Rx)2; o R3 es hidrógeno; o -nitro; con la condición de que por lo menos uno de X, Y, Z, R-?, R2 y R3 esté seleccionado entre los siguientes: X es: -CH=N-(alcoxi C1 a C6); -CH=N-(amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo d a C6); -halo; -alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halo; -alquinilo sustituido opcionalmente con alquilo d a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o ciano; -oximilo; -S02Rx; -SO2NH2; -SO2NH(Rx); -S02N(Rx)2; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente y/o -C(O)- alquilo Ci a C6; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más halo; o -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -halo; y -ciano; Y es: -benzotiazolilo sustituido con amino, donde el amino es sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a Ce; -indolilo sustituido nitrógeno con -SO2Rx; -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre: -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con alquilo C6 a C8; y -C(0)NH -alquilo (Ci a C6); -haloalquilo; -ciano; -COOH; -N=CHN(RX)2; -amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -SO2Rx; -arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, =O, alquilo y haloalquilo; -alquilo Ci a C7 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, y haloalquilo; -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre alquilo, halo, y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; y -P02Rx; -OC(O)NHRx donde Rx es sustituido opcionalmente con vinilo; -OC(O)N(Ru)2, donde Ru es alquilo o arilo C6 a C8l donde el alquilo o arilo están sustituidos opcionalmente con dialquilamino; -OC(O)NH(ORuu), donde Ruu es -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con dialquilamino; -OC(O)NRx(ORx); -OC(0)N(ORx)2; -OC(0)Rab, donde Rab es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con heteroarilo, donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo o haloalquilo; -NR0C(O)Rp, donde Rp es: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo d a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo C6 a C8 y alcoxi; o -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo ^ a C6 y arilo C6 a C8; -NRqCONRqRr, donde Rr es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8 sustituido con halo; -alquenilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -alcoxi Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -S02Raa, donde Raa es: -heterociclo de 5 o 6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -Ci a C6 alcoxi; y -Ci a C6 alquilo; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi; -hidroxi; -halo; -CORm, donde Rm es: -amino sustituido con uno o más alquilo Ci a C6) donde los alquilo están sustituidos con un heterociclo de 5 o 6 miembros o arilo C6 a C8, donde el heterociclo está sustituido con uno o más halo y/o alcoxi, y donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o alcoxi; -heterociclo sustituido con hidroxi; -NRtCOORu, donde Ru es: -alquilo Ci a Ci2 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi sustituido con uno o más alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 -SO2Rx; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alquenilo C2 a C6; -heterociclo 4 a 7 miembros sustituidos con uno o sustituyentes seleccionados independientemente entre: =0; -CORp; y -(CO)O-(alquilo Ci a C4)-0-(alquilo Ci a C4); -heterociclo de 4 o 7 miembros sustituido opcionalmente con o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: =0; -CORp; y -(CO)O-(alquilo d a C4)-O-(alquilo Ci a C4); -NHRbb, donde Rbb es: -C(=S)NHRX; -C(=S)NRXRX; o -C(=N-CN)NHRX; -N(CONHRw)2; -NH(SORw); -NRvSO2Rw, donde Rv es alquilo sustituido con un heterociclo de 4 o 7 miembros; o donde Rw es: -alquilo Ci a C6 sustituido con arilo C6 a C8, donde el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre haloalquilo, halo, alcoxi, y alquilo; -amino sustituido opcionalmente con heterociclo o alquilo, donde el heterociclo o alquilo es sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C-¡ a C6) alcoxicarbonilo, (CO)O-(alquilo Ci a C6), hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -alquilo Ci a C6; -alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con alquilo C6 a C8; -hidroxi; -haloalquilo; -ciano; -nitro; -COOH; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -S02Rx; -arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; -heterociclo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo y haloalquilo; y -alquilo Ci a C7 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo, halo, y/o haloalquilo; -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; -NR0CORp, donde Rp es: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C donde los alquilo están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más arilo C6 a C8 y/o alcoxi; o un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 y/o arilo C6 a C8; -NRqCONRqRr, donde Rr es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros, -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8 sustituido con halo; -alquenilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -alcoxi Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -NR,COORUl donde Ru es: -alquilo Ci a C12 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi sustituido con uno o más alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo d a C6; -SOS WÍ -SO2RX; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -N RVSO2RW, donde RV es alquilo sustituido con heterociclo de 4 a 7 miembros; o donde RW es: -alquilo Ci a Ce sustituido con arilo Ce a Ce, donde el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre haloalquilo, halo, alcoxi, y alquilo; -arilo C6 a C8; -amino sustituido con heterociclo o alquilo; donde el heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6 alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros y donde el alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; Z es: -alquilo C a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o miembros; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; RT es: -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alquilo Ci a C6; -SO2Rx; -C(O)-arilo C6 a C8; -CORp; y -C(O)ORx; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, y donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6 hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02 Rx; -CORx; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo d a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a Ce', -alquilo Ci a Ce sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está sustituido con uno o más alcoxi; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con alquilo Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8; -SO2 Rx; -alquenilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con -SO2Rx; -alcoxi Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -ciano; -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo; -amino sustituido opcionalmente con heterociclo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi Ci a C6; y -arilo C6 a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6; y -heterociclo de 4 a 7 miembros; y -alcoxi; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alquilo Ci a C6; -SO2Rx; -C(O)-arilo C6 a C8 -CORp; y -C(O)ORx; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -CO2Rx; -CORx; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi d a C-6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo; y -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)-heterociclo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente adicionalmente con uno o más sustituido con hidroxi; -SO2Rx sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(0)-arilo C6 a C8; -COOH; -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C-i a C6) alcoxi C-i a C6, y haloalquilo Ci a C6, R2 es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; y -SO2 Rx; -alquenilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con S02Rx; -alquiltio sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -heterociclo de 5 o 6 miembros, -arilo C6 a C8; y -alquilo Ci a C6; -SO2Rx sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionados opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo Ci a C6; -S(O)Rx sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo Ci a C6; -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -hidroxi; -ciano; -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -SO2-alquilo Ci a C4 y alquilo, donde el alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amido sustituido con alquilo Ci a C6; -S-heterociclo de 5 o 6 miembros; -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -S-alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo y halo; -S-arilo C6 a C8; -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo y halo; -sulfinil-arilo C6 a C8; -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -sulfonil-alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo, haloalquilo y halo; -sulíonil-C6 a C8 arilo; -heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: hidroxi, =0, heterociclo, y alquilo Ci a Ce, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi Ci a C6; y -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi; -heterociclo de 4 a 7 miembros; y -alcoxi; y -arilo C6 a C8; -arilo C6 a C8; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; =0; -alquilo Ci a C6; -SO2Rx; -C(O)-ar¡lo C6 a C8; -CORp; y -C(O)ORx; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino opcionalmente sustituido con alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -CO2Rx; -CORx; -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi C^ a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi a Ce, -C(O)-heterociclo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; -C(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)-ar¡lo C6 a C8; -COOH; -C(O)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, en el cual el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 alquilo, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -SO2Rx; -arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con halo; -heterociclo C5 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: hidroxi, alquilo y haloalquilo; -alquilo Ci a C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo, halo y haloalquilo; -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C6) hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo; donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02Rx; -CORx; -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi Ci a -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; =0; -alquilo Ci a C6; -SO2Rx; -C(O)-arilo C6 a C8, -CORp; y -C(O)ORx; -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo Ci a C6> alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6, donde el alquilo es opcionalmente sustituido arilo C6 a C8; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6; -SO2Rx; o -Si(Rx)3; -OC(0)NHRx donde Rx está opcionalmente sustituido con -arilo Ce a Ce! -OC(0)N(Rx)2; o R3 es nitro. 90. El compuesto de la modalidad 89, donde: X es: -CH=N-(alcoxi Ci a C6); -CH=N-(amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo -halo; -alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halo; -alquinilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o ciano; -oximilo; -SO2Rx; -SO2NH2; -SO2NH(Rx); -SO2N(Rx)2; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionado independientemente y/o -C(O)-alquilo Ci a C6; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más halo; o -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; -halo; y -ciano. 91. El compuesto de la modalidad 89, donde Y es: -benzotiazolilo sustituido con amino, donde el amino está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo d a C6; -indolilo sustituido en el nitrógeno con -SO2Rx; o -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -C(O)NH2 opcionalmente sustituido con alquilo C6 a Ce; y -C(O)NH-alquilo(d a C6); -haloalquilo; -ciano; -COOH; -N=CHN(RX)2; -amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -SO2Rx; -arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con halo; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, =0, alquilo y haloalquilo; -alquilo C-? a C7 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo y halo alquilo; -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre alquilo, halo, y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; y -P02Rx; -OC(O) NHRx donde Rx está opcionalmente sustituido con vinilo; -OC(O)N(Ru)2, donde Ru es alquilo o arilo C6 a C8, donde el alquilo o arilo está opcionalmente sustituido con dialquilamino; -OC(O)NH(ORuu), donde Ruu es -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con dialquilamino; -OC(O)NRx(ORx); -OC(0)N(ORx)2; -OC(0)Rab, donde Rab es un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con heteroarilo, donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo o haloalquilo; -NR0C(0)Rp, donde Rp es: -armiño opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo C6 a C8 y alcoxi o -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Ci a C6 y arilo Ce a Ce, -NRqCONRqRr, donde Rr es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8 sustituido con halo; -alquenilo C2 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; -alcoxi Ci a C6¡ -heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo; -SO2Raa, donde Raa es: -heterociclo de 5 o 6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alcoxi Ci a C6; y -alquilo Ci a Ce, -amino opcionalmente sustituido con alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi; -hidroxi; -halo; -CORm, donde Rm es: -amino sustituido con uno o más alquilo C a C6, donde los alquilo están sustituidos con un heterociclo de 5 o 6 miembros o arilo C6 a C8, donde el heterociclo está sustituido con uno o más halo y/o alcoxi, y donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo y/o alcoxi; -heterociclo sustituido con hidroxi; -NR,COORu, donde Ru es: -alquilo Ci a C12 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi sustituido con uno o más alcoxi; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 a C6; -S02Rx; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alquenilo C2 a Ce, -heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: =0; -CORp; y -(CO)O-(alquilo C1 a C )-O-(alquilo d a C ); -heterociclo de 4 o 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: =0; -S02Rw; -CORp; y -(CO)O-(alquilo d a C4 alquilo)-0-(alquilo d a C4); -NHRbb, donde Rbb es: -C(=S)NHRX; -C(=S)NRXRX; o -C(=N-CN)NHRX; -N(CONHRw)2; -NH(SORw); -NRvS02Rw, donde Rv es alquilo sustituido con un heterociclo de 4 o 7 miembros; o donde Rw es: -alquilo C-i a C6 sustituido con arilo C6 a C8> donde el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre haloalquilo, halo, aicoxi, y alquilo; -amino opcionalmente sustituido con heterociclo o alquilo, donde el heterociclo o alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, aicoxi Ci a C6, alcoxicarbonilo, (CO)O-alquilo(Ci a C6), hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -alquilo C a C6; -alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con alquilo C6 a C8; -hidroxi -haloalquilo; -ciano; -nitro; -COOH; -amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -SO2Rx; -arilo de 6 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con halo; -heterociclo C5 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo y haloalquilo; y -alquilo d a C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo, halo, y/o haloalquilo; -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo, halo y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; -NRoCORp, donde Rp es: -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6> donde los alquilo están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más arilo C6 a C8 y/o alcoxi; o -heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 y/o arilo C6 a Ce; -NRqCONRqRr, donde Rr es: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8 sustituido con halo; -alquenilo C2 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; -alcoxi C1 a C6¡ -heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo; -NR,COORu, donde Ru es: -alquilo C1 a C12 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi sustituido con uno o más alcoxi; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 a Ce', -SO2Rx; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -NRvS02Rw, donde Rv es alquilo sustituido con un heterociclo de 4 a 7 miembros; o donde Rw es: -alquilo Ci a C6 sustituido con arilo C6 a C8, donde el arito está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: haloalquilo, halo, alcoxi y alquilo; -arilo C6 a C8; -amino sustituido con heterociclo o alquilo, donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C6, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros y donde el alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi a C6, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; 92. El compuesto de la modalidad 89, donde: Z es: -alquilo Ci a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -heterociclo de 5 o 6 miembros. 93. El compuesto de la modalidad 89, donde: es: -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más stituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alquilo Ci a C6; -S02Rx; -C(O)-arilo C6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; o -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más seleccionados independientemente entre -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino opcionalmente sustituido con alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, 5 o 6 heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02 Rx; -CORx; -C(O)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 alquilo, en el cual el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C^ a C6> hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo C-i a C6, dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi Ci a C6; -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre heterociclo, alcoxi y alquilo, dicho alquilo está sustituido con uno o más alcoxi; -amido opcionalmente sustituido con alquilo Ci a Ce; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con alquilo Ci a Ce, -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8; -alquenilo C2 a C6 opcionalmente sustituido con -S02R ; -alcoxi Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -hidroxi; -ciano; -alcoxi opcionalmente sustituido con alcoxi; -amino opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo; -amino opcionalmente sustituido con heterociclo; -amido opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi a C6; y -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6; y -heterociclo de 4 a 7 miembros; y -alcoxi; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alquilo Ci a C6; -SO2Rx; -C(0)-arilo C6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino opcionalmente sustituido con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -CO2Rx; -CORx; -C(O)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -amido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo C- a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi C- a Ce; -C(O)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6l donde los alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)-heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituidos con hidroxi; -SO2R* opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(0)-arilo C6 a C8; -COOH; o -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo d a C6. 94. El compuesto de la modalidad 89, donde: R2 es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; -amido opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; y -amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi; y -SO2 Rx; -alquenilo C2 a C6 opcionalmente sustituido con SO2Rx; -alquiltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo C1 a C6; -SO2Rx opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo C1 a C6; -S(0)Rx opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo Ci a C6; -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -halo; -hidroxi; -ciano; -alcoxi opcionalmente sustituido con alcoxi; -amino sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre -SO2-alquilo d a C4 y alquilo, donde el alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo; -amido sustituido con alquilo d a C6; -S-heterociclo de 5 o 6 miembros; -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; -S-alquilo d a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: alquilo, haloalquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo y halo; -S-arilo C6 a C8; -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: alquilo, haloalquilo y halo; y -heteroarilo C5 a opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo y halo; -sulfinil-arilo C6 a C8; -sulíonil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo CT a C6; -sulfonil-alquilo d a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: alquilo, haloalquilo y halo; -heteroarilo C5 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo y halo; -sulfonil-arilo C6 a Ce; -heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: hidroxi, =0, heterociclo, y alquilo C<i a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -alcoxi Ci a C6; y -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -alquilo a C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi; -heterociclo de 4 a 7 miembros; y -alcoxi; y -arilo C6 a C8; -arilo C6 a C8; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -hidroxi; =0; -alquilo C-i a C6; -S02Rx; -C(O)-arilo C6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -alquilo C-¡ a Ce opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino opcionalmente sustituido con alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02Rx; -CORx; -C(O)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6) donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi Ci a Ce,' -C(0)-heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -alquilo Ci a C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; -C(0)-heteroar¡lo de 5 o 6 miembros; -C(0)-arilo C6 a C8; -COOH; -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo d a C6> donde los alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más aicoxi Ci a Ce', -amino sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -SO2Rx; -arilo de 6 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: alquilo, halo, haloalquilo, ciano, aicoxi, CORx y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: alquilo, halo, haloalquilo, ciano, aicoxi, haloalcoxi y -arilo C6 a C8 1 opcionalmente sustituido con halo; -heterociclo C5 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: hidroxi, alquilo y haloalquilo; -alquilo Ci a C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: alquilo, halo y haloalquilo; -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: alquilo, halo y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, en el cual el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02Rx; -CORx; -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, cuyo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi d a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: -hidroxi; =0; -alquilo d a C6; -S02FV, -C(0)-arilo C6 a C8; -C(O)ORx; -ORkk) donde Rkk es: -arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6¡ -heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Ci a Ce, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con arilo C6 a C8; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre halo, alquilo Ci a C6) alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6; -SO2Rx; o -Si(Rx)3; -OC(O)NHRx donde Rx está opcionalmente sustituido con -arilo C6 a C8; -OC(0)N(Rx)2; o 95. El compuesto de la modalidad 89, donde: R3 es nitro. 96. El compuesto de la modalidad 89, donde: X es ciano o hidrógeno; Y es: -arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre -halo; -alquilo Ci a C6; -amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: -S02Rx; -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo; -alquilo Ci a C7; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo C1 a C6 o amino opcionalmente sustituido con alquilo; Z es alquilo d a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con ciano; y R3 es hidrógeno. 97. El compuesto de la modalidad 96, donde el arilo C6 a C8 es fenilo. 98. El compuesto de la modalidad 97, donde: X es ciano; Y es fenilo para sustituido con NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6; y R2 es -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con ciano en la posición orto. 99. El compuesto de la modalidad 97, en el cual: X es ciano; Y es fenilo sustituido con alquilo Ci a C6 alquilo y NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo CT a C6; y R2 es -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con ciano en la posición orto. 00. El compuesto de la modalidad 97, donde: X es ciano; Y es fenilo sustituido con halo y NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6; y R2 es -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con ciano en la posición orto. 101 . El compuesto de la modalidad 97, en el cual: X es hidrógeno; Y es fenilo para sustituido con -NRtCOORU) donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a Ci2; Z es ciclobutilo, ciciopropiio, ciclopropilmetilo, etilo o ciclopentilo; y R2 es -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con ciano en la posición orto. 102. El compuesto de la modalidad 89, donde: X es ciano; Y es: -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Rg es alquilo Ci a C12 opcionalmente sustituido con uno o más halo; o -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo d a C6; Z es alquilo Ci a C6; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más =0; y R3 es hidrógeno. 103. Un compuesto que está seleccionado del rango compuestos: 1330-2128 y 2600-3348. 104. El compuesto de la modalidad 103 seleccionado entre: 105. Una composición que comprende el compuesto de la modalidad 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 106. Una composición que comprende el compuesto de la modalidad 39 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 107. Una composición que comprende el compuesto de la modalidad 77 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 108. Una composición que comprende el compuesto de la modalidad 83 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 109. Una composición que comprende el compuesto de la modalidad 89 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 1 10. Un método para tratar la infección viral de Hepatitis C en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 1 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 1 . 1 1 1 . Un método para tratar la infección viral de Hepatitis C en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 39 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 39. 1 12. Un método para tratar la infección viral de Hepatitis C en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 77 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 77. 1 13. Un método para tratar la infección viral de Hepatitis C en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 83 o a composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 83. 1 14. Un método para tratar la infección viral de Hepatitis C en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 89 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 89. 1 15. Un método para el tratamiento de una infección causada por un virus en un sujeto que necesita dicho tratamiento, donde el virus comprende un sitio de entrada interno al ribosoma que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 1 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 1 . 1 6. Un método para el tratamiento de una infección causada por un virus en un sujeto que necesita dicho tratamiento, donde el virus comprende un sitio de entrada interno al ribosoma que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 39 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 39. 1 17. Un método para el tratamiento de una infección causada por un virus en un sujeto que necesita dicho tratamiento, donde el virus comprende un sitio de entrada interno al ribosoma que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 77 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 77. 1 18. Un método para el tratamiento de una infección causada por un virus en un sujeto que necesita dicho tratamiento, donde el virus comprende un sitio de entrada interno al ribosoma que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 83 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 83. 1 19. Un método para el tratamiento de una infección causada por un virus en un sujeto que necesita dicho tratamiento, donde el virus comprende un sitio de entrada interna al ribosoma que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 89 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la modalidad 89. En una modalidad más, la presente invención incluye compuestos de las Fórmulas I, l-X, l-XI , l-XII, I-Xa, l-XIa, l-Xlla, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, donde Y es un grupo -NR,COORu y Ru es un alquilo C-, a C6. En una modalidad, se proveen compuestos en los cuales Y es un grupo -NRtCOORu y Ru es un alquilo Ci a C6 en posición para. En una modalidad, la presente invención incluye compuestos de las Fórmulas I, l-X, l-XI, I -XI I , I-Xa, l-XIa, l-Xlla, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, donde Y es un grupo -NR,COORu y Ru es un alquilo C^ a C6 ramificado. En otra modalidad de Fórmulas I, l-X, I-XI, l-XI I , I-Xa, l-XIa, l-Xlla, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, Y es un grupo -NRtCOORu y Ru es un alquilo Ci a C6 ramificado en posición para. En otra modalidad, la presente invención incluyen compuestos de las Fórmulas I, l-X, l-XI , l-XII, I-Xa, l-XIa, l-Xlla, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, donde Y es un grupo -NRtCOORu y Ru es un isopropilo. En otra modalidad, la presente invención incluyen los compuestos de l-X, l-XI, l-XII, l-Xa, l-XIa, l-Xlla, l-Xlb, I-Xlc, lia, llb, lie, lid, o He, donde Y es un grupo -NR,COORu y Ry es un metil ciclopropilo. En otra modalidad, la presente invención incluyen compuestos de fórmula l-X, l-XI, l-XII, I-Xa, l-XIa, l-Xlla, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, donde Y es un grupo -NRtCOORu y Ru es un etil ciclopropilo. En otra modalidad, la presente invención incluyen compuestos de l-X, l-XI, l-XII, I-Xa, l-XIa, l-Xlla, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, donde Y es un grupo -NRvSO2Rw, Rv es un hidrógeno, y donde Rw es un alquilo C-i a C6. En una modalidad más, la presente invención incluyen compuestos en los cuales Y es un grupo -NRvSO2Rw y Rw es un grupo propilo. En una modalidad de la presente invención, se proveen compuestos en los cuales Y es un arilo C6 a C8 que está sustituido. En una modalidad de la presente invención, se proveen compuestos en los cuales Y es un fenilo que está sustituido. En una modalidad de la presente invención, se proveen compuestos en los cuales Y es un arilo C6 a C8 que tiene uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes. En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, Y es un arilo C6 a C8 que tiene uno, dos, o tres sustituyentes. En otra modalidad, Y es un arilo C6 a C8 que tiene uno o dos sustituyentes. En una modalidad más, Y es una arilo C6 a C8 que tiene tres sustituyentes. En una modalidad más, Y es un arilo C6 a C8 que tiene dos sustituyentes. En una modalidad más, Y es un arilo C6 a C8 que tiene un sustituyente. En otra modalidad de la presente invención, se proveen compuestos en los cuales Y es un arilo C6 a C8 con por lo menos un sustituyente en posición orto, meta, o para. En una modalidad más, Y es un arilo C6 a Ce con por lo menos un sustituyente en la posición meta o para. Todavía en otra modalidad más, Y es un arilo C6 a C8 con un sustituyente en posición para. En una modalidad de la presente invención, se proveen compuestos en los cuales Y es un arilo C6 a Ce, sustituido opcionalmente con uno de los siguientes en la posición para: -un alcoxi, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -grupos SO2Rx, o -alquilo Ci a C6, donde el alquilo d a C6 está sustituido opcionalmente independientemente con uno o más grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OC(0)NHRx, -OC(O)N(Rx)2, -OC(O)NH(ORx), -OC(O)NRx(ORx), -OC(0)N(ORx)2, -OC(0)Rab, donde Rab es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR0CORp, donde Rp es: -un alquilo Ci a C6, -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo Ci a C6 donde los grupo alquilo d a C6 están sustituidos opcionalmente independientemente con uno o más grupos arilo C6 a C8 y/o grupo alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo Ci a C6 o arilo C6 a C8, y donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci a C6> -un grupo -NRqCONRqRr, donde Rq es un hidrógeno, y donde Rr es: -un alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -a hidroxilo, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con un halo, -un grupo alquileno C2 a C6, -un grupo alcoxi C-i a C6) -un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, -un grupo -NR,COORu, donde Ru es: -un alquilo Ci a Ci2, sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre los siguientes: -un arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo, -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a -halo, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un alquileno C2 a C6, -un arilo C6 a C8, sustituido opcionalmente con halo, y Rt es: -un hidrógeno; -un grupo -NHRbb) donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un -PO(ORx)2, donde Rx es tal como se ha definido anteriormente; -un grupo -NRvSO2RWl donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es un -un En algunas modalidades, Y está seleccionado entre los sustituyentes Y de los compuestos 1330-2128, y 2600-3348. En otras modalidades de la presente invención, se proveen compuestos en los cuales Y está seleccionado del grupo que consiste en los sustituyentes siguientes: En otras modalidades no-limitativas de la presente invención, se proveen compuestos en los cuales Y está seleccionado del grupo que consiste en En una modalidad, la presente invención incluye compuestos que tienen las Fórmulas I, l-X, l-XI, l-XII, I-Xa, l-XIa, l-Xlla, l-Xlb, l-Xlc, l ia, llb, lie, lid, o lie, donde Z es un heterociclo de 5 o 6 miembros. En otra modalidad de las Fórmulas I, l-X, l-XI, l-XII, l-Xa, l-XIa, l-Xlla, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, Z es un heterociclo de 5 miembros. En una modalidad adicional de las Fórmulas I, l-X, l-XI, l-XII, I-Xa, l-XIa, l-Xlla, l-Xlb, l-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, Z es un heterociclo de 6 miembros. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos de las Fórmulas I, l-X, l-XI, l-XII, l-Xa, l-XIa, l-Xlla, l-Xlb, I-Xlc, lia, llb, lie, lid, o lie, donde Z es un alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z es un alquilo Ci a C -En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z es un alquilo d . En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z es un alquilo C2. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z es un alquilo C3. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z es un alquilo C4. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z es un alquilo C5. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z es un alquilo C . En otra modalidad, la presente invención incluyen compuestos en los cuales Z es un alquilo C1 a C6 de cadena recta. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z es un alquilo C1 a Ce cíclico. En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z es un alquilo Ci a C6 que es una combinación de recto y cíclico. En una modalidad más, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z está seleccionado del grupo que consiste en ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, etilo, ciclopentilo, e isopropilo. En una modalidad más, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z es ciclobutilo, ciclopropilo o etilo. En una modalidad más, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z es ciclobutilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo. En una modalidad, la presente invención incluye compuestos en los cuales Z es ciclobutilo o ciclopropilo. En una modalidad de la presente invención, se provee un compuesto en el cual Z es ciclobutilo. En algunas modalidades, Z está seleccionado entre los sustituye ntes Z de los compuestos 1330-2128, y 2600-3348. En una modalidad no-limitativa de los compuestos de la presente invención, Z está seleccionado del grupo que consiste en En una modalidad no-limitativa de la presente invención, se proveen compuestos en los cuales Z está seleccionado entre los siguientes: En algunas modalidades, el sustituyeme Z es un hidrógeno. En otra modalidad, Z es un alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con un heterociclo de cinco miembros. En otra modalidades, Z es un alquilo C-\ a C6 sustituido opcionalmente con un heterociclo de seis miembros. En una modalidad de la presente invención, se proveen compuestos en los cuales R2 es un grupo alcoxi. En una modalidad, la presente invención se provee compuestos en los cuales R2 es un grupo metoxi o etoxi. En una modalidad de los compuestos de la presente invención, R2 es un grupo metoxi. En una modalidad de los compuestos de la presente invención, R2 es un grupo etoxi. En una modalidad, la presente invención provee compuestos en los cuales R2 es un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de los siguientes: -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C-1 a C6, alcoxi, o hidroxi seleccionados independientemente, o -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C-\ a C6. En una modalidad, la presente invención provee compuestos en los cuales R2 es un grupo alcoxi sustituido con un imidazol, un triazol, un tiazol. En otra modalidad, R2 es un grupo alcoxi sustituido con un grupo hidroxi y un imidazol, un triazol, o un tiazol. En una modalidad, la presente invención provee compuestos en los cuales R2 es un grupo -ORkk, donde Rkk es un heterociclo de 5 a 6 miembros, sustituido opcionalmente con un alquilo C1 a C6, que está sustituido opcionalmente con un grupo arilo C6 a Ce- En una modalidad de la presente invención, se proveen compuestos en los cuales R2 es un grupo alquilo Ci a C6, sustituido opcionalmente con uno o más grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros. En una modalidad adicional de la presente invención, se proveen compuestos en los cuales R2 es un -C(O)- o heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos arilo C6 a C8. En algunas modalidades, R2 está seleccionado de los sustituyentes R2 de los compuestos 1330-2128, y 2600-3348.

En una modalidad de la presente invención, se proveen compuestos en los cuales R2 está seleccionado del grupo que consiste en los sustituyentes siguientes: En otra modalidad, se proveen compuestos de la presente invención donde R2 está seleccionado del grupo que consiste en los sustituyentes siguientes: En una modalidad de la presente invención, Z es un grupo alquilo Ci a C6, Y es un grupo -NRtCOORu, donde Ru es un alquilo Ci a C-i2 y Rt es -un hidrógeno, y R2 es: -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre los siguientes: -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros o grupos alquilo, donde los grupos alquilo están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más heterociclos de 5 o 6 miembros, -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi seleccionados independientemente o un grupo alquilo C<¡ a C6, donde el grupo alquilo Ci a Ce está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi Ci a Ce seleccionados independientemente, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo Ci a Ce, -un grupo -ORkk) donde Rkk es un heterociclo de 5 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con un alquilo C-i a C6, sustituido opcionalmente con un grupo C6 a Ce. En otra modalidad de la presente invención, Z es un grupo alquilo Ci a C6, Y es un grupo -NRtCOORu, donde Ru es un alquilo Ci a C12 y Rt es un hidrógeno, y R2 es: -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre los siguientes: -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi seleccionados independientemente o un grupo alquilo Ci a C6, donde el grupo alquilo Ci a C6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C-i a C6 seleccionados independientemente, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo Ci a C6, -un grupo -ORkk, donde Rkk es un heterociclo de 5 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con un alquilo Ci a C6, sustituido opcionalmente con un grupo arilo C6 a C8. En otra modalidad de la presente invención, Z es un grupo alquilo Ci a C6, Y es un grupo -NRtCOORu, donde Ru es -un alquilo Ci a Ci2 y Rt es -un hidrógeno, y R2 es: -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre los siguientes: -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi seleccionados independientemente o un grupo alquilo Ci a Ce, donde el grupo alquilo Ci a C6 está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi Ci a C6 seleccionados independientemente, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos Ci a C6. En otra modalidad de la presente invención, Z es un grupo alquilo Ci a C6, Y es un grupo -NRtCOORu, donde Ru es -un alquilo Ci a C12 y Rt es -un hidrógeno, y R2 es: -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre los siguientes: -un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi seleccionados independientemente o un grupo alquilo Ci a C6, donde el grupo alquilo Ci a Ce está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi Ci a C6 seleccionados independientemente. En otra modalidad de la presente invención, Z es un grupo alquilo Ci a C6, Y es un grupo -NRtCOORu, donde Ru es -un alquilo Ci a C12 y Rt es -un hidrógeno, y R2 es: -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre los siguientes: Ejemplos de compuestos incluyen los siguientes: Ejemplos de compuestos que incluyen los siguientes: B. Preparación de compuestos de la invención Los compuestos indol de la presente invención puede obtenerse a través de una metodología de síntesis convencional bien conocida. Muchos de los materiales de partida indol pueden prepararse por las vías descritas a continuación o por lo expertos en la materia. Los compuestos de fórmula I, representados en la estructura II pueden prepararse por la metodología descrita en el Esquema A siguiente: Un derivado A2 a-nitrocetona puede derivar del tratamiento del anión de nitrometano, obtenido a partir del tratamiento de nitrometano con una base, tal como, por ejemplo, t-butóxido de sodio o de potasio o hidruro de sodio, con un derivado activado de ácido carboxílico, por ejemplo, acil imidazolida A1 . La reacción de la a-nitrocetona A2 con un derivado amina A3 puede proporcionar la nitro enamina A4 mediante la mezcla de los componentes A3 y A4 y por calentamiento de un solvente apropiado tal como un alcohol o un solvente aprótico. El tratamiento de la nitro enamina A4 con quinona A5 en un solvente prótico polar tal como ácido acético a cerca de la temperatura ambiente proporciona el compuesto de la fórmula II.

I. ESQUEMA A Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema A siguiente: El tratamiento de nitrometano con una base seguido de reacción con un ácido carboxílico activa, por ejemplo, una imidazolida, tal como un compuesto A1 provee los compuestos de tipo A2. El tratamiento de los compuestos de tipo A2 con una amina de estructura A3 provee el compuesto A4. La reacción del compuesto A4 con quinina en presencia de ácido, por ejemplo, ácido acético provee los hidroxiindoles de la estructura II.

HOAc „ Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura III pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema B siguiente: El tratamiento de B1 con un grupo alquilo o arilo reactivo que contiene un grupo L saliente en un solvente apropiado, con o sin calor en presencia de una base, tal como una base inorgánica, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio, una base orgánica, por ejemplo, trietilamina, puede proporcionar el compuesto de la estructura III. Los ejemplos de grupos salientes incluyen pero no están limitados a halógenos (por ejemplo, cloro, bromo o yodo) o alquilo o sulfonatos de arilo.

II. ESQUEMA B B1 III Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura IV pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema C siguiente: Los compuestos de la estructura IV puede obtenerse nitrando un indol de estructura C1 , para proporcionar el 3-nitroindol C2. La nitración puede llevarse a cabo por tratamiento de C1 con un agente nitrante, tal como ácido nítrico, o nitrito de sodio en un solvente tal como ácido acético, anhídrido acético, ácido sulfúrico o en un sistema solvente mixto que contiene un solvente orgánico, tal como diclorometano. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de -30°C a +50°C. El tratamiento de C2 con un grupo R9 funcional reactivo que contiene un grupo saliente L apropiado (C3) puede proporcionar los compuestos de la estructura IV. Los grupos reactivos funcionales pueden consistir pero no están limitados a alquilo y aralquilo. L puede representar un haluro, particularmente cloro, bromo o yodo o un alquilsulfonato. La reacción entre C2 y C3 puede llevarse a cabo en un solvente apropiado en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio o una base orgánica tal como a trialquilamina. Alternativamente, El grupo R9 puede representar un grupo arilo o heteroarilo y L puede representar un haluro, particularmente cloro, bromo o yodo. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente polar o no polar a una temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 200°C en presencia de un catalizador de cobre, por ejemplo, Cul, una base tal como Cs2C03 o K3PO4, y opcionalmente un ligando amina tal como 1 ,2-bis(metilamino)etano o 1 ,2-ciclohexandiamina. Una vía alternativa es la de convertir C1 a C4 de manera similar tal como se describió anteriormente y luego llevar a cabo la reacción de nitración para proporcionar los compuestos de la estructura IV.

III. ESQUEMA C pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema D. El tratamiento de ß-cetoésteres de estructura D1 con aminas D2 provee los derivados amino crotonato D3 por calentamiento en un solvente apropiado tal como un alcohol o un solvente aprótico. La reacción entre D3 y quinona D4 en un solvente polar prótico, tal como ácido acético provee los compuestos de estructura V.

IV. ESQUEMA D Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura VI pueden prepararse por la química descrita en el esquema E siguiente. Los ésteres indol-3-carboxílicos E1 pueden convertirse a los ácidos indol-3-carboxílicos E2 por tratamiento de los compuestos de la estructura E1 con, por ejemplo, ácido o una base en solventes acuosos o solventes acuosos orgánicos mixtos a temperatura ambiente o elevada o mediante tratamiento con agentes nucleoíílicos, por ejemplo, tribromuro de boro o ioduro de trimetilsililo, en un solvente apropiado. Los compuestos de tipo E2 pueden ser activados y tratados con aminas de tipo E3 para proveer los compuestos E4. La activación del ácido carboxílico puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante cualquiera de los métodos convencionales. Por ejemplo, el ácido E2 puede ser activado con reactivos de acoplamiento tales como EDCI o DCC con o sin HOBt en presencia de la amina E3, o alternativamente el ácido puede ser activado como el cloruro ácido del ácido con, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo o como la acil imidazolida, que se obtiene por tratamiento del ácido con carbonil diimidazol, seguido de tratamiento con la amina E3. Los compuestos E4 pueden convertirse a los compuestos de estructura VI por tratamiento de E4 con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente L apropiado (E5) tal como se ha descrito previamente. Alternativamente, los compuestos de tipo E1 pueden convertirse a compuestos de estructura E6 por tratamiento con E5. Los ésteres lndol-3-carboxílicos E6 pueden ser convertidos luego a ácidos indol-3-carboxílicos E7 por lo métodos descritos anteriormente. La conversión de E7 a los compuestos de estructura VI puede llevarse a cabo mediante la activación y reacción con una amina E3 tal como se describió anteriormente.

V. ESQUEMA E Re -L R9 -L (H5) (E5) Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura de compuestos VII pueden prepararse por la química descrita en el esquema F siguiente. Los índoles FL pueden ser formilados con reactivos tales como oxicloruro de fósforo en presencia de DMF para proporcionar los indol-3-carboxaldehídos F2. La conversión a los compuestos de la estructura VII puede llevarse a cabo por tratamiento de F2 con los compuestos F3 tal como se describió previamente. Alternativamente, los compuestos de tipo F1 pueden ser convertidos primero a F4 y luego pueden ser formilados a los compuestos de la estructura VII.

VI. ESQUEMA F Los compuestos de fórmula G, representados por la estructura VIII pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema G.

Los indol-3-carboxaldehídos de estructura G1 pueden convertirse a los derivados de ácido indol-3-carboxílicos por oxidación con reactivos tales como permanganato de potasio bajo condiciones acuosas.

VII. ESQUEMA G G1 VIII Los compuestos de fórmula H, representados por la estructura IX pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema H. Los indol-3-carboxaldehídos de estructura H1 pueden convertirse al derivado H2 indol-3-carbonitrilo mediante una variedad de métodos. El tratamiento de H1 con un nitroalcano, por ejemplo, nitropropano, en presencia de una fuente amina, por ejemplo, fosfato de hidrógeno de amonio provee el derivado indol-3-carbonitrilo H2. Una vía alternativa para el compuesto H2 es a través del intermediario H3. La conversión de H1 al derivado oxima H3 puede ser seguida de deshidratación, por ejemplo, tratamiento de la oxima con anhídrido acético y una base, o reacción de la oxima con cloruro de tionilo para proveer H2. El compuesto H2 puede reaccionar con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente apropiado L (H4) tal como se describió previamente para proveer los compuestos de la estructura IX.

Alternativamente, H1 puede reaccionar con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente L apropiado (H4) para proveer el intermediario H5, el cual puede reaccionar con un nitroalcano tal como anteriormente para proveer el compuesto indol-3-carbonitrilo IX. El compuesto IX puede ser obtenido también mediante la conversión a la oxima H6 seguido de reacción de deshidratación tal como se describió anteriormente.

VIII. ESQUEMA H H6 Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura X pueden prepararse también tal como se describió en el esquema I siguiente. Los índoles 11 pueden ser cianatados con un agente cianatante apropiado, por ejemplo, ¡socianato de clorosulfonilo (12) o un isocianato de dialquil fosforilo en un solvente apropiado o una mezcla de solvente, por ejemplo DMF, CH3CN o dioxano, para proporcionar los compuesto de estructura 13. El compuesto 13 puede reaccionar luego con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo L saliente apropiado (14) tal como se describió previamente para el compuesto X. Alternativamente, el compuesto 11 puede reaccionar con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo L saliente apropiado para proveer los compuestos de estructura 15 que pueden ser cianatados tal como anteriormente para proveer los compuestos de fórmula X.

Los compuestos de fórmula J, representados por la estructura XI pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema J. Los amino crotonatos J1 pueden reaccionar con las aminas J2 para proveer J3. La reacción de J3 con quinona en presencia de un solvente polar prótico, por ejemplo, ácido acético, provee el compuesto de la estructura XI.

X. ESQUEMA J Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XII y XIII pueden prepararse tal como se describió en el esquema K siguiente. Los aldehidos de la estructura K1 pueden reaccionar con un azidoacetato de alquilo K2 por calentamiento de los componentes conjuntamente en un solvente orgánico apropiado, por ejemplo, un solvente prótico o no-prótico, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para proveer un a-azidoacrilato K3. El calentamiento de K3 en presencia de un solvente orgánico no reactivo apropiado, por ejemplo, tolueno o xilenos puede proveer los 2-alcoxicarbonilindoles K4. La reducción de la funcionalidad éster con un reactivo reductor apropiado, por ejemplo, hidruro de litio aluminio, en un solvente apropiado, por ejemplo, éter o THF puede proporcionar el intermediario K5. La reacción de K5 con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente L apropiado (K6) tal como se describió previamente provee los compuestos K7. La cianatación de K7 con un agente cianatante, por ejemplo, isocianato de clorosulfonilo tal como se describió previamente puede proveer el compuesto XII. Alternativamente, la cianatación de K5 con isocianato de clorosulfonilo provee K8, el cual puede reaccionar con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente L apropiado (K6) tal como se describió previamente, para proporcionar, el compuesto XII. Un uso alternativo del intermediario K4 se ejemplifica a continuación. La hidrólisis del grupo 2-alcoxicarbonilo del indol K4 bajo condiciones ácidas o básicas seguido de descarboxilación puede proveer el intermediario K9. La descarboxilación puede ser llevada a cabo térmicamente, es decir, por calentamiento en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, xilenos, o quinolina. Alternativamente, puede agregarse una fuente de cobre, por ejemplo, cobre bronce, para facilitar la descarboxilación. La reacción de K9 con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente L apropiado (K6) tal como el descrito anteriormente puede proveer el compuesto K10. La cianatación de K10 con un agente cianatante, por ejemplo, isocianato de clorosulfonilo tal como se describió previamente puede proveer el compuesto XIII. Alternativamente, la cianatación de K9 con isocianato de clorosulfonilo provee K1 1 , el cual puede reaccionar con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente apropiado L (K6) tal describió previamente, y provee el compuesto XIII.

XI. ESQUEMA K Los compuestos de fórmula L, representados por la estructura XIV pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema L. Los compuestos de fórmula L1 pueden ser halogenados en el grupo 2-metilo para proporcionar 2-bromometilo o clorometil índoles L2. La reacción de halogenación puede ser llevada a cabo con reactivos, por ejemplo, N-bromo- o clorosuccinimida. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente apropiado, tal como cloroformo, tetracloruro de carbono, o THF y puede ser llevado a cabo en un rango comprendido entre la temperatura ambiente y 80°C. Opcionalmente, puede agregarse un iniciador radical, por ejemplo, peróxido de benzoillo o AIBN. El compuesto L2 puede reaccionar luego con un nucleófilo R5-W (L3) para proveer los compuestos de estructura XIV. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente apropiado, por ejemplo, THF, CH2CI2 o DMF, dentro de un rango de temperatura de 0°C a 120°C. Puede usarse una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o una base orgánica, tal como trialquilamina para remover el ácido formado en la reacción. El grupo W puede referirse a un átomo de N, O o S.

Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XV pueden prepararse tal como se describió en el esquema M siguiente.

Las anilinas de estructura M1 pueden ser diazoadas, y la sal de diazonilo resultante puede ser reducida para proporcionar el compuesto fenil hidrazina M2. La reacción entre la hidrazina M2 y una cetona M3 bajo condiciones ácidas puede proveer el compuesto indol M4. Las condiciones para la reacción de ciclación pueden ser llevadas a cabo bajo condiciones típicas utilizadas por un experto en la materia, por ejemplo, condiciones ácidas, utilizando ácidos tales como ácido de Bronstead.por ejemplo, ácido acético, ácido clorhídrico o ácido poliíosfórico o un ácido Lewis, por ejemplo, cloruro de zinc. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un co-solvente, por ejemplo CH2CI2 o THF típicamente dentro de un rango de temperatura de 0°C a 120°C. La reacción de M4 con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente L apropiado (M5) tal como se describió previamente puede proveer los compuestos M6. La cianatación del indol M6 con un agente cianatante tal como isocianato de clorosulfonilo puede dar el compuesto de estructura XV. Alternativamente, los Índoles M4 pueden ser cianatados para proveer los compuestos de la estructura M7. La reacción de M7 con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente apropiado L (M5) tal como se describió anteriormente puede proveer los compuestos de estructura XV.

XIII. ESQUEMA M Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XVI pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema N. Los compuestos de fórmula N1 pueden reaccionar con una dialquilformamida dialquil acetal, N2, por ejemplo, dimetilformamida dimetil acetal, opcionalmente en presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, DMF o dioxano, en un rango de temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 150°C para proporcionar el compuesto de estructura N3. La reducción del grupo nitro de los compuestos de tipo N3 bajo condiciones convencionales puede proveer los compuestos indol de estructura N4. La reducción puede llevarse a cabo a través de hidrogenación, usando una cantidad sub-estequiométrica de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, platino o paladio, en presencia de una fuente de hidrógeno en un solvente prótico o aprótico. La reducción puede llevarse a cabo en un rango de temperatura que va desde la temperatura ambiente a 80°C. Alternativamente, la reducción puede llevarse a cabo a través de reducción química, por ejemplo, en presencia de cantidades estequiométricas de compuestos de Fe o Sn en un solvente apropiado en un rango de temperatura que va desde la temperatura ambiente a 100°C. El compuesto N4 puede reaccionar luego con un grupo funcional reactivo R9 que contiene a un grupo saliente apropiado L (N5) tal como se describió previamente para proporcionar los compuestos de estructura N6. La cianatación de N6 con un agente cianatante tal como isocianato de clorosulfonilo en un solvente apropiado puede proveer los compuestos de estructura XVI. Alternativamente, los compuestos de la estructura N4 pueden cianatarse para proveer los compuestos de la estructura N7. La reacción con N7 con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente L apropiado (N5) tal como se describió anteriormente puede proveer los compuestos de estructura XVI.

XIV. ESQUEMA N N7 XVI Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XVII pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema O. Los compuestos de estructura 01 pueden convertirse a 2-yodo-o bromoindoles 02. Típicamente, se emplea una base fuerte, tal como n-butillitio o s-butillitio o diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio o potasio, con formación del anión 2-indolilo generado en un solvente apropiado no reactivo, por ejemplo, éter o THF, o en mezclas solventes que los contienen. La reacción se llevó a cabo típicamente en un rango de -78°C hasta temperatura ambiente. El anión 2-indolilo puede ser luego apagado con un fuente electrofílica de halógeno, que incluye pero que no está limitada a yodo, bromo o N-bromosuccinimida para proveer los compuestos de la estructura 02. La reacción de 2-yodo- o bromoindoles 02 con un ácido borónico (denominado comúnmente reacción de Suzuki) o tríalquil estannano (denominado comúnmente reacción de Stille) puede proveer los compuestos de estructura XVII. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo por métodos conocidos por los expertos en la materia e incluyen llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador, tal como tetrakis (trifenilíosfina) paladio (0), dicloruro de bis (trifenilíosfina) paladio (II) o acetato de paladio con ligando fosfina agregado. Las reacciones se llevan a cabo en un solvente apropiado, por ejemplo, DMF, tolueno, dimetoxi etano o dioxano en un rango de temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 150°C. Para la reacción de Suzuki, se agrega usualmente una base. La base puede estar en solución acuosa, por ejemplo, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio acuoso, o bien la base puede emplearse bajo condiciones anhidras, por ejemplo, cesio o fluoruro de potasio. Para la reacción de Stille puede agregarse un co-catalizador de reacción de cobre, por ejemplo, yoduro de cobre. Alternativamente, los índoles 01 pueden convertirse al ácido indol-2-borónico o a los derivados indol-2-trialquilestannano 03 por reacción con el anión 2-indolilo descrito anteriormente o un derivado trialquilborato o clorotrialquil estannano, respectivamente. Los compuestos de tipo 03 pueden reaccionar con bromuros y yoduros de arilo y heteroarilo bajo condiciones similares a las descritas anteriormente para formar los compuestos de estructura XVII.

XV. ESQUEMA O 01 02 1 base -B(OH )2 2. B(OR9)3 o o 03 XVII Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XVIII pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema P. Los compuestos de la estructura P1 pueden convertirse a los compuestos P3 por tratamiento de P1 con un haluro de arilo o heteroarilo (P2) en presencia de catálisis organometálica. Dichas combinaciones de catalizador pueden incluir, catalizadores de paladio, por ejemplo, acetato de paladio y una fuente de cobre, por ejemplo, yoduro de cobre. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio. La reacción puede llevarse a cabo dentro de un rango de temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 150°C.

XVI. ESQUEMA P Cs2C03 P3 XVIII Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XIX pueden prepararse tal como se describe en el esquema Q siguiente. Los compuestos de la estructura XIX pueden prepararse mediante la protección de un compuesto indol de la estructura Q1 tal como por ejemplo, el derivado N-Boc Q2. Alternativamente, pueden utilizarse otros grupos protectores pero no limitarlo a la inclusión de, por ejemplo, bencilo, alquilo o arilsulfonilo, o trialquilsililo. El tratamiento de Q2 con una base fuerte, por ejemplo, diisopropilamina de litio en un solvente aprótico, por ejemplo, THF seguido de apagado con un derivado trialquilborato puede proporcionar el ácido indolil-2-borónico Q3. La reacción con un arilo o haluro de heteroarilo Q4 en presencia de catálisis de paladio, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) o acetato de paladio con ligando de fosfina agregado, pueden proporcionar el compuesto Q5. La remoción del grupo protector puede proveer Q6. La reacción con Q6 con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente L apropiado tal como se describe anteriormente puede proveer los compuestos de la estructura Q7. La cianatación del compuesto Q7 puede proveer los compuestos de la XIX.

XVII. ESQUEMA Q Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XX pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema R. Los compuestos de estructura R1 pueden prepararse mediante la protección de un compuesto indol de estructura R1 tal como por ejemplo, derivado N-Boc R2 tal como anteriormente. Los compuestos de estructura R2 pueden convertirse a 2-yodo- o bromoindoles R3. Típicamente, se emplea una base fuerte, tal como n-butillitio o s-butillitio o diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio o potasio, con formación del anión 2-indolilo generado en un solvente no reactivo apropiado, por ejemplo, éter o éter o THF, o mezclas solventes que los contienen. La reacción se lleva a cabo típicamente en el rango de -78°C hasta temperatura ambiente. El anión 2-indolilo puede ser luego apagado con una fuente electrofílica de halógeno, que incluye pero que no está limitado a, yodo, bromo, o N-bromosuccinimida para proveer los compuestos de estructura R3. Después de remoción del grupo protector, los compuestos de R4 pueden reaccionar con ácidos o ésteres arilo o heteroaril borónico (R5) (denominados comúnmente reacción de Suzuki) para proveer los compuestos de estructura R6. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo mediante métodos conocidos por los expertos en la materia e incluyen llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador, tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) o acetato de paladio con un ligando fosfina agregado. La reacción con R6 con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente L apropiado tal como se describió anteriormente puede proveer los compuesto de estructura XX.

Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XXI pueden prepararse tal como se describe en el esquema S siguiente. 2-Yodo- o bromoindoles de estructura S1 pueden reaccionar con alquenos en presencia de un catalizador de paladio (denominado comúnmente reacción de Heck) para proveer los compuestos de tipo XXI. Las reacciones de acoplamiento pueden llevarse a cabo por métodos conocidos por los expertos en la materia. La elección de catalizador y solventes son similares a los descritos previamente.

XIX. ESQUEMA S S1 XXI Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XXII pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema T. Los 2-yodo- o 2-bromoindoles de estructura T1 pueden reaccionar con acetilenos en presencia de un catalizador de paladio (denominado comúnmente reacción de Sonagashira) para proveer los compuestos de tipo XXII. Las reacciones de acoplamiento pueden llevarse a cabo por métodos conocidos por los expertos en la materia. Un conjunto típico de condiciones de reacción incluye hacer reaccionar los Índoles de estructura T1 con un compuesto acetileno T2 en presencia de una fuente de paladio, un co-catalizador de cobre y una fuente de amina. La reacción se llevó a cabo en un solvente no reactivo apropiado y se lleva a cabo dentro de un rango de temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 150°C.

Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XXIII pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema U. Los compuestos de estructura XXIII pueden obtenerse a partir de la reducción de los compuestos XXI y XXII. Las condiciones para la reducción pueden incluir, pero no están limitadas a reducción catalítica, por ejemplo, hidrogenación sobre una fuente de platino o paladio en un solvente apropiado, por ejemplo, CH2CI2, éter, THF, metanol o combinaciones de solventes.

XXI XXIII XXII Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XXIV pueden prepararse tal como se describió en el esquema V siguiente. Los índoles de estructura V1 pueden reaccionar con una base apropiada tal como diísopropilamida de litio o hexametildisilazida de potasio para generar el anión 2-indolilo en un solvente no reactivo apropiado, por ejemplo, éter o THF, o en mezclas de solventes que los contienen. La reacción se llevó a cabo típicamente en el rango de -78°C hasta temperatura ambiente. El anión 2-indolilo puede apagarse luego con una fuente de haluro de zinc, por ejemplo, metal de haluro de zinc o soluciones que los contienen para proveer compuestos de órganozinc de la estructura V2. La reacción de V2 con un haluro de arilo (V3) en presencia de un catalizador de paladio (denominado comúnmente una reacción de Negishi) provee los compuestos de estructura XXIV. Alternativamente, los 2-yodo o bromoindoles de estructura V4, preparadas a partir de los compuestos V1 tal como se describió previamente, pueden reaccionar con compuestos de órganozinc de la estructura V5 en presencia de un catalizador de paladio apropiado para proveer los compuestos de estructura XXIV. El compuesto de órganozinc V5 puede derivar, por ejemplo, de un alquilo o un haluro de alquilenilo después de tratamiento con zinc activado o un arilo o heteroaril litio o un compuesto de magnesio después de tratamiento con haluro de zinc. Además, la reacciones de V2 o V4 pueden llevarse a cabo en presencia de una fuente de paladio, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosíina) paladio (0) o dicloruro de bis (trifenisíosfina) paladio (II) en un solvente apropiado en un rango de temperatura de desde temperatura ambiente hasta 150°C.

XXII. ESQUEMA V V4 ??,? Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XXV-XXVIII pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema W. Los 2-yodo- o bromoindoles de estructura W1 pueden reaccionar con acetilenos de estructura W2 en presencia de un catalizador de paladio (denominado comúnmente reacción de Sonagashira) para proveer los compuestos de tipo XXV. Las reacciones de acoplamiento pueden llevarse a cabo por métodos conocidos por los expertos en la materia. Un conjunto de condiciones de reacción típico incluye hacer reaccionar los índoles de estructura W1 con un compuesto acetileno W2 en presencia de una fuente de paladio, un co-catalizador de cobre opcional y una fuente de amina. La reacción se lleva a cabo en un solvente no- reactivo apropiado y se conduce dentro de un rango de temperatura de desde la hasta 150°C. La reacción con XXV con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente apropiado L tal como se describió anteriormente puede proveer los compuestos de estructura XXVI. Los 2-yodo- o bromoindoles de estructura W1 pueden reaccionar también con alquenos en presencia de un catalizador de paladio (denominado comúnmente reacción de Heck) para proveer los compuestos de tipo XXVll. Las reacciones de acoplamiento pueden llevarse a cabo por métodos conocidos por los expertos en la materia. La elección de catalizador y solventes son similares a los descritos previamente. La reacción con XXVll con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente apropiado L tal como se describió anteriormente puede proveer los compuestos de estructura XXVIII.

XXIII. ESQUEMA W Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XXIX pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema X. Los índoles de estructura X1 pueden adiarse con haluros de acilo de la estructura X2 para proveer los compuestos de la estructura XXIX. La reacción puede promoverse con el ácido de Lewis. La elección del ácido Lewis puede elegirse entre, pero sin limitarlo a cloruro de aluminio, cloruro férrico, cloruro estánnico o dietil aluminio. La reacción se llevó a cabo típicamente en un solvente no-reactivo apropiado que incluye CH2CI2, disulfuro de carbono o dicloroetano y típicamente se lleva a cabo dentro de un rango de temperatura de -20°C a 80°C.

XXIV. ESQUEMA X Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XXX pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema Y. Los 3-cianoindoles de estructura Y1 pueden convertirse a los tetrazoles de estructura Y2 por tratamiento con, por ejemplo, azido de sodio. El calentamiento de una mezcla de Y2 y el reactivo Y3 puede proveer el compuesto 3-(1 ,2,4-oxadiazolil)indol XXX. El reactivo Y3 puede ser, por ejemplo, un haluro de acilo o un derivado ácido activado con un reactivo tal como diciclohexil carbodiimida o diisopropil carbodiimida. La reacción puede llevarse a cabo en una variedad de solventes, que incluyen, por ejemplo, tolueno, dioxano, piridina y dicloroetano y pueden llevarse a cabo por calentamiento de Y2 y Y3 a un rango de temperatura de 30° a 130°C.

XXV. ESQUEMA Y Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XXXI pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema Z. Los 3-Cianoindoles de estructura Z1 pueden tratarse con hidroxilamina para proveer los compuesto hidroxiamidina de fórmula Z2. La reacción de hidroxiamidinas de estructura Z2 con los compuestos de estructura Z3 puede proveer O-acilhidroxiamidinas Z4. Los compuestos Z3 pueden representar, por ejemplo, haluros de acilo o ácidos carboxílicos activados con un reactivo tal como diciclohexil carbodiimida o diisopropil carbodiimida. Los compuestos de calentamiento de la estructura Z4 en un solvente orgánico no-reactivo, por ejemplo, tolueno, dicloroetano o dioxano en un rango de temperatura de 30°C a 150°C pueden proveer los compuestos de estructura XXXI.

XXVI. ESQUEMA Z Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XXXII pueden prepararse tal como se describe en el esquema AA siguiente. Los cetoindoles de tipo AA1 pueden convertirse a oximas de estructura AA2 por calentamiento de los vetoindoles con hidroxilamina (base libre o sal ácida) en un solvente apropiado. La Bis-deprotonación de los compuestos de tipo AA2 con una base orgánica fuerte (por ejemplo, n-butillitio o sec-butillitio o ter-butillitio) seguido de reacción con DMF pueden proveer los compuestos de fórmula XXXII.

XXVII. ESQUEMA AA AA1 AA2 XXXII Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XXXIII pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AB. 3-ceto¡ndoles de la estructura AB1 pueden homologarse a amidas vinílogas de estructura AB3 por reacción de dialquil acétales con dialquil amida AB2. Las dialquil amidas pueden incluir por ejemplo, alquil amidas interiores tales como formamida, acetamida y propionamida. Ejemplos incluirían dimetilformamida dimetil acetal y dimetil acetamida dimetil acetal. La reacción puede llevarse a cabo por reacción de AB1 y AB2 con o sin solvente adicional a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 150°C. El tratamiento de AB3 con hidroxilamina (base libre o sal ácida) en un solvente apropiado pueden proveer los compuestos de estructura XXXIII. La reacción se llevó a cabo típicamente dentro de un rango de temperatura de desde temperatura ambiente hasta 120°C.

Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XXXIV pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AC. Las amidas vinílogas de estructura AC1 (preparadas como anteriormente) pueden tratarse con hidrazinas AC2 en un solvente orgánico apropiado (DMF, alcohol o ácido acético) a temperaturas comprendidas entre desde la temperatura ambiente hasta 150°C para proveer los compuestos de estructura XXXIV.

Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XXXV pueden prepararse tal como se describe en el esquema AD siguiente. lndol-3-carboxaldehídos de estructura AD1 (preparados en el Esquema F) pueden reaccionar con isocianato de p-(toluensulfonil)met¡lo (TOSMIC) en presencia de una base para proveer el compuesto de estructura XXXV. Las bases pueden incluir carbonato de potasio o 1 ,8-díazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y la reacción puede llevarse a cabo en un solvente orgánico apropiado desde temperatura ambiente hasta 150°C.

XXX. ESQUEMA AD Los compuestos de fórmula I, representados por las estructuras XXXVI y XXXVII puede prepararse tal como se muestra en el Esquema AE. Los ácidos 3-indolcarboxílicos de estructura AE1 (del Esquema E) pueden convertirse a amidas de estructura AE2. Los compuestos de estructura AE2 pueden activarse mediante cualquiera de los métodos convencionales. Por ejemplo, el ácido AE1 puede ser activado con reactivos de acoplamiento tales como EDCI o DCC con o sin HOBt en presencia de amoníaco. Alternativamente, el ácido puede ser activado como cloruro ácido, o como acil imidazolida tal como se describió previamente, seguido de tratamiento de amoníaco.

Las indol indol-3-carboxamidas de estructura AE2 pueden reaccionar con aldehidos sustituidos o cetonas (AE3) que contienen un grupo saliente L apropiado, en un solvente apropiado a temperaturas superiores a la temperatura ambiente y hasta 200°C. La reacción puede llevarse a cabo con o sin base agregada para proporcionar oxazoles de estructura XXXVI. Las indol-3-carboxamidas de estructura AE2 pueden convertirse también a tioamidas de la estructura AE4 por tratamiento de las amidas primarias con reactivo de Lawesson o pentasulfuro de fósforo a o por arriba de la temperatura ambiente en un solvente orgánico apropiado. Las tioamidas AE4 resultantes pueden reaccionar con aldehidos sustituidos o cetonas que contienen un grupo saliente L apropiado (AE3), en un solvente apropiado a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y hasta 150°C. La reacción puede llevarse a cabo con o sin base agregada para proveer los tlazoles de estructura XXXVII.

XXXI. ESQUEMA AE Los Compuestos de la presente invención, representados por la estructura XXXVIII y XXXIX pueden prepararse tal como se describió en el esquema AF siguiente. 3-cetoindoles de estructura AF1 pueden ser halogenados (por ejemplo, bromados) para proveer los compuestos de estructura AF3. Los agentes bromantes apropiados pueden incluir pero no están limitados a tribromuro de feniltrimetilamonio (AF2), N-bromosuccinimida o bromo y pueden llevarse a cabo en una variedad de solventes orgánicos. El tratamiento de los compuestos AF3 con amidas de tipo AF4 en un solvente apropiado a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y de hasta 200°C con o sin base agregada pueden proveer oxazoles de estructura XXXVIII. El tratamiento de los compuestos AF3 con tioamidas de tipo AF5 en un solvente apropiado a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y hasta 150°C con o sin base agregada pueden proveer tlazoles de estructura XXXIX.

Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XL pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AG.

Los índoles de estructura AG1 pueden bromarse o yodarse para proveer los compuestos de la estructura AG2. Los agentes bromantes pueden incluir y no están limitados a bromo o N-bromosuccinimida y los reactivos yodantes pueden incluir monocloruro de yodo o bis-trifluoracetoxi yodobenceno. La reacción de 3-yodo- o bromoindoles AG2 con un ácido borónico AG3 (denominada comúnmente reacción de Suzuki) puede proporcionar los compuestos de estructura XL. Las reacciones de acoplamientos se llevan a cabo por métodos conocidos por los expertos en la materia é incluyen llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador, tal como tetrakis (trifenilíosfina) paladio (0), dicloruro bis (trifenilfosfina) paladio (II) o acetato de paladio con ligandos fosfina agregado. Las reacciones se llevan a cabo en un solvente apropiado, por ejemplo, DMF, tolueno, dimetoxi etano o dioxano a un rango de temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 150°C y típicamente en presencia de una base por ejemplo, carbonato de sodio acuoso o bicarbonato de sodio, o la base puede emplearse bajo condiciones anhidras, por ejemplo, cesio o fluoruro de potasio. Alternativamente, El indol AG2 puede convertirse al derivado ácido indol-3-borónico AG5 mediante reacción del 3-haloindol AG2 con una base orgánica fuerte (alquillitio o reactivo de Grignard) y hacer reaccionar el anión resultante con un reactivo de borato de trialquilo AG4. Los compuestos de tipo AG5 pueden reaccionar con bromuros y yoduros de arilo y heteroarilo bajo condiciones similares a las descritas anteriormente para formar los compuestos de estructura XL.

XXXIII. ESQUEMA AG Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XLI pueden prepararse tal como se describe en el esquema AH siguiente. Los 3-yodo- o bromoindoles de la estructura AH1 pueden reaccionar con alquenos AH2 en presencia de un catalizador de paladio (denominado comúnmente reacción de Heck) para proveer los compuestos de tipo XLI. Las reacciones de acoplamiento pueden llevarse a cabo por métodos conocidos por los expertos en la materia. La elección de catalizador y los solventes son similares a los descritos en el Esquema AG.

XXXIV. ESQUEMA AH Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XLII pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema Al. 3-Yodo- o bromoindoles de estructura AI1 pueden reaccionar con acetilenos AI2 en presencia de un catalizador de paladio (denominado comúnmente reacción de Sonagashira) para proveer los compuestos de tipo XLII. Las reacciones de acoplamiento pueden llevarse a cabo por métodos conocidos por los expertos en la materia. Un conjunto de condiciones de reacción típico incluye hacer reaccionar el indol de estructura AI1 con un compuesto acetileno AI2 en presencia de una fuente de paladio, un co- catalizador de cobre y una fuente de amina y llevar a cabo la reacción a una temperatura dentro de un rango que va de la temperatura ambiente hasta 150°C.

XXXV. ESQUEMA Al AI2 XLII Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XLIII y XLIV pueden prepararse tal como se describió en el esquema AJ siguiente. Nitroanilinas de la estructura AJ1 pueden convertirse a índoles de estructura XLIII por condensación y ciclación con nitrilos de estructura AJ2. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente orgánico apropiado, por ejemplo, DMF o dioxano. El tratamiento de compuestos de estructura XLIII con una base seguido de reacción con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente L apropiado puede proveer el compuesto de fórmula XLIV.

XXXVI. ESQUEMA AJ AJ1 XLIII XLIV Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura XLV-XLVIII pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AK. 2-aminoindoles de estructura XLV pueden alquilarse con un grupo funcional reactivo R15 que contiene un grupo saliente L apropiado en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio o carbonato de potasio en un solvente orgánico apropiado para proveer los compuestos de estructura XLVI. Una segunda alquilacion donde se utiliza un grupo funcional reactivo R'15 que contiene un grupo saliente L puede proveer de manera similar los compuestos de estructura XLVII. La acilación de los compuestos de estructura XLV con cloruros de acilo y estructura AK1 pueden proveer los compuestos de estructura XLVII I . La reacción se llevó a cabo típicamente en presencia de una base orgánica, por ejemplo, una trialquilamina o una base inorgánica, por ejemplo, carbonato de potasio en un solvente orgánico apropiado.

XXXVII. ESQUEMA AK XLVII Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XLIX pueden prepararse tal como se describió en el esquema AL siguiente. Ácidos indol-3-carboxílicos de estructura AL1 pueden ser activados para proveer los compuestos de estructura AL2. Los compuestos de estructura AL2 pueden representar, por ejemplo, haluros de acilo o ácidos carboxílicos activados con un reactivo tal como diciciohexil carbodiimida o diisopropil carbodiimida. La reacción de los compuestos de estructura AL2 con hidroxiamidinas de estructura AL3 pueden proveer O-acilhidroxiamidinas AL4. Las hidroxiamidinas pueden obtenerse comercialmente o tratamiento de los compuestos nitrilo con hidroxilamina. El calentamiento de los compuestos de estructura AL4 en un solvente orgánico no-reactivo, por ejemplo, tolueno, dicloetano o dioxano en un rango de temperatura de 30°C a 150°C pueden proveer compuestos de estructura XLIX.

(AL4) XLIX Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura L pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AM. 3-Cianoindoles de estructura AM1 pueden convertirse a tetrazoles de estructura AM2 por tratamiento con, por ejemplo, azida de sodio. El calentamiento de una mezcla de AM2 y el reactivo AM3 puede proveer el compuesto 3-(1 ,2,4-oxadiazolil)indol L. El reactivo AM3 puede ser, por ejemplo, un haluro de acilo o un derivado ácido reactivado con un reactivo tal como diciclohexil carbodiimida o diisopropil carbodiimida. La reacción puede ser llevada a cabo en una variedad de solventes, que incluyen, ejemplo, tolueno, dioxano, piridina y dicloetano y puede llevarse a cabo calentando AM2 y AM3 a un rango de temperatura de 30° hasta 130°C.

XXXIX. ESQUEMA AM Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura Ll pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AN. 3-Cianoindoles de estructura AN1 pueden tratarse con hidroxilamina para proveer compuestos hidroxiamidina de fórmula AN2. La reacción de hidroxiamidinas de estructura AN2 con compuestos de la estructura AN3 pueden proveer las O-acilhidroxiamidinas AN4. Los compuestos AN3 pueden representar, por ejemplo, haluros de acilo o ácidos carboxílicos activados con un reactivo tal como diciclohexil carbodiimida o diisopropil carbodiimida. Calentando los compuestos de estructura AN4 en un solvente orgánico no-reactivo, por ejemplo, tolueno, dicloetano o dioxano en un rango de temperatura de 30°C a 150°C pueden obtenerse los compuestos de estructura Ll.

XL. ESQUEMA AN Ll AN4 Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura Lll pueden prepararse tal como se describe en el esquema AO siguiente.

Cetoindoles de tipo AO1 pueden convertirse a oximas de estructura AO2 por calentamiento de los cetoindoles con hidroxilamina (base libre o sal ácida) en un solvente apropiado. La bis-desprotonación de los compuestos de tipo A02 con una base orgánica fuerte (por ejemplo, n-butillitio o sec-butillitio o ter-butillitio) seguido de reacción con DMF puede proveer los compuestos de fórmula Lll.

XLI. ESQUEMA AO Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LUI pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AP. Los 3-cetoindoles de estructura AP1 pueden homologarse a amidas vinólogas de estructura AP3 por reacción con díalquil amida dialquil acétales AP2. Las dialquil amidas pueden incluir por ejemplo, alquil amidas inferiores, tales como formamida, acetamida y propionamida. Entre los ejemplos se incluye dimetilformamida dimetil acetal y dimetil acetamida dimetil acetal. La reacción puede llevarse a cabo por reacción de AP1 y AP2 con o sin solventes adicionales a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 150°C. El tratamiento de AP3 con hidroxilamina (base libre o sal ácida) en un solvente apropiado puede proveer los compuestos de estructura LUI. La reacción se llevó a cabo típicamente dentro de un rango de temperatura de desde temperatura ambiente hasta 120°C.

XLII. ESQUEMA AP Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LIV pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AQ. Amidas vinólogas de estructura AQ1 (tal como las preparadas anteriormente) pueden tratarse con hidrazinas AQ2 en un solvente orgánico apropiado (DMF, alcohol o ácido acético) a temperaturas comprendidas entre desde temperatura ambiente a 150°C para proveer compuestos de estructura LIV.

Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura LV pueden prepararse tal como se describe en el esquema AR siguiente. lndol-3-carboxaldehídos de estructura AR1 (preparados en el Esquema F) pueden reaccionar con isocianato de p-(toluensulfon¡l)metilo (TOSMIC, AR2) en presencia de una base para proveer los compuestos de estructura LV. Las bases pueden incluir carbonato de potasio o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y la reacción puede llevarse a cabo en un solvente orgánico apropiado desde temperatura ambiente hasta 150°C.

XLIV. ESQUEMA AR Los compuestos de fórmula I, representados por la estructuras LVI y LVII pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AS. Ácidos 3-indol carboxílicos de estructura AS1 (del Esquema F) pueden convertirse a amidas de la estructura AS2. Los compuestos de la estructura AS1 pueden ser activados con cualquiera de los métodos convencionales. Por ejemplo, el ácido AS1 puede ser activado con reactivos de acoplamiento tales como EDCI o DCC con o sin HOBt en presencia de amoníaco. Alternativamente, el ácido puede ser activado como cloruro ácido o como acilo imidazolida tal como se describió previamente, seguido de tratamiento con amoníaco. Las indol-3-carboxamidas de estructura AS2 pueden reaccionar con aldehidos o cetonas sustituidas (AS3) que contienen un grupo saliente apropiado L, en un solvente apropiado a temperaturas por arriba de temperatura ambiente y hasta 200°C. La reacción puede llevarse a cabo con o sin base agregada para proporcionar los oxazoles de estructura LVI. Las ¡ndol-3-carboxamidas de estructura AS2 pueden convertirse también a tioamidas de estructura AS4 por tratamiento de las amidas primarias con reactivo de Lawesson o pentasulfuro de fósforo a o por arriba de la temperatura ambiente en un solvente orgánico apropiado. Las tioamidas resultante AS4 pueden reaccionar con aldehidos o cetonas sustituidas que contienen un grupo saliente L apropiado (AS3), en un solvente apropiado a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y hasta 150°C. La reacción puede llevarse a cabo con o sin base agregada para proporcionar los tlazoles de estructura LVII.

XLV. ESQUEMA AS Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura LVIII y LIX pueden prepararse tal como se describió en el esquema AT siguiente. Los 3-cetoindoles de la estructura AT1 pueden ser halogenados (por ejemplo, bromados) para proveer los compuestos de estructura AT3. Los agentes bromantes apropiados pueden incluir pero sin limitarlo a tribromuro de feniltrimetilamonio (AT2), N-bromosuccinimida o bromo y pueden llevarse a cabo en una variedad de solventes orgánicos. El tratamiento de los compuestos AT3 con amidas de tipo AT4 en un solvente apropiado a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y hasta 200°C con o sin base agregada pueden proveer oxazoles de la estructura LVIII. El tratamiento de los compuestos AT3 con tioamidas de tipo AT5 en un solvente apropiado a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y hasta 150°C con o sin base agregada pueden proveer tiazoles de la estructura LIX.

XLVI. ESQUEMA AT Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura LX pueden prepararse tal como se describe en el esquema AU siguiente.

Los ácidos indol-3-carboxílicos de estructura AU1 pueden activarse para proveer compuestos de la estructura AU2. Los compuestos de la estructura AU2 pueden representar, por ejemplo, haluros de acilo o ácidos carboxílicos activados con un reactivo tal como diciclohexil carbodiimida o diisopropil carbodiimida. La reacción de los compuestos de la estructura AU2 con hidroxiamidinas de estructura AU3 puede proveer O-acilhidroxiamidinas AU4. Las hidroxiamidinas pueden obtenerse comercialmente o mediante el tratamiento de compuestos nitrilo con hidroxilamina. El calentamiento de los compuestos de estructura AU4 en un solvente orgánico no-reactivo, por ejemplo, tolueno, dicloetano o dioxano a un rango de temperatura de 30°C a 50°C puede proveer los compuestos de estructura LX.

XLVH. ESQUEMA AU (A W) LX Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXI pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AV.

La reacción de 3-yodo- o bromoindoles AV1 con un ácido borónico AV2 (denominado comúnmente una reacción de Suzuki) puede proveer los compuestos de estructura LXI. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo por métodos conocidos por los expertos en la materia e incluyen conducir la reacción en presencia de un catalizador, tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) o acetato de paladio con agregado del ligando fosfina. Las reacciones se llevan a cabo en un solvente apropiado, por ejemplo, DMF, tolueno, dimetoxi etano o dioxano a un rango de temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 150°C y típicamente en presencia de una base por ejemplo, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio acuoso, o la base puede emplearse bajo condiciones anhidras, por ejemplo, cesio o fluoruro de potasio. Alternativamente, el indol AV1 puede convertirse al derivado AV3 ácido indol-3-borónico por reacción de 3-haloindol AV1 con una base orgánica fuerte (alquillitio o reactivo de Grignard) y reacción del anión resultante con un reactivo de trialquilborato AV4. Los compuestos de tipo AV3 pueden reaccionar con bromuros y yoduros de arilo y heteroarilo AV6 bajo condiciones similares a las descritas anteriormente para formar los compuestos de estructura LXI.

XLVIH. ESQUEMA AV LXI Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXII, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AW. Los compuestos de fórmula AW1 pueden reaccionar con un grupo protector, por ejemplo, dicarbonato de di-íer-butilo, para formar el indol boc-protegido, en presencia de una base y solvente apropiados a temperatura ambiente para proveer los compuestos de estructura AW2. El tratamiento de compuestos de estructura AW2 con base en un solvente aprótico polar a temperaturas de desde -78° C hasta temperatura ambiente, seguido de adición de un borato de trialquilo proporcionará los compuestos de tipo AW3 por elaboración hidrolítica. La reacción de haluros o triflatos de arilo reactivos (del tipo AW4) con compuestos de fórmula AW3 a o alrededor de temperatura ambiente, en un sistema solvente apropiado que contiene base y cantidades catalíticas de catalizador de paladio, puede proveer los compuestos de fórmula AW5. La remoción del grupo protector en los compuestos de la estructura AW5, por ejemplo, tratamiento ácido para remover el grupo Boc proporcionaría los compuestos de la estructura AW6. Los compuestos de tipo AW6 pueden ser alquilados en el nitrógeno del indol para proveer los compuestos de estructura LXII. La alquilación puede llevarse a cabo en presencia de un agente alquilante apropiado y base en un solvente polar a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente hasta 150 0 C para proveer los compuestos de fórmula LXII.

XLIX. ESQUEMA AW Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXIII, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AX. Los compuestos de fórmula AX1 pueden ser fluoradas en la posición 3- con una agente fluorante electrofílico, por ejemplo, tetraíluorborato de N-fluorcolidina, en un solvente no polar apropiado a temperaturas comprendidas entre desde -78° C a 100°C para proveer los compuestos de estructura LXIII.

L. ESQUEMA AX A X1 i >: \\ Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LIV, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema AY. Los compuestos de fórmula AY1 pueden clorarse en la posición 3- con un agente clorante electrofílico, por ejemplo, N-clorosuccinimida o cloro, en un solvente apropiado a temperatura comprendidas entre desde -78° C hasta 100°C para proveer los productos de estructura LXIV.

Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXV, pueden prepararse tal como se muestra en el esquema AZ.

Los compuestos de fórmula AZ1 pueden bromarse en la posición 3- con un agente bromante electroíílco, por ejemplo, N-bromosuccinimida o bromo) en un solvente apropiado a temperaturas comprendidas entre -78° C a 100°C para proveer los compuestos de estructura LXV.

Lll. ESQUEMA AZ AZ1 LXV Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXVI, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BA. Los compuestos de fórmula BA1 pueden yodarse en la posición 3- con un agente yodante electrofílico, por ejemplo, N-yodosuccinimida, (bis-trifluoracetoxi) yodobenceno, o ICI, en un solvente apropiado a temperaturas comprendidas entre -78° C a 100° C para proporcionar los productos de estructura LXVI.

Lili. ESQUEMA BA Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXVII pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BB. 3-Yodo- o bromoindoles de la estructura BB1 pueden reaccionar con acetilenos BB2 en presencia de un catalizador de paladio (denominado comúnmente reacción de Sonagashira) para proveer los compuestos de tipo LXVII. Las reacciones de acoplamiento pueden llevarse a cabo por métodos conocidos por los expertos en la materia. Un conjunto típico de condiciones de reacción incluye la reacción del indol de estructura BB1 con un compuesto acetileno BB2 en presencia de una fuente de paladio, un co-catalizador de cobre, y una amina y llevar a cabo la reacción a un rango de temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 150° C.

Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXVIll, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BC. Los compuestos de fórmula BC1 pueden reaccionar con una mezcla de POCI3 y DMF a temperaturas que están en un rango que va desde la temperatura ambiente hasta 140°C para proveer 3-carboxaldehídos de estructura LXVIll después de hidrólisis del intermediario sal de iminio con NaOH acuoso.

LV. ESQUEMA BC Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXIX, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BD. Los carboxaldehídos de fórmula BD1 pueden tratarse con un reactivo fluorante, por ejemplo, (trifluoruro de azufre dietilamonio) en un solvente apropiado a temperaturas comprendidas entre desde 0°C hasta 80°C para proveer compuestos de fórmula LXIX.

LVI. ESQUEMA BD BD1 LXIX Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXX, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BE. Los carboxaldehídos de fórmula BE1 pueden reaccionar con hidroxilaminas de estructura BE2 en presencia de un sistema solvente polar apropiado y base a una temperatura comprendida entre desde la temperatura ambiente hasta 100°C para proveer los compuestos de fórmula LXX.

Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXI, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BF. Los carboxaldehídos de fórmula BF1 pueden reaccionar con hidrazinas de estructura BF2, en presencia de un solvente apropiado y base a temperaturas comprendidas entre desde la temperatura ambiente hasta 100°C para proveer los compuestos de fórmula LXXI.

LVIII. ESQUEMA BF Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXII, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BG. Los indolcarboxaldehídos de fórmula BG1 pueden ser oxidados a ácidos carboxílicos de fórmula LXXII, usando reactivos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, KMnO4 o ácido crómico. La oxidación puede llevarse a cabo usualmente en sistemas solventes acuosos o mixtos- acuosos/orgánicos y a temperatura ambiente o temperatura elevada.

Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXIII, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BH. Los ácidos carboxílicos de fórmula BH1 pueden convertirse a amidas por tratamiento del ácido carboxílico con un reactivo activador apropiado (cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o carbonildiimidazol) y luego pueden tratarse con aminas de fórmula BH2 para proveer los compuestos de fórmula LXXIII.

LX. ESQUEMA BH ' ' L XXIII Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXIV, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema Bl. Los ácidos carboxílicos de fórmula BU pueden convertirse a hidrazidas y N-alcoxiamidas por tratamiento del ácido carboxílico con un reactivo activador apropiado (cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o carbonildiimidazol) y luego tratar los ácidos carboxílicos activados con hidrazinas y alcoxilaminas de fórmula BI2 para proveer los compuestos de fórmula LXXIV.

LXI. ESQUEMA Bl Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXV, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BJ. Los carboxaldehídos de fórmula BJ1 pueden tratarse con alquillitio apropiado o con reactivo de Grignard de fórmula BJ2 a temperaturas de entre -78°C hasta temperatura ambiente en un solvente aprótico apropiado para producir los alcoholes secundarios de fórmula LXXV. Una reducción alternativa de los carboxaldehídos con un agente reductor de hidruro, apropiado, a -78°C hasta temperatura ambientes pueden producir alcoholes primarios de fórmula LXXV.

LX1I. ESQUEMA BJ BJ1 LXXV Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXVI, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BK.

Los compuestos de estructura BK1 pueden sulfonarse en la posición 3- con trióxido de azufre o con algún ácido sulfúrico similar equivalente para producir los compuestos de fórmula BK2. Los compuestos de fórmula BK2 pueden tratarse con reactivos tales como, pero sin limitarlos a, POCI3 a temperaturas de desde 50°C a 100°C para convertirlos a los cloruros de sulfonilo de fórmula BK3. Alternativamente, el tratamiento de los compuestos de estructura BK1 con reactivos tales como ácido clorosulfónico pueden proporcionar directamente los compuestos de la estructura BK3. Los compuestos BK3 pueden reaccionar con aminas de fórmula BK4 a temperatura ambiente en presencia de una base apropiada y un solvente para producir sulfonamidas de fórmula LXXVI.

LXIH. ESQUEMA BK BK1 BK2 BK3 LXXVI Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXVII, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BL.

Los yoduros o bromuros de la estructura BL1 pueden transformarse a 3-tioalquil Índoles usando un catalizador de cobre apropiado, por ejemplo, Cul, y un tiol o disulfuro apropiado. La reacción puede llevarse a cabo generalmente a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y 150°C para proveer compuestos de la estructura BL2. Los compuestos de la estructura BL2 pueden oxidarse a sulíonas de fórmula LXXVII, usando agentes oxidantes tales como, pero sin limitarlos a, m-CPBA en cloroformo a temperatura ambiente o elevada.

LXIV. ESQUEMA BL Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXVIII, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema B . Los yoduros o bromuros de estructura BM1 pueden transformarse al 3-tioalquil Índoles usando un catalizador de cobre apropiado, por ejemplo, Cul, y un tiol o disulfuro apropiado. La reacción puede llevarse a cabo generalmente a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y 150°C para proveer compuestos de la estructura BM2. Los compuestos de estructura BM2 pueden oxidarse selectivamente a sulfóxidos de fórmula LXXVill, usando agentes oxidantes tales como por ejemplo, peor sin limitarlos a, periodato de sodio en metanol a temperatura ambiente.

LXV. ESQUEMA BM L XXVill Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXIX, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BN. Los compuestos de la estructura BN1 pueden convertirse a las cetonas de fórmula LXXIX a través de una reacción de Friedel-Crafts usando un cloruro ácido de fórmula BN2. La reacción puede llevarse a cabo típicamente en un solvente no-polar tal como diclorometano o CS2 en presencia de un ácido Lewis apropiado, por ejemplo, AICI3 o FeCI3 y puede llevarse a cabo a una temperatura en el rango de 0°C hasta 100°C.

LXVI. ESQUEMA BN BN1 L XXIX Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXX, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BO. Los compuestos de estructura BO1 pueden nitrarse selectivamente en la posición 3- usando cantidades estequeométricas de ácido nítrico bajo condiciones de reacción livianas para producir los compuestos de fórmula LXXX. Estas condiciones pueden incluir, pero no están limitadas a, el uso de ácido nítrico en anhídrido acético a un rango de temperatura de -40° C hasta temperatura ambiente.

LXVIl. ESQUEMA BO B01 LXXX Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXXI, pueden prepararse de varias maneras, tal como se muestra en el Esquema BP.

Los 3-nitroindoles de estructura BP1 pueden reducirse a 3- aminoindoles de estructura BP2 usando cualquier cantidad de condiciones convencionales con las que están familiarizados los expertos químicos, tal como hidrogenacion o reducción de hierro. Los compuestos de fórmula BP2 pueden ser elaborados adicionalmente por mono- o di-alquilación del grupo amino, usando el agente alquilante, solvente, y base apropiados a temperaturas comprendidas entre desde la temperatura ambiente hasta 150°C para proveer los compuestos de fórmula LXXXI. Alternativamente, los 3-haloindoles de estructura BP3 pueden ser sometidos a acoplamiento de Buchwald con mono- o di-alquilaminas de fórmula BP4 en presencia de catalizadores de cobre o paladio, usando condiciones con las cuales están familiarizados los expertos en la materia, para producir los compuestos de fórmula LXXXI.

LXVIII. ESQUEMA BP Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXXII, pueden prepararse tal como se muestra en el BQ. Los 3-aminoindoles de la estructura BQ1 pueden reaccionar con haluros o anhídridos de acilo de fórmula BQ2 en presencia de una base y solvente apropiados a temperatura ambiente para proveer las amidas de la estructura LXXXII.

Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXXIII, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BR. Los 3-aminoindoles de la estructura BR1 pueden reaccionar con cloroformiatos o carbonatos o dicarbonatos de fórmula BR2 en presencia de una base y solvente apropiados a temperatura ambiente o elevada para proveer los carbamatos de estructura LXXXIII. Las condiciones alternativas involucran la síntesis de un intermediario reactivo carbamoílo de compuestos BR1 , por ejemplo, por tratamiento de la amina BR1 con cloroformiato de p- nitrofenilo o fosgeno, seguido de reacción del intermediario carbamoílo activado con alcoholes de BR3 a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente hasta 100°C en un solvente apropiado para formar los carbamatos de fórmula LXXXIII.

LXX. ESQUEMA BR 2. 12OH L X XX III ( BR3) Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXXIV, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BS. Los 3-aminoindoles de la estructura BS1 pueden reaccionar con los isocianatos de fórmula BS2 en presencia de una base y solvente apropiados a temperatura ambiente o elevada para proveer ureas de la estructura LXXXIV. Las condiciones alternativas involucran la síntesis de un intermediario carbamoílo reactivo de compuestos BS1 , por ejemplo, por tratamiento de la amina BS1 con cloroformiato de p-nitrofenilo o fosgeno, seguido de reacción del intermediario carbamoílo activado con aminas de fórmula BS3 a temperatura ambiente para formar las ureas de estructura LXXXIV.

LXXI. ESQUEMA BS B S1 2. NHR 12R 3 L X XXIV ( BS3) Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXXV, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BT. Los 3-am'moindoles de estructura BT1 pueden reaccionar con cloruros de sulfonilo de fórmula BT2 en presencia de una base y solvente apropiados y pueden reaccionar a temperaturas en el rango de -20°C a 50°C para proveer sulfonamidas de estructura LXXXV.

LXXII. ESQUEMA BT BT1 LXXXV Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXXVI pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BU. Los 3-yodo- o bromoindoles de estructura BU1 pueden reaccionar con alquenos BU2 en presencia de catalizador de paladio (denominado comúnmente reacción de Heck) para proveer los compuestos de estructura LXXXVI. Las reacciones de acoplamiento pueden llevarse a cabo por métodos conocidos por los expertos en la materia. La elección de catalizador y solventes, es similar a lo que se ha descrito en el Esquema AG.

LXXHI. ESQUEMA BU BU1 LXXXVI Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXXVI I pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BV. Las hidrazinas de estructura BV1 pueden reaccionar con 3,3,3-trifluorpropanal para formar intermediarios hidrazona. El calentamiento de los intermediarios hidrazona en un solvente apropiado y a temperaturas de desde temperatura ambiente hasta 150°C pueden formar los Índoles de fórmula BV2. Típicamente, se usa un catalizador de ácido de Lewís, por ejemplo, AICI3, TiCI4 o ZnCI4. Los compuestos de fórmula BV2 pueden reaccionar con un grupo protector, por ejemplo, dicarbonato de di-ter-butilo, para preparar el derivado BV3 Boc. El tratamiento de los compuestos de estructura BV3 con una base fuerte, por ejemplo, diisopropil amida de litio, en un solvente aprótico, por ejemplo, THF o DME a temperaturas de des -78°C hasta la temperatura ambiente, seguido de adición de un borato de trialquilo pueden proveer los compuestos BV4 por elaboración hidrolítica. La reacción de los compuestos BV4 con haluros o triflatos de arilo reactivos, por ejemplo, BV5 a temperaturas en el rango de -20°C hasta 100°C, en un sistema solvente apropiado que contiene base y cantidades sub-estequiométricas de un catalizador de paladio, pueden proveer los compuestos de fórmula BV6. La disociación proteolítica del grupo Boc de los compuestos de tipo BV6 pueden proveer los compuestos de estructura BV7. El indol BV7 puede ser alquilado en presencia de un agente alquilante y base apropiados en un solvente apropiado a temperaturas comprendidas entre desde 0°C hasta 150°C para proveer los índoles de fórmula LXXXVII.

Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXXVIII pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BW. Los compuestos de estructura BW1 son comercialmente obtenibles, o bien pueden prepararse por metologías bien conocidas, por ejemplo, a partir de la hidrólisis de fenilacetonitrilos sustituidos. Los BW1 pueden ser luego activados usando, por ejemplo reactivos de acoplamiento de péptidos, o pueden convertirse a un haluro ácido, y luego reaccionar con aminas (BW2) para proporcionar las acetamidas BW3 sustituidas. Los compuestos de tipo BW3 pueden ser sometidos a ciclación en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio, y un catalizador, tal como Cul o CuBr para formar compuestos de la estructura BW4. La reducción de los compuestos BW4 con un agente reductor, tal como DIBALH o hidruro de litio aluminio pueden proveer Índoles de tipo BW5. Los compuestos de tipo BW5 pueden ser luego cianatados con un reactivo tal como isocianato de clorosulfonilo (BW6) para proveer los compuestos de tipo BW7. El tratamiento de los compuestos BW7 con una base, por ejemplo, diisopropil amida de litio en un solvente tal como THF o DME y un borato de trialquilo pueden proveer un ácido 2-indolilborónico intermediario. La reacción del ácido 2-indolilborónico intermediario con un grupo L-F½ en presencia de un catalizador de paladio puede proveer los compuestos de estructura LXXXVIII.

LXXV. ESQUEMA BW tw5 B 7 LXXXVIII Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura LXXXIX pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema BX. Los índoles BX1 pueden cianatarse con un agente cianatante apropiado, por ejemplo, isocianato de clorosulfonilo (BX2) o un isocianato de dialquil fosforilo en un solvente apropiado o mezcla solvente, por ejemplo DMF, CH3CN o dioxano, y llevar a cabo la reacción a o por arriba de la temperatura ambiente para proporcionar los compuestos de estructura BX3. El tratamiento de BX3 con un grupo Z funcional reactivo que contiene un grupo saliente L apropiado (BX4) puede proveer los compuestos de estructura BX5. L puede representar un haluro, particularmente cloro, bromo o yodo o un sulfonato de alquilo. La reacción entre BX3 y BX4 puede llevarse a cabo en un solvente apropiado en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio o una base orgánica tal como a trialquilamina para proveer los compuestos de fórmula BX5.

Los compuestos de estructura BX5 pueden convertirse a los ácidos indolil-2-borónico BX6. Típicamente, se emplea una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de potasio en un solvente no-reactivo apropiado, por ejemplo, éter o THF, o en mezclas solvente que los contienen. La reacción se llevó a cabo típicamente en un rango de -78°C hasta temperatura ambiente. El apagado del derivado borato de trialquilo puede proveer el ácido indolil-2-borónico BX6. La reacción del ácido indolil-2-borónico BX6 con un haluro de arilo o heteroarilo BX7 (que se denomina comúnmente reacción de Suzuki) puede proveer los compuestos de estructura BX8. Las reacciones de acoplamiento se llevan acabo por métodos conocidos por los expertos en la materia e incluyen llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador, tal como un complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(ll) diclorometano. Las reacciones se llevan a cabo en un solvente apropiado, por ejemplo, DMF, tolueno, dimetoxi etano o dioxano a un rango de temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 50°C en presencia de una base. La base puede ser una solución acuosa, por ejemplo, carbonato de sodio acuoso o bicarbonato de sodio, o la base puede emplearse bajo condiciones anhidras, por ejemplo, cesio o fluoruro de potasio. Los compuestos BX8 pueden ser desmetilados para proveer los compuestos de estructura BX9. Pueden incluirse reactivos desmetilantes apropiados, pero no se limitan a tribromuro de boro, tricloruro de boro o yodometilsilano en una variedad de solventes orgánicos, tales como cloruro de metileno. Los índoles de estructura BX9 pueden ser alquilados con un electrófilo, L(CH2)nOP (BX10), para proveer los compuestos de estructura BX1 1 . L puede representar un haluro, particularmente cloro, bromo o yodo o un sulfonato de alquilo. N puede ser igual a 2,3 o 4. P puede representar cualquier grupo protector lábil al ácido, tal como ter-butildimetilsililo, trietilsililo o tetrahidropiranilo. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente apropiado, por ejemplo, THF, CH2CI2 o DMF, dentro de un rango de temperatura de 20°C a 100°C. Puede usarse una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o cesio o una base orgánica, tal como trialquilamina para remover el ácido formado en la reacción. Los compuestos BX1 1 pueden desprotegerse para proveer los compuestos de estructura BX12. los reactivos de desprotección apropiados, pueden incluir pero no están limitados a cualquier ácido orgánico liviano, tal como ácido para-toluensulfónico o piridinilo para-toluensulfonato o un ácido inorgánico, tal como ácido acético o clorhídrico en una variedad de solventes orgánicos, tales como cloruro de metileno, THF o metanol. La oxidación de los compuestos BX12 a ácidos carboxílicos con estructura BX13 pueden llevarse a cabo con varios reactivos oxidantes tales como permanganato de potasio o dicromato de piridinio. Los compuestos de tipo BX13 pueden ser activados y tratados con aminas de tipo BX14 para formar los compuestos de estructura LXXXIX. La activación del ácido carboxílico puede ser llevada a cabo por cualquiera de los métodos convencionales. Por ejemplo, el ácido BX13 puede ser activado con reactivos de acoplamiento tales como EDCI o DCC con o sin HOBt en presencia de la amina BX14, o alternativamente el ácido puede ser activado como cloruro ácido por tratamiento del ácido como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo o como acil imidazolida, obtenida por tratamiento del ácido con carbonil diimidazol, seguido de tratamiento de la amina BX14.

LXXVI. ESQUEMA BX B X1 BX3 BX5 oxidación 2 Los compuestos de la presente invención representados por la estructura XC y XCI pueden prepararse mediante la metodología descrita en el Esquema BY siguiente, donde p es un número entero comprendido entre 2 y 6. Se trata un compuesto de fórmula BY1 con un reactivo de estructura BY2, donde L y L' representan grupos salientes (halógeno, sulfonato de arilo, etc.) y pueden ser iguales o diferentes. Si son diferentes, se desplazará el más reactivo de los dos mediante le átomo de oxígeno del fenol para proveer el compuesto BY3. las condiciones para esta reacción incluyen solventes, tales como, pero sin limitarlo a, acetonitrilo, acetona, 2-butanona o dimetilformamida; bases tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bases de aminas terciarias o hidruro de sodio; y temperaturas de reacción desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente elegido. El grupo saliente que queda en esta molécula puede ser desplazado mediante un reactivo de fórmula Ri8 H (BY4), donde Ríe puede ser alquilo, arilo, o heteroarilo para proveer los compuestos de estructura XC. Las condiciones para esta reacción pueden ser similares pero no necesariamente iguales a las que se usan para la transformación de BY1 a BY3. Los óxidos del grupo sulfuro resultante en el compuesto XC pueden prepararse, utilizando reactivos oxidantes, tales como ácido m-cloroperbenzoico, permanganato de potasio, peroximonosulíato de potasio o dimetildioxirano, en estequeometrías elegidas para optimizar el estado de oxidación particular, usando solventes tales como diclorometano, etanol, metanol o acetona, y a temperaturas comprendidas entre desde-30°C hasta 120°C para proporcionar los compuestos de estructura XCl.

LXXVII. ESQUEMA BY Los compuestos de esta invención representados por la estructura XCII pueden prepararse por la metodología descrita en el Esquema BZ siguiente, donde p es 1 -6: Un compuesto de fórmula BZ1 se trata con un reactivo de estructura BZ2, donde L y L' representan grupo salientes (halógeno, arilsulfonato, etc.) y pueden ser iguales o diferentes. Los compuestos resultantes de fórmula BZ3 pueden ser alquilados mediante una amina de fórmula R18Ri9NH para preparar los compuestos de fórmula XCII. Las condiciones reacción de alquilación puede incluir solventes tales como etanol, tetrahidrofurano o dimetilformamida. Puede utilizarse la presencia de un reactivo básico, tal como piridina, diisopropiletilamina o carbonato de potasio.

LXXVIII. ESQUEMA BZ BZ1 BZ3 NHR18R19 Los compuestos de esta invención representados por la estructura XCIII pueden prepararse mediante la metodología descrita en el Esquema CA siguiente. Un compuesto fenol, CA1 , puede reaccionar con un agente alquilante CA3, que puede ser un derivado de un compuesto de la estructura CA2. Los compuestos de estructura CA2, donde R19 está tomada conjuntamente con el átomo de carbono portador de hidroxilo al cual está unido R19, representan un anillo de 4-7 miembros. Dichos átomos pueden ser todos de carbono, pero pueden incluir también hasta dos heteroátomos, elegidos entre N, O, S o SO2. Puede adquirirse un reactivo de fórmula CA2 en fuentes comerciales o bien puede prepararse por medios con los cuales están familiarizados los expertos en la materia de síntesis orgánica y luego se convierten a compuestos de estructura CA3, donde L representa un grupo saliente. El compuesto CA3 se usa luego en una reacción de alquilación con el compuesto fenol CA1 , empleando las condiciones de reacción de alquilación usuales discutidas anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula XCIII.

LXXIX. ESQUEMA CA Los compuestos de esta invención representados por la estructura XCIV y XCV pueden prepararse por la metodología descrita en el Esquema CB siguiente. Los compuestos de la estructura CB1 pueden prepararse a partir de índoles bromo-sustituidos usando la metodología que se discute en otra parte de esta invención (introducción del grupo Z, instalación del grupo ciano en C-3 del anillo indol, y acoplamiento cruzado del indol con un reactivo arilo para proveer el grupo 2-arilo correspondiente). Alternativamente, puede introducirse el bromuro en una etapa posterior mediante bromación del anillo indol, empleando reactivos de bromación, tales como bromo, N-bromosuccinimida o HOBr. El compuesto bromuro puede someterse luego a una reacción de intercambio de metal-halógeno para generar un compuesto CB2 organometálico, que no se aisla sino que se toma directamente en la reacción siguiente, donde M es un átomo de metal, tal como magnesio o litio. Pueden prepararse reactivos de organomagnesio a partir de bromuros de arilo mediante tratamiento con metal magnesio en solventes de tipo éter a reflujo, o por tratamiento con otros reactivos de organomagnesio tales como cloruro de isopropil magnesio. Pueden prepararse reactivos de organolitio a partir de bromuros de arilo por tratamientos con litio metálico en solventes a reflujo o por tratamientos con otros reactivos de organolitio tales como sec- o ter-butillitio. El indol metalado puede ser tratado luego in situ con un reactivo de tionación para proveer compuestos tales como XCIV o CB3. Si el grupo R18-(CH2)P- es relativamente simple, puede ser conveniente emplear un reactivo de la estructura R18-(CH2)p-S-S-(CH2)p-Ri8, el cual proporcionará el compuesto sulfuro XCIV directamente. Por otra parte, puede ser más eficiente hacer reaccionar el compuesto CB2 con un reactivo tal como sulfuro atómico (S8), el cual proporcionará un compuesto tiol CB3. El grupo tiol puede ser alquilado con un reactivo de estructura CB4, donde L representa un grupo saliente apropiado. Pueden emplearse condiciones de alquilación típicas conocidas por los expertos en la materia.

Pueden prepararse óxidos del grupo sulfuro resultante en el compuesto XCV usando reactivos oxidantes, tales como ácido m-cloroperbenzoico, permanganato de potasio, peroximonosulíato de potasio o dimetildioxirano en estequiometrías elegidas para optimizar el estado de oxidación particular deseado, en solventes tales como diclorometano, etanol, metanol o acetona, y a temperaturas comprendidas entre -30°C a 120°C.

LXXX. ESQUEMA CB XCV Los compuestos de esta invención representados por la estructuras XCVI y XCVll pueden prepararse por la metodología descrita en el Esquema CC siguiente.

Un compuesto de fórmula CC1 puede ser nitrado en la posición C-5 del indol con reactivos tales como ácido nítrico concentrado opcionalmente con solventes tales como ácido acético o ácido sulfúrico. El grupo nitro resultante en el compuesto CC2 puede reducirse a los compuestos amino de estructura CC3 mediante el uso de reactivos reductores tales como hidrógeno (con un catalizador tal como paladio sobre carbono), dicloruro de estanio (en presencia de HCI), tiosulfato de sodio (en presencia de amoníaco) o hierro en polvo. Los grupos amino e hidroxilo del compuesto CC3 pueden usarse para construir un anillo; por ejemplo, ciclocondensación de CC3 con un reactivo CC4, tal como fosgeno, carbonildiimidazol o cloroformiato de triclorometilo en presencia de un reactivo básico para proporcionar los compuestos de estructura CC5. Alternativamente, la reacción de los compuestos de estructura CC3 con compuestos de estructura CC6 en presencia de una base proporciona los compuestos de estructura CC7. Los compuestos CC5 y CC7 pueden ser alquilados con grupos de estructura de L-R21 para proveer los compuestos XCVI y XCVII.

LXXXI. ESQUEMA CC Los compuestos de esta invención representados por las estructuras CXVIII, XCIX y C pueden prepararse por la metodología descrita en el Esquema CD, siguiente. 5,6-Dihidroxiindol comercialmente obtenible, puede protegerse en los grupos fenol con el grupo P para proveer el compuesto CD1. Grupos protectores apropiados incluyen por ejemplo, ter-butildimetilsililo, bencilo, o tetrahidropiranilo, y sus síntesis y remoción subsiguiente son bien conocidos por los expertos en la materia. La funcionalizacion del nitrógeno de indol para proveer el compuesto CD2, seguido de cianatación de CD2 para proveer CD3, y acoplamiento cruzado arilo de CD3 par proveer CD4 han sido discutidos en otra parte de esta invención. Los grupos protectores en los átomos de oxígeno del fenol pueden ser luego removidos, y pueden usarse los oxígenos en varias reacciones de ciclocondensación. Por ejemplo, la reacción con un reactivo de estructura CD6 en presencia de una base apropiada puede proporcionar el sistema de anillo dioxanilo-fusionado del compuesto XCIX. El tratamiento de CD5 con fosgeno o con un equivalente de fosgeno (CD7) puede proveer los compuestos de estructura XCVIII. La condensación de CD5 con las cetonas de fórmula CD8 o derivados cetal de la cetona CD8 pueden proveer los compuestos cetal cíclicos de la estructura C.

LXXXII. ESQUEMA CP c Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura Cl pueden prepararse por la metodología descrita en el Esquema CE siguiente. El tratamiento de CE1 con un grupo heteroarilo reactivo que contiene un grupo saliente L en un solvente apropiado, con o sin calor en presencia de una base, tal como una base inorgánica, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio o una base orgánica, por ejemplo, una trialquilamina, pueden proveer el compuesto de la estructura Cl. El grupo saliente L puede ser un haluro, particularmente cloro, bromo o yodo. R 8 puede ser un grupo alquilo, arilo, o heteroarilo.

LXXXlll. ESQUEMA CE Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura CU pueden prepararse mediante la metodología descrita en el Esquema CF siguiente. El tratamiento de CF1 con el compuesto CF2 que contiene los grupos salientes L y L' en un solvente apropiado, con o sin calor en presencia de una base, tal como una base inorgánica, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio o de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina, pueden proporcionar el compuesto de la estructura CF3. L y L' representan independientemente un grupo saliente, que incluye, pero que no está limitado a halógenos (por ejemplo, cloro, bromo o yodo) o sulfonatos de alquilo o arilo, p es un número entero comprendido entre 1 y 6. El heterociclo reactivo o compuesto heteroarilo CF4 pueden reaccionar con el compuesto CF3 en un solvente apropiado, con o sin calor en presencia de una base, tal como una base inorgánica, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio o una base orgánica, por ejemplo, trietilamina, diisopropilamina, para proveer el compuesto de la estructura Cll. Alternativamente, el compuesto CF1 puede ser tratado con un compuesto reactivo CF5 que contiene un grupo saliente apropiado L tal como se describió anteriormente para proveer el compuesto de la estructura Cll.

LXXXIV. ESQUEMA CF Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura Clll pueden prepararse mediante la metodología descrita en el Esquema CG siguiente: Los índoles CG1 pueden ser cianatados con un agente cianatante apropiado, por ejemplo isocianato de clorosulfonilo (CG2) o un isocianato de dialquil fosforilo en un solvente apropiado o en una mezcla de solventes, por ejemplo DMF, CH3CN o dioxano, llevando a cabo la reacción a temperaturas comprendidas entre -20°C y 80°C para proveer los compuestos de estructura CG3. Los compuestos CG3 pueden reaccionar luego con un grupo funcional reactivo Z que contiene a un grupo saliente L (CG4) tal como se describió previamente para proveer el compuesto CG6. Alternativamente, el compuesto CG1 puede reaccionar con un grupo funcional reactivo Z que contiene un grupo saliente L para proveer los compuestos de la estructura CG5, que luego puede ser cianatada tal como anteriormente para proveer los compuestos de fórmula CG6. Los compuestos de estructura CG6 pueden convertirse al ácido indolil-2-borónico CG7. Típicamente, se emplea una base fuerte, tal como diísopropilamída de litio o hexametildisilazida de litio o potasio en un solvente no-reactivo apropiado, por ejemplo, éter o THF, o en mezclas de solventes que los contienen. La reacción se lleva a cabo típicamente en el rango de -78°C hasta temperatura ambiente. El apagado con un derivado de borato de trialquilo puede proveer el ácido indolil-2-borónico CG7. La reacción del ácido indolil-2-borónico CG7 con arilo o haluro de heteroarilo CG8 (que se denomina comúnmente reacción de Suzuki) puede proporcionar los compuestos de estructura CG9. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo por métodos conocidos por los expertos en la materia e incluyen llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador, tal como un complejo de diclorometano y dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno paladio (II). Las reacciones se llevan a cabo en un solvente apropiado, por ejemplo, DMF, tolueno, dimetoxi etano o dioxano a un rango de temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 150°C en presencia de una base. La base puede ser una solución acuosa, por ejemplo, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio acuoso, o bien la base puede emplearse bajo condiciones anhidras, por ejemplo, cesio o fluoruro de potasio. Los ésteres indol-carboxílico CG9 pueden convertirse a los ácidos indol-carboxílicos CG10 por tratamiento de los compuestos de la estructura CG9 con, por ejemplo, un ácido o bien una base en solventes orgánicos acuosos o acuosos mixtos a temperatura ambiente o elevada o mediante tratamiento con agentes nucleofílicos, por ejemplo, tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo, en un solvente apropiado. Los compuestos de tipo CG10 pueden ser activados luego y luego y tratados con aminas de tipo CG 1 para formar los compuestos de estructura Clll. La activación del ácido carboxílico puede ser llevada a cabo mediante cualquiera de los métodos convencionales. Por ejemplo, el ácido CG10 puede ser activado con reactivos de acoplamiento tales como EDCI o DCC con o sin HOBt en presencia de la amina CG1 1 , o alternativamente el ácido puede ser activado como cloruro ácido por tratamiento del ácido como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo o como acil imidazolida, obtenida por tratamiento del ácido con carbonil diimidazol, seguido de tratamiento con aminas CG1 1 .

LXXXV. ESQUEMA CG (CG4) Z -L (CG4) (CG8) L-R12 Pcf Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura CIV pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema CH. Los compuestos de fórmula CH1 pueden reducirse al grupo 6-éster para proveer los 6-hidroximetil índoles CH2. La reacción de reducción puede llevarse a cabo usando un reactivo de hidruro tal como borohidruro de litio, en un solvente etéreo tal como THF, éter etílico o DME a temperaturas comprendidas entre desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para proveer el alcohol CH2. El grupo alcohol bencílico en CH2 puede convertirse a un grupo saliente L (halógeno, sulfonato de arilo o sulfonato de alquilo) por tratamiento con reactivos tales como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, bromuro de tionilo, cloruro de metansulfonilo o cloruro de toluensulfonilo en un solvente tal como pero sin limitarlo a diclorometano, 1 ,2-dicloetano o cloroformo. El grupo saliente L en los compuestos de fórmula CH3 puede desplazarse mediante un reactivo de fórmula Ri8H para proporcionar los compuestos de fórmula CIV, donde Ri8 puede ser un heterociclo o un compuesto heteroarilo. Las condiciones para esta reacción incluyen solventes tales como pero sin limitarlos a acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, bases tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio; y temperaturas de reacción comprendidas entre temperatura ambiente hasta reflujo.

LXXXVI. ESQUEMA CH Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura CV pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema Cl Los compuestos de fórmula CU en los cuales V representa bromuro o yoduro, pueden ser sometidos a una reacción con éteres alquil vinílicos tales como éter etil vinílico en presencia de catalizadores de paladio tales como pero sin limitarlos a acetato de paladio, paladio (tetrakis)trifenilfosfina, en solventes tales como pero sin limitarlos a dimetiformamida o dimetoxietano para proveer el producto de adición de la fórmula CI2. Los éteres vinílicos de fórmula CI2 pueden ser hidrolizados a los aldehidos de fórmula CI3 usando ácidos acuosos, tales como pero sin limitarlos a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético. Los compuestos de fórmula CI3 pueden reducirse al alcohol usando hidruros tales como borohidruro de litio o borohidruro de sodio en solventes tales como metanol o tetrahidrofurano para proveer los alcoholes primarios CI4.

El grupo alcohol en CI4 puede convertirse a un grupo saliente L (halógeno o sulfonato de arilo o sulíonato de alquilo) mediante tratamiento con reactivos tales como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, bromuro de tionilo, cloruro de metansulfonilo o cloruro de toluensulfonilo en un solvente tal como pero sin limitarlo a diclorometano, 1 ,2-dicloetano o cloroformo. El grupo saliente L en los compuestos de fórmula CI5 puede ser desplazado por un reactivo de fórmula Ri8H para proveer los compuestos de fórmula CV, en los cuales Ri8 puede ser un heterociclo o un grupo heteroarilo. Las condiciones para esta reacción incluyen usar solventes tales como pero sin limitarlos a acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo; bases tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio; y temperaturas de reacción comprendidas entre ambiente a reflujo.

Los compuestos de fórmula I, representados por la estructura CVI pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema CJ. Los compuestos de fórmula CJ1 en los cuales V representa yodo o bromo, pueden ser sometidos a reacción con ésteres acrílicos en presencia de catalizadores de paladio tales como acetato de paladio, (tetrakis)trifenilfosfina de paladio o dicloruro (bis)-trifenilfosfina de paladio, y ligandos tales como trifenilfosfina o tri-orto-tolilfosfina, en solventes tales como pero sin limitarlos a, dimetilformamida, dimetoxietano o tolueno para proveer los compuestos de estructura CJ2. La hidrogenación de los compuestos de tipo CJ2 puede proveer los productos de tipo CJ3 por adición de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio o platino en un solvente tal como, pero sin limitarlo a, metanol, etanol o ácido acético a presiones comprendidas entre desde 1 -5 atmósferas. La reducción del grupo éster en los compuestos CJ3 puede llevarse a cabo usando reactivos de hidruro tales como borohidruro de litio para proveer los alcoholes CJ4. La conversión del alcohol en CJ4 a un grupo saliente L (halógeno o sulfonato de arilo o sulfonato alquilo) pueden lograrse por tratamiento con reactivos tales como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, bromuro de tionilo, cloruro de metansulfonilo o cloruro de toluensulfonilo en un solvente tal como pero sin limitarlo a diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo. El grupo saliente L en los compuestos de la fórmula CJ5 puede ser desplazado por un reactivo de la fórmula Ri8H para proveer compuestos de la fórmula CVI, donde R18 puede ser un heterociclo o un grupo heteroarilo. Las condiciones para esta reacción incluyen solventes tales como, pero sin limitarlo a, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo; bases tales como carbonato de sodio, carbonato de cesio o hidruro de sodio; y temperaturas de reacción comprendidas entre ambiente a reflujo.

LXXXVII1. ESQUEMA CJ Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura CVII pueden prepararse tal como se muestran en el Esquema CK. Los compuestos de la fórmula CK1 (en los cuales L es un grupo saliente tal como cloruro, bromuro, yoduro o sulfonato y n es 0 o 1 ) pueden someterse a una reacción con trifenilfosfina en un solvente tal como pero sin limitarlo a tetrahidrofurano, tolueno o diclorometano; a una temperatura comprendida entre desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo para proporcionar la sal de fosfonio CK2. La sal de fosfonio CK2 puede convertirse a los compuestos olefina de tipo CK3 por tratamiento con una base tal como butillitio, hidruro de sodio, amida de sodio o í-butóxido de potasio en un solvente tal como tetrahidrofurano, éter etílico o DME seguido de adición de un aldehido R18CHO (en el cual Ríe es un arilo, heterociclo o heteroarilo) a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente hasta reflujo. La hidrogenación de los compuestos de tipo CK3 puede ser llevada a cabo en presencia de un catalizador tal como paladio o platino en un solvente tal como pero sin limitarlo a metanol, etanol o ácido acético a presiones comprendidas en desde ambiente a 100°C bajo atmósfera de hidrógeno para proporcionar los compuestos de la fórmula CVII.

Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura CVIII pueden prepararse tal como se muestra en el esquema CL. Los compuestos de la fórmula CL1 (en los cuales L representa yoduro, bromuro o cloruro o metansulfonato) pueden ser sometidos a una reacción con ácidos borónicos de estructura Ri8B(OH)2 (en la cual R 8 es un arilo o heteroarilo) en presencia de catalizadores de paladio tales como acetato de paladio, tetrakis trifenilfosfina de paladio o dicloruro de paladio; y ligandos tales como trifenilfosfina o tri-orto-tolilfosfina en solventes tales como pero sin limitarlo a acetona, dimetil formamida o tolueno a temperaturas que van desde temperatura ambiente a reflujo para proporcionar el producto de adición CVIII.

XC. ESQUEMA CL Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura CIX pueden prepararse tal como se muestra en el esquema CM. Los compuestos de la fórmula CM1 (en los cuales L representa yoduro, bromuro o cloruro o metansulfonato) pueden ser sometidos a reacción con sulfinatos metálicos (en los cuales Ríe es un alquilo, arilo o heteroarilo) en solventes tales como pero sin limitarlos a acetona, dimetilformamida o tolueno a temperaturas que van desde temperatura ambiente a reflujo para proporcionar el producto de adición CIX.

XCI. ESQUEMA CM CM1 CIX Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura CX pueden prepararse tal como se muestra en el esquema CN. Los compuestos de la fórmula CL1 (en los cuales Ri7, definido anteriormente, representa 1 -3 sustituyentes colocados en el anillo indol) cuando se tratan con una base tal como hidruro de potasio, hidruro de sodio o similares, y luego con un alquil litio tal como íer-butil litio forman un carbanión que reacciona con disulfuro R18SS R 8 (en el cual R18 es un alquilo, arilo o heteroariio) en solventes tales como pero sin limitarlos a THF, éter dietílico, o tolueno a temperaturas de desde ~78°C hasta temperatura ambiente para proveer el intermediario. La cianatación (CN3), la alquilación del nitrógeno del indol (CN4) y el acoplamiento metálico para formar el producto CX se describieron anteriormente.

XCII. ESQUEMA CN CN4 cx Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura CXI, pueden prepararse tal como se muestra en el esquema CO. Los compuestos de la fórmula C01 (en los cuales R 7, definido anteriormente, representa 1 -3 sustituyentes colocados en el indol) cuando se tratan con una base, yoduro de cobre (I) y una amina sustituida (Z-NH2 donde Z es tal como se ha definido anteriormente) proveen compuestos de la fórmula C02. La acilación con cloruro de 2-cloroacetilo y una base tal como trietilamina en solventes tales como pero sin limitarlo a diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas desde ambiente hasta reflujo proveen el intermediario CO3 el cual es ciclado subsiguientemente para formar compuestos de estructuras C04 que emplean acetato de paladio (II) como catalizador, un ligando fosfina y una base tal como trietilamina en solventes tales como pero sin limitarlo a tetrahidrofurano, dimetilformamida o tolueno a temperaturas que van desde ambiente hasta reflujo. La reducción y eliminación con una fuente de hidruro tal como DIBAL-H en solventes tales como pero sin limitarlos a diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas de desde 0 °C hasta reflujo provee el intermediario C05. Las etapas subsiguientes conducen a la obtención del producto CXI tal como se describió anteriormente.

XCIII. ESQUEMA CP C01 C02 C03 C04 C05 C06 C07 CXI Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura CXII pueden prepararse tal como se muestra en el esquema CP. Los compuestos de la fórmula CP1 que se elaboraron usando las condiciones descritas anteriormente, proveen CP3 el cual puede ser hidrogenado subsiguientemente usando un metal tal como paladio sobre carbón y una fuente de hidrógeno tal como gas hidrógeno o formiato de amonio para proveer el intermediario anilina CP4. La bis-alquilación usando CP5 en la cual X puede ser CH2, S, SO, SO2) O, C=O, etc. y n = 0 a 3, con dos grupos salientes (L), tal como se describió anteriormente, y una base apropiada tal como trietilamina o hidróxido de potasio en solventes tales como pero sin limitarlos a tetrahidrofurano, dimetilformamida o tolueno a temperaturas que van desde ambiente a reflujo proveerán el intermediario CP6. Empleando las condiciones descritas anteriormente se obtiene el producto CXII.

XCIV. ESQUEMA CP CXI II, pueden prepararse tal como se muestra en el esquema CQ. Los compuestos de la fórmula CQ1 pueden elaborarse usando las condiciones descritas anteriormente para proveer el producto CXIII.

XCV. ESQUEMA CQ Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura CXIV, pueden prepararse tal como se muestra en el esquema CR. Los compuestos de la fórmula CR1 pueden elaborarse usando las condiciones descritas anteriormente para proveer el intermediario CR4. El tratamiento de indol CR4 con una fuente de halógeno, tal como succinimidas halógeno-sustituidas, en solventes tales como pero sin limitarlo a tetrahidrofurano, dimetilformamida o tolueno a temperaturas que van desde ambiente a reflujo proveen el producto halógeno-sustituido CXIV.

XCVI. ESQUEMA C CR1 CR2 CR3 CR4 CXIV Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura CXV, pueden prepararse tal como se muestra en el esquema CS. Los compuestos de la fórmula CS1 pueden tratarse con una fuente de triflato, tal como anhídrido tríflico, y una base, tal como piridina, en solventes tales como pero sin limitarlos a tetrahidrofurano, diclorometano o tolueno a temperaturas que van desde ambiente a reflujo para proveer el intermediario CS2. CS2 puede reaccionar directamente con paladio (0) y el compuesto de trialquil estaño sustituido R12 en presencia de fluoruro de cesio y yoduro de cobre (I) en solventes tales como pero sin limitarlos a tetrahidrofurano, dimetilformamida o tolueno a temperaturas que van desde ambiente a reflujo para proveer el producto CXV o pueden reaccionar en una secuencia de acoplamiento de dos etapas con una fuente de pinacol bofano tal como bis-pinacol diborano en presencia de paladio (II) y una base, tal como acetato de potasio, en solventes tales como pero sin limitarlos a tetrahidrofurano, dioxano o tolueno a temperaturas que van desde ambiente a reflujo y luego un segundo acoplamiento de paladio con paladio (0), fluoruro de cesio y un compuesto R12L apropiado en solventes tales como pero sin limitarlos a tetrahidrofurano, dimetoxi etano o tolueno a temperaturas que van desde ambiente a reflujo para proveer CXV.

XCVII. ESQUEMA CS CS1 CS2 CS3 cxv C. Métodos de la invención Otro aspecto de la invención se refiere a un método para el tratamiento de la infección viral de Hepatitis C (HCV) en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuesto(s) de la invención o una o más sal(es) farmacéuticamente aceptables de éstos, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuesto(s) de la invención o una o más sal(es) farmacéuticamente aceptables de éstos, tal como se describió anteriormente.

Tal como se usa aquí, el término "tratamiento" se refiere a: (i) prevenir que ocurra una enfermedad, trastorno o afección en un sujeto que puede estar predispuesto a dicha enfermedad, trastorno y/o afección pero al cual todavía no se le ha diagnosticado; (ii) inhibir una enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y/o (iii) aliviar una enfermedad, trastorno o afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección. Tal como se usa aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal o cualquier organismo vivo que tiene la sensación y el poder de movimiento voluntario, y que requiere para su existencia oxígeno y alimento orgánico. Ejemplos no limitativos incluyen miembros de las especies humana, equina, porcina, bovina, muhna, canina y felina. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero o un animal vertebrado de sangre caliente. En otras modalidades, el sujeto es un ser humano. Tal como se usa aquí, el término "paciente" puede usarse intercambiablemente con "humano". Sin limitarnos a ninguna teoría particular, se cree que los compuestos de la presente invención inhiben la iniciación intermediada por IRES, la elongación y terminación, es decir, la traducción por interferencia con la función del IRES directamente y/o con la interacción del IRES y un factor celular y/o viral. Por lo tanto, otro aspecto de la invención se refiere a un método para el tratamiento de una infección causada por un virus de tipo salvaje o un virus que es resistente a un agente antiviral corrientemente disponible, en un sujeto que necesita dicho tratamiento, donde el virus de tipo salvaje o resistente comprende un sitio de entrada interna al ribosoma (IRES), que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuesto(s) de la invención o una o más sales farmacéuticamente aceptables de éstos, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuesto(s) de la invención o una o más sal(es) farmacéuticamente aceptable de éstos, tal como se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de dichos virus incluyen virus del género picornavirus, tales como poliovirus, virus de hepatitis A, coxsackievirus y rinovirus; virus del género coronaviridae, tales como SARS; virus del género arbovirus; virus del género flavivirus, tales como fiebre amarilla, dengue, y virus del Nilo; virus herpes, tales como virus herpes simplex y virus herpes asociados con el sarcoma de Kaposi, y otros virus con modo de réplica similar; y HIV, virus de leucemia humana (HTLV) y otros virus con modo de traducción similar. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para inhibir la iniciación y/o traducción intermediada por IRES de HCV en un sujeto que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuesto(s) de la invención o una o más sal(es) farmacéuticamente aceptables de éstos, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuesto(s) de la invención o uno o más sal(es) farmacéuticamente aceptable de éstos, tal como se describió anteriormente.

Tal como se usa aquí, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad requerida para producir un efecto deseado. Por ejemplo, la cantidad eficaz puede ser la cantidad requerida para tratar una infección viral de Hepatitis C (HCV), la cantidad requerida para tratar una infección causada por un virus que comprende un sitio de entrada ribosomal interno (IRES), la cantidad requerida para inhibir la iniciación y/o traducción intermediada por IRES del HCV, o la cantidad requerida para inhibir la replicación o infectividad viral, en un sujeto o, más específicamente, en un ser humano. En algunos casos, el efecto deseado puede ser determinado por el análisis de (1 ) la presencia de HCVRNA; (2) la presencia de anticuerpos anti-HCV; (3) el nivel de alanina amino transferasa (ALT) del suero y la aspartato aminotransferasa (AST) (ALT y AST son elevados en pacientes infectados crónicamente con HCV); (4) deterioro hepatocelular resultante de la infección de HCV, que incluye esteatosis, fibrosis y cirrosis; (5) carcinoma hepatocelular como resultado de la infección de HCV crónica; y (5) secuelas extrahepáticas (los ejemplos no limitativos incluyen pruritis, encefalopatías, trastornos mentales tales como ansiedad o depresión) en la infección con HCV u otros virus que contienen un elemento IRES. La cantidad eficaz para un sujeto dependerá de varios factores, que incluyen el peso corporal del sujeto, el tamaño y la salud. Las cantidades eficaces para un paciente determinado pueden ser determinadas por experimentación rutinaria lo cual está dentro de la experiencia y opinión del médico clínico.

Para cualquier compuesto, la cantidad eficaz puede ser estimada inicialmente ya sea en ensayos de cultivos de células o en modelos relevantes en animales, tales como en titíes y variedades del tipo de los titíes. El modelo en animales puede usarse también para determiner el rango de concentración apropiado y la vía de administración. Dicha información puede usarse para determinar dosis útiles y vías de administración en seres humanos. La eficacia y toxicidad terapéutica puede ser determinada por procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos de células o en animales experimentales, por ejemplo, DE50 (la dosis que es terapéuticamente eficaz en 50% de la población) y DL50 (la dosis letal en 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico, y puede expresarse como relación, ED5o/LD5o. En algunas modalidades, la cantidad eficaz es tal que se logra un índice terapéutico grande. En otras modalidades, la dosis está en un rango de concentraciones circulantes que incluyen una DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la sensibilidad del paciente, y de la vía de administración. Más específicamente, las relaciones de concentración-efecto biológico observadas con respecto a los compuesto(s) de la presente invención indican una concentración de plasma diana inicial que está comprendido entre desde aproximadamente 0.1 pg/ml hasta aproximadamente 100 pg/mL, desde aproximadamente 1 pg/mL hasta aproximadamente 50 pg/mL, desde aproximadamente 5 pg/mL hasta aproximadamente 50 pg/mL, o desde aproximadamente 10 pg/mL hasta aproximadamente 25 pg/mL Para lograr dicha concentración de plasma, los compuestos de la invención pueden administrarse en dosis que varían en desde 0.1 pg hasta 100,000 mg, dependiendo de la vía de administración. La guía en lo que se refiere a las dosis particulares y a los métodos de liberación se provee en la literatura y generalmente está disponible para los practicantes en la materia. En general, la dosis estará en el rango de aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 10g/día, o aproximadamente 0.1 g hasta aproximadamente 3g/día, o aproximadamente 0.3 g hasta aproximadamente 3g/día, o aproximadamente 0.5 g hasta aproximadamente 2g/día, en dosis simples, divididas, o continuas para un paciente que pesa entre aproximadamente 40 hasta aproximadamente 100 kg (donde dicha dosis puede ajustarse para pacientes que están por arriba o por debajo de este peso, particularmente en niños que están por debajo de los 40 kg). La dosis exacta será determinada por el experto practicante, a la luz de factores relacionados con el sujeto. La dosis y administración pueden ajustarse para proveer niveles suficientes de agente(s) activos o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden ser tenidos en cuenta incluyen la gravedad de la enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso, y género del sujeto, la dieta, el tiempo y frecuencia de administración, las combinación(es) de fármacos, las sensibilidades de reacción, y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada pueden administrarse cada 3 o 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas dependiendo de la vida media y del régimen de aclaración de la formulación particular. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse al sujeto a través de cualquier vía de liberación del fármaco conocida en la materia. Ejemplos no limitativos incluyen vías de administración oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolos e infusiones), intracerebral, transdérmica, y pulmonar.

D. Metabolitos de los compuestos de la invención También entran dentro del alcance de la presente invención los productos metabólicos in vivo de los compuestos que se describen aquí. Dichos productos pueden ser el resultado, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, ya invención incluye compuestos producidos por un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un tejido de mamífero, o con un mamífero por un período de tiempo suficiente para obtener el producto metabólico de éste. Dichos productos se identifican típicamente por preparación de un compuesto de la invención radio-rotulada (por ejemplo, C1 4 o H^) administrándolo en una dosis detectable (por ejemplo, más que aproximadamente 0.5 mg/kg) a un mamífero tal como una rata, un ratón, un conejillo de indias, un mono, o un hombre, otorgándole un tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo (típicamente aproximadamente 30 segundos hasta 30 horas), y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente debido a que están rotulados (otros son aislados mediante el uso de anticuerpos capaces de unir los epitopos que sobreviven en el metabolito). La estructura del metabolito se determina convencional, por ejemplo, por análisis de EM o RMN. En general, el análisis de metabolitos puede efectuarse de la misma manera que los estudios convencionales de metabolismo de fármacos que son bien conocidos por los expertos en la materia. Los productos de conversión, con la condición de que no se encuentren por otra parte in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención incluso si no poseen actividad biológica por si misma.

E. Composiciones farmacéuticas de la invención Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad eficaz de uno o más compuesto(s) de la invención o una o más sal(es) farmacéuticamente aceptables de éstos, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuesto(s) de la invención o una o más sal(es) farmacéuticamente aceptables de éstos, tal como se describió anteriormente. Una composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para lograr un pH fisiológicamente compatible, en un rango de desde un pH de aproximadamente 3 hasta un pH de aproximadamente 1 1 . En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula para lograr un pH de aproximadamente 3 hasta un pH de aproximadamente 7. En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula para lograr un pH de aproximadamente 5 hasta un pH de aproximadamente 8. La composición farmacéutica puede comprender una combinación de compuestos de la presente invención, o bien puede incluir un segundo ingrediente activo útil en el tratamiento de infecciones virales tales como agentes antivirales que incluyen, pero que no están limitados a: interferón pegilado, que incluye a modo de ejemplo no limitativo a-interferón pegilado; interferón no pegilado, que incluye a modo de ejemplo no limitativo, a-interferón no pegilado; ribavirina o profármacos derivados de ésta; inhibidor de glucosidasa; inhibidores de proteasa; inhibidores de polimerasa; inhibidores de p7; inhibidores de entrada, incluyendo inhibidores de fusión tales como Fuzeon™ (Trimeris); inhibidores de helicasa; un agonista receptor de tipo Tol, un inhibidor de caspasa, anti-fibróticos; fármacos que apuntan a IMPDH (inhibidores de deshidrogenasa de monofosfato de inosina), tales como Merimepadib™ (Vértex Pharmaceuticals Inc.); timosin alfa 1 sintético (ZADAXIN™, SciClone Pharmaceuticals Inc.); un inhibidor de glicosidasa, vacunas virales terapéuticas, tales como las producidas por Chiron e Inmunomoduladores, tales como histamina.

El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente para la administración de un agente farmacéutico, tal como los compuestos de la presente invención. El término se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que puede ser administrado sin excesiva toxicidad. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser determinados en parte por la composición particular que se administra, así como también por el modo de administración particular y/o la forma de dosificación. Ejemplos no limitativos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen portadores, solventes, estabilizadores, coadyuvantes, diluyentes, etc. Por consiguiente, existe una amplia variedad de formulaciones apropiadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences). Los excipientes apropiados pueden ser moléculas portadoras que incluyen macromoléculas grandes, metabolizadas lentamente tales como proteínas, polisacáridos, ácidos poliolácticos, ácidos poliglicólicos, amino ácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y partículas de virus inactivas. Otros ejemplos de excipientes incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico; agentes quelantes tales como EDTA; carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico; líquidos tales como aceites, agua, solución salina, glicerol y etanol; agentes humectantes o emulsionantes; pH sustancias reguladoras de pH; y similares. También se incluyen liposomas dentro de la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse en cualquier forma apropiada para el método de administración propuesto. Las formulaciones apropiadas para administración oral incluyen sólidos, soluciones líquidas, emulsiones y suspensiones, mientras que las formulaciones inhalables apropiadas para administración pulmonar incluyen líquidos y polvos. Las formulaciones alternativas incluyen jarabes, cremas, ungüentos, tabletas y sólidos liofilizados que pueden ser reconstituidos con un solvente fisiológicamente compatible antes de la administración. Cuando están destinados a uso oral por ejemplo, pueden prepararse tabletas, pastillas, caramelos, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones no acuosas, gránulos de polvos dispersables (que incluyen partículas micronízadas o nanopartículas) emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la manufactura de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservadores para proveer preparaciones sabrosas. Los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para uso conjuntamente con tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosas, carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes desintegrantes, tales como croscarmelosa de sodio, povidona entrecruzada, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como povidona, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertas por técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y que por lo tanto proveen una acción sostenida por un periodo prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de acción prolongada tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también en forma de cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte por ejemplo celulosa, lactosa, fosfato de calcio o kaolín, o cápsulas de gelatina blanda donde el ingrediente activo se mezcla con un medio no acuoso u oleoso tal como glicerina, propilen glicol, polietilen glicol, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse en forma de suspensiones que comprenden uno o más compuesto(s) de la presente invención en mezcla con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado para la manufactura de una suspensión. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse en forma de polvos dispersables y gránulos apropiados para la preparación de una suspensión mediante la adición de uno o más excipiente(s).

Los excipientes apropiados para ser usados con referencia a las suspensiones incluyen agentes de suspensión tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acacia, agentes dispersantes o humectantes tales como fosfatidas que ocurren en forma natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan); y agentes espesantes, tales como carbómeros, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones pueden contener también uno o más preservadores tales como ácido acético, p-hidroxi-benzoato de metilo y/o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sucrosa o sacarina. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tener también la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como aceite de oliva o aceite de aráquida, un aceite mineral tal como parafina líquida o una mezcla de éstos. Los agentes emulsionantes apropiados incluyen gomas naturales, tales como goma acacia y goma tragacanto; fosfátidos naturales tales como lecitinas de soja, ésteres, o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitan; y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilen sorbitan. La emulsión puede contener también agentes edulcorantes y saborizantes. Dichas formulaciones pueden contener también un demulgente, preservador, un agente saborizante o colorante. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tener la forma de una preparación inyectable estéril tal como emulsiones acuosas o suspensiones oleaginosas inyectables. Dichas emulsiones o suspensiones pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes apropiados y los agentes de suspensión que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1 ,2-propan-diol. La preparación inyectable estéril puede prepararse también en forma de un polvo liofilizado. Entre los vehículos disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, pueden emplearse aceites fijadores estériles como solventes o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijador blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, pueden usarse asimismo ácidos grasos tales como ácido oleico para la preparación de inyectables.

Los compuestos de la invención pueden ser sustancialmente insolubles en agua y escasamente solubles en la mayoría de los solventes próticos y aceites vegetales farmacéuticamente aceptables, pero en general son solubles en ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, ácidos caprílico y capricho) o en triglicéridos y en ésteres de propilen glicol de ácidos grasos de cadena media. Por lo tanto, se contemplan en la invención los compuestos que han sido modificados por sustituciones o adiciones de porciones químicas o bioquímicas que los convierten en más apropiados para ser liberados (por ejemplo, para aumentar la solubilidad, bioactividad, buen sabor, disminuir reacciones adversas, etc.) por ejemplo por esterificación, glicosilación y PEGilación, etc. En algunas modalidades, el compuesto de la invención se formula para administración oral en una composición a base de lípidos que es apropiada para compuestos de baja solubilidad. Las formulaciones a base de lípidos pueden mejorar en general la biodisponibilidad oral de dichos compuestos. Como tales, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender una cantidad eficaz de uno o más compuesto(s) de la invención, conjuntamente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre ácidos grasos de cadena media o sus ésteres de propilen glicol (por ejemplo, ésteres de propilen glicol de ácidos grasos comestibles tales como ácidos grasos caprílicos y caprichos) surfactantes farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado.

En modalidades alternativas, la composición farmacéutica puede comprender además uno o más mejorador(es) acuosos de solubilidad, tales como ciclodextrina. Ejemplos no limitativos de ciclodextrina incluyen hidroxipropilo, hidroxietilo, glucosilo, maltosilo y derivados de maltotriosilo de a-, ß-, y ?-ciclodextrina, y hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBC). En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 20% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina, aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 15% de hidroxipropil- -ciclodextrina, o aproximadamente 2.5% hasta aproximadamente 10% hidroxipropil-p-ciclodextrina. La cantidad de mejorador de solubilidad empleado puede depender de la cantidad de compuesto de la presente invención en la composición.

F. Terapia de combinación También es posible combinar cualquier compuesto de la presente invención con uno o más de otros ingredientes activos que son útiles en el tratamiento de la infección de HCV, que incluye compuestos, en una forma de dosificación unitaria o en una forma de dosificación separada destinados a la administración simultánea o consecutiva a un paciente que necesita tratamiento. Cuando se administran consecutivamente la administración puede administrarse en dos o más administraciones. En una modalidad alternativa, es posible administrar uno o más compuestos de la presente invención y uno o más ingredientes activos adicionales por vías diferentes. Los expertos en la materia reconocerán que pueden administrarse una variedad de ingredientes activos en combinación con los compuestos de la presente invención los cuales pueden actuar para aumentar o mejorar sinérgicamente la actividad inhibidora viral de los compuestos de la invención. Dichos ingredientes activos incluyen agentes anti-HCV. Los agentes anti-HCV incluyen agentes que hacen diana en el virus así como también agentes que tienen un efecto inmunomodulador. Por ejemplo, los agentes anti-HCV incluyen, pero no están limitados a, interferón, incluyendo, por ejemplo sin limitación, IFN-a, ribavirina o profármacos o derivados de éstos; un inhibidor de glucosidasa, inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa, inhibidores de helicasa, un agonista receptor de tipo Tol, inhibidor de caspasa y un inhibidor de glicosidasa. Además, los compuestos de la invención pueden administrarse también en combinación con otros compuestos que afectan la actividad de IRES. De acuerdo con los métodos de la invención, la combinación de ingredientes activos puede ser: (1 ) co-formulada y administrada o liberada simultáneamente en una formulación combinada; (2) liberada en forma alternada o en forma paralela como formulaciones separadas; o (3) mediante cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la materia. Cuando se liberan en terapia alternativa, los métodos de la invención pueden comprender administración o liberación de los ingredientes activos consecutivamente, por ejemplo, en solución separada, emulsión, suspensión, tabletas, pildoras o cápsulas, o mediante inyecciones diferentes en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternación, se administra consecutivamente una dosis eficaz de cada ingrediente activo, es decir, en forma seriada, mientras que en terapia simultánea las dosis eficaces de dos o más ingredientes activos se administran conjuntamente. Pueden usarse también varias secuencias de terapia de combinación intermitente. Para ayudar a la comprensión de la presente invención, se incluyen los ejemplos siguientes. Los experimentos relacionados con esta invención naturalmente no deberían considerarse específicamente limitativos de la invención y dichas variaciones de la invención conocidas actualmente o desarrolladas más tarde, que estarían dentro del punto de vista del experto en la materia se considera que entran dentro del alcance de la invención que se describe aquí y reivindica a continuación. Resultará aparente para los expertos en la materia que las modalidades específicas de la presente invención pueden dirigirse a uno, algunos o a todos los aspectos antes indicados, así como también a otros aspectos y pueden abarcar una, alguna o todas las modalidades anteriores o indicadas a continuación así como también otras modalidades. Aparte de en los ejemplos operativos, o siempre que se indique en cualquier otra parte, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc., usados en la memoria y reivindicaciones se interpretan como modificados por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, dichos números son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas, buscadas para ser obtenidas mediante la presente invención. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debería considerarse a la luz del número de dígitos significativos y técnicas de redondeo comunes. Si bien los rangos y parámetros numéricos que establecen el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los valores numéricos que se indican en los ejemplos operativos se informan en la forma más precisa posible. Cualquier valor numérico, sin embargo, contiene inherentemente ciertos errores que son necesariamente el resultado de la desviación standard que se encuentra en sus respectivas mediciones de ensayo.

EJEMPLOS La presente invención se describe en forma más detallada con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos los cuales se ofrecen para ilustrar más completamente la invención pero no deben considerarse limitativos del alcance de ésta. Los ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de la invención, y el ensayo de estos compuestos in vitro o in vivo o ambos in vitro e in vivo. Los expertos en la materia comprenderán que las técnicas descritas en estos ejemplos representan técnicas descritas por los inventores para el buen funcionamiento en la práctica de la invención, y que como tales constituyen modos preferidos para llevar a la práctica la misma. Sin embargo, tal como apreciarán los expertos en la materia a la luz de la presente descripción, pueden apreciarse muchos cambios que pueden prepararse en métodos específicos descritos y obtener un resultado similar o igual sin apartarse del espíritu de alcance de la invención.

EJEMPLO 1 Preparación de los compuestos de la invención EJEMPLO 1 A Preparación de 1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 5) Etapa A Se enfrió una solución de 6-metoxiindol (10.0 g, 68.0 mmoles) en DMF (120 mL) a 0°C y se trató con isocianato de clorosulfonilo (7.72 mL, 88.4 mmoles). Luego de la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La solución oscura se virtió en agua helada (600 mL), y se recogió el sólido marrón claro por filtración, se lavó con H2O adicional y se secó para proporcionar 9.9 g (85%) de 6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido castaño claro.

Etapa B A una solución de 6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (9.9 g, 57.6 mmoles) en DMF (150 mL) se agregó NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 3.45 g, 86.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y luego se agregó yoduro de etilo (5.53 mL, 69.1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas se lavaron con H20 (3X) y se saturaron con NaCI y luego se secaron y concentraron hasta un semi-sólido. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200 g) usando CH2CI2/hexanos (50-100%) como eluyente para proporcionar 6-metoxi-1 -etil-1 /-/-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido de color tostado. Utilizando las etapas A y B anteriores y sustituyendo haluros de alquilo e índoles diferentes se obtienen los compuestos siguientes: Compuestos 43, 45, 51 , 52, 108, 109, 1 15, 1 18, 120, 123, 126, 179 y 714.

EJEMPLO 1 B Preparación de 6-etoxi-1-etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 9) ? Etapa A A una solución de 1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (2.85 g, 14.2 mmoles), preparada mediante el ejemplo 1 A, etapa B, en CH2CI2 (40 mL) se agregó una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (28.5 mL, 28.5 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 2.5 horas. Luego se virtió la mezcla de reacción oscura sobre hielo y se agregó suficiente NaOH 1 M hasta que el pH fue de 8-9. El producto se extrajo con CH2CI2 (3X) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado, H2O y NaCI saturado. Después de secarse sobre MgS04, la solución se concentró y el producto se purificó por cromatografía (EtOAc/CH2CI2, 0-10%) para proporcionar 2.15 g (82%) de 6-hidoxi-1 -etil-1 - -indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo.

Etapa B A una solución de 6-hidoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (80 mg, 0.43 mmol) en 5 mL de metil etil cetona se agregó K2CO3 anhidro (71 mg, 0.52 mmol) y yodometano (0.05 mL, 0.60 mmol). Después de agitar durante la noche a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. La cromatografía evaporativa (CH2CI2) proporcionó 94 mg (100%) de 6-etoxi-1 -etil-1 /-/-indol-3-carbonitrilo en forma de una cera blanca. De manera similar, siguiendo las etapas A y B anteriores, se prepararon los siguientes compuestos: Compuestos 6, 10, 1 1 , 12 y 24.

EJEMPLO 1 C Preparación de 5-(4-metoxifenil)-5H-[1 ,31dioxolo[4,5-f1indol-7-carbonitrilo (compuesto 44) Una mezcla de p-yodoanisol (85 mg, 0.36 mmol), K3PO4 anhidro (102 mg, 0.48 mmol), Cul (4.6 mg, 0.024 mmol) y ?,?'-Dimetil ciclohexan-1 ,2-diamina (14 mg, 0.096 mmol) se agregó a 5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-carbonitrilo (45 mg, 0.24 mmol), preparado tal como se describió en el método del ejemplo 1 A, etapa A, en tolueno anhidro (0.4 ml_). Después de calentar a reflujo durante 24 horas, el solvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (5 ml_) y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1 :4) como eluyente para proporcionar 5-(4-metoxifenil)-5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-carbonitrilo. Utilizando el procedimiento anterior y sustituyendo diferentes yoduros de arilo se obtienen los compuestos siguientes: Compuestos 4, 8, 102, 103, 1 1 1 , 1 12, 1 17, 1 19, 124, 125, 127, 154.

EJEMPLO 1 D Preparación de 1 -etil-6-(pirazin-2-iloxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 3) A una solución de 1 -etil-6-hidroxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (60 mg, 0.32 mmol) preparada tal como se describió en el ejemplo 1 A, etapa A, en DMF (5 mL) se agregó K2C03 (55 mg, 0.40 mmol) y 2-cloropiridazina (45 mg, 0.40 mmol). La mezcla se calentó a 1 10°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O y con NaCI saturado, se secaron y concentraron. El producto se aisló por cromatografía (EtOAc/CH2CI2, 1 -3%) sobre gel de sílice para proporcionar 76 mg (96%) del compuesto del título, 1 -etil-6-(pirazin-2-iloxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo, en forma de un sólido blancuzco.

EJEMPLO 1 E Preparación de fenilamina de ácido 3-ciano-1-etil-1 H-indol-6-carboxílico (compuesto 15) Etapa A Una solución de 3-ciano-1 -etil-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (1.60g, 7.02 mmoles), preparado por el método descrito en el ejemplo 1 A a partir de 1 -/-indol-6-carboxilato de metilo, en THF (35 mL) se trató con NaOH 1 N (7.7 mL, 7.7 mmoles) y se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se removió la mayor parte del THF y la solución se diluyó con H2O y se extrajo con éter (2X). Los extractos de éter se descartaron. La fase acuosa se acidificó luego con HCI 6N a pH 2 y luego se extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc se combinaron, se lavaron con NaCI saturado y luego se secaron y concentraron para proporcionar 1 .43 g (95%) de ácido 3-ciano-1 -etil-1 H-indol-6-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Etapa B Una suspensión de ácido 3-ciano-1 -etil-1 /-/-indol-6-carboxílico (0.42 g, 1 .96 mmoles) en CH2CI2 (15 mL) se enfrió a 0°C. La suspensión se trató con DMF (2 gotas) y luego se agregó cloruro de oxalilo (0.34 mL, 3.92 5 mmol) a través de una jeringa durante 2 minutos después de lo cual se extrajo el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante .5 horas tiempo durante el cual la reacción se convirtió en una solución de color amarillo. La solución se concentró luego al vacío para proporcionar 0.46 g (rendimiento cuantititativo) de cloruro de 3-ciano-1 -etil-1 AVI O indol-6-carbonilo en forma de un sólido amarillo.

Etapa C Una suspensión de cloruro de 3-ciano-1 -etil-1 /-/-indol-6-carbonilo (70 mg, 0.30 mmol) en THF (5 mL) se enfrió a 0°C y se trató con anilina (0.08 15 mL, 0.90 mmol). Luego de la adición la reacción se calentó a temperatura ambiente y después de agitar durante 16 horas adicionales, la mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y luego se secaron y concentraron para proporcionar el producto. La cromatografía (EtOAc/CH2CI2, 2/98) sobre 20 gel de sílice proporcionó 44 mg (5 %) de fenilamida de ácido 3-ciano-1 -etil- 1 /-/-indol-6-carboxílico. Utilizando esencialmente el procedimiento anterior se obtuvo el compuesto siguiente: Compuesto 89.

EJEMPLO 1 F Preparación de (3-ciano-1-etil-1 Wndol-6-il)-carbamato de t-butilo (compuesto 16) Una solución de ácido 3-ciano-1 -etil- -/-indol-6-carboxílico (0.60 g, 2.80 mmoles) del Ejemplo 1 E, etapa A, en t-butanol (20 ml_) se trató con Et3N (0.46 mL, 3.36 mmoles) y azida de difenilfosforilo (0.73 mL, 3.36 mmoles) y luego se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se removió la mayor parte del t-butanol al vacío para proporcionar un aceite, el cual se disolvió luego en EtOAc. Después de lavar con H2O, la fase orgánica se extrajo nuevamente con EtOAc y las capas orgánicas se combinaron y lavaron consecutivamente con H2O adicional, con NaHCO3 saturado y NaCI saturado. La fase orgánica se secó, se concentró y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/CH2CI2 (0-1 %) para proporcionar 0.52 g (65%) de (3-ciano-1 -etil-1 /- -indol-6-il)-carbamato de t-butilo en forma de un sólido blanco. El compuesto siguiente se preparó de manera similar: Compuesto 90.

EJEMPLO 1 GA Preparación de 2-(4-aminofenil)-1-etil-6-metoxi-1 /-indol-3-carbonitrilo a través de la vía de Suzuki (compuesto 55) DME reflujo Etapa A Una solución 2M de diisopropil amida de litio en THF/hexanos (Acros) (3.9 mL, 7.8 mmoles) se diluyó con THF (5 mL) en un frasco secado bajo llama. Después de enfriar la reacción a -30°C, se agregó por goteo durante 10 minutos una solución de 1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.30 g, 6.5 mmoles) en THF (10 mL), manteniendo la temperatura a -30°C. Después de agitar durante 30 minutos adicionales a esta temperatura, se agregó durante 10 minutos una solución de yodo (2.31 g, 9.1 mmoles) en THF (5 mL). Luego de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó luego con H20 helado y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio 1 M y NaCI saturado y luego se concentraron en forma de un sólido castaño. La cromatografía (CH2CI2/hexanos, 1/1 ) sobre gel de sílice proporcionó 1 .31 g (62%) de 1 -etil-2-yodo-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido blancuzco.

Etapa B Una mezcla de 1 -etil-2-yodo-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.25 g, 3.83 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil)-1 ,3-2-dioxaboralanil-2-il-anilina (0.96 g, 4.90 mmoles), CsF (1 .46 g, 9.58 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (1 10 mg, 0.15 mmol) en DME (20 ml_) se agregó a un evaporador y se evacuó alternadamente y se inundó de N2. La reacción se calentó luego a reflujo durante 24 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y NaCI saturado y luego se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice usando EtOAc/CH2CI2 (5/95) como eluyente para proporcionar 765 mg (69%) de 2-(4-aminofenil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo. Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente y sustituyendo diferentes ácidos borónicos se obtienen los compuestos siguientes: Compuestos 19, 20, 21 , 22, 53, 63, 70, 71 , 74, 76, 77, 79, 80, 100, 1 10, 229, 239, 240, 247, 250, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 281 , 282, 283, 284, 286, 335, 336, 337, 338, 339, 347, 348, 426, 427, 428, 429, 476, 543, 578, 758.

EJEMPLO 1 GB Preparación de 2-(4-aminofenil)-1 -butil-6-metox¡-1 AV-indol-3-carbonitrilo a través de vía de Suzuki alternativa A una solución de (i-Pr)2NH (1 .35 mL, 9.65 mmoles) en THF (30 mL) enfriada a -78°C se agregó n-BuLi (3.7 mL, 2.5M en hexanos, 9.21 mmoles) en una porción. El baño de acetona/hielo seco se intercambió por un baño de hielo/agua y la solución se agitó adicionalmente durante 40 minutos. La solución se enfrió a -78°C y se agregó por goteo una solución de 1 -butil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo, preparada tal como en el ejemplo 1 A (2.0 g, 8.77 mmoles) en THF (10 mL). Esta solución se agitó durante 15 minutos a -78°C, y a continuación durante 20 minutos a -20°C. Se agregó borato de trimetilo (1 .0 mL, 8.77 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -20°C después de lo cual se extrajo el baño refrigerante y esta solución se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una solución de K3PO (1 1 .7 mL, una solución acuosa 3M, 35.1 mmoles) seguido de una solución de 4-yodoanilina (2.5 g, 1 1 .40 mmoles) y PdCI2dppf catalizador de (640 mg, 0.88 mmol) en DMF (40 mL, mas un enjuague de 5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche (ca. 18 horas) y luego se agregó agua (80 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (3X50 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (5?60% EtOAc/Hexanos como eluyente) para proporcionar el 2-(4-aminofenil)-1 -butil- 6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo deseado en forma de un sólido de color tostado (2.4 g, 86% de rendimiento).

Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar utilizando otros bromuros y yoduros de indol y arilo y hereroarilo: Compuestos 656, 659, 660, 661 , 682, 683, 712, 731 , 732, 733, 806, 807, 808, 809, 810, 81 1 , 812, 813, 814, 827.

EJEMPLO 1 GC Preparación de 2-(4-aminofenil)-6-metoxi-1-propil-1 H-indol-3-carbonitrilo a través de la vía de Neqishi PPh3 THF ? Un frasco purgado con nitrógeno provisto de un tapón y una inyección de nitrógeno se cargo con THF seco (todos los agregados se efectuaron con una jeringa) (20 mL). Se agregó diisopropilamina (Aldrich Sure-Seal, 2.00 mL, 14.3 mmoles), y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente n-Butillitio (8.50 mL de solución 1 .6M en hexano, 13.6 mmoles). El frasco se dejó calentar a temperatura ambiente brevemente, y luego se enfrió a -78°C. Una solución de THF concentrado de 6-metoxi-1 -propil-1 H-indol-3-carbonitrilo (2.77 g, 12.9 mmoles; preparada de manera análoga al compuesto 5 del ejemplo 1 A) se agregó lentamente, y la solución resultante se mantuvo a -78°C durante 30 minutos. Luego el frasco fue transferido a un baño de agua-hielo y se dejó llegar a 0°C durante aproximadamente 15 minutos. La solución se enfrió una vez más nuevamente a -78°C, y se agregaron lentamente ZnCI2 (solución 0.5 M en THF, 27.0 mL, 13.5 mmoles). Se observó un precipitado en este punto, el cual puede ser el compuesto bis(indol)zinc, pero la solución se torna homogénea cuando se agrega el volumen entero de la solución de cloruro de zinc. Después de aproximadamente 10 minutos, la solución se dejó llegar a temperatura ambiente, y se agregó una solución de THF (5 mL) de 4-yodoanilina (3.47 g, 15.8 mmol) y trifenilfosfina (338 mg, 1 .29 mmol). Se removió el tapón, y se agregó Pd2(dba)3 (295 mg, 0.322 mmol) sólido. Se adaptó un condensador de reflujo al frasco y la solución se desgasificó mediante tres ciclos sucesivos de purga por bombeo al vacío N2. La solución se calentó luego a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se virtió en 4 volúmenes de agua, y 4 se agregaron 4 volúmenes de acetato de etilo. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se filtró a través de celite (con lavado de acetato de etilo) para remover el material sólido que contiene Zn- y Pd-. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron consecutivamente con salmuera saturada, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. En este punto se formó un precipitado sólido, el cual es un producto suficientemente puro y se recogió por trituración con éter y por filtración. El material remanente se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con 1 :2 acetato de etilo-hexano sobre gel de sílice 60). El rendimiento total del producto, 2-(4-am'ino-fenil)-6-metoxi-1 -propil-1 H-indol-3-carbonitrilo, es 2.75 g (8.99 mmoles, 70%). Los siguientes compuestos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento y sustituyendo otros yoduros o bromuros de arilo o heteroarilo: Compuestos 393, 408, 430, 431 , 436, 437, 438, 459, 460, 461 , 462, 483, 484, 632, 633, 634, 635, 636, 650, 651 .

EJEMPLO 1 GD Preparación de 1-etil-2-(3-hidroxifenil)-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (Compuesto 288) Etapa A Una solución de THF (60 mL) y diisopropilamina (5.5 mL, 39 mmol) se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo durante 5 minutos n-Butillitio (14.5 ml_, 2.5M en hexanos, 36.2 mmoles). La mezcla de LDA se agitó a -78°C durante 10 minutos, y luego a 0°C durante 20 minutos. La solución se enfrió nuevamente a -78°C. 1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (5.0 g, 25 mmoles), preparado tal como en el ejemplo 1A, se recogió en THF (30 mL) y se agregó por goteo a la mezcla de LDA durante 15 minutos. La reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos, y luego a 0°C durante 30 minutos. Nuevamente, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo yoduro de tributilestaño (10 mL, 35 mmol). Esto se agitó a -78°C durante 15 minutos, y luego a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se absorbió sobre gel de sílice y se concentró. La purificación por cromatografía (CH2CI2) provee 1 -etil-6-metoxi-2-tributilestannanil-1 H-indol-3-carbonitrilo (12.05 g, 98%).

Etapa B 1 -Etil-6-metoxi-2-tributilestannanil-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.0 g, 2.05 mmoles), preparado en la etapa A, se combinó con 3-yodofenol (474 mg, 2.15 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (67 mg, 0.102 mmol), Cul (75 mg, 0.39 mmol) y THF (4.0 mL). Esta mezcla se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc, y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (4:1 , CH2CI2/EtOAc) para proporcionar el producto crudo. La trituración de éter provee 1 -etil-2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (430 mg, 72%) en forma de un sólido blanco amarillento.

Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a la anterior, usando otros yoduros y bromuros comercialmente obtenibles, o usando yoduros derivados de una amidación de cloruro de p-yodofenilsulíonilo: Compuestos 275, 276, 277, 278, 331 , 363, 364, 373, 374, 375, 474, 475, 678.

EJEMPLO 1 GE Preparación de [4-(3-ciano-6-difluormetoxi-1-etil-1 ½-indol-2-¡l)-fen¡n-amida de ácido etansulfónico a través de la vía de Heck (compuesto 519) Etapa A Una solución de 6-difluormetoxi-1 -etil-1 H-indol (402.8 mg, 2.04 mmoles), (4-yodo-fenil)-amida (712.1 mg, 2.29 mmol), carbonato de cesio (733.2 mg, 3.82 mmoles), trifenilfosfina (33.1 mg, 0.13 mmol) y acetato de paladio (5.7 mg, 0.025 mmol) en DMA (5 ml) se calentó a 135°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 X 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4) y luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (25 g) usando EtOAc/Hexanos (10-20%) como eluyente para proporcionar 298.2 mg (37.1 % de rendimiento) de [4-(6-difluormetoxi-1 -etil-1 H-yodo-2-il)-fenil]-amida de ácido etansulfónico, compuesto 516, en forma de un sólido color castaño claro.

Etapa B Siguiendo el procedimiento 1A, etapa A, la [4-(6-difluormetoxi-1 -etil-1 H-yodo-2-il)-fenil]-amida de ácido etansulfónico se convirtió a la [4-(3-ciano-6-difluormetoxi-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenil]-amida de ácido etansulfónico, compuesto 519. Siguiendo las etapas A y B anteriores, se prepararon los siguientes compuestos de manera similar: Compuestos 343, 344, 345, 346, 409, 410, 41 1 , 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471 , 472, 473, 515, 517, 518, 520, 521 , 522, 523, 524, 575, 577, 579, 580, 61 1 , 612, 613, 614 EJEMPLO 1 H Preparación de 1-etil-2-(4-fluorfeniletinil)-6-metoxi-1 -indol-3-carbonitrilo (compuesto 67) DMF Et3N 80°C Una mezcla de 1 -etil-2-yodo-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (150 mg, 0.46 mmol), preparada tal como se describió en el ejemplo 1 Ga, etapa A, 4-fluorfenilacetileno (80 mg, 0.069 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (6 mg, 0.009 mmol) y Cul (4 mg, 0.018 mmol) se agregó a un tubo sellable y se evacuó alternadamente y se inundó con N2. Luego se agregaron al tubo DMF (4 mL) y Et3N (0.25 mL, 1 .84 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C durante 20 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3X) y NaCI saturado y luego se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La mezcla de reacción cruda se absorbió sobre gel de sílice (0.6 g) y se cromatografió sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos (10-20%) como eluyente para proporcionar 120 mg (82%) de 1 -etil-2-(4-fluorfeniletinil)-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo.

Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente y sustituyendo diferentes derivados acetileno se obtienen los compuestos siguientes: Compuestos 64, 65, 66, 68, 69, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 133, 134, 135, 136, 137, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151 , 158, 159, 160, 161 , 169, 170, 171 , 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 184, 185, 186, 187, 188, 196, 197; 198, 199, 200, 201 , 202, 223, 230, 231 , 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238.

EJEMPLO 11 Preparación de 1 -etil-3-(5-etíl-[1 ,2,41oxadiazol-3-iil)-6-metoxi-1 H-\ndo\ (compuesto 28) Etapa A Una solución de 1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (1 .00 g, 5.00 mmoles) en MeOH (10 mL) se trató con una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0.38 mL, 6.25 mmoles) y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla heterogénea se filtró para proporcionar 525 mg del producto deseado en forma de un sólido de color tostado. El filtrado se concentró hasta un aceite, el cual se disolvió luego en CH2CI2 y se cromatografió sobre gel de sílice usando EtOAc/CH2CI2 (15- 50%) para proporcionar 295 mg adicionales de producto en forma de un sólido color tostado. El rendimiento total de 1 -etil-N-hidroxi-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carboxamidina es 820 mg (70%).

Etapa B La N-hidroxicarboxamidina anterior (50 mg, 0.21 mmol), poliestiren-diisopropiletilamina 165 mg, 3.90 mmoles/g de carga) y cloruro de propionilo (0.03 mL, 0.32 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se colocaron en un tubo y se hicieron girar durante 22 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se agregó resina de trisamina (77mg, 2.71 mmoles/g de carga) y el tubo se hizo girar durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se filtraron los sólidos y luego el filtrado se concentró y diluyó con tolueno (5 mL) y se calentó a 1 10°C durante la noche. La mezcla de reacción cruda se concentró y purificó por cromatografía (EtOAc/CH2CI2j 2/98) para proporcionar 27 mg (46%) de 1 -etil-3-(5-etil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metoxi-1 H-indol en forma de un sólido blanco. El compuesto siguiente se preparó utilizando el procedimiento anterior con sustitución del haluro de acilo apropiado: Compuesto 29.

EJEMPLO 1J Preparación de 1 -etil-6-metoxi-3-(5-et¡l-ri ,3,41oxadiazol-2-il)-1 H-indol (compuesto 54) Etapa A Una mezcla de 1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (1 .00 g, 5.00 mmol) en tolueno (30 ml_) se trató con clorhidrato de trietilamina (1 .03 g, 7.50 mmoles) y azida de sodio (0.49 g, 7.50 mmoles) y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó luego con NaHC03 adicional (2X). Las fases acuosas combinadas se acidificaron a pH 2 con HCI 6N. El precipitado espeso resultante se extrajo con EtOAc caliente (3X) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron y concentraron para proporcionar 0.55 g (45%) de 1 -etil-6-metoxi-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo.

Etapa B Una suspensión del tetrazol anterior (50 mg, 0.21 mmol) y cloruro de propionilo (0.03 mL, 0.31 mmol) en dicloroetano (5 ml_) se calentó a reflujo durante 21 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó resina de poliestireno trisamina (70 mg, 3.4 meq/g) y la reacción se hizo girar durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de separar por filtración la resina, y remover el solvente, el producto crudo se absorbió sobre gel de sílice y el producto se aisló por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 5-10%) para proporcionar 30 mg (53%) de 1 -etil-6-metoxi-3-(5-etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-1 H-indol en forma de un sólido.

EJEMPLO 1 K Preparación de 5-difluormetoxi-1-(4-metoxifenil)-2-metil-1 H-indol-3- carboxilato de etilo (compuesto 49) Se hizo burbujear gas freon-22 (HCF2CI) en una solución de 5-hidroxi-1 -(4-metoxifenil)-2-metil-1 /-/-indol-3-carboxilato de etilo (250 mg, 0.77 mmol) en CH2CI2 (5 mL) a 0°C que contenía una pequeña cantidad de bromuro de tetrabutilamonio como catalizador de transferencia de fase. Se agregó por goteo a 0°C una solución a 50% de NaOH. Luego de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Después de agregar H2O, la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se concentró luego y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1/2) como eluyente para proporcionar el producto deseado con un rendimiento del 40%. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento anterior con sustitución del hidroxiindol apropiado: Compuestos 18, 46, y 50.

EJEMPLO 1 L Preparación de 1 -[5-metoxi-1 -(4-metoxif enil)-1 -H-indol-3-ill-etanona (compuesto 42) 5-Metoxi-1 -(4-metoxifenil)-1 -/-/-indol (50 mg, 0.2 mmol), preparado por el método del ejemplo 1 C, se disolvió en 1 mL de CH2CI2 a 0°C. Se agregó luego Et2AICI (300µ?, 1 M en hexanos, 0.3 mmol). Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, se agregó por goteo una solución de cloruro de acetilo (22 µ?, 0.3 mmol) en 1 mL de CH2CI2. Esto se agitó a 0°C durante 90 minutos más. La mezcla de reacción se apagó con H2O y se extrajo con CH2CI2 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice EtOAc/CH2CI2 (5/95) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (42 mg, 71 %). Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente y sustituyendo diferentes cloruros de acilo, se prepararon los compuestos siguientes: Compuestos 32, 33, 34, 37, 38, 39, 47, 48.

EJEMPLO 1 M Preparación de 1 -etil-3-isoxazol-3-H-6-metoxi-1-H-indol (compuesto 57) ? Etapa A Una mezcla de 1 -(1 -etil-6-metoxi-1 -/- -indol-3-il)etanona (200 mg, 0.92 mmol), preparada a partir de 1 -etil-6-metoxi-1 H-indol mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 L, clorhidrato de hidroxilamina (128 mg, 1 .84 mmol), NaOAc (151 mg, 1 .84 mmol) y EtOH (7mL) se calentó a 85°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió luego en H2O y EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna usando EtOAc/CH2CI2 (1/9) proporcionó oxima de 1 -(1 -etil-6-metoxi-1 -H-indol-3-il)etanona en forma de un sólido blanco (1 89 mg, 92%).

Etapa B La oxima de 1 -(1 -Etil-6-metoxi-1 -/-/-indol-3-il)etanona (100 mg, 0.,3 mmol) se disolvió en THF (900 µ?_) a 0°C. Se agregó por goteo n-BuLi (450 µ?_, 2.5 M en hexanos, 1 .12 mol), lo cual dio como resultado la precipitación instantánea de sólidos. Luego se agregó por goteo DMF (70 µ?, 0.9 mol) en 260 µ?. Esto se agitó a 0°C durante 1 hora, y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se introdujo con pipeta dentro de una mezcla que contenía 1 mL de H2O, 1 mL de THF, y 100 µ? de H2S04 concentrado. Esta mezcla se calentó a 75°C durante 1 hora y luego se dividió entre H2O y EtOAc. La fase orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía en columna (CH2CI2) proporcionó el producto 1 -etil-3-isoxazol-3-il-6-metoxi-1 -H-indol en forma de un sólido blanco (13 mg, 12%).

EJEMPLO 1 N Preparación de 1 -etil-3-isoxazol-5-il-6-metoxi-1 H-indol (compuesto 58) 1 -(1 -Etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-¡l)etanona (100 mg, 0.46 mmol), preparada a partir de 1 -etil-6-metoxi-1 H-indol mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 L, se calentó con 1 .5 ml_ de dimetilformamida dimetilacetal y 100 µ?_ de pirrolidina a 1 10°C durante la noche. La dimetilformamida dimetilacetal se concentró luego al vacío. El residuo se redisolvió en 1 .25 mL de EtOH y 250 µL· de H2O, y se trató con clorhidrato de hidroxilamina (66 mg, 0.95 mmol) y se calentó a 80°C durante 2 horas. La división en H2O y EtOAc y el secado y concentración de la fase orgánica seguido de purificación por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 5/95) proporcionó 1 -etil-3-isoxazol-5-¡l-6-metoxi-1 H-indol en forma de un sólido blanco (72 mg, 66%). Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente, se preparó el compuesto siguiente: Compuesto 60.

EJEMPLO 10 Preparación de 1-et¡l-6-metoxi-3-(2½-pirazol-3-il)-1 H-indol (compuesto 59) 1 -(1 -Etil-6-metoxi-1 -/-indol-3-il)-etanona (100 mg, 0.46 mmol), preparado a partir de 1 -etil-6-metoxi-1 H-indol mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 L, se calentó con 1.5 mL de dimetilformamida dimetil acetal y 100 µ? de pirroiidina a 1 10°C durante la noche. El DMF dimetil acetal se removió al vacío. El residuo se redisolvió en 3 mL de ácido acético, se agregó hidrato de hidrazina (70 µ?, 1.38 mmoles), y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas. Se extrajo el ácido acético al vacío, y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó y se concentró y el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/Hex, 1/1 ) para proporcionar 59 mg de 1 -etil-6-metoxi-3-(2/-/-pirazol-3-il)-1 H-indol (54%) en forma de un semisólido incoloro. La trituración en Et2O proporcionó un polvo cristalino blanco. El compuesto siguiente se preparó utilizando el procedimiento anterior: Compuesto 61.

EJEMPLO P Preparación de 1-etil-3-oxazol-5-il-1 Wndol-6-carboxilato de metilo (compuesto 72) Etapa A Ester metílico de ácido 1 -etil- 1 H-indol-6-carboxílico (900 mg, 4.45 mmoles) se disolvió en DMF (3.3 mL). Esto se agregó por goteo a una solución enfriada con hielo POCI3 (430 µ?, 4.5 mmoles) en DMF (1 .5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se trató luego con 6N NaOH (3.5 mi). Luego se dividió la mezcla en H2O y acetato de etilo. La purificación por cromatografía con gel de sílice (5-10% EtOAc/CH2CI2) proporcionó éster metílico de ácido 1 -etil-3-formil-1 /-/-indol-6-carboxílico (985 mg, 96%) en forma de un sólido blanco.

Etapa B Éster metílico de ácido 1 -etil-3-formil-1 H-indol-6-carboxílico (100 mg, 0.42 mmol), TOSMIC (100 mg, 0.52 mmol), K2CO3 (178 mg, 1 .29 mmol), y MeOH (800 µ?) se calentaron a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió luego entre H2O y éter. Después de secar y concentrar la fase orgánica, el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 10/90) para proporcionar 1 -etil-3-oxazol-5-il-1 - -indol-6-carboxilato de metilo (26 mg, 23%) en forma de un sólido blancuzco.

EJEMPLO 1 Q Preparación de 1-etil-3-oxazol-2-il-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (compuesto 75) Etapa A Ester metílico de ácido 1 -etil-3-formil-1 H-indol-6-carboxílico (800 mg, 3.5 mmoles), preparados tal como se muestra en el ejemplo 1 P, etapa A, se disolvió en acetona (98 mL). Se agregó una solución de KMnO4 (655 mg, 4.15 mmol) en H2O (31 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se requirió otra adición de KMnO4 (108 mg) en H20 (6 mL), seguido de agitación durante 45 minutos más para llevar la reacción hasta su completamiento. La mezcla de reacción se apagó luego con 10% H2O2 (1 .5 mL). La mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se extrajo al vacío hasta escaseamiento de 1/3 del volumen. El residuo se acidificó con HCI 6N, y se extrajo en acetato de etilo. Los sólidos se aislaron de la capa de acetato de etilo se trituraron con acetona para proporcionar éster 6-metílico de ácido 1 -etil-1 H-indol-3,6-dicarboxílico (696 mg, 79%) en forma de un sólido de color naranja claro.

Etapa B Éster 6-metílico de ácido 1 -etil-1 /-/-indol-3,6-dicarboxílico (600 mg, 2.43 mmoles) se suspendió en una solución de CH2CI2 (27 mi) y DMF (20 µ?). Se agregó cloruro de oxalilo (470 µ?, 5.38 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Esta mezcla se virtió luego lentamente en una solución de NH4OH concentrado agitada rápidamente (10 mL). Luego esto se dividió en H20 y EtOAc. El residuo de la capa de acetato de etilo se trituró con acetona para proporcionar 6-metoxicarbonil-1 -etil-1 H-indol-3-carboxamida (511 mg, 85%) en forma de un sólido blanco.

Etapa C Una mezcla de 150 mg (0.61 mmol) de 6-metoxicarbonil-1 -etil-1 /-/-indol-3-carboxamida en diglima (3.6 mL), y bromoacetaldehído dimetil acetal (430 µ?, 3.7 mmoles) se calentó a 125°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre H20 y EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró y el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2CI2 5-10%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron y el sólido se trituró con hexanos para proporcionar 1 -etil-3-oxazol-2-il-1 /-/-indol-6-carboxilato de metilo (75 mg, 46%) en forma de un sólido amarillo.

EJEMPLO 1 R Preparación de 1-etil-6-metoxi-3-tiazol-2-il-1 H- indol (compuesto 73) Etapa A 1 -Etil-6-metoxi-1 H-indol (900 mg, 5.14 mmoles) se disolvió en DMF (1.5 mL). Esto se agregó por goteo a una solución enfriada con hielo de POCI3 (500 µ?, 5.2 mmol) en DMF (1.75 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla de reacción se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se apagó lentamente con NaOH 6N (4 mL). La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H2O. La purificación por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 5/95) proporcionó 1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3- carbaldehído (849 mg, 81%) en forma de un sólido amarillo.

Etapa B 1 -Etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbaldehído (600 mg, 2.95 mmol) se disolvió en acetona (85 ml_). Se agregó una solución de KMn04 (450 mg, 2.85 mmol) en H2O (28 ml_). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó luego otra solución de KMnO4 (450 mg, 2.85 mmoles) en H2O (25 mL). Después de agitar durante una hora más a temperatura ambiente, la reacción se completó. La mezcla de reacción se apagó con H2O2 al 10% (1 .5 mL), y luego se filtró a través de celite. El filtrado se extrajo al vacío hasta escaseamiento de 1/3 del volumen. El residuo se acidificó con HCI 6N, y se extrajo en acetato de etilo. La purificación por columna de gel de sílice (hexanos/acetona/ácido acético, 70/30/1 ) proporcionó el producto crudo. La trituración con éter proporcionó ácido 1 -etil-6-metoxi-1 /+indol-3-carboxíl¡co puro (365 mg, 56%) en forma de un sólido amarillo.

Etapa C Acido 1 -Etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carboxílico (250 mg, 1 .14 mmoles) se suspendió en una solución de CH2CI2 (12.5 mL) y DMF (10 µ?). Se agregaron cloruro de oxalilo (230 µ?, 2.64 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego esta mezcla se virtió lentamente en la solución agitada rápidamente de NH4OH (5 mL). Esto luego se dividió en H20 y EtOAc. El residuo de la capa de acetato de etilo se trituró con acetona para proporcionar 1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carboxamida (134 mg, 54%) en forma de un sólido blanco.

Etapa D 1 -Etil-6-metoxi-1 H-¡ndol-3-carboxam¡da (120 mg, 0.55 mmol), reactivo de Lawesson (240 mg, 0.6 mmol), y tolueno (2 ml_) se calentaron a 90°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 1/9) para proporcionar 1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-tiocarboxamida en forma de un sólido amarillo (92 mg, 71 %).

Etapa E 1 -Etil-6-metoxi-1 H-indol-3-tiocarboxamida (83 mg, 0.36 mmol), glima (3.6 ml_) y bromoacetaldehído dimetil acetal (220 µ?_, 1 .86 mmoles) se calentaron a 80°C durante 16 horas. Se agregó más bromoacetaldehído dimetil acetal (250µ?_). Esto se calentó a 80°C durante 2 horas. La adición de 250 µ? más de bromoacetaldehído dimetil acetal fue seguida de calentamiento durante 2 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se absorbió durante sílice y se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 7/3) para proporcionar 1 -etil-6-metoxi-3-tiazol-2-il-1 H-indol en forma de un aceite de color castaño (44 mg, 47%). Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito anteriormente: Compuestos 78, 01 , 104, 105 y 106.

EJEMPLO 1S Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-fenoximetil-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 99) Etapa A A una suspensión de LiAIH4 (7.6 g, 0.2 mol) en dioxano (100 ml_) se agregó por goteo una solución de 6-metoxi-1 /-/-indol-2-carboxilato de metilo (8.2 g, 0.04 mol) en dioxano (50 mL) a 0°C. Luego de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a 0°C, la reacción se apagó con agua (por goteo) y luego con NaOH acuoso al 15%. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se filtró a través de Celite. El sólido se lavó con una gran cantidad de EtOAc. El solvente se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1/5) como eluyente para proporcionar 61 % de 6-metoxi-2-metil-1 H-indol.

Etapa B A una solución de 6-metoxi-2-metil-1 H-indol (3.9 g, 24 mmoles) en acetonitrilo (200 mL) y DMF (20 ml_) se agregó por goteo una solución de CIS02NCO (4 mL, 1 .3eq.) en acetonitrilo (31 mL) a 0°C. Luego de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se virtió en agua helada y se agregó NaHC03 saturado hasta que se convierte en básico. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 y luego se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1/5) como eluyente para proporcionar 81 % de 6-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-carbonitrilo.

Etapa C A una suspensión de NaH (0.6 g, 2 eq.) en DMF (7 mL) se agregó una solución de 6-metoxi-2-metil-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (1 .3 g, 7.0 mmoles) en DMF (8 mL) seguido de yoduro de etilo (1.2 mL, 2 eq.) a 0°C. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se virtió en agua helada y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. El solvente se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1/5) como eluyente para proporcionar 92% de 1 -etil-6-metoxi-2-metil-1 /-/-indol-3-carbonitrilo.

Etapa D A una solución de 1 -et¡l-6-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-carbonitrilo (1 .38 g, 6.45 mmoles) en benceno (130 mL) se agregó peróxido de benzoílo (226 mg) y NBS (1 .21 g, 1 .05 eq.). Luego la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar y filtrar, el filtrado se concentró al vacío. El 2-bromometil-1 -etil-6-metoxi-1 - -indol-3-carbonitrilo crudo (1 .6 g, 86%) se usó sin purificación adicional.

Etapa E A una solución de NaH (44 mg, 4 eq.) en DMF (0.5 mL) se agregó 2-bromometil-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (80 mg, 0.274 mmoles) y fenol (2 eq.). Después de agitar durante 20 horas, la mezcla se virtió en agua helada y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. El solvente se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1/5) como eluyente para proporcionar 1 -etil-6-metoxi-2-fenoximetil-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 99.

EJEMPLO 1T Preparación de 6-nitro-2-pirrol-1 -il-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 7) ? Etapa A Una solución de 2-flúor-5-nitroanilina (1 1 .7 g, 74.9 mmoles) en dimetilformamida (120 mL) se trató con malononitrilo (5.28 g, 80.0 mmoles) y carbonato de sodio (1 1 .05 g, 80.0 mmoles) (Modification de Chem. Heterocyclic Cpd. (Engl. Trans., 9, 37 (2001 ). La mezcla heterogénea resultante se calentó a reflujo suave durante 3 horas, luego se enfrió y se virtió en agua (500 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración y se recogió en acetato de etilo (300 mL). Esta solución se secó sobre Na2SO4( se filtró y se evaporó parcialmente para proporcionar un precipitado, el cual se recogió por filtración. La evaporación adicional y filtración proporcionaron una segunda cosecha. Las dos cosechas se combinaron y se secaron al vacío para proporcionar 2-amino-1 -etil-6-n¡tro-1 H-indol-3-carbonitrilo (7.90 g, 52%) en forma de un polvo anaranjado.

Etapa B Una solución de 2-amino-6-nitro-1 H-indol-3-carbonitrilo (362 mg 1 .79 mmoles) en ácido acético (5 mL) se trató con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0.30 mL, 2.27 mmoles), y la solución se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se virtió en agua (100 mL), y se agregó bicarbonato de sodio sólido hasta que cesó la emanación de C02. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 100 mL), y los extractos se lavaron con salmuera saturada, se combinaron, se secaron sobre MgSO , se filtraron y concentraron. El material residual se separó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1/4) para proporcionar 6-nitro-2-pirrol-1 -il-1 /-/-indol-3-carbonitrilo, compuesto 5, en forma de un sólido amarillo (232 mg, 51 %).

EJEMPLO 1 U Preparación de /V-(3-ciano-1-etil-6-nitro-1 H-indol-2-il)acetamida (compuesto 25) Etapa A Hidruro de sodio (42 mg, 1 .05 mmoles, suspensión de p/p al 60% en aceite mineral) se lavó con hexano y se recogió en sulfóxido de dimetilo (1 mL). Se agregó con jeringa una solución de 2-amino-6-nitro-1 H-indol-3-carbonitrilo, preparada en el procedimiento 1T) en sulfóxido de dimetilo (1 mL), y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Luego, se agregó con jeringa yodoetano (77 ?, 0.96 mmoles), y la mezcla se agitó durante 14 horas. La reacción se virtió luego en EtOAc (50 mL), y esta solución se lavó con agua (3 X 50 mL) y salmuera saturada (40 mL). Las fases acuosas se extrajeron nuevamente con EtOAc, y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y evaporaron. El material residual se separó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1/1 ) para proporcionar primero una pequeña cantidad de un análogo dialquilado, y luego el compuesto deseado, 2-amino-1 -etil-6-nitro-1 --indol-3-carbonitrilo (114 mg, 52%), y finalmente material de partida sin reaccionar. El producto deseado se aisló en forma de un polvo anaranjado.

Etapa B Hidruro de sodio (44 mg, 1.10 mmoles, 60% de p/p en aceite mineral) se lavó con hexanos y se suspendió en 1 ,4-dioxano (3 mL). Se agregó una solución de 2-amino-1 -etil-6-nitro-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (120 mg, 0.521 mmoles), preparada en la etapa B, anterior, en dioxano (2 mL), y la mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 30 minutos. Luego, se agregó mediante una jeringa cloruro de acetilo (45 pL, 0.63 mmoles), y la solución se agitó durante 12 horas adicionales. La reacción se dividió entre agua y EtOAc (20 mL cada uno), y la fase orgánica se lavó con salmuera. Las fases acuosas se extrajeron nuevamente consecutivamente con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron. El sólido resultante se trituró con Et2O, se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar A/-(3-ciano-1 -etil-6-nitro-1 H-indol-2-il)-acetamida (100 mg, 71 %), compuesto 25, en forma de un polvo blancuzco. Usando este procedimiento y sustituyendo los cloruros ácidos o cloroformiatos apropiados se obtienen los compuestos siguientes: Compuestos 23, 26, 35, 36, 203, 204, 214, 215, 216.

EJEMPLO IV Preparación de N-eti>-3-fenil-5-nitroindol (compuesto 41) Etapa A A una solución de 5-nitroindol (5.00 g, 30.8 mmoles) en piridina (200 mL) a -4°C se agregó una solución de perbromuro de bromuro de piridinio (10.99 g, 34.3 mmoles) en piridina (200 ml_) por goteo bajo nitrógeno con agitación. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó en 0°C agua (200 ml_) y se extrajo con 200 ml_ de Et2O. La capa orgánica se lavó con HCI 6 M (300 mL), 5% de NaHCO3 (300 mL), y salmuera (300 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y el solvente se extrajo para proporcionar 3-bromo-5-nitroindol en forma de un polvo amarillo, con una pureza de 80% con 20% de 5-nitroindol (6.80 g, 74% de rendimiento).

Etapa B Se desgasificó una solución de 3-bromo-5-nitroindol anterior (625 mg, 2.1 mmoles), ácido fenil borónico (381 mg, 3.13 mmoles), trifenilfosfina (109.3 mg, 0.417 mmoles) en dimetoxietano (4.16 mL). Se agregó a esta mezcla carbonato de sodio 2N (6.25 mL), y la mezcla de reacción se desgasificó nuevamente. A la mezcla de reacción se agregó acetato de paladio (II) (23.4 mg, 0.104 mmoles), y la reacción se reflujo bajo nitrógeno seco con agitación durante 8 horas. Luego la mezcla de reacción se diluyó con HCI 1 M (100 mL), y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL), y salmuera (100 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 10/90) para proporcionar 3-fenil-5-nitroindol en forma de un polvo anaranjado (45 mg, 9% de rendimiento).

Etapa C A una mezcla de NaH al 60% en aceite mineral (8.7 mg, 0.630 mmoles) y DMF (1 .0 ml_) se agregó por goteo una solución de 3-fenil-5-nitroindol (40.0 mg, 2.1 mmoles) en DMF (0.75 ml_). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0°C bajo N2. Se agregó por goteo yoduro de etilo (14.8 pL, 0.185 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua (250 mL), y se extrajo con EtOAc (30 mL). La fase orgánica se lavó con agua (250 mL) y luego se secó sobre MgSO4 y el solvente se extrajo al vacío. Se obtuvo el N-etil-3-fenil-5-nitroindol deseado en forma de un polvo amarillo. (40.0 mg, 89.5% de rendimiento). De manera similar se preparó el compuesto siguiente: Compuesto 40.

EJEMPLO 1 W Preparación de éster propílico de ácido r3-Ciano-1-(4-metoxifenil)-1 indol-6-in-carbámico (compuesto 97) 6-Amino-1 -(4-metoxifenil)-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (30 mg, 0.12 mmoles), se suspendió en EtOH (300 µ?). Se agregó cloroformiato de propilo (168 µ?, 1 .5 mmoles), y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La adición de trietilamina (300 µ?), seguida de una hora más de agitación a temperatura ambiente, completó la reacción. Esta mezcla de reacción se cargó directamente a una columna de sílice, y se eluyó con CH2CI2. Se necesita otra columna de sílice (3/2, éter/hexanos) para purificar completamente el producto, éster propílico de ácido [3-ciano-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-indol-6-il]-carbámico (19 mg, 45%), en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1X Preparación de N-r4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 ½-indol-2-iletinil)-fenil1- metansulfonamida (compuesto 130) 2-(4-Aminofeniletinil)-1 -et¡l-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (50 mg, 0.16 mmoles), preparado tal como se describió en el método del ejemplo 1 H, se disolvió en piridina (550 µ?) a temperatura ambiente. Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (17 µ?, 0.21 mmoles). Esto se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó luego en acetato de etilo y se lavó con HCI acuoso, seguido de salmuera. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (9/1 , CH2CI2/EtOAc) proporcionó N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol- 2-iletinil)-fenil]-metansulfonamida (58 mg, 92%) en forma de un sólido blancuzco. Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento que se muestra anteriormente, sustituyendo los aminofeniletinil Índoles y cloruros de sulfonilo: Compuestos 131 , 132, 208, 209, y 210.

EJEMPLO 1 Y Preparación de N-r4-(3-Ciano-1-etil-6-metoxi-1 M-indol-2-il)-fen¡n- metansulfonamida (compuesto 129) Una solución de 2-(4-aminofenil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (70 mg, 0.24 mmoles), preparado tal como se describió en el Ejemplo 1 Ga, etapa B en THF (3 mL) se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (0.04 mL, 0.31 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.02 mL, 0.29 mmoles) y se agitó, calentando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con H2O y se extrajo con acetato de etilo (3X). La fase orgánica se lavó con H2O y NaCI saturado, se secó y concentró y purificó por cromatografía evaporativa usando EtOAc/hexanos (30-50%) para proporcionar 60 mg (68%) de N-[4-(3-Ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-metansulfonamida en forma de un sólido de color tostado.

Usando esencialmente el mismo procedimiento que el anterior y sustituyendo el aminofenilindol y cloruro de sulfonilo apropiados o efectuando la reacción en piridina tanto en base como en solvente se obtienen los compuestos siguientes: Compuestos 83, 85, 86, 87, 88, 243, 251, 252, 272, 273, 287, 289, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 394, 439, 440, 448, 449, 451, 452, 477, 487, 488, 495, 505, 510, 548, 549, 550, 551, 552, 562, 563, 598, 599, 601, 602, 608, 609, 610, 615, 616, 617, 621, 622, 623, 629, 630, 631, 639, 655, 657, 658, 662, 669, 670, 671, 674, 675, 701, 702, 703, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 713, 715, 720, 789, 790, 791, 850, 851, 867, 868, 890, 891, 912, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 932, 933, 934, 935, 941, 953, 968, 982, 988, 990, 995, 996, 997, 998, 1035, 1038, 1041, 1103, 1105, 1115, 1116, 1117, 1123, 1140, 1141, 1155, 1160, 1161, 1170, 1175, 1181, 1182, 1188, 1189, 1228, 1229, 1230, 1231, 1280.

EJEMPLO 1ZA Preparación de N-r4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 Wndol-2-iletinil)-fenil1- acetamida (compuesto 138) 2-(4-Aminofeniletinil)-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo mg, 0.29 mmoles), preparado tal como se describió en el Ejemplo 1H, disolvió en THF (1 .4 mL). Se agregó trietilamina (84 µL·, 0.6 mmoies), seguido de adición por goteo de cloruro de acetilo (44 µ?, 0.5 mmoies). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de sílice (9/1 , CH2CI2/EtOAc) proporcionó N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)-fenil]-acetamida (103 mg, 96%) en forma de un sólido amarillo. Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento que se mostró anteriormente, sustituyendo los aminofeniletinil Índoles y cloruros ácidos apropiados: Compuestos 82, 139, 152, 153, 162, 163, 165, 167, 205, 206, 207, 21 1 , 212, 213, 219, 224, 225, 228.

EJEMPLO 1 ZB Preparación de N-r4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 Wndol-2-iletinil)-fenin- formamida (compuesto 241 ) Se calentaron anhídrido acético (2.5 mL) y 98% de ácido fórmico (1 .0 mL) a 65°C durante 1 hora. Esto se enfrió a 0°C. 2-(4-Aminofeniletinil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.32 mmoies), preparado tal como en el ejemplo 1 H, se recogió en THF (1 .2 mL) y se agregó a la mezcla de anhídrido acético fórmico. Esto se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió luego entre H20 y EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con NaHCO3 saturado, seguido de salmuera saturada. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía con gel de sílice (4/1 , CH2CI2/EtOAc) proporcionó N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)- fenilj-formamida (105 mg, 96%) en forma de un sólido amarillo. Se preparó el siguiente compuesto de manera similar a la descrita anteriormente: Compuesto 218.

EJEMPLO 1 AA Preparación de N-[4-(3-Ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenin- acetamida (compuesto 128) Una solución de 2-(4-aminofenil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3- carbonitrilo (70 mg, 0.24 mmoles), preparada tal como se describió en el Ejemplo 1 Ga, etapa B en THF (3 mL) se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (0.04 mL, 0.31 mmoles) y cloruro de acetilo (0.02 mL, 0.29 mmoles) y se agitó, calentando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con H2O y se extrajo con acetato de etilo (3X). La fase orgánica se lavó con H20 y NaCI saturado, se secó y se concentró y purificó por cromatografía evaporativa usando EtOAc/hexanos (30-50%) para proporcionar 57 mg (71 %) de N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-feniljacetamida en forma de un sólido de color tostado. Usando esencialmente el mismo procedimiento que el anterior y sustituyendo los aminofenil índoles y cloruros ácidos, se prepararon los siguientes compuestos: Compuestos 81 , 242, 244, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 383, 420, 421 , 422, 423, 424, 425, 544, 558, 559, 560, 561 , 565, 566 567, 644, 645, 646, 755, 756, 757, 759, 760, 761 , 762, 763, 764, 765, 766, 798, 799, 801 , 802, 803, 804, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901 , 913, 914, 915, 916, 983.

EJEMPLO 1 AB Preparación de 1-f3-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 indol-2-iletinil)fen¡H-3- etilo urea (compuesto 220) 2-(3-Aminofenilet¡nil)-1 -et¡l-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.32 mmoles), preparada tal como se describió en el Ejemplo 1 H, se disolvió en piridina (670 µ?_). Se agregó isocianato de etilo (62 µ?, 0.75 mmoles). La mezcla de reacción se calentó luego a 100°C durante 2 horas. Luego la mezcla se diluyó en EtOAc, y se lavó con HCI acuoso, seguido de salmuera. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de sílice (4/1 , CH2CI2/EtOAc), seguido de trituración con hexanos/acetona ( 1 /1 ), proporcionó 1 -[3-(3-ciano- 1 -etil-6-metoxi- 1 H-indol-2-iletinil)-fenil]-3-etilo urea (44 mg, 36%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 AC Preparación de 1-(2-cloroetil)-3-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2- iletiniQ-fenill urea (compuesto 156) 2-(4-Aminofeniletin¡l)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.32 mmoles), preparada tal como se describió en el Ejemplo 1 H, se suspendió en tolueno (600 µ?). Se agregó isocianato de 2-cloroetilo (32 µ?, 0.37 mmoles), y la mezcla se calentó a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego, se diluyó en acetona y se absorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía en columna (5-10% EtOAc en CH2CI2) proporcionó 1 -(2-cloro-etil)-3-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)-fenil] urea (73 mg, 54%) en forma de un sólido amarillo. El compuesto siguiente se preparó usando el procedimiento anterior: Compuesto 221 .

EJEMPLO 1 AD Preparación de [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 ^-indol-2-iletinil)-feninmetilo amida de ácido etansulfónico (compuesto 157) N-[4-(3-c¡ano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)fenil] etansulfonamida (70 mg, 0.17 mmoles), preparada tal como en el Ejemplo 1 X, se combinó con K2CO3 (49 mg, 0.35 mmoles), y DMF (1 .0 ml_). Se agregó yodometano (16 µ?_, 0.26 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc, y se lavó con H2O y luego con salmuera. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de sílice (95/5, CH2CI2/EtOAc) proporcionó un sólido de color tostado claro. La trituración proporcionó [4-(3-ciano-1 -etil-6-metox¡-1 H-indol-2-iletinil)-fenil]metil amida de ácido etansulfónico (61 mg, 85%) en forma de un sólido blanco-anaranjado. Los compuestos siguientes se prepararon usando el procedimiento anterior, sustituyendo la sulfonamida apropiada: Compuesto 182, 652, 840.

EJEMPLO 1 AE Preparación de 1-etil-5-metoxi-2-f4-(morfolina-4-carbonil)-fenil1-1 H- indol- 3-carbonitrilo (compuesto 245) Etapa A 4-(3-ciano-1 -etil-5-metoxi-1 H-indol-2-il)-benzoato de metilo (350 mg, 1.05 mmoles), preparado tal como se describió en el Ejemplo 1Ga etapa B, se combinó con NaOH (40 mg, 1 mmoles), H2O (0.8 mL), y THF (3.4 mL) y se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en H2O y luego se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó con HCI acuoso, y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-benzoico (311 mg, 92%) en forma de un sólido blanco puro.

Etapa B Ácido de 4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-benzoico (50 mg, 0.16 mmoles) se suspendió en CH2CI2 (2.2 mL) y DMF catalítico (2 µ?). Se agregó cloruro de oxalilo cloruro (22 µL·, 0.25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual ocurre la disolución completa. Esta mezcla de reacción se introdujo por goteo con pipeta en una solución agitada vigorosamente de morfolina (1.0 mL) en CH2CI2 (5 al). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de HCI. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por columna de sílice (1 :1 CH2CI2/EtOAc) proporcionó 1 -etil-6-metoxi-2-[4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-1 H-indol-3-carbonitrilo (56 mg, 90%) en forma de un sólido blanco. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente: Compuestos 113, 1 14, 246, 270, 271 290, 291 , 292, 323, 377, 378, 379, 380, 381 , 382, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391 , 392, 432, 433, 564, 568, 569, 570, 571 , 572, 573, 647, 648, 853, 860, 861 , 862.

EJEMPLO 1 AF Preparación de ácido ciclopropancarboxílico [4-(3-ciano-1-etil-6-hidroxi- 1 H-indol-2-iletinil)-fen¡n amida (compuesto 194) [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)-fenil]-amida de ácido ciclopropancarboxílico (60 mg, 0.16 mmoles), preparado tal como se describió en el Ejemplo 1 Za, se agitó en BBr3 (800 µL·, 1 M en CH2CI2, 0.8 mmoles) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con H20, y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de sílice (EtOAC) proporcionó un producto impuro. Este producto crudo se trituró con 1/1 de hexanos/acetona para proporcionar [4-(3-ciano-1 -etil-6-hidroxi-1 /-/-indol-2-iletinil)-fenil]-amida de ácido ciclopropancarboxílico (32 mg, 54%) en forma de un sólido blancuzco. Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento anterior, sustituyendo las sulfonamidas apropiadas (del Ejemplo 1 X) o amidas (del Ejemplo 1 Z): Compuestos 164, 168, 183, 193, 195.

EJEMPLO 1 AG Preparación de 1 -etil-6-metoxi-2-[4-(2-oxo-imidazolidin-1 -iQ-feniletinin- 1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 166) 1 -(2-Cloroetil)-3-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metox¡-1 /-/-indol-2-iletin¡l)-fenil] urea (55 mg, 0.13 mmoles), preparado tal como en el Ejemplo 1 AC, se combinó con K2CO3 (50 mg, 0.36 mmoles) y DMF (550 µ?). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc, y se lavó con H20, y luego con salmuera. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de sílice (10-50%, EtOAc/CH2CI2) proporcionó 1 -etil-6-metoxi-2-[4-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-feniletinil]-1 H-indol-3-carbonitrilo (47 mg, 94%) en forma de un sólido blanco. El compuesto siguiente se preparó usando el procedimiento anterior, sustituyendo la urea apropiada: Compuesto 222.

EJEMPLO 1 AH Preparación de amida de N-r4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iletin¡i)- fenin-dimetilfosfínico (compuesto 227) 2-(3-Aminofen¡letinil)-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitr¡lo (100 mg, 0.32 mmoles), preparada tal como se describió en el Ejemplo 1 H, se disolvió en piridina (300 µ?) a 0°C. Se agregó cloruro dimetilfosfínico (60 mg, 0.53 mmoles) en THF (300 µ?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc, y se lavó con HCI acuoso seguido de salmuera. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de sílice (acetona) proporcionó la amida N-[4- (3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-¡letin¡l)-fenil]-dimet¡lfosfínico (65 mg, 52%), compuesto 227, en forma de un sólido blanco. La columna de sílice se inundó luego con 9/1 CH2CI2/MeOH para proporcionar 9 mg de la amida N-[4-(3- ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)-fenil]-bis-(dimetilfosf ínico) como subproducto.

EJEMPLO 1 Al Preparación de 1-etil-6-metoxi-3-[5-(4-metoxifenil)-isoxazol-3-il1-1 H-indol (compuesto 116) Una mezcla de oxima de 1 -etil-6-metoxi-1 H-¡ndol-3-carbaldehído (0.20 g, 0.92 mmoles), preparada a partir del precursor aldehido del ejemplo 1 R, en dicloroetano (3 mL) se trató con N-clorosuccinimida (0.12 g, 0.92 mmoles) y piridina (0.04 mL, 0.46 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se virtió luego en H20 y se acidificó con HCI 1 N hasta pH 2. La mezcla se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas se lavaron con H2O y NaCI saturado y se secaron y concentraron hasta una mezcla de clorooximas, las cuales se usaron en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa B La mezcla de clorooximas preparada anteriormente se disolvió en CH2CI2 (5 mL) y a ésta se le agregó 4-metoxifenilacetileno (0.24 g, 1 .84 mmoles) y trietilamina (0.25 mL, 1 .84 mmoles) a 0°C y la reacción se agitó luego durante la noche calentando a temperatura ambiente. La reacción se diluyó luego con H2O y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas se lavaron con H2O y NaCl saturado y se secaron y concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 10-20%) proporcionó 76 mg (24%) de 1 -etil-6-metox¡-3-[5-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-3-il]-1 H-indol en forma de un sólido de color tostado.

EJEMPLO 1 AJ Preparación de éster etílico de ácido [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol- 2-il)-fenil1-carbámico (compuesto 121 ) Una mezcla bifásica de 2-(4-amino-fenil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (70 mg, 0.24 mmoles), preparada tal como se describió en el ejemplo 1 Ga etapa B, y cloroformiato de etilo (0.03 mL, 0.29 mmoles) en EtOAc (3 mL) y NaHCO3 saturado (3 mL) se preparó a 0°C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La reacción se diluyó luego con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas se lavaron con H2O y NaCl saturado y luego se secaron y concentraron. La cromatografía evaporativa (EtOAc/hexanos 20-40%) proporcionó 48 mg (55%) de éster etílico de ácido [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-¡ndol-2-¡l)-fenil]-carbámico en forma de un sólido blancuzco.

Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar: Compuesto 122, 293, 294, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 372, 434, 435, 450, 453, 454, 455, 457, 485, 486, 489, 490, 500, 501, 502, 503, 506, 507, 508, 509, 545, 546, 547, 553, 554, 555, 556, 557, 581, 582, 583, 584, 585, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 603, 604, 605, 606, 607, 618, 619, 624, 625, 637, 640, 641, 664, 665, 676, 677, 721, 722, 723, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 744, 745, 746, 747, 787, 788, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 819, 822, 823, 824, 825, 826, 849, 925, 926, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 981, 984, 985, 986, 991, 992, 993, 1015, 1020, 1021, 1022, 1029, 1030, 1031, 1032, 1033, 1034, 1037, 1040, 1042, 1044, 1055, 1056, 1057, 1058, 1059, 1062, 1063, 1064, 1065. 1071, 1073, 1074, 1075, 1077, 1078, 10791107, 1109, 1111, 1112, 1113, 1114, 1122, 1127, 1128, 1129, 1145, 1148, 1149, 1150, 1151, 1152, 1153, 1154, 1169, 1174, 1176, 1177, 1178, 117911801186, 1193, 1194, 1195, 1196, 1197, 1198, 1199, 1200, 1201, 1202, 1203, 1204, 1205, 1206, 1207, 1211, 1222, 1232, 1233, 1300, 1302.

EJEMPLO 1 AK Preparación de 1-etil-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-carbonitr¡lo (compuesto 141 ) DME Se cargó un tubo con una mezcla de 5-bromo-1 -et¡l-1 H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.40 mmoles), ácido tiofen-3-borónico (72 mg, 0.56 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (1 1 mg, 0.016 mmoles) y CsF (152 mg, 1 mmoles) y luego se evacuó alternadamente y se llenó con nitrógeno (3X) y se diluyó con dimetoxietano (3 mL) y luego se calentó a 90°C durante 19 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción cruda se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron y concentraron. La cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (CH2CI2/hexanos, 40/60) proporcionó 25 mg (25%) de 1 -etil-5-tiofen-3-il-1 /-/-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido blanco. Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar: Compuestos 140 y 142.

EJEMPLO 1 AL Preparación de N-f4-(3-ciano-1-etil-6-metox¡-1 H-indol-2-il)-fenil1-N-metilo metansulfonamida (compuesto 180) Una solución de N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil] metansulfonamida (130 mg, 0.35 mmoles), preparada tal como en el Ejemplo 1 Y, en DMF (10 mL) se trató con NaH (21 mg, 0.53 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó yodometano (0.03 mL, 0.53 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con H20, y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas se lavaron con H2O y NaCI saturado y luego se secaron y concentraron. La purificación por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 0-1 %) proporcionó 60 mg (45%) de N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-N-metilo metansulfonamida en forma de un sólido blanco. De manera similar se prepararon los compuestos siguientes: Compuestos 181 , 642, 643, 672, 673, 816, 852, 1002, 1003, 1004, 1005, 1006, 1007.

EJEMPLO 1 AM Preparación de N-f4-(3-ciano-1-etil-6-hidroxi-1 Af-indol-2-il)-fen¡n- metansulfonamida (compuesto 189) Una solución de N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenil] metansulfonamida (85 mg, 0.23 mmoles) en CH2CI2 (2 mL) se enfrió a -5°C. Se agregó una solución de tribromuro de boro (1 .15 mL, 1 .15 mmoles, solución 1 M en CH2CI2) y la mezcla de reacción se dejó calentar a 10°C sobre 4 horas. La mezcla de reacción se virtió en H20 y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O y NaCI saturado y se secaron y concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 5-10%) proporcionó 18 mg (22%) de N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-hidrox¡-1 H-indol-2-il)-fenil] metansulfonamida en forma de un sólido color tostado. Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar: Compuestos 190, 191 , 192.

EJEMPLO 1 AN Preparación de metilo 3-f5-(3-ciano-6-metoxi-1 indol-2-il)- ri ,2,41oxadiazol-3-¡nbenzoato (compuesto 226) Etapa A A una mezcla de 6-metoxi-1 -/-indol-3-carbonitrilo (5.88 g, 40 mmoles), preparada tal como se describió en los ejemplos previos, y (Boc)2O (9.59 g, 44.0 mmoles) en DCM (50 mL) se agregó DMAP (0.10 g, 0.8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se trató con agua (30 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El producto crudo se cromatografio sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, 7/1 ) para proporcionar el intermediario deseado, éster ter-butílico de ácido 3-ciano-6-metoxiindol-1 - carboxílico (8.48 g, 86%).

Etapa B El intermediario anterior (2.72 g, 10.0 mmoles) se disolvió en THF anhidro (20 ml_), y se enfrió a -78°C, seguido de adición de LDA (1 .5 M monoTHF en ciclohexano, 10.0 mL, 15 mmoles). Después de agitar durante 45 minutos, se introdujo gas C02 durante 2 horas. Luego la mezcla se llevó a temperatura ambiente y el solvente se extrajo al vacío, y el residuo se trató con agua y se acidificó a pH = 2 con HCI 6 N. El precipitado se recogió y se lavó con agua y se secó para proveer intermediario el intermediario ácido, éster 1 -ter-butílico de ácido 3-ciano-6-metoxi-indol-1 ,2-dicarboxílico (2.40 g, 73%).

Etapa C A una solución de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-ciano-6-metoxiindol-1 ,2-dicarboxílico (474 mg, 1 .5 mmoles) preparada anteriormente, y HOBt (200 mg, 1 .5 mmoles) en DCE/DMF (10 mL/1 mL), se agregó DCC (310 mg, 1 .5 mmoles), seguido de éster metílico de ácido 3-{N-hidroxicarbamimidoil)benzo¡co (291 mg, 1 .5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró. El filtrado se recogió y el solvente se reemplazó con clorobenceno, seguido de calentamiento a 150°C durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se extrajo al vacío y el residuo se cromatografio (gel de sílice, CH2Cl2/EtOAc, 8/2) para proporcionar el intermediario, éster ter-butílico de ácido 3-ciano-6-metoxi-2-[3-(3-metoxicarbonilfenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-indol-1 -carboxílico, el cual se trató con 50% de TFA en DCM (10.0 ml_) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de remoción de los volátiles al vacío, el residuo se suspendió en agua y se neutralizó con K2CO3 para proveer el producto deseado, 3-[5-(3- ciano-6-metoxi-1 H-indol-2-il-)[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]benzoato de metilo, compuesto 226 (350 mg, 62%).

EJEMPLO 1 AO Preparación de 1-etil-2-(4-metansulfonilfenil)-6-metoxi-1 H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 265) Una solución de 1 -etil-6-metoxi-2-(4-metilsulfanilfenil)-1 H-indol-3- carbonitrilo (0.12 g, 0.37 mmoles) en CH2CI2 (5 mL) se trató con ácido m- cloroperbenzoico (Aldrich, < 77%, 0.26 g,) en una sola porción y la reacción se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. Luego la reacción se diluyó con H2O y NaHCO3 saturado y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con NaHCO3 (2X) y NaCI saturado y se secaron y concentraron hasta obtener un semi-sólido oscuro. El producto crudo se purificó por cromatografía evaporativa (EtOAc/CH2CI2, 0-3%) a través de un cartucho de 5 gramos de sílice cromado con 1 gramo de alumina básica para proporcionar 72 mg (55%) de 1 -etil-6-metoxi-2-(4-metilsulíanilfenil)-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido blancuzco.

EJEMPLO 1 AP Preparación de N-{4-f3-ciano-1-etil-6-(2-morfoiin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-¡n- fenil) metansulfonamida (compuesto 478) ? Una solución de N-{4-[6-(2-cloroetoxi)-3-ciano-1 -etil-1 H-indol-2-il]-fenil} metansulfonamida (90 mg, 0.21 mmoles), morfolina (0.06 mL, 0.65 mmoles), Nal (32 mg, 0.21 mmoles) y diisopropil etilamina (0.06 mL, 0.32 mmoles) en CH3CN (2 mL) se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 25 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, se secaron y concentraron. El sólido crudo se trituró con EtOAc y se filtró para proporcionar 41 mg (41 %) de N-{4-[3-ciano-1 -etil-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-fenil} metansulfonamida en forma de un sólido de color tostado. Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar: Compuestos 479, 480, 481 , 482, 496, 497 y 498.

EJEMPLO 1 AQ Preparación de [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-¡ndol-2-il)-fenil1 amida de ácido 2-morfolin-4-il-etansulfónico (compuesto 653) Etapa A solución de 2-(4-aminofenil)-1 -etil-6-metoxi-1 - -indol-3-carbonitrilo, preparada tal como en el ejemplo 1 Ga etapa B, (0.82 mg, 2.82 mmoles), en piridina (10 mL) se trató por goteo con cloruro de cloroetil sulfonilo (0.38 mL, 3.66 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla de reacción se apagó con agua helada y se agregó suficiente HCI 6N hasta que el pH disminuyó hasta 2. La suspensión se extrajo con EtOAc caliente (3X). Las fases orgánicas se lavaron luego consecutivamente con HCI 1 N, H2O y NaCI saturado y se secaron y concentraron para proporcionar [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil] amida de ácido etansulfónico en forma de un sólido de color naranja pálido el cual se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa B Una suspensión de [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 -/-indol-2-il)-fenil] amida de ácido etansulfónico, preparada anteriormente, (70 mg, 0.18 mmoles), morfolina (0.05 mL, 0.55 mmoles) en CH3CN (1 .5 mL) se calentó a reflujo durante 1 .5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía evaporativa (acetona/EtOAc, 2/98) sobre gel de sílice para proporcionar 89 mg (100%) de [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /- -indol-2-il)-fenil] amida de ácido 2-morfolin-4-il-etansulfónico en forma de una espuma de color tostado. El compuesto siguiente se preparó de manera similar: Compuesto 654.

EJEMPLO 1 AR Preparación de [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fen¡n metil amida de ácido 2-morfolin-4-il-etansulfónico (compuesto 668) Una solución de [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil] amida de ácido 2-morfolin-4-il-etansulfónico, preparada en el ejemplo 1 AQ (60 mg, 0.13 mmoles) en DMF (3 mL) se trató con K2CO3 (35 mg, 0.26 mmoles) y yoduro de metilo (0.02 mL, 0.26 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 .5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas se lavaron luego con H2O (3X) y NaCI saturado, y luego se secaron y concentraron para proporcionar un residuo. La cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (acetona/EtOAc, 0-2%) proporcionó 31 mg (50%) de [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-¡l)-fenil] metil amida de ácido 2-morfolin-4-il-etansulfónico en forma de un sólido blanco. Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar: Compuestos 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691 , 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698.

EJEMPLO 1 AS Preparación de 2-f4-(1 ,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)fenill-1 -etil-6-metoxi- 1 H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 84) Etapa A Una solución de 2-(4-aminofenil)-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo, preparada tal como en el ejemplo 1 Ga etapa B, (2.78 g, 9.55 mmoles) en piridina (40 mL) se trató por goteo con cloruro de 3-cloropropansulfonilo (1 .45 mL, 1 1 .9 mmoles) y la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y con suficiente HCI 6N para bajarle el pH a 2. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X) y las capas orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con HCI 1 N, agua y NaCI saturado y luego se secaron y concentraron para proporcionar 3.9 g (95%), de [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenil] amida de ácido 3-cloropropan-1 -sulfónico en forma de una esponja color castaño que se usó directamente en la etapa siguiente.

Etapa B Una solución de [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenil] amida de ácido 3-cloropropan-1 -sulfónico, preparado anteriormente (3.65 g, 2.33 mmoles) en DMF (100 mL) se trató con K2C03 y se calentó a 70°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo 3 veces con EtOAc caliente. Las capas orgánicas calientes se lavaron con H2O tibio (3X) y se saturaron con NaCI y se secaron y concentraron hasta un sólido. La trituración (CH2CI2/hexanos) proporcionó 2.27 g (68%) de 2-[4-(1 ,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido color castaño claro. Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar: Compuestos 649, 775, 809, 969, 980.

EJEMPLO 1 AT Preparación de 2-[4-(1 ,1-dioxo-1A6-isotia2olidin-2-iQfenin-1 -etil-6-metoxi- 1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 666) Etapa A Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 B etapa A, se trató 2-[4- (1 ,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo con una solución de BBr3 1 M en CH2CI2 a -15°C durante 1 .5 horas y luego se virtió en agua helada y se filtró y secó para proporcionar 2-[4-(1 ,1 -dioxo-iA6- isotiazolidin-2-il)íenil]-1 -etil-6-hidroxi-1 H-indol-3-carbonitrilo con un rendimiento casi cuantitativo.

Etapa B Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 B etapa B, 2-[4-(1 ,1 - dioxo-iA6-isotiazolidin-2-il)fenil]-1 -etil-6-hidroxi-1 H-indol-3-carbonitrilo, K2CO3, 2-yodopropan y metil etil cetona se calentaron a reflujo para proporcionar, después de cromatografía evaporativa (EtOAc/CH2CI2, 0-2%), 61 % de 2-[4- (1 , 1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)fenil]-1 -etil-6-isopropoxi-1 -/-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido blancuzco. Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar: Compuestos 667, 699 EJEMPLO 1 AU Preparación de 2-f4-(1 ,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-fenill-1-etil-6-(2- morfo in-4-il-etoxi)-1 /-indol-3-carbonitrilo (compuesto 729) 100°C Una mezcla de 2-[4-(1 ,1 -dioxo-iA6-isotiazolidin-2-il)fenil]-1 -etil-6-hidroxi-1 H-indol-3-carbonitrilo, preparada en el ejemplo 1AT anterior (70 mg, 0.25 mmoles), K2C03 (75 mg, 0.51 mmoles), yoduro de sodio (27 mg, 0.18 mmoles), clorhidrato de 4-(2-cloroetil) morfolina (42 mg, 0.25 mmoles) en metil etil cetona (3 mL) se calentaron en un tubo sellado a 100°C. Después de 13 horas, se agregó DMF (3 mL) y la reacción se calentó durante 6 horas más. Después de este tiempo, se agregaron 42 mg adicionales de clorhidrato de 4-(2-cloroetil) morfolina y 135 mg de K2CO3 y la reacción se calentó durante 6 horas adicionales para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2X) y NaCI saturado y se secaron y concentraron. Se obtuvo 2-[4-(1 ,1-dioxo-1Á6-isotiazolidin-2-il)-fenil]-1 -etil-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo puro por cromatografía evaporativa (MeOH/CH2CI2, 0-6%) para proporcionar 29 mg (34%) de un sólido de color tostado.

Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar: Compuestos 728 y 730.

EJEMPLO 1 AV Preparación de 2-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-fenill-6-etoxi-1-etil-1 H- indol-3-carbonitrilo (compuestos 779) Etapa A Una solución de 2-(4-aminofenil)-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (585 mg, 1 .92 mmoles) en 10 mL de 1 ,4-dioxano se trató con isocianatoacetato de etilo (0.25 mL, 2.12 mmoles), y la solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La solución se dejó enfriar, y el solvente se removió por evaporación giratoria. El material residual se trituró con éter, y el precipitado resultante se recogió por filtración y secó al vacío para proporcionar el compuesto 773 (587 mg, 1.35 mmoles, 70%). Se usó un procedimiento similar para preparar metil 2-{3-[4-(3-ciano-6-etoxi-1 -etil-1 /-/-indol-2-il)-fenil]-ureido}-3-fenil-propionato (compuesto Etapa B Una solución de etil {3-[4-(3-ciano-6-etoxi-1 -etil- H-indol-2-il)-fenil]-ureido}-acetato (compuesto 773, 101 mg, 0.232 mmoles) en THF (10 ml_) se trató con una solución de potasio ter-butóxido en ter-butanol (0.30 ml_, 1.0 M, 0.30 mmoles), y la mezcla resultante se dejó bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo (50 mL de cada uno), y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada. Se extrajeron las fases acuosas con más acetato de etilo, y los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron. El material residual se separó por cromatografía en columna (eluyendo 2/1 acetato de etilo/hexano sobre gel de sílice 60) para obtener 2-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-fenil]-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 779, que se purificó adicionalmente por trituración con éter, recolección por filtración y secado bajo alto vacío (76 mg, 0.196 mmoles, 84%).

EJEMPLO 1 AW Preparación de 2-r4-(2,4-dioxo-imidazolidin-1 -il)fenil1-6-etoxi-1 -etil-1 H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 776) Una solución de 2-(4-aminofenil)-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (319 mg, 1.04 mmoles) en 1 ,4-dioxano (3 mL) se trató con isocianato de cloroacetilo (0.10 mL, 1 .17 mmoles), y la solución resultante se calentó a 60°C durante la noche. La solución se enfrió, y se agregó DBU (0.20 mL, 1 .31 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se dividió entre agua y acetato de etilo (50 mL de cada uno). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó. El material residual se trituró con éter, y el sólido resultante se recogió por filtración y secó bajo alto vacío para proporcionar el producto del título (319 mg, 0.821 mmoles, 79%).

EJEMPLO 1 AX Preparación de V.^-Dirnetil^-r^S^-dimetil^.S-dioxo-imidazolidin-l -il)- fen¡n-6-etoxi-1 -etil-1 H- indol-3-carboxamida (compuesto 780) y N,N- Dimetil-6-etoxi-1 -etil-2-r4-(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-fenil1-1 H- indol-3-carboxamida (compuesto 781 ) Etapa A Una solución de {3-[4-(3-ciano-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenil]-ureido} acetato de etilo (compuesto 773, 325 mg, 0.748 mmoles), preparado en el procedimiento 1 AV, Etapa A, en acetona (5 mL) se trató con HCI (3 mL, 6 N), y la solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, y el precipitador resultante se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto, 6-etoxi-1 -etil-2-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-fenil]-1 /-/-indol-3-carboxamida (264 mg, 0.650 mmoles, 87%).

Etapa B Se lavó una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (75 mg) con una pequeña porción de hexano, y la capa de hexano se separó por decantación. Se agregó una solución de 6-etoxi-1 -etil-2-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-fenil]-1 /-/-indol-3-carboxamida (190 mg, 0.4 68 mmoles) en dimetilformamida (2 mL), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Luego se agregó yoduro de metilo (0.10 mL, 1 .61 mmoles) a través de una jeringa. La mezcla resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche y luego se virtió en 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (3 X 50 mL) y con salmuera saturada (20 mL), luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó. Se separó el material residual por cromatografía en columna (1/1 de acetato de etilo/hexano, eluyendo sobre gel de sílice 60) para proporcionar los productos del título, compuestos 780 y 781 .

EJEMPLO 1 AY Preparación de AH4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenin-/V-(2- hidroxietiD-metansulfonamida (compuesto 828) Etapa A Una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (108 mg) se lavó con una pequeña porción de hexano, y la capa de hexano se separó por decantación. Se agregó lentamente una solución de A/-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metox¡-1 -/-indol-2-il)-fenil] metansulfonamida (compuesto 129, 500 mg, 1 .35 mmoles) en DMF (5 mL). Una vez completada la emanación de gas, se agregaron acetato de 2-bromoetilo (0.30 mL, 2.64 mmoles) e yoduro de sodio (20 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se virtió en 50 mL de acetato de etilo. Esto se lavó con agua (3 X 50 mL) y salmuera saturada (20 mL), luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El material residual se separó por cromatografía en columna (1/1 acetato de etilo/hexano, eluyendo sobre gel de sílice 60) para proporcionar el compuesto 815 (364 mg, 0.799 mmoles, 59%).

Etapa B Una mezcla de /V-(2-acetoxiet¡l)-/V-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil] metansulfonamida (compuesto 815, 164 mg, 0.360 mmoles) y hidrato de hidróxido de litio (45 mg, 1 .07 mmoles) en 5 ml_ THF/ ml_ de agua se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se enfrió y se virtió en acetato de etilo (50 mL). Esto se lavó con agua (50 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para proporcionar un sólido. El sólido se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó bajo alto vacío para proporcionar A/-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenil]-/V-(2-hidroxietil) metansulfonamida compuesto 828 (137 mg, 0.331 mmoles, 92%).

EJEMPLO 1 AZ Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-[4-(2-metox¡etoxi)-fen¡n-1 -indol-3- carbonitrilo (compuesto 248) 1 -Etil-2-(4-hidroxi-fenil)-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (40 mg, 0.14 mmoles), preparado tal como en el Ejemplo 1 Ga Etapa B, se combinó con K2CO3 (77 mg, 0.56 mmoles), bromoetil metil éter (26 µ?, 0.28 mmoles), y DMF (450 µ?). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego a 75°C durante 3 horas. Luego la mezcla de reacción se dividió entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía con gel de sílice (CH2CI2, 0-5% EtOAc) proporcionó 1 -etil-6-metoxi-2-[4-(2-metoxietoxi)-fenil]-1 H-indol-3-carbonitrilo (44 mg, 90%) en forma de un sólido blanco. El siguiente compuesto se preparó similar al anterior: Compuesto 249.

EJEMPLO 1 BA Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-f4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-feniP-1 ½-indol- 3-carbonitrilo (compuesto 261) Etapa A 1 -Et¡l-6-metoxi-2-[4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-1 H-indol-3-carbonitrilo (450 mg, 1 .34 mmoles), como se preparó en Ejemplo 1 AZ, se combinó con PPh3 (878 mg, 3.35 mmoles) en CH2CI2 (32 mL) a 0°C. Se agregó en una sola porción N-bromosuccinimida (600 mg, 3.37 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso. La capa orgánica se secó y concentró, y se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2) para proporcionar 2-[4-(2-bromoetoxi)-fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (506 mg, 95%), compuesto 253 en forma de un sólido blanco.

Etapa B 2-[4-(2-bromoetoxi)-fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (40 mg, 0.1 mmoles), preparado como en la Etapa A anterior, se combinó con morfolina (50 µ?, 0.58 mmoles) y acetonitrilo (1 .0 mL). Esto se calentó a 85°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió luego entre CH2CI2 y H20. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía con gel de sílice (6/4, acetona/hexanos) proporcionó 1 -etil-6-metoxi-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1 -/-indol-3-carbonitrilo (39 mg, 96%) en forma de un sólido blanco. Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar a los anteriores, usando aminas diferentes: Compuestos 262, 263, 264.

EJEMPLO 1 BB Preparación de N-{2-f4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxi1-etil) metansulfonamida (compuesto 268) Etapa A 2-[4-(2-Bromoetoxi)fen¡l]-1 -etil-6-metoxi-1 - -inclol-3-carbon¡trilo (258 mg, 0.65 mmoles), preparado en el Ejemplo 1 BA, Etapa A, se combinó con NaN3 (144 mg, 2.2 mmoles), y MeOH (3.2 mL). Esto se calentó durante la noche a 75°C. La mezcla de reacción se dividió luego entre CH2CI2 y H2O. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2) proporcionó 2-[4-(2-ácido etoxi)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (187 mg, 80%), compuesto 266 en forma de un sólido blanco.

Etapa B 2-[4-(2-azidoetoxi)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (410 mg, 1 .14 mmoles), preparado tal como en la Etapa A, anterior, se suspendió en una solución de MeOH (20 mL) y HCI concentrado (500 µ?). Se agregó Pd/C (150 mg, 10%), y esta mezcla se hidrogenó a 30 p.s.i. durante 1 hora. Esto se filtró y el filtrado se concentró. El residuo filtrado se dividió entre EtOAc y NaOH 0.5N. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (10-30%, MeOH/CH2CI2) proporcionó 2-[4-(2-aminoetoxi)fen¡l]-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (298 mg, 78%), compuesto 267, en forma de un sólido blanco.

Etapa C 2-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 -/-indol-3-carbonitrilo (30 mg, 0.09 mmoles), preparado en la Etapa B, anterior, se disolvió en piridina (300 µ?). Se agregó cloruro de metansulfonil (8 µL·, 0.1 mmoles). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó más cloruro de metansulfonilo (4 µ?, 0.05 mmoles). Se continuó la agitación durante una hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y HCI acuoso. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (1/1 CH2CI2/EtOAc) proporcionó N-{2-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)fenoxi]etil} metansulfonamida, compuesto 268 (32 mg, 86%) en forma de un sólido blanco. El siguiente compuesto se preparó de manera similar al anterior: Compuesto 269.

EJEMPLO 1 BC Preparación de N-(2-f4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxn-etil) acetamida (compuesto 274) 2-[4-(2-am¡noetoxi)fen¡l]-1 -etil-6-metox¡-1 /-/-¡ndol-3-carbonitrilo (30 mg, 0.09 mmoles), preparado como en el Ejemplo 1 BB, Etapa B, se disolvió en THF (400 µ?), y Et3N (24 µ?, 0.17 mmoles). Se agregó cloruro de acetilo (10 µ?, 0.14 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (EtOAc) proporcionó N-{2-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol- 2-il)fenoxi]etil} acetamida (33 mg, 97%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 BD Preparación de 1 -{2-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxi1etil)- 3-etil-urea (Compuesto 279) 2-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (30 mg, 0.09 mmoles), como se preparó en Ejemplo 1 BB, se combinó con etil isocianato (18 µ?_, 0.21 mmoles) y piridina (300 µ?_). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, y luego se dividió entre EtOAc y HCI acuoso. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (EtOAc) proporcionó 1 -{2-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxi]-etil}-3-etil-urea (34 mg, 93%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 BE Preparación de N-{2-f4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /^-indol-2-il)- fenoxiletil)formamida (compuesto 280) Anhídrido acético (700 µ?) y 98% ácido fórmico (280 µ?) se calentaron a 65°C durante 1 hora. Esto se enfrió a 0°C. 2-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-¡ndol-3-carbonitrilo (30 mg, 0.09 mmoles), como se preparó en Ejemplo 1 BB, se recogió en THF (400 µ?), y se agregó al anhídrido mixto. Esto se agitó a 0°C durante 45 minutos. Luego la mezcla se dividió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (4/1 , CH2CI2/acetona) proporcionó N-{2-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)fenoxi]-etil} formamida (28 mg, 86%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 BF Preparación de 1-etil-2-{4-f2-(3-hidrox¡pirrolidin-1-¡l)-2-oxo-etoxi1fenil)-6- metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 285) Etapa A 1 -Etil-2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-1 H-indol-3-carbon¡trilo (559 mg, 1 .91 mmoles), se usó para preparar éster terc-butílico de ácido [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenoxi]-acético (780 mg, 100%) utilizando escensialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 AZ.

Etapa B Éster terc-butílico de ácido [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxi]-acético (745 mg, 1 .83 mmoles) se agitó en 20% TFA en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 3 horas. Esto se concentró y el residuo se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se trituró con CH2CI2 para proporcionar [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-¡ndol-2-il)-fenoxi]- ácido acético (634 mg, 99%) un sólido blanco.

Etapa C Ácido [4-(3-Ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenoxi]-acético (40 mg, 0.12 mmoles) se suspendió en CH2CI2 (1 .65 mmoles) y DMF (2 µ?_). Se agregó cloruro de oxalilo (17 µ?_, 0.19 mmoles). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución resultante se introdujo luego con pipeta en una solución bajo agitación de S-3-hidroxipirrolidina (150 µ?) y CH2CI2 (3.0 mL). La mezcla se lavó con HCI acuoso. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (3/2 CH2CI2/acetona) proporcionó 1 -etil-2-{4-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (40 mg, 79%), compuesto 285 en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 BG Preparación de 1-et¡l-6-metoxi-2-(2-oxo-2l3-dihidro-ben200xazol-5-il)-1 H- ¡ndol-3-carbonitrilo (Compuesto 332) Etapa A 1 -Etil-2-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-6-metoxi-1 -/-indol-3-carbonitrilo (369 mg, 1 .1 mmoles), preparado tal como en el Ejemplo 1 Gd, se combinó con EtOAc (20 mL) y Pd/C (150 mg, 10%). esta mezcla se hidrogenó a 30 p.s.i. durante 1 hora. Esto se filtró a través de celito. El filtrado se concentró y trituró con éter para proporcionar 2-(3-amino-4-hidroxifenil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (307 mg, 91 %), compuesto 322, en forma de un sólido blanco.

Etapa B 2-(3-Amino-4-hidroxifen¡l)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.33 mmoles), como se preparó en Etapa A, se combinó con CDI (83 mg, 0.51 mmoles), y THF (1 .1 mL). Esto se calentó a 65°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y HCI acuoso. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía con gel de sílice (9/1 , CH2CI2/EtOAc) proporcionó 1 -etil-6-metoxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo (89 mg, 81 %) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 BH Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[ ,41oxazin- 6-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 334) Etapa A: Se combinó ácido bromoacético (52 mg, 0.37 mmoles) con clorhidrato de EDCI (62 mg, 0.4 mmoles) y acetonitrilo (900 µ?_) para formar una solución homogénea. Se agregó a la solución 2-(3-amino-4-hidroxifenil)-1 -etil-6-metox¡-1 /-/-¡ndol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.33 mmoles), preparado tal como en el Ejemplo 1 BG, Etapa B. Se formó muy pronto una pasta espesa. Se agregó . 1 ml_ de acetonitrilo y la mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió luego entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (4/1 , CH2CI2/EtOAc) proporcionó 2-cloro-N-[5-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 -/-indol-2-il)-2-hidroxifenil] acetamida (82 mg, 60%), compuesto 333, en forma de un sólido blanco.

Etapa B 2-Cloro-N-[5-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-2-hidroxi-fenil] acetamida (57 mg, 0.13 mmoles), preparado en la Etapa A, se combinó con K2C03 (55 mg, 0.4 mmoles), y DMF (400 µ?). Esto se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió luego entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (9/1 , H2CI2/EtOAc) proporcionó 1 -etil-6-metoxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo (45 mg, 90%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 BI Preparación de 1 -etil-6-metoxi-2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-benzooxazol-6-il)-1 H- indol-3-carbonitrilo (Compuesto 340) Etapa A Se suspendió 4-ácido aminosalicílico (4.0 g, 26 mmoies) en H2SO4 (26 mL, 2.7M) a-5°C. Nitrito de sodio (1 .8 g, 26.1 mmoies) en H20 (6.5 mL) se enfrió a temperatura de baño de hielo y se agregó por goteo a la mezcla de ácido aminosalicílico en el lapso de 5 minutos. La suspensión resultante se agitó a-5°C durante 15 minutos. Se agregó por goteo a la sal de diazonio una solución de Kl (6.8 g, 41 mmoies) en H2SO4 (13 mL, 1 M) con una emanación considerable de N2. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dividió luego entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (7/3, hexanos/acetona, 1 % ácido acético) proporcionó ácido 4-yodosalicílico (5.33 g, 85-90% puro).

Etapa B Se disolvió ácido 4-yodosalicílico crudo (1 .0 g, 3.8 mmoles) en THF (28 mL) y Et3N (1 .15 mL, 8.2 mmoles). Se agregó DPPA (1 .7 mL, 7.8 mmoles). Esto se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió luego entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (9/1 , CH2CI2/EtOAc) proporcionó 472 mg de intermediario crudo. La trituración con éter proporcionó 6-yodo-3H-benzooxazol-2-ona (369 mg, 37%) en forma de un sólido blanco.

Etapa C 6-Yodo-3H-benzooxazol-2-ona (1 18 mg, 0.45 mmoles) se usó para preparar 1 -etil-6-metoxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 340 (75 mg, 55%), utilizando esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 Gd.

EJEMPLO 1 BJ Preparación de 1 -etil-6-metoxi-2-(4-metil-3-oxo-3,4,-dihidro-2H- benzoí1 ,41oxazin-6-il)-1 -indol-3-carbonitrilo (compuesto 339) 1 -Etil-6-metoxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo (20 mg, 0.058 mmoles), preparado tal como en el Ejemplo 1 BH, se combinó con NaH (14 mg, suspensión al 60% en aceite, 0.35 mmoles). Se agregó THF (300 µ!_). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó una solución de yoduro de metilo (4.4 µ?.) en THF (100 µ?_). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y HCI acuoso. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (9/1 , CH2CI2/EtOAc) proporcionó 1 -etil-6-metoxi-2-(4-metil-3-oxo-3,4,-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (16 mg, 76%) en forma de un sólido blanco . El compuesto siguiente se preparó de manera similar: Compuesto 341 .

EJEMPLO 1 BK Preparación de 1-etil-2-yodo-6-metoxi-5-nitro-1 ½-indol-3-carbonitrilo (compuesto 499) 1 -Et¡l-2-yodo-6-metoxi-1 /-/-¡ndol-3-carbonitrilo (50 mg, 0.15 mmoles), preparado tal como en el Ejemplo 1 Ga, Etapa A, se suspendió en ácido acético (620 ?) a 0°C. Se agregó ácido nítrico (4.25M en AcOH). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió luego entre CH2CI2 y H2O. La capa orgánica se lavó con NaHCO3) acuoso y luego se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (6/4, CH2CI2/hexanos), seguido de trituración con éter, proporcionó 1 -etil-2-yodo-6-metoxi-5-nitro-1 H-indol-3-carbonitrilo (16 mg, 29%) en forma de un sólido amarillo.

EJEMPLO 1 BL Preparación de 1 '-etansulfonil-l-etil-S-metoxi^'.S'-dihidro-l ?? H'- [216'lbiindolil-3-carbonitrilo (compuesto 753) Etapa A Se disolvió 6-nitroindolina (3.0 g, 18.3 mmoles) en THF (45 mL) y Et3N (3.4 mL, 24.4 mmoles) a 0°C. Se agregó por goteo cloruro de acetilo (1 .5 mL, 21 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCI acuoso. La capa orgánica se secó y concentró para proporcionar 1 -acetil-6-nitroindolina (3.8 g, 100%) en forma de un sólido amarillo.

Etapa B 1 -acetilo-6-nitroindolina (3.8 g, 18.3 mmoles) se suspendió en EtOAc (200 mL). Se agregó Pd/C (650 mg, 10%), y la mezcla se hidrogenó a 40-55 p.si.i. durante 2 horas. La mezcla se filtró luego a través de celite. El filtrado se concentró, y el residuo se trituró con éter para proporcionar 1 -acetil-6-aminoindolina (3.18 g, 99%) en forma de un sólido de color naranja.

Etapa C 1 -Acetil-6-aminoindolina (1 .5 g, 8.5 mmoles) para preparar 1 -acetil-6-yodoindolina (1 .06 g, 43%), utilizando esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 1 BI, Etapa A.

Etapa D 1 -Acetil-6-yodoindolina (1 .06 g, 3.7 mmoles), NaOH (1 .16 g, 29 mmoles), EtOH (8 mL), y H2O (6 mL) se calentaron a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió luego entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se extrajo en HCI acuoso. La capa acuosa se basificó a su vez con NaOH, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La trituración en hexano proporcionó 6-yodoindolina (577 mg, 64%) en forma de un sólido de color castaño.

Etapa E Se usó 1 -Yodoindolina (600 mg, 2.45 mmoles) para preparar 1 -etil-6-metox¡-2',3'-d¡h¡dro-1 /-/,1 H-[2)6']b¡indol¡l-3-carbonitrilo (535 mg, 67%), utilizando esencialmente el mismo procedimiento que el Ejemplo 1 Gd, Etapa B.

Etapa F Se usó para preparar 1 -Etil-6-metoxi-2\3'-dihidro-1 H,1 H-[2,6']biindolil-3-carbonitrilo (30 mg, 0.095 mmoles) 1 '-Etansulfonil-1 -Etil-6-metoxi-2',3'-dihidro-1 H,1 /-/'-[2,6']biindolil-3-carbonitrilo (24 mg, 62%), utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 Y. Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la anterior: Compuestos 752 y 754.

EJEMPLO 1 BM Preparación de 5-acetil-1 -etil-6-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-1 H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 844) 1 -Etil-6-metoxi-2-(4-nitrofenil)-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.3 mmoles), preparado por el método del Ejemplo 1 Gc, se suspendió en 1 ,2-dicloroetano (500 µ?_) a 0°C. Se agregó cloruro de acetilo (50 ??, 0.69 mmoles), seguido de AICI3 (55 mg, 0.4 mmoles) en una sola porción. Esto se agitó a 0°C durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 4 horas, y a 45°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió luego entre CH2CI2 y H20. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (195:5 CH2CI2/EtOAc) proporcionó 5-acetil-1 -etíl-6-metox¡-2-(4- nitro-fenil)-1 H-indol-3-carbonitrilo (33 mg, 29%) en forma de un sólido de color naranja.

EJEMPLO 1 BN Preparación de 1 -etil-6-metoxi-5-morfo[in-4-ilmetil-2-(4-nitro-fenM)-1 H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 845) Etapa A 1 -Etil-6-metoxi-2-(4-nitrofenil)-1 H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.3 mmoles), preparado por el método del Ejemplo 1 Gc, se combinó con 1 ,3,5-trioxano (64 mg, 0.71 mmoles) y ácido acético (2.0 mL). Se agregó 33% HBr en ácido acético (2.0 ml_). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió luego entre CH2CI2 y H2O. La capa orgánica se lavó con NaHC03, acuoso y subsiguientemente se secó y concentró. El material crudo se llevó a la Etapa siguiente.

Etapa B Se calentó 6-bromometil-1 -etil-6-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-1 H-indol-3-carbonitrilo crudo (0.3 mmoles) con morfolina (150 µ?, 1 .75 mmoles) y DCE (1 .0 mL) a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió luego entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (50-100%, EtOAc/CH2CI2), seguido de trituración con 1/1 hexano/acetona proporcionó 1 -etil-6-metoxi-5-morfolin-4-ilmetil-2-(4-nitrofenil)-1 H-indol-3-carbonitrilo (57 mg, 44% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.

EJEMPLO 1 BO 2-G4-? -diox»doisotiazolidin-2-il)fenil1-1-ciclopropilmetil-6-metoxi-1 - indol-3-carbonitrilo (compuesto 716) Etapa A A una solución de 6-metoxiindol (5.88 g, 40.0 mmoles) y dicarbonato de di-íer-butilo (9.59 g, 44.0 mmoles) en DCM (50 mL) se agregó, a 40°C bajo agitación, DMAP (0.10 g). Después de agitar durante toda la noche, la mezcla se lavó consecutivamente con HCI 0.1 N, agua y salmuera y secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/hexanos, 1/7) para proveer 6-metoxi- H-indol-1 -carboxilato de ter-butilo (8.48 g, 86%).

Etapa B El Boc-indol anterior (3.08 g, 12.5 mmoles) y borato de isopropilo (4.83 mL, 21 .9 mmoles) se disolvieron en THF anhidro (20 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Bajo agitación, se agregó por goteo LDA (12.5 mL, 1 .5 M mono-THF en complejo ciclohexano, 18.7 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 0.5 horas, seguido de adición de HCI (6 N, 3.0 mL, 18 mmoles) en un baño de agua helada. El solvente orgánico se removió al vacío y el residuo se suspendió en H20 (100 mL) y acidificó con HCI (6 N) a pH 4-5. El precipitado se recogió a través de filtración y se lavó con agua y hexanos y se secó al aire para proporcionar ácido 1 -Boc-6-metoxiindol-2- borónico (3.38 g, 93%).

Etapa C A una solución de 4-yodoanilina (3.18 g, 14.5 mmoles) en piridina (15 mL) a 0°C, se agregó cloruro de 3-cloropropansulfonilo (2.3 mL, 18.9 mmoles). Después de adición, la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y se virtió en agua helada (200 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 X 50 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con HCI (2 N, 2 X 15 mL), agua (2 X 50 mL) y salmuera (20 mL) consecutivamente y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Luego se evaporó el solvente y el residuo se cromatografio para proporcionar 3-cloro-N-(4-yodofenil)propan-1 -sulfonamida (4.68 g, 90%). La prueba con clorosulfonamida obtenida (3.47 g, 9.6 mmoles) se trató luego con K2CO3 (3.33 g, 24.1 mmoles) en DMF (50 mL) a 50°C durante 2 horas. La mezcla se virtió en agua helada (300 mL) y el precipitado se recogió y secó al aire para proporcionar 2-(4-yodoíenil)isotiazolidin-1 ,1 -dióxido esencialmente puro (3.1 1 g, 100%).

Etapa D A una mezcla de ácido 1 -boc-6-metoxiindol-2- borónico preparado en la Etapa B anterior (0.36 g, 1 .25 mmoles), 2-(4-yodofenil)isotiazolidina-1 ,1 -dióxido (0.32 g, 1.0 mmoles) y PdCI2(dppf) (0.037 g, 0.05 mmoles) en (DMF (4.0 mL), se agregó una solución K2C03 acuosa (1 .5 mL, 2.0 M, 3.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego se virtió en agua helada (100 mL). Se recogió el precipitado y se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna evaporativa (gel de sílice, DCM/EtOAc, 9/1 ) para proporcionar 1 - Boc-2-[4-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-metoxi-1 H-indol (0.43 g, 98%). Se preparó el compuesto siguiente de manera similar: Compuesto 768 Etapa E 1 - Boc-2-[4-( ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-metoxi-1 H-indol (1 .63 g, 3.7 mmoles) se trató con TFA (25 mL) en DCM (25 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de remoción de los volátiles, el residuo se agitó cuidadosamente con NaHC03 durante 0.5 horas. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua cuidadosamente y se secó para proporcionar 1 -H-2-[4-( 1 , 1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-metoxiindol esencialmente puro (1 .17 g, 92%). A 0°C, 1 -H-2-[4-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-metoxiindol (0.95 g, 2.8 mmoles) se disolvió en DMF (10 mL) y se trató con isocianato de clorosulfonilo (0.36 mL, 4.2 mmoles). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se virtió en agua helada (150 mL) y a continuación se agitó durante 0.5 horas. Se recogió el precipitado a través de filtración y se lavó cuidadosamente con agua y se secó bajo aire para proporcionar 1 -H-2-[4-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-metoxiindol-3-carbonitrilo (0.89 g, 87%). Se preparó el compuesto siguiente de la misma manera que se describió anteriormente: Compuesto 829 Etapa F A una solución de 1 -H-2-[4-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-metoxiindol-3-carbonitrilo (73 mg, 0.2 mmoles) y K2CO3 (69 mg, 0.5 mmoles) en DMF (3.0 mL) se agregó yoduro ciclopropilmetilo (0.029 mL, 0.3 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche y se virtió en agua helada (10 mL). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y purificó por cromatografía en columna para proveer 2-[4-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-metoxi-1 -ciclopropilmetilindol-3-carbonitrilo, compuesto 716 (73 mg, 87%).

Se prepararon los compuestos siguientes de la misma manera descrita anteriormente: Compuestos 717, 718, 719, 782, 783, 784.

EJEMPLO 1BP Preparación de 2-r4-(1,1'-dioxo-1 6-isotiazolidin-2-il)-6-metoxi-3-oxazol-5- il-1-propil-I -indol (compuesto 805) Etapa A 2-[4-(1 ,1 '-Dioxo-1 6-isotiazolidin-2-il)-6-metoxi-indol (900 mg, 2.62 mmoles), preparado en el Ejemplo 1BO, Etapa D se usó para preparar 2-[4-(1,1'-dioxo- 6-isotiazolidin-2-il)-6-metoxi-1-propil-1 -/-indol (608 mg, 60%), utilizando esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 1 A, Etapa B.

Etapa B 2-[4-(1,1'-Dioxo- 6-isotiazolidin-2-il)-6-metoxi-1-propil-1H-indol (50 mg, 0.13 mmoles) se usó para preparar 2-[4-(1 ,1'-dioxo-1 6-isotiazolidin-2- il)-6-metoxi-3-oxazot-5-il-1 -propil-1 H-indol (9 mg, 15% rendimiento gene acuerdo con el protocolo en el Ejemplo 1 P.

EJEMPLO 1 BQ Preparación de 2-f4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-in-1-etil-6- (trifluormetiQ-1 Wndol-3-carbonitrilo (compuesto 842) Etapa A A una solución de 1 -etil-6-trifluormetilindol-3-carbonitrilo (2.54 g, 10.0 mmoles), preparado por el método del procedimiento 1 A, en THF anhidro (20.0 ml_), a-78°C se agregó LDA (8.3 mL, 1 .5 M mono-THF en ciclohexano, 12.5 mmoles) por goteo. Se siguió mezclando durante 0.5 horas después de la adición, seguido de adición de hexacloroetano y luego la mezcla se llevó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 0.5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se trató con agua. Los orgánicos se extrajeron con diclorometano, se lavaron con agua y salmuera y secaron sobre Na2S04 anhidro. El producto crudo obtenido después de la remoción del solvente se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/hexanos, 3/2) para proporcionar 2-cloro-1 -etil-6-(trifluormetil)-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (1 .75 g, 64%).

Etapa B El cloroindol obtenido anteriormente (0.27 g, 1 .0 mmoles), K2C03 (0.35 g, 2.5 mmoles) y N-Boc-piperazina (0.28 g, 1 .5 mmoles) se agitaron a 70°C en DMF (5.0 mL) durante 3 días y luego se virtieron en agua (50 mL). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. La cromatografía de este producto crudo (gel de sílice, diclorometano/ acetato de etilo, 9/1 ) provee éster ter-butílico de ácido 4-(3-ciano-1 -etil-6-trifluormetil-1 H-indol-2-il)-piperazin-1 -carboxílico, compuesto 785 (0.30 g, 71 %). Los compuestos siguientes se prepararon de la misma manera descrita anteriormente, usando otras aminas: Compuestos 514, 785, 786.

Etapa C Se trató éster ter-butílico de ácido 4-(3-ciano-1 -etil-6-trifluormetil-1 -/-indol-2-il)-piperazina-1 -carboxílico (0.26 g, 6.1 mmoles) con TFA (5 mL) en diclorometano (5 mL) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la remoción de los volátiles, el residuo se trató con NaHCO3 saturado y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua cuidadosamente y secó al aire para proporcionar 1 -etil-2-piperazin-1 -il-6-(trifluormetil)-1 H-indol-3-carbonitrilo esencialmente puro (0.20 g, 100%).

Etapa D A una solución de 1 -etil-2-piperazin-1 -il-6-(trifluormetil)-1 H-indol-3-carbonitrilo (32 mg, 0.1 mmoles), piridina (0.1 mL) es diclorometano (1 .0 mL) se agregó cloruro de ciclopropansulfonilo (28 mg, 0.2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluyó con diclorometano (5 mL), se lavó con HCI (2 N, 2 X 2 mL), agua (2 X 5 mL) y salmuera (5 mL) y cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/ acetato de etilo, 9/1 ) para proveer 2-[4-(ciclopropilsulfonil )piperazin-1 -il]-1 -etil-6-(trifluormetil)-l /-/-indol-3-carbonitrilo, compuesto 842 (30 mg, 70%). Se prepararon estos compuestos siguientes de la misma manera descrita anteriormente, usando cloruros de sulfonilo correspondientes: Compuestos 841 , 843.

EJEMPLO 1 BR f3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1-etil-1 H-indol-6-in-amida ácido etansulfónico (compuesto 835) Etapa A 6-Bromo-2-(4-etoxifen¡l)-1 -etil-1 /-/-¡ndol-3-carbon¡tr¡lo (0.74 g, 2.0 mmoles), compuesto 831 , preparado a partir de 6-bromoindol tal como se describió en el Ejemplo 1 Gb, se mezcló con K2CO3 (0.55 g, 4.0 mmoles), Cul (0.02 g, 0.1 mmoles), carbamato de rer-butilo (0.35 g, 3.0 mmoles), ligando N, A/-dimetilciclohexano-1 ,2-diamino (0.028 g, 0.2 mmoles) y tolueno anhidro (5.0 mL) en tubo sellado. El sistema de reacción se inundó con nitrógeno y luego se agitó a 1 10°C durante la noche. Después de enfriamiento, el solvente se reemplazó con diclorometano y cromatografió (gel de sílice, diclorometano) para proveer éster ter-butílico de ácido [3-ciano-2-(4-etoxi-fenil)-1 -etil-1 H-indol-6-il]-carbámico (0.68 g, 84%), compuesto 832.

Etapa B El compuesto 832 preparado en la Etapa A anterior (0.63 g, 1 .56 mmoles) se trató con TFA/DCM (7.5 mL/7.5 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas, y se extrajeron los volátiles al vacío. El residuo se trató con NaHC03 saturado y el precipitado se recogió por filtración y se lavó cuidadosamente con agua, y se secó al aire para proporcionar 6-amino-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (0.45 g, 96%), compuesto 833.

Etapa C La amina anterior (31 mg, 0.1 mmoles) se trató con cloruro de etansulfonilo (19 mg, 0.15 mmoles) en piridina (1 .0 mL) a temperatura ambiente durante la noche para proveer, después de purificación usando cromatografía en columna, [3-ciano-2-(4-etoxi-fenil)-1 -etil-1 /-/-indol-6-il]-amida de ácido etansulfónico (83%), compuesto 835. Se prepararon los compuestos siguientes de la misma manera que se describió anteriormente: Compuestos 830, 834, 836 y 837.

EJEMPLO 1 BS Preparación de éster etílico de ácido i3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1-etil-1 H- indol-6-in-carbámico (compuesto 838) 6-Amino-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (31 mg, 0.1 mmoles), compuesto 833, preparado en el Ejemplo 1 BR, Etapa B se trató con cloroformato de etilo (16 mg, 0.15 mmoles) en piridina (1 .0 mL) a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar, después de purificación usando cromatografía en columna, éster etílico de ácido [3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 H-indol-6-¡l]-carbámico (30 mg, 79%).

EJEMPLO 1 BT Preparación de 1 -f3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 H-indol-6-il1-3-etil-urea (compuesto 839) 6-Amino-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (31 mg, 0.1 mmoles) se trató con isocianato de etilo (14 mg, 0.2 mmoles) en diclorometano (1 .0 mL) a 40°C durante la noche. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con diclorometano y se secó al aire para proporcionar 1 -[3-ciano-2-(4-etoxi-fenil)-1 -etil-1 H-indol-6-il]-3-etil-urea (36 mg, 95%).

EJEMPLO 1 BU Preparación de 1-(2-cloroetil)-3-r4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iD- fenill-urea (compuesto 442) A una solución de 2-(4-aminofenil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (50 mg, 0.172 mmoles) en THF (2 mL) se agregó isocianato de 2-cloroetilo (22 uL, 0.258 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche a reflujo, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo. El semi-sólido resultante se trituró con hexano y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con 50% de acetato de etilo en hexano y se secó al vacío para proporcionar (62 mg, 91%) de 1-(2-cloroetil)-3-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1/-/-indol-2-il)-fenil]-urea. Utilizando esencialmente el mismo procedimiento, los compuestos siguientes: Compuestos 295, 362, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 443, 444, 445, 446, 511, 512, 513, 600, 620, 626, 627, 628, 679, 680, 681, 740, 741, 742, 743, 748, 749, 750, 751, 774, 817, 818, 846, 847, 848, 954, 955, 956, 957, 958, 987, 999, 1000, 1001, 1008, 1009, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 1016, 1017, 1018, 1019, 1023, 1024, 1027,1036,1039, 1043, 1045, 1060,1061, 1066, 1067,1070, 1080, 1092, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1100, 1101, 1102, 1106, 1108, 1118, 1120, 1124, 1125, 1126, 1136, 1137, 1138, 1139, 1143, 1144, 1156, 1157, 1162, 1163, 1164, 1165, 1171, 1172, 11731197,1190, 1214,1221, 1223, 1224, 1225, 1225, 1227, 1256, 1279, 1301, 1303, 1304, 1305.

EJEMPLO 1 BV Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-f4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-fenil1-1 H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 771 ) A una solución de 1 -(2-cloroetil)-3-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /-/- indol-2-il)-fenil]-urea (100 mg, 0.252 mmoles) en MeOH (10 mL) se agregó KOH 1 M acuoso (504 uL) y luego se agitó a 49°C durante 24 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y luego trituró con hexano y el precipitado se recogió por filtración y se lavó bien con 50% de acetato de etilo en hexano y se secó al vacío para proporcionar 1 -etil-6-metoxi-2-[4-(2-oxo-imidazolidin-1 - tl)-fenil]-1 H-indol-3-carbonitrilo (56 mg, 62%). Usando esencialmente el mismo procedimiento, se prepararon los compuestos siguientes: Compuestos 770, 778.

EJEMPLO 1 BW Preparación de 1-etil-6-isopropoxi-2-í4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenin-1 H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 638) A una solución de éster 2-cloro-etílico de ácido [4-(3-ciano-1 -etil-6-isopropoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenil]-carbámico(30 mg, 0.07 mmoles) en DMF (1 mL) se agregó K2CO3 acuoso (10 mg) y luego se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 81 %). Se prepararon los compuestos siguientes de manera similar: Compuestos 820, 821 , 863, 864.

EJEMPLO 1 BX Preparación de éster etílico de ácido {3-f3-ciano-1-etil-6-(3-pirrolidin-1-il- propoxi indol-2-in-fenil)-carbámico (compuesto 530) Etapa A A una solución de éster etílico de ácido [3-(3-ciano-1 -etil-6- metox¡-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (1 .65 g, 4.37 mmoles) en DCM (20 mL) se agregó BBr3 1 M en DCM (13.12 mL) en un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó 1 hora más a temperatura ambiente y luego se extrajeron los solventes bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y luego se vertió en agua fría. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar éster etílico de ácido [3-(3- ciano-1 -etil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (1 .5 g, 98%).

Etapa B A una solución de éster etílico de ácido [3-(3-ciano-1 -etil-6-hidroxi-1 H-¡ndol-2-il)-fen¡l]-carbámico (1 .2 g, 2.91 mmoles) en DMF (10 mL) se agregó K2C03 (538 mg, 3.9 mmoles) y 3-bromo-1 -cloro propano (383 uL, 3.9 mmoles) y la reacción se agitó toda la noche a 50°C. La mezcla de reacción se vertió luego en agua fría y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar 1 .1 g, 89% del producto deseado.

Etapa C A una solución de éster etílico de ácido {3-[3-ciano-1 -etil-6-(3-pirrolidin-1 -il-propoxi)-1 -/-indol-2-il]-fenil}-carbámico (50 mg, 0.12 mmoles) en CH3CN (2 mL) se agregó DIEA (31 uL, 0.18 mmoles), yoduro de sodio (20 mg, 0.132 mmoles) y pirrolidin (30 uL, 0.36 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo y luego se trituró con hexano y el precipitado se recogió por filtración y se lavó bien con 50% de acetato de etilo en hexano y se secó al vacío para proporcionar 1 -etil-6-isopropoxi-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenil]-1 /-/-indol-3-carbonitrilo, compuesto 638 (46 mg, 85%). Se prepararon los compuestos siguientes de manera similar siguiendo las etapas A-C, anteriores: Compuestos 441 , 447, 491 , 492, 493, 504, 525, 526, 527, 528, 529, 531 , 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539.

EJEMPLO 1 BY Preparación de r3-(3-ciano-1 -etil-6-metox¡-1 H-indol-2-il)-fenil1-tiourea (Compuesto 767) Etapa A El material de partida 2-(3-amino-fenil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol- 3-carbonitrilo (187 mg, 0.642 mmoles) se disolvió en acetona anhidro (3.0 mL). Se agregó a la solución a temperatura ambiente benzoilisotiocianato (107 mg, 0.656 mmoles) y la mezcla se agitó durante 17 horas, tiempo durante el cual se formó un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con acetona y se secó para proporcionar 264 mg de 1 -benzoil-3-[3-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H- indol-2-il)-fenil]-tiourea (90% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro.

Etapa B Una suspensión de 1 -benzoil-3-[3-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H- indol-2-il)-fenil]-tiourea (241 mg, 0.530 mmoles) en alcohol metílico (2.0 mi) y agua (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente mientras se agregaba hidróxido de sodio (31 mg, 0.78 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró para remover el alcohol metílico. Se agregó agua a la mezcla y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 179 mg de [3-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-tiourea, compuesto 767 (rendimiento 96%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 BZ Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-[4-(2-fenilquinazolin-4-ilamino)-fenil1-1 H- indol-3-carbonitrilo (Compuesto 458) Una solución de 2-(4-aminofenil)-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.343 mmoles), 4-cloro-2-fenil-quinazolina (83 mg, 0.34 mmoles) y diisopropiletilamina (0.10 mL, 0.57 mmoles) en etanol absoluto (3 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La solución se enfrió y evaporó, y el residuo recogió en acetato de etilo (50 mL). Esto se lavó con agua y salmuera (50 mL de cada uno), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. El sólido resultante se trituró con éter, se recogió por filtración y se EJEMPLO 1 CA Preparación de dietil f4-(3-ciano-6-etoxi-1-etil-1 H-indol-2-il)-fen¡n- fosforamidato (compuesto 772) Una solución de 2-(4-aminofenil)-6-etoxi-1 -etil-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (148 mg, 0.484 mmoles), cloro fosfato de dietilo (0.086 mL, 0.58 mmoles) y diisopropiletilamina (0.10 mL, 0.57 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se calentó a 80°C durante 24 horas adicionales. La solución se enfrió y se vertió en 50 mL de acetato de etilo. Esto se lavó con agua y salmuera saturada (50 mL cada uno), luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó. El material residual se separó por cromatografía evaporativa (eluyendo 2/1 de acetato de etilo/hexano sobre gel de sílice 60) para proporcionar dietil [4-(3-ciano-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenil]-fosforamidato (108 mg, 0.245 mmoles, 51 %) en forma de un polvo blanco después de evaporación. Se prepararon los ejemplos siguientes de manera similar: Compuestos 936, 937, 942, 943, 944, 1081 .

EJEMPLO 1 CB Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-[4-(5-met¡l-1 ,1-d¡oxo-1A6- [1 ^.Sltiadiazolidin^-ilHenilM H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 726) Etapa A: A una solución de 2-(4-aminofenil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3- carbonitrilo (202 mg, 0.693 mmoles) en piridina (2.0 mL) se agregó cloruro de N^-(cloroetilamino) sulfonilo (222 mg, 1 .39 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y luego se agregó agua (12.0 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 2 mL). El extracto se lavó con HCI acuoso al 10% (2 X 2 mL), agua (2 X 2 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en un evaporador giratorio. El producto crudo se purificó por cromatografía evaporativa (0-5%, acetato de etilo/ cloruro de metileno) para proporcionar 217 mg de A/-(2-cloro-etil)-/V-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol- 2-il)fenil] suifamida, compuesto 724, en forma de un sólido de color tostado (rendimiento 75%).

De manera similar se prepararon los compuestos siguientes: Compuestos 540, 541 , 542, 574, 576, 704.

Etapa B: A una solución de /V-(2-cloro-etil)-/V-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi- 1 H-indol-2-il)fenil] sulíamida (100 mg, 0.241 mmoles) en DMF anhidro (1 .25 mL), se agregó carbonato de potasio (71 .0 mg, 0.514 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, y luego se diluyó con agua (7.5 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 X 2 mL) y el extracto se lavó con agua (2 X 2 mL), se secó sobre MgS04 y se concentró par proporcionar 2-[4-(1 , 1 -dioxo-1 6-[1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 725, en forma de un sólido blanco (84 mg, rendimiento 88%). De manera similar se preparó el compuesto siguiente: Compuesto: 705.

Etapa C: A una solución de 2-[4-(1 , 1 -dioxo-1 6-[1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (34 mg, 0.086 mmoles) en DMF anhidro ( 1 .0 mL) se agregó carbonato potasio (25 mg, 0.18 mmoles) y yodometano (20.4 mg, 0.144 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se diluyó con agua (6.0 mL) para proporcionar un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 1 -etil-6-metoxi-2-[4-(5-metil-1 ,1 -dioxo-1 6- [1 ,2,5]tiadiazolid¡n-2-il)-fenil]-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 726, en forma de un sólido blanco (35 mg, rendimiento 98%). De manera similar se prepararon los compuestos siguientes: Compuesto 727, 1 1 10.

EJEMPLO 1CC Preparación de éster propílico de ácido [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 A indol-2-il)-2-fluorfenil1-carbámico (compuesto 877) Una mezcla bifásica de 2-(4-amino-3-fluorfenil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (74 mg, 0.24 mmoles), preparada tal como se describió en el Ejemplo 1 Gb, y cloro formiato de propilo (0.033 mL, 0.29 mmoles) en EtOAc (3 mL) y NaHC03 saturado (3 mL) se preparó a 0°C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La reacción se diluyó luego con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas se lavaron con H20 y con NaCI saturado y luego se secaron y concentraron. La cromatografía evaporativa (EtOAc/hexanos 10-40%) proporcionó 60 mg (63%) de éster propílico de ácido [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-2-fluorfenilj-carbámico en forma de un sólido blancuzco.

Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar: Compuestos 875, 876, 878, 879. Utilizando 2-(4-amino-3-metilfenil)-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo, se prepararon los compuestos siguientes: Compuestos: 963, 964, 965. Utilizando el mismo material de partida y procedimientos descritos en los ejemplos 1Y, se prepararon los compuestos siguientes: Compuestos 871 , 872, 873, 874. De manera similar, utilizando 2-(4-amino-3-metilfenil)-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo, se prepararon los compuestos siguientes: Compuestos 959, 960, 961 , 962. Utilizando el mismo material de partida y procedimientos descritos en los ejemplos 1 BU, se prepararon los compuestos siguientes: 909, 910, 91 1 . De manera similar, utilizando 2-(4-amino-3-metilfenil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbon¡trilo, se prepararon los compuestos siguientes: Compuesto: 966, 967.

EJEMPLO 1 CD Preparación de-amida de ácido ciclopropancarboxílico (4-í3-ciano-1 -etil- 6-(2-imidazol-1-il-etoxi )-M+ indol-2-¡n-fenil) (compuesto 1183) Etapa A: A una solución de compuesto 2-(4-aminofenil)-6-etoxi-1 -etil-1 H- indol-3-carbonitrilo (3.66 g, 12 mmoles), preparado tal como se describió en el Ejemplo 1 Gb, en 20 mL de THF se agregó Et3N (3.37 mi) y cloruro de ciclopropancarbonil (1 .6 mL, 18 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2X), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró. El residuo se recristalizó con acetato de etilo y hexano para proporcionar 99% de [4-(3-ciano-6-etoxi-1 - etil-1 H-indol-2-il)-fenil]-amida de ácido ciclopropancarboxílico.

Etapa B: A una solución de [4-(3-ciano-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenil]-amida de ácido ciclopropancarboxilico (4.4 g, 1 1 .8 mmoles) en 60 mL de DCM se agregó BBr3 (6.65 mL, 70 mmoles) a -10°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 3 horas a 0°C. Luego se agregó NaHC03 acuoso a la mezcla cuidadosamente hasta que basificó. El sólido crudo se recogió por filtración para proporcionar 91 % de [4-(3-ciano-1 -etil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-amida de ácido ciclopropancarboxilico y se usó la Etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa C: A una solución de [4-(3-ciano-1 -etil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-amida de ácido ciclopropancarboxilico (4 g, 1 1 .6 mmoles) en 15 mL de MEK se agregó K2CO3 (8 g, 58 mmoles) y 1 -bromo-2-cloro-etano (6.7 mL, 70 mmoles). Luego la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica separó, se lavó con salmuera (2X), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 81 % de {4-[6-(2-cloro etoxi)-3-ciano-1 -etil-1 H-indol-2-il]-fenil}-amida de ácido ciclopropancarboxilico crudo.

Etapa D: A una solución de {4-[6-(2-cloro etoxi)-3-ciano-1 -etil-1 H-indol-2-il]-fenil}-amida de ácido ciclopropancarboxilico (102 mg, 0.25 mmoles) en 1.5 ml_ de acetonitrilo se agregaron Nal (46 mg, 0.275 mmoles), K2C03 (138 mg, 1 mmoles) y ¡midazol (51 mg, 0.75 mmoles) en un tubo sellado. Luego la mezcla se calentó a 90°C y se agitó durante la noche. Después se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2X), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativo para proporcionar 71 % de {4-[3-ciano-1 -etil-6-(2-imidazol-1 -il-etoxi )-1 H-indol-2-il]-fenil}-amida de ácido ciclopropancarboxílico. Usando el mismo procedimiento y substituyendo los reactivos nucleofílicos apropiados se obtuvieron los compuestos siguientes: Compuestos 952, 1025, 1054, 1090, 1091 , 1092, 1093, 1 184, 1394, 1395, 1413, 1414.

EJEMPLO 1CE Preparación de f4-(3-ciano-1-etil-6-trifluormetoxiíndol-2-il)feninamida de ácido etansulfónico (compuesto 881) Etapa A: A una suspensión de f-BuONO (8.01 ml_, 67.5 mmoles) y CuCI2 (7.26 g, 54 mmoles) en acetonitrilo (50 ml_), a 61 °C con agitación suave se agregó 2-nitro-4-trifluormetoxianilina (10.0 g, 45.0 mmoles) en porciones. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas después de la adición. El solvente se removió en una roto evaporadora y el residuo se trató con HCI (6 N, 200 mL), y extrajo con dicloro metano (3 x 100 mL). Los extractos se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se pasaron a través de una corta almohadilla de gel de sílice. El solvente se removió y el residuo se agregó a una suspensión de ciano acetato de bencilo (7.88 g, 45 mmoles) y K2C03 (12.42 g, 90 mmoles) en DMF (100 mL). Esta mezcla se agitó luego a 45°C durante la noche y se vertió en agua helada (700 mL), y se extrajo con dicloro metano (3 x 100 mL). Los orgánicos se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se pasaron nuevamente a través de una corta almohadilla de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Luego el solvente se reemplazó con EtOH (160 mL), ácido acético (16 mL) y agua (16 mL), y la mezcla de reacción se hidrogenó sobre Pd/C al 5% (2.80 g) a 50 psi durante la noche. La mezcla se filtró sobre celite y se removieron los volátiles al vacío. El residuo se disolvió en dicloro metano (200 mL), se lavó con Na2CO3 (2 , 2 x 50 mL), agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL) y se secó sobre Na2S04 anhidro. El producto crudo, obtenido después de la remoción del solvente, se cromatografió (gel de sílice, DCM/ Hexanos, 1/1 ) par proporcionar 6-trifluormetoxiindol (5.70 g, 63% en base a 2-nitro-4-triíluormetoxianilina).

Etapa B: A una solución de 6-trifluormetoxiindol (2.68 g, 13.3 mmoles) en DMF seco (10 mL) a 0°C, se agregó isocianato de clorosulfonilo (2.35 g, 1 .44 mL, 16.6 mmoles). La mezcla llevó luego a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en hielo (100 mL) y se agitó durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración y se lavó cuidadosamente con agua y se secó al vacío, donde luego se disolvió en DMF (15 mL). A la solución se agregó K2C03 y Etl (2.59 g, 1 .34 mL, 16.6 mmoles), y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Luego se vertió en agua helada (200 mL). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua, se secó al aire y purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM) para proporcionar 1 -etil-6-trifluormetoxiindol-3-carbonitrilo (2.90 g, 86%).

Etapa C: A una solución del intermediario (2.03 g, 8.0 mmoles) obtenido anteriormente, borato de triisopropilo (2.16 g, 2.65 mL, 12.0 mmoles) en THF seco ( 15 mL) a -78°C se agregó LDA (6.7 mL, 1 .5 M, 10.0 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos después de la adición, luego llevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Luego se enfrió a -78°C seguido de adición de 4-yodoanilina (2.10 g, 9.6 mmoles), PdCI2(dppf) (0.29 g, 0.4 mmoles), DMF (30 mL) y K2CO3 (12.0 mL, 2.0 M, 24.0 mmoles). La mezcla se llevó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche y se vertió en agua helada (400 mL). El precipitado se recogió y lavó con agua, se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/DCM, 0.5/9.5) para proporcionar 2-(4-aminofenil)-1 -etil-6-trifluormetoxiindol-3-carbonitrilo (1 .99 g, 72%).

Etapa D: A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (31 mg, 0.1 mmoles) en piridina seca (1 .0 mL) se agregó cloruro de etansulfonilo ( 14 µ?, 0.15 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con agua (5 mL). Los orgánicos se extrajeron con DCM (5 mL) y se lavaron con HCI (2N, 2 x 3 mL), agua (2 x 4 mL) y salmuera (3 mL) y cromatografió (gel de sílice, EtOAc/DCM, 0.5/9.5) para proporcionar el producto, [4-(3-ciano-1 -etil-6-trifluormetoxiindol-2-il)fenil]amida de ácido etansulfónico (33 mg, 83%). Los compuestos 882, 883, 884, 885, 887, 888, 889 se prepararon utilizando la vía anterior empleando cloruros de alquiisulfonilo apropiados (procedimiento 1 Y) o bien cloro formiatos (procedimiento 1 AJ).

EJEMPLO 1CF Preparación de 2-f4-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenill-1-etil-6- (trifluormetoxi)indol-3-carbonitrilo (compuesto 903) F 3CO 0 °C - TA , 3 r H Etapa A: A una solución de 6-trifluormetoxiindol (3.01 g, 15.0 mmoles) y dicarbonato di- ter-butilo (3.59 g, 16.5 mmoles) en DCM (30 mL) a 40°C se agregó DMAP (0.04 g) bajo agitación. Después de agitar durante la noche, la mezcla se lavó consecutivamente con N HCI 0.1 , agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se cromatograíió (gel de sílice, EtOAc/Hexanos, 1/9) para proporcionar 6-trifluormetoxi-1 H-indol-1 -carboxilato de ter-butilo.

Etapa B: El Boc-indol anterior y borato de triisopropilo (4.73 g, 5.8 mL, 26.3 mmoles) se disolvieron en THF anhidro (20 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Mientras se agitaba, se agregó por goteo LDA (15.0 mL, 1 .5 M mono-THF complejo en ciciohexano, 22.5 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 0.5 horas, seguido de adición de HCI (6 N, 3.75 mL, 22.5 mmoles) en un baño de agua helada. El solvente orgánico se removió al vacío y el residuo se suspendió en H20 (100 mL) y se acidificó con HCI (6 N) a pH 4-5. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y hexanos y se secó al aire para proporcionar ácido 1 -Boc-6-trifluormetoxiindol-2-borónico (2.56 g, 49%).

Etapa C: A una mezcla de ácido 1 -Boc-6-trifluormetoxiindol-2-borónico preparado anteriormente (0.74 g, 2.1 mmoles), 2-(4-yodofenil) isotiazolidina-1 ,1 -dióxido (0.76 g, 2.4 mmoles), y PdCI2 (dppf) (0.08 g, 0.1 mmoles) en DMF (6.0 mL), se agregó una solución de K2CO3 (3.2 mL, 2.0 M, 6.4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en agua helada (100 mL). El precipitado se recogió y se lavó con agua y purificó por cromatografía en columna evaporativa (gel de sílice, DCM/EtOAc, 9/1 ) para proporcionar 1 - Boc-2-[4-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-metoxiindol, que se trató con 50% de TFA en DCM (15 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la remoción de los volátiles, el residuo se agitó cuidadosamente con NaHCO3 saturado durante 0.5 horas. El precipitado se recogió a través de filtración y se lavó cuidadosamente con agua y se secó para proveer 1 -H-2-[4-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-trifluormetoxiindol esencialmente puro.

Etapa D: A 0°C, una solución del intermediario obtenido anteriormente en DMF seco (10 mL) se trató con isocianato de cloro sulfonilo (0.38 g, 0.23 mL, 2.68 mmoles). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en agua helada (150 mL) y luego se agitó durante 0.5 horas. El precipitado se recogió por filtración y se lavó cuidadosamente con agua y se secó al aire para proporcionar 1 -H-2-[4-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-trifluormetoxiindol-3-carbonitrilo (0.81 g, 90%).

Etapa E: A una solución de 1 -H-2-[4-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)íenil]-6-trifluormetoxiindol-3-carbonitrilo (63 mg, 0.15 mmoles) y K2CO3 (62 mg, 0.45 mmoles) en DMF (2.0 mL) se agregó yoduro de etilo (36 µ?, 0.45 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche y se vertió en agua helada (10 mL). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 2-[4-( 1 , 1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-trifluormetoxi-1 -etilindol-3-carbonrtrilo (59 mg, 88%). Se prepararon los compuestos siguientes de la misma manera que se describió anteriormente: Compuestos 902, 904, 905, 906.

EJEMPLO 1 CG Preparación de éster isopropílico de ácido í4-(3-ciano-1-ciclopropil-6- metoxiindol-2-il)fenincarbámico (compuesto 234) Etapa A: A una suspensión de ácido 2-bromo-4-metoxifenilacético (24.5 g, 100 mmoles) en DCM (100 mL), durante la agitación, se agregó DMF (-10 ml_) hasta que todo el sólido desapareció, el cual es seguido por la adición de DCC (22.66 g, 1 10 mmoles) y HOBt (14.85 g, 1 10 mmoles). Después de agitar a TA durante 10 minutos, se agregó a la mezcla ciclopropilamina (8.55 g, 10.4 mL, 150 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El sólido se filtró y lavó cuidadosamente con DCM (300 mL). El filtrado se enfrió a -10°C y se agitó suavemente durante 1 hora y se filtró nuevamente para remover el sub-producto urea adicional. El filtrado se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice y se eluyó con DCM/EtOAc, 8/2). Después de remoción del solvente, se obtuvo el intermediario ciclopropil amida en forma de un sólido blanco (28.34 g, 100 %). Etapa B: Una mezcla de la amida anterior (1 4.2 g, 50.0 mmoles), K2C03 (13.8 g, 100 mmoles), Cul (0.74 g, 5.0 mmoles) y ?/,?/'-dimetilciclohexano diamina (1 .42 g, 1 .57 mL, 10.0 mmoles) en tolueno (150 mL) se agitó a 1 10°C bajo atmósfera de N2 durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre celite y se lavó cuidadosamente con DCM. El filtrado se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad y el residuo se cromatografió (DCM/EtOAc, 9.5/0.5) para proporcionar el producto, 1 -ciclopropil-6-metoxioxindol en forma de un sólido de color amarillo pálido (4.30 g, 42 %).

Etapa C: A una solución del oxindol obtenido anteriormente (5.0 g, 24.6 mmoles) en DCM seco (25 mL), a 0°C, se agregó DIBAL-H (1 .0 M en DCM, 35.0 mL, 35.0 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se enfrió nuevamente a 0°C, seguido de adición de HCI (2 N) por goteo. La capa de DCM se lavó con HCI (2 N, 10 mL) agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El producto crudo obtenido después de la remoción del solvente se cromatografió (hexanos/EtOAc, 9.5/0.5) para proporcionar 1 -ciclopropil-6-metoxiindol en forma de un aceite incoloro (4.52 g, 98%).

Etapa D: A una solución de 1 -ciclopropil-6-metoxiindol (3.29 g, 17.6 mmoles) en DMF seco (30 mL), a 0°C, se agregó isocianato de cloro sulfonilo (3.1 1 g, 1 .91 mL, 22.0 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguida de elaboración acuosa. La cromatografía (gel de sílice, hexano s/EtOAc, 9/1 ) proporcionó 3-ciano-1 -ciclopropil-6-metoxiindol (3.05 g, 82%).

Etapa E: A una solución del intermediario (2.65 g, 12.5 mmoles) obtenido anteriormente y borato de triisopropilo (3.38 g, 4.14 mL, 18.8 mmoles) en THF seco (18 mL) a -78°C se agregó LDA (10 mL, 1 .5 M, 15.0 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos después de la adición, luego llevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Luego se enfrió a -78°C seguido de adición de 4-yodoanilina (3.29 g, 15.0 mmoles), PdCI2(dppf) (0.46 g, 0.6 mmoles), DMF (40 mL) y K2C03 (18.8 mL, 2.0 M, 37.6 mmoles). La mezcla se llevó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche y luego se vertió en agua helada (400 mL). El precipitado se recogió y se lavó con agua, y después de secar, se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/DCM, 0.5/9.5) para proporcionar 2-(4-aminofenil)-1 -ciclopropil-6-metoxiindol-3-carbonitrilo (2.84 g, 75%).

Etapa F: A una solución del compuesto obtenido en la Etapa E (61 mg, 0.2 mmoles) en piridina seca (2.0 mL) se agregó cloro formiato de isopropilo (0.3 mL, 1 .0 M, 0.3 mmoles) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente la noche y diluyó con agua (10 mL). La capa orgánica se extrajo con DCM ( 0 mL) y se lavó con HCI (2N, 2 x 3 mL), agua (2 x 4 mL) y salmuera (3 mL) y se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/DCM, 0.5/9.5) para proveer el producto, éster isopropílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclopropil-6-metoxiindol-2-¡l)fenil]carbámico (66 mg, 85%). Los compuestos 1235 y 1236 se prepararon utilizando el la química anterior.

EJEMPLO 1 CH Preparación de 1 -alil-6-metoxi-2-f4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenin-1 H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 938) M Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1Gb, substituyendo 1 -alil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (92.3 mg, 0.43 mmoles) y 1 -(4-yodofenil)-pirrolidin-2-ona se obtiene 99.0 mg (61.3 % de rendimiento) del compuesto 938.

EJEMPLO 1 CI Preparación de 6-ciclopropoxi-2-r4-(1 ,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-M)-fenin- 1 -etil-1 rt-indol-3-carbonitrilo (compuesto 1046) 7 Etapa A: A una solución de 6-hidrozoo-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (503.9 mg, 2.70 mmoles) en 5 mL de DMF se agregó anhidro K2CO3 (1 .12 g, 8.12 mmoles) y 1 -bromo 2-fluoretano (41 3.7 mg, 3.29 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80°C hasta que se consumió el material de partida completamente de acuerdo a lo determinado por la TLC. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó ter-butóxido de potasio (1 M solución en THF, 5.5 mi, 5.43 mmoles), y se continuó la agitación a 80°C durante la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc (30 mL) y 1 N HCI (20 mL). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturada, NaCI saturado y se secó y concentró. El producto se aisló por cromatografía (EtOAc/hexanos, 10-25%) sobre gel de sílice para proporcionar 430.2 mg (74.9%) 1 -etil-6-vinilos-1 -/-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido blanco.

Etapa B: A través de una jeringa, se agregó dietil zinc a una mezcla de 1 -etil-6-viniloxi-1 H-indol-3-carbonitr¡lo (288.1 mg, 1 .36 mmoles), cloro yodometano (268.9 mg, 1 .53 mmoles) y 5 mi de 1 ,2-dicloro etano en un período de 10 minutos, manteniendo la temperatura a -10°C. La mezcla se calentó a 20-25°C durante 20 minutos, y luego se enfrió nuevamente a 0°C. Se agregaron consecutivamente a esta temperatura NH4CI saturado (15 mL), hidróxido de amonio concentrado (15 mL), y acetato de etilo (15 mL), y se agitó durante 1 0 minutos. Después de separa las fases, la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (10 ml_). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NH4CI saturado (10 ml_), se secaron sobre MgSO4 y luego la solución se concentró y el producto se purificó por cromatografía, eluyendo con 15-30% de acetato de etilo/hexanos para obtener 140.5 mg (45.7% de rendimiento) de 6-ciclopropoxi-1 -etil-1 /-/-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo.

Etapa C: Utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Gb substituyendo 4-yodoanilina con 2-(4-yodo-fenil)-isotiazolidina 1 ,1 -dióxido se obtiene el compuesto del título. De manera similar, siguiendo las etapas A a C, anteriores, se preparó también el compuesto 1047.

EJEMPLO CJ -Amida de ácido propan-1-sulfonico f4-(3-ciano-6-difluormetoxi-1-etil-1 H- indol-2-il)-fenin (compuesto 928) 4. K2C03 (3 , 30. ) PdCI2dppf pirimidina Etapa A: A una solución de 6-difluormetoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (316.3 mg, 1.34 mmoles) y borato de triisopropilo (402.9 mg, 2.14 mmoles) en THF (15 ml_) se enfrió a -78°C y se trató con LDA (1 .5 M mono-THF en ciclohexano, 1 .07 mL, 1.61 mmoles). Después de la adición, el baño de acetona/hielo seco se intercambió con un baño de agua helada y la solución se agitó 30 minutos más. La solución se enfrió a-78°C y se agregó consecutivamente una solución de 4-yodoanilina (299.5 mg, 1 .37 mmoles) en DMF (8 mL), K2CO3 (2M, 2.01 mL, 6.02 mmoles) y PdCI2dppf (51 .3 mg, 0.07 mmoles). La mezcla se desgasificó mediante tres ciclos sucesivos de purga por bombeo al vacío/N2 y se agitó durante la noche (ca. 16 horas). La mezcla de reacción se vertió en 4 volúmenes de agua, y se agregaron 4 volúmenes de acetato de etilo. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua, con NaCI saturado y luego se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y evaporaron. El material remanente se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 5-15% acetato de etilo/hexanos sobre gel de sílice para proporcionar 304.5 mg (70%) del intermediario anilina en forma de un sólido blanco.

Etapa B: Utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Y y substituyendo el cloruro de n-propilsulfonilo se obtiene el compuesto del título. Los compuestos siguientes se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento y substituyendo otros cloruros de sulfonilo: Compuestos 929, 930, 931.

EJEMPLO 1 CK Ester metilito de ácido [4-(3-ciano-6-difluormetoxi-1-ettl-1 H-indol-2-iQ- fenin-carbámico (compuesto 1130) Una solución de 2-(4-aminofenil)-6-difluormetoxi-1 -etil-1 /- -indol-3-carbonitrilo (200 mg, 0.61 1 mmoles) y cloro formiato de metilo (95 L, 1 .23 mmoles) en acetato de etilo (2 mL) se trató con 2 M una solución de carbonato de potasio acuoso (0.370 mL, 0.74 mmoles), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante la noche. Se agregó una solución satura de salmuera (1 mL), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó. El sólido resultante se trituró con 1/1 de éter-hexano, se recogió por filtración y se secó al vació para proporcionar el producto del título en forma de un sólido blanco. De manera similar se prepararon a partir de los reactivos apropiados: Compuestos 1 131 , 1 132, 1 133, 1 134, 1 135.

EJEMPLO 1 CL 1-f4-(3-ciano-6-difluorometoxi-1-etil-1 H-indol-2-il)-fenin-3-propil-urea (Compuesto 893) Una solución de 2-(4-aminofenil)-6-difluormetoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (200 mg, 0.61 1 mmoles) en 1 ,2-dicloro etano (2 mL) se trató con isocianato n-propilo (1 15 mL, 1 .23 mmoles) y trietilamina (170 mL, 1 .22 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se concentró. El material residual se separó por cromatografía de gel de sílice (1/2 acetato de etilo-hexano) para proporcionar el producto del título en forma de un sólido. De manera similar se preparó a partir de los reactivos apropiados: Compuestos 892, 894.

EJEMPLO 1 C Preparación de-amida de ácido morfolin-4-carboxílico r4-(3-ciano-1 - ciclobutil-6-etoxi-1 Wndol-2-il)-fen¡n (compuesto 1166) Etapa A: 6-Etox¡-1 -/-indol-3-carbonitr¡lo (2.8 g, 15 mmoles), preparado tal como se muestra en el Ejemplo 1 A, Etapa A, se combinó con Cs2C03 (1 1 .6 g, 35.6 mmoles), DMF (21 mL), y bromuro de ciclobutilo (1 .73 mL, 17.9 mmoles) en un tubo cerrado. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 8 horas. Esto se apagó luego con H2O (200 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó nuevamente con H2O, y luego con salmuera La fase orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel sílice (hexano s/CH2CI2, 50-100%) provee 1 -ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (3.00 g, 83%) en forma de un sólido blanco.

Etapa B: Siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 1 Gb, 1 -ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (3.0 g, 12.4 mmoles) se convirtió a través de acoplamiento Suzuki para proporcionar 2-(4-aminofenil)-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (2.60 g, 68%) en forma de sólido blancuzco.

Etapa C: 2-(4-aminofenil)-1 -ciclobutil-6-etoxi- 1 H-indol-3-carbonitrilo (40 mg, 0.12 mmoles), 4-nitrofenil cloro formato (60 mg, 0.30 mmoles), CH2CI2 (400 µ?_), y piridina (25 µ?_, 0.31 mmoles) se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó morfolina (60 µ?_, 0.70 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaOH acuoso diluido para eliminar el subproducto nitrofenol amarillo. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 7/3) provee-amida de ácido morfolin-4-carboxílico [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 -/-indol-2-il)-fenil] (53 mg, 100%) en forma de un sólido blanco. Los compuestos siguientes se preparan de manera similar, usando la amina apropiada en la Etapa final: Compuestos 1087, 1088, 1089, 1 1 19, 1 159, 1 168, 1 191 , 1266, 1288, 1324, 1325, 1326.

EJEMPLO 1 CN Preparación de éster 1-ciclopropil-etílico de ácido raof 4-(3-ciano-1- ciclobutil-6-etox¡-1 H-indol-2-il)-fenin-carbámico (compuesto 1147) 2-(4-Aminoíen¡l)-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 /-/-¡ndol-3-carbonitrilo (50 mg, 0.15 mmoles), preparado tal como en el Ejemplo 1 CM, Etapa B, se combinó con 4- cloro formiato nitrofenilo (76 mg, 0.38 mmoles), DCE (0.5 mL), y piridina (30 µ?, 0.37 mmoles). Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó Rac-ciclopropil metil carbinol (100 µ?, 0.98 mmoles). Esta mezcla se calentó a 75°C toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego en CH2CI2 y se lavó con NaOH acuoso diluido para remover el subproducto nitrofenol amarillo. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2) proporcionó éster 1 -ciclopropil-etílico de ácido rac-[4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (40 mg, 60%) en forma de un sólido blanco. Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar, usando los alcoholes apropiados: Compuestos 1 146, 1 158, 1 167, 1 192, 1208, 1209, 1210, 1215, 1216, 1240, 1241 , 1242, 1243, 1244, 1246, 1247, 1248, 1249, 1250, 1264, 1265, 1267, 1268, 1281 , 1282, 1283, 1286, 1287, 1289, 1290, 1291 , 1292, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1312, 1313.

EJEMPLO 1 CO Preparación de 1 -ciclobut¡l-6-etoxi-2-(4-etilamínofenil)-1 H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 1239) Etapa A: 2-(4-am¡nofenilo)-1 -ciclobut¡l-6-etoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (600 mg, 1 .81 mmoles), preparado como en el Ejemplo 1 CM, Etapa B, se suspendió en CH2CI2 (18 mL), y Et3N (390 µ?, 2.7 mmoles). Se agregó por goteo anhídrido trifluoracético (310 µL·, 2.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se completó la disolución. La mezcla de reacción se lavó luego con una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó y concentró para proporcionar A/-[4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamida (802 mg, 100%) en forma de un sólido amarillo.

Etapa B: /V-[4-(3-Ciano-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 /-/-¡ndol-2-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamida (800 mg, 1 .8 mmoies) se disolvió en DMF (10 mL). Se agregó NaH (140 mg, suspensión en aceite al 60%, 3.5 mmoies). Esto se agitó a temperatura ambiente durante unos pocos minutos, después de los cual se agregó yoduro de etilo (176 µ?, 2.2 mmoies). Esto se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego a 75°C durante 6 horas. Son necesarias porciones adicionales de NaH (200 mg, 5.0 mmoies) y yodoetano (200 µ?, 2.5 mmoies) para impulsar adicionalmente la reacción. Esto se calentó durante la noche a 75°C. Se agregó yodiduro de etilo adicional (200 µ?, 2.5 mmoies). Esto se calentó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se diluyó luego en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó y concentró. La cromatografía de gel de sílice (CH2CI2) proporciona 384 mg de una mezcla inseparable de la A/-[4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 -/-indol-2-il)-fenil]-N-etil-2,2,2-trifluor-acetamida y se hidroliza en 1 -ciclobutil-6-etoxi-2-(4-etilamino-fenil)-1 /-/-indol-3-carbonitrilo.

Etapa C: La mezcla cruda de la Etapa previa se disolvió en metanol (5 ml_). Se agregó NaOH 6N (1.0 ml_, 6 mmoles), y la mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó luego en H2O y se extrajo en CH2CI2. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2) provee puro 1 -ciclobutil-6-etox¡-2-(4-etilaminofenil)-1 H-indol-3-carbonitrilo (343 mg, 53% en dos etapas) en forma de un sólido blanco. Se aisla 1 -ciclobutil-2-(4-dietilamino-fenil)-6-etoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 1217, 77 mg, 1 1 %) en forma de un subproducto de la reacción descrita en el Ejemplo 1 CO, Etapa B.

EJEMPLO 1 CP Preparación de éster ciclopentílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobut'il-6- etoxi-1 -/-indol-2-il)-fen¡n-etil-carbámico (compuesto 1251) 1 -Ciclobutil-6-etoxi-2-(4-etilaminofenil)-1 H-indol-3-carbonitrilo (35 mg, 0.10 mmoles), preparado tal como en el Ejemplo 1 CO, Etapa C, se disolvió en piridina (300 µ?). Se agregó cloro formiato de ciclopentilo (25 µ?, 0.17 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó más cloro formiato (10µ?, 0.07 mmoles) para llevar la reacción hasta su completamiento. Después de 90 minutos adicionales de agitación, La mezcla de reacción se divide entre HCI acuoso y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel sílice provee éster ciclopentílico de ácido [4-(3-ciano-1 - ciclobutil-6-etoxi-1 -/-indol-2-il)-fenil]-etil-carbámico (41 mg, 87%) en forma de un sólido blanco. El compuesto 1252 se preparó de manera similar usando cloro formiato apropiado.

EJEMPLO 1 CQ Preparación de éster isopropílico de ácido (4-r3-c¡ano-1-ciclobutil-6-(3- G1 ^^Itriazol-I -il-propox¡ )-1 indol-2-il1-fen¡l)-carbámico (compuesto 1255) Etapa A: A una solución éster isopropílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil- 6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (950 mg, 2.35 mmoles) en DCM (10 mL) se agregó BBr3 (556 uL, 5.9 mmoles) en un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se agregó agua (1 mL). Se extrajeron los solventes bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y luego se vertió en agua fría. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar éster isopropílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (650 mg, 71 %).

Etapa B: A una solución de éster isopropílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (340 mg, 0.87 mmoles) en DMF (2 mL) se agregó K2C03 (1 32 mg, 0.96 mmoles) y 3-bromo-1 -cloro propano (172 uL, 1 .75 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 horas a 60°C. La mezcla de reacción se vertió luego en agua fría y se recogió el precipitado por filtración y se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar 370 mg (92%) del producto deseado.

Etapa C: A una solución de éster isopropílico de ácido {4-[6-(3-cloro-propoxi)-3-ciano-1 -ciclobutil-1 -/-indol-2-il]-fenil}-carbámico (37 mg, 0.08 mmoles) en CH3CN (1 mL) se agregó yoduro de sodio (71 mg, 0.48 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. El solvente se evaporó luego y el residuo se diluyó con DMF anhidro (1 mL) y luego se trató con la sal de sodio de 1 ,2,4-triazol (0.16 mmoles) a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se extrajo bajo presión reducido y el residuo se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y trituró con hexano y el precipitado se recogió por filtración y se lavó bien con 50% de acetato de etilo en hexano y se secó al vacío para proporcionar éster isopropílico de ácido {4-[3-ciano-1 -ciclobutil-6- (3-[1 ,2,4]triazol-1 -il-propoxi)-1 H-indol-2-il]-fen¡l}-carbám¡co, compuesto 1255 (31 mg, 78%). Los compuestos siguientes se preparan de manera similar siguiendo las etapas A-C, anteriores: Compuestos 1253, 1254, 1260, 1261 , 1262, 1427, 1430, EJEMPLO 1 C Preparación de éster isopropílico de ácido (4-r3-ciano-1-ciclobutil-6-(2- ri,2,41triazol-1-¡l-etoxi)-1 indol-2-¡n-fenilo)-carbám¡co (compuesto 1276) Etapa A: A una solución de éster isopropílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 -/-indol-2-il)-fenil]-carbámico (390 mg, 1 .0 mmoles) en CH3CN (5 mL) se agregó K2CO3 (414 mg, 3.0 mmoles) y 3-bromo-1 -cloroetano (250 uL, 3.0 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 horas a 80°C. La mezcla de reacción se virtió luego en agua fría y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar 420 mg, 93% del producto deseado.

Etapa B: A una solución de éster isopropílico de ácido {4-[6-(3-cloroetoxi)-3-ciano-1 -ciclobutil-1 H-indol-2-il]-fenil}-carbámico (42 mg, 0.09 mmoles) en CH3CN (1 mL) se agregó yoduro de sodio (56 mg, 0.37 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con DMF anhidro (1 mL) y luego se trató con la sal de sodio de 1 ,2,4-triazol (0.18 mmoles) a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y trituró con hexano. El precipitado se recogió por filtración y se lavó bien con 50% de acetato de etilo en hexano y se secó al vacío para proporcionar éster isopropílico de ácido 4-[3-ciano-1 -c¡clobutil-6-(3-[1 ,2,4]triazol-1 -il-etoxi)-1 /-/-indol-2-il]-fenil}-carbámico, compuesto 1276 (28 mg, 64%). Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar siguiendo las etapas A y B, anteriores: Compuestos 1269, 1270, 1271 , 1272, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1434, 1435.

EJEMPLO 1 CS Preparación de éster 1 -¡sopropil-etílico de ácido (4-[3-ciano-1 -ciclobutil- 6-(2-f 1 ,2,41triazol-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-il1-fenil)-carbámico (compuesto 1329) Etapa A: A una solución de 2-(4-aminofenil)-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (909 mg, 3 mmoles) en piridina (5 mL) se agregó cloroformiato de 4-nitrofenil (6 mmoles) a temperatura ambiente y luego se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la reacción se agregó ciclopropil metil carbinol y luego se agitó durante 8 horas a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó con HCI 1 N y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc y se trituró con hexano. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar éster 1 -ciclopropil-etílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbám¡co (996 mg, 80%).

Etapa B: A una solución de éster 1 -ciclopropil-etílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 -/-indol-2-il)-fenil]-carbámico (1 .5 g, 3.61 mmoles) en CH3CN (8 mL) se agregó K2CO3 ( 1 .5 g, 10.8 mmoles) y 2-bromo-1 -cloroetano (895 uL, 10.8 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 horas a 80°C. La mezcla de reacción se virtió luego en agua fría y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar 1 .46 g, 84% del producto deseado.

Etapa C: A una solución de éster 1 -ciclopropil-etílico de ácido {4-[6-(2-cloroetoxi)-3-ciano-1 -ciclobutil-1 /-y-indol-2-il]-fenil}-carbámico (1 .46 g, 3.05 mmoles) en CH3CN (10 mL) se agregó yoduro de sodio (1 .84 g, 12.22 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con DMF anhidro (20 mL) y luego se usó sin purificación adicional. A 1 mL de la solución de DMF que contenía el intermediario yodoetilo (0.153 mmoles) se agregó la sal de sodio de 1 ,2,4-triazol (0.31 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 0.5 mL de DMF y se purificó el producto deseado por LC preparativa para proporcionar éster 1 -ciclopropil-etílico de ácido {4-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2-[1 ,2,4]triazol-1 -¡l-etoxi)-1 H-indol-2-il]-fenil}-carbámico, compuesto 1329 (23 mg, 29%). Se prepararon los compuestos siguientes de manera similar siguiendo las etapas A-C, anteriores: Compuestos 327, 1328.

EJEMPLO 1 CT Preparación de 1 -{4-í3-ciano-1 -ciclobutil-6-(3-í1 ,2,4ltriazol-1 -il-propoxi)- 1 H-indol-2-in-fenil)-3-isopropílico-urea (compuesto 1314) Etapa A: A una solución de 1 -[4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-3-isopropílico-urea (2.21 g, 5.49 mmoles en CH2CI2 (30 mL) se agregó una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (16.5 mL, 16.5 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 1 hora. La mezcla de reacción se virtió luego sobre hielo y se agregó NaHC03 1 M acuoso hasta llegar al pH de 7-8. El producto se extrajo con 100 ml_ de acetato de etilo (3X) y se lavaron las fases orgánicas con 100 ml_ de NaCI saturado. Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre MgS04. El solvente se removió para recuperar 1 .95 g (92%) de 1 -[4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 -/-indol-2-il)-fenil]-3-isopropil-urea, en forma de un sólido de color tostado.

Etapa B: A una solución de 1 -[4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-3-isopropil-urea (750 mg, 1 .93 mmoles) en 10 mL de acetonitrilo se agregó K2CO3 anhidro (800 mg, 5.79 mmoles) y 1 -bromo-3-cloropropano (382 pL, 3.86 mmoles). Después de agitar durante la noche a 80°C, la mezcla de reacción se enfrió y se removió el solvente. La reacción se re-suspendió en 100 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 200 mL de H20, y la fase acuosa se extrajo nuevamente 2 veces con 100 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre gS04 y el solvente se removió para proporcionar 769 mg (86%) de 1 -{4-[6-(3-cloropropoxi)-3-ciano-1 -ciclobutil-1 H-indol-2-il]-fenil}-3-isopropil-urea en forma de un polvo de color tostado.

Etapa C: A una solución de 1 -{4-[6-(3-cloropropoxi)-3-ciano-1 -ciclobutil- 1 /-/-indol-2-il]-fenilo}-3-isopropil-urea (400 mg, 0.860 mmoles) en 8 ml_ de acetonitrilo/DMF, (4/1 ) se agregó Nal anhidro (258 mg, 1 .72 mmoles). Después de agitar durante la noche 60°C, la reacción muestra conversión al producto por LCMS-UV. La mezcla de reacción se enfrió, se extrajo el solvente y se redisolvió en DMF hasta 14.0 ml_ de volumen total.

Etapa D: A 1 ml_ de la solución de DMF anterior, 1 -{4-[3-ciano-1 -c¡clobutil-6-(3-yodopropoxi)-1 H-indol-2-il]-fenil}-3-isopropil-urea (34 mg, 0.062 mmoles) se agregó ,2,4-triazol anhidro, sal de sodio (10.0 mg, 0.1 10 mmoles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y purificó mediante purificación de LC/UV preparativa. El solvente se removió para obtener 12.3 mg (40%) de 1 -{4-[3-ciano-1 -ciclobutil-6-(3-[1 ,2,4]triazol-1 -il-propoxi)-1 /-/-indol-2-il]-fenil}-3-isopropil-urea (compuesto 1314), en forma de un polvo blanco. Se prepararon los compuestos siguientes siguiendo el procedimiento anterior: Compuestos 1306, 1307, 1308, 1309, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321 , 1323 y 1324.

EJEMPLO 1 CU Preparación de 1-etil-1 '-metansulfonil-6-metoxi-1 IH, 1 'H-r2.5'1biíndolil-3- carbonitrilo (compuesto 1330) Una solución de 1 -etil-6-metoxi-1 H,1 ,H-[2,5']biindolil-3-carbonitrilo (70 mg, 0.22 mmoles), preparada tal como se describió en el 1 Gb, en piridina (2 mL) se trató con cloruro de metansulfonilo (0.034 mL, 0.44 mmoles) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con H2O y se extrajo con acetato de etilo (3X). La fase orgánica se lavó con H20 y NaCI saturado, se secó y se concentró y purificó por cromatografía evaporativa usando EtOAc/hexanos (30-80%) para proporcionar 70 mg (81 %) de 1 -etil-1 '-metansulfonil-6-metoxi-1 H,1 'H-[2,5']b¡indolil-3-carbonitrilo en forma de un sólido de color tostado. Usando el mismo procedimiento que anteriormente sustituyendo el cloruro de etansulfonilo apropiado se obtiene el compuesto siguiente: Compuesto 1331 .

EJEMPLO 1CV Preparación de dietilamida de ácido 3-ciano-1-et'il-2-[4-(propano-1- sulfonilamino)-feniH-1 H-indol-e-carboxílico (compuesto 1360) Etapa A: Ester metílico de ácido 3-ciano-1 -etil-2-[4-(propan-1 - sulfonilamino)-fenil]-1 /-/-indol-6-carboxílico (1.25 g, 3.04 mmoles), se preparó por el método descrito en el Ejemplo 1Y a partir de metil 2-(4-aminofen¡l)-3- ciano-1 -etil-1 /-/-indol-6-carboxilato de metilo, se trató con KOH 0.5N (30 ml_, 15.2 mmoles) y se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase acuosa se acidificó con HCI 3N a pH 2 y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (2 veces) y se secó hasta que el peso constante proporcionó 1.15 g (96%) de ácido 3-ciano-1 -etil-2-[4- (propano-1 -sulfonilamino)-fenilo]-1 H-indol-6-carboxílico como un sólido blanco.

Etapa B: A una muestra de resina PS-HOBt (2.84 g, 1 .02 mmoles/g de carga) se agregó una solución de DMAP en DCM (0.045M, 39 mL) seguido de una solución de ácido 3-ciano-1 -etil-2-[4-(propan-1 -sulíonilamino)-fenilo]-1 H-indol-6-carboxílico en DMF (0.38M, 7.5 mL). Esta mezcla se agitó durante 15 minutos, y luego se agregó una solución de diisopropilcarbodiimida en DCM (1 .65M, 7.9 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La resina se filtró y lavó con DMF (3X50 mL), DCM (3X50 mL) y THF (3X50 mL) y luego se secó al vació durante 4 horas para proporcionar 4.1 g de la resina de éster active. La carga de esta resina se determinó combinando una pequeña alícuota de la resina de éster active con bencilamina en CDCI3 directamente en el tubo de RMN, agitando la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche, y luego se comparó la integración de los protones de la bencilamina no reaccionada con los protones de la amida resultante.

Etapa C: La resina de éster activa anterior (400 mg, 0.551 mmol/g de carga), DIEA (0.036 mL, 0.22 mmoles) y THF (3 mL) se combinaron y se agregó dietilamina (0.03 mL, 0.15 mmoles) a la mezcla. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La resina se filtró, se lavó con THF (2X5 mL), DCM (2X5 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se concentraron. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 50 mg (71 % de rendimiento) de dietilamida de ácido 3-ciano-1 -etil-2-[4-(propan-1 -sulfonilamino)-fenil]-1 H-indol-6-carboxílico. Los compuestos siguientes se prepararon utilizando el procedimiento anterior con sustitución de la amina apropiada: Compuestos 1361 , 1362, 1363, 1364.

EJEMPLO 1 CW Preparación de éster 4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi- H-indol-2-il)-fenílico de ácido isopropil-metil carbámico (compuesto 1349) Pd Cyd f) Etapa A: A una solución de 1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (2.5 g, 12.5 mmoles) en 21 mL de THF se agregó LDA (23 mL, 22.5 mmoles) a -78°C. Después de calentar a 0°C y agitar durante 10 minutos, la mezcla se enfrió nuevamente a -78°C y se agregó B(0-'Pr)3 (4.35 mL, 18.8 mmoles). Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 1 hora. Se agregó 4-yodofenol (2.89 g, 13.1 mmoles), PdCI2(dppf) (510 mg, 0.625 mmoles), K2CO3 acuoso (25 mL, 50 mmoles) y DMF (42 mL) y la mezcla de reacción se agitó a La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con agua y se filtró la mezcla. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido crudo el cual se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1 /5 a 2/1 ) como eluyente para proporcionar 73% de 1 -etil-2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo.

Etapa B: A una solución de 1 -etil-2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-1 -/-indol-3-carbonitrilo (58 mg, 0.2 mmoles) en 4 mL de Et3N y CH2CI2 ( 1/1 ) se agregó cloroformiato de p-nitrofenilo ( 100 mg, 0.5 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 1 hora, N-isopropilmetilamina (0.062 mL, 0.6 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con HCI (1 N) acuoso y salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró y concentró. El sólido crudo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 70% de éster 4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenílico de ácido isopropil-metil carbámico. Se prepararon los compuestos siguientes utilizando el procedimiento anterior con sustitución de las aminas apropiadas: Compuestos 1348, 1350, 1351 , 1385.

EJEMPLO 1 CX Preparación de N-{4-[3-ciano-6-dif luormetoxi-1 -(tetrahidro-f uran-2- ilmetil)-1 H-indol-2-il1-fenil)-metansulf onamida (compuesto 1334) PdC I2dppf Etapa A: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 A (Etapa B) sustituyendo el yodo etano con 2-bromometil tetrahidrofurano se obtiene 6-difluormetoxi-1 -(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 H-indol-3-carbonitrilo.

Etapa B: Una solución de 6-difluormetoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (516.2 mg, 1 .77 mmoles) y tri-isopropil borato (532.7 mg, 2.83 mmoles) en THF (15 mL) se enfrió a-78°C y se trató con LDA (1 .5 M mono-THF en ciclohexano, 1 .43 mi, 2.04 mmoles). Después de la adición, se intercambió el baño de acetona/hielo seco con un baño de agua helada y la solución se agitó durante 30 minutos. La solución se enfrió a -78°C y se agregaron consecutivamente una solución de 4-yodoanilina (390.2 mg, 1.78 mmoles) en DMF (8 ml_), K2CO3 (2M, 2.7 mi, 5.31 mmoles) y PdCI2dppf (67.4 mg, 0.09 mmoles). La mezcla se desgasificó mediante tres ciclos sucesivos de purga con bombeo de vacío/N2 y se agitó durante la noche (ca. 16 horas), después de lo cual se virtió en 4 volúmenes de agua, y se agregaron 4 volúmenes de acetato de etilo. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua con NaCI saturado, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y evaporaron. El material remanente se purificó por cromatografía en columna fluyendo con 5- 15% de acetato de etilo/hexanos sobre gel de sílice para proporcionar 367.5 mg (55.0% de rendimiento) de 2-(4-aminofenilo)-6-difluormetoxi-1 -(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 H-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido blanco.

Etapa C: Utilizando el mismo procedimiento descrito en el 1 Y se obtiene el compuesto del título, N-{4-[3-ciano-6-difluormetoxi-1 -(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1 H-idol-2-il]-fenil}-metansulfonamida (compuesto 1334). Los compuestos siguientes se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento y sustituyendo otros cloruros de sulfonilo: Compuestos 1335, 1336.

EJEMPLO 1 CY Preparación de 1-ciclobutil-6-etoxi-2-f4-(2-oxo-n,31oxa2inan-3-il)-fenill- 1 A indol-3-carbonitrilo (compuesto 1346) Etapa A: A una suspensión de 2-(4-aminofenil)-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (50.0 mg, 0.15 mmoles), K2CO3 (2N, 0.45 mL, 0.45 mmoles) y 5 mL de acetato de etilo agregó cloroformiato de 3 de cloropropilo (35.6 mg, 0.23 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió completamente el material de partida determinado por TLC. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró. El aceite residual cristalizó a partir de éter dietílico/hexanos para proporcionar éster 3-cloro-propílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 -/-indol-2-il)-fenil]-carbámico en forma de un sólido blanco.

Etapa B: A una solución de 3-cloro-propílico de ácido [4-(3-ciano-1 - ciclobutil-6-etoxi- 1 --indol-2-il)-fenil]-carbámico en 5 mL de DMF se agregó K2C03 anhidro. La mezcla resultante se agitó a 80° C hasta que se consumió completamente el material de partida lo cual se determine por TLC. Después de enfriar se agregaron 10 mL de agua a la mezcla de reacción para proporcionar una precipitación sólida a la cual se recogió por filtración, seguida de lavado con éter. Se obtuvo el 1 -ciclobutil-6-etoxi-2-[4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-il)-fenil]-l H-indol-3-carbonitrilo deseado en forma de un polvo blanco (76.2 mg, rendimiento 91.8%).

EJEMPLO 1 CZ Preparación de éster etílico de ácido {4-f3-ciano-1 -ciclobutil-6-(2-metoxi- etoxi)- H-indol-2-in-fenil)-carbámico (compuesto 1397) PdClzdppf Etapa A: Utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 CW (Etapa B) se obtiene 2-(4-aminofenil)-1 -ciclobut¡l-6-metox¡-1 A7-indol-3- carbonitrilo.

Etapa B: 5 Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 B (Etapa A) se obtiene 2-(4-aminoíenil)-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo.

Etapa C: A una suspensión de 2-(4-aminofenil)-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 AVI O indol-3-carbonitrilo (519.2 mg, 1 .71 mmoles), K2CO3, 10 mL de metil etil cetona, y 2 mL de DMF se agregó éter 2-bromoetil metílico. La mezcla resultante se agitó a 85° C durante 8 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre acetato de de etilo (20 mL) y agua (20 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (20 mL). Las fases orgánicas 15 combinadas se lavaron NaCI saturado, se secaron sobre MgS04, y luego la solución se concentró y el producto se lavó con éter dietílico para proporcionar 505.0 mg (81 .7% de rendimiento) de 2-(4-aminofenil)-1 -ciclobutil-6-(2-metoxi- etoxi)-1 /-/-indol-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo. 0 Etapa D: Utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 AJ se obtiene el compuesto deseado del título, éster etílico de ácido {4-[3-ciano-1 - ciclobutil-6-(2-metoxi-etoxi)-1 A7-indol-2-il]-fenil}-carbámico (compuesto 1397) como un sólido blanco. De manera similar, siguiendo las Etapas A a D anteriores, se prepararon los compuestos siguientes: Compuestos 1365, 1366, 1367, 1368, 1369, 1370, 1371 , 1372, 1373, 1398, 1399, 1400, 1401 , 1402, 1407, 1431 , De manera similar, sustituyendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 BU por la Etapa D anterior, se obtiene los siguientes derivados urea: Compuestos 1403, 1404, 1405, 1406, 1412.

EJEMPLO 1 DA Preparación de éster 1-ciclopropil-etílico de ácido [4-(3-ciano-1 - A una solución de 2-(4-aminofenil)-1 -ciclobutil-6-(2-metoxi-etoxi)-1 f/-indol-3-carbonitrilo (76.0 mg, 0.21 mmoles), piridina (36.5 mg, 0.46 mmoles) en 10 mL de 1 .1 dicloroetano se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (93.2 mg, 0.46 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se agregó a-metilciclopropan metanol (54.3 mg, 0.63 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 5 horas. Después de enfriar, la reacción se dividió entre acetato de etilo (10 mL) y K2C03 saturado (10 mL). La fase orgánica se lavó con K2CO3 saturado adicional (2 10 mL), agua, y NaCI saturado. La solución incolora se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El sólido remanente se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título, de éster 1 -ciclopropil-etílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-(2-metoxietoxi)-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (compuesto 1423) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 DB Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-[3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1- etilindol-6-il1piperazina-1-carboxílico (compuesto 1337) Etapa A: 6-Bromo-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-indol-3-carbonitrilo (0.37 g, 1 .0 mmoles), se preparó a partir de 6-bromoindol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Gb, y se mezcló con NaO '"Bu (0.13 g, 1 .4 mmoles), Pd2(dba)3 (0.009 g, 0.01 mmoles), BINAP (0.019 g, 0.03 mmoles), 1 -Boc-piperazina (0.22 g, 1 .2 mmoles) y tolueno seco (3.0 mL). La mezcla se agitó a 80°C durante 6 horas. Después de enfriar, el solvente se reemplazó con diclorometano y se cromatografio (gel de sílice, DCM/EtOAc, 9.5/0.5) para proporcionar éster ter-butílico de ácido 4-[3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1-etilindol-6- il]piperazina-1 -carboxílico (0.41 g, 86%). El Compuesto 1338 se preparó de la misma manera descrita anteriormente.

EJEMPLO 1 DC Preparación de {N-{4-f3-ciano-1-etil-6-(4-met¡lpiperazin-1-iQ- ¡ndol-2- illfenil)propionamida (compuesto 1341 ) Etapa A: 6-cloro-1-etilindol-3-carbonitrilo (1.02 g, 5.0 mmoles), preparado a partir de 6-cloroindol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A, se mezcló con K3PO4 (1.48 g, 7.0 mmoles), Pd2(dba)3 (0.1 1 g, 0.12 mmoles), bifenil-2-ildiciclohexilfosfano (0.17 g, 0.48 mmoles), 1 -metilpiperazina (0.60 g, 0.67 mL 6.0 mmoles) y DME seco (10.0 mL). La mezcla se agitó a 100°C durante la noche. Después de enfriar, el solvente se reemplazó con diclorometano y se cromatografió (gel de sílice, DCM, y luego EtOAc, y finalmente DCM/MeOH, 9/1 ) para proporcionar 1 -etil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)indol-3-carbonitrilo (0.96 g, 72%).

Etapa B: A una solución de 1 -etil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)indol-3-carbonitrilo (0.81 g, 3.0 mmoles) obtenida anteriormente y borato de triisopropilo (0.81 g, 0.99 mL, 4.50 mmoles) en THF seco (5 mL) a -78°C se agregó LDA (2.5 mL, 1 .5 M, 3.75 mmoles). La mezcla se agitó a -78° C durante 15 minutos después de la adición, y luego se llevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. Luego la reacción se enfrió a -78° C seguido de adición de 4-yodoanilina (0.78 g, 3.6 mmoles), PdCI2(dppf) (0.1 1 g, 0.15 mmoles), DMF (10 mL) y K2C03 (4.5 mL, 2.0 M, 9.0 mmoles). La mezcla se llevó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche y luego se virtió en agua helada (200 mL). El precipitado se recogió y lavó con agua se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/DCM/Et3N, 6/4/0.02) para proporcionar 2-(4-aminofenil)-1 -etil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)indol-3-carbonitrilo (0.90 g, 83%).

Etapa C: A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (54 mg, 0.1 5 mmoles) en piridina seca (1 .5 mL) se agregó cloruro de propionilo (26 ?, 0.30 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extrajo el solvente al vacío. El residuo se disolvió con DCM (5 mL) y se lavó con agua (2 x 4 mL) y se cromatografió (gel de sílice, MeOH/DCM, 0.5/9.5) para proporcionar el producto, {N-{4-[3-ciano-1 -etil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)indol-2-il]fenil}propionamida (45 mg, 73%). Los Compuestos 1339 y 1340 se prepararon utilizando el procedimiento anterior usando cloroformiato de etilo y cloruro de ciclopropan carbonilo.

EJEMPLO DD Preparación de éster ciclopropiletílico de ácido {4-r3-ciano-1-ciclopropil- 6-(2-metoxietoxi)indol-2-il1fenil)carbámico (compuesto 436) CN CN f'-*¾s~--¿ =\ BBn/DCM/-78 °C ~ t.amb.

Etapa A: A una solución de 2-(4-aminofenil)-1 -ciclopropil-6-metoxiindol-3-carbonitrilo (2.02 g, 6.7 mmoles), preparado en el Ejemplo 1 CG, Etapa E, en DCM seco (30 mL), a - 30°C, se agregó tribromuro de boro (8.35 g, 3.15 mL, 33.3 mmoles). La mezcla se agitó a -30°C — 15°C durante 1 .5 horas y luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se virtió en NaHCÜ3 saturado y hielo y se agitó durante 1 hora. Se removieron los volátiles en una rotoevaporadora y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y luego se secó bajo una corriente de N2 para proveer 2-(4-aminofenil)-1 -ciclopropil-6-hidroxiindol-3-carbonitrilo con un rendimiento cuantitativo.

Etapa B: El intermediario obtenido anteriormente (0.29 g, 1 .0 mmoles) se mezcló con Cs2C03 (0.98 g, 3.0 mmoles), bromuro de 2-metoxietilo (0.21 g, 0.14 mL, 1 .5 mmoles) y acetonitrilo (5 mL) y la mezcla se agitó a 85°C durante la noche. El solvente se removió al vacío y el residuo se trató con DCM y se cromatografió (gel de sílice, DCM/EtOAc, 9/1 ) para proveer 2-(4-aminofenil)-1 -ciclopropil-6-(2-metoxietoxi)indol-3-carbonitrilo (0.16 g, 46%).

Etapa C: Una mezcla de 2-(4-aminofenil)-1 -ciclopropil-6-(2-metoxietoxi)indol-3-carbonitrilo (35 mg, 0.1 mmoles), cloroformiato de 4-nítrofenil (50 mg, 0.25 mmoles) en piridina (2.0 mL) se agitó a 35°C durante 2 horas, seguido de adición de 1 -ciclopropiletanol (98 µ?, 1 .0 mmoles). La mezcla se agitó luego a 60°C durante la noche y se diluyó con agua ( 10 mL) y DCM (5 mL). La fase orgánica se lavó con agua (3 5 mL), HCI (2N, 3 x 5 mL), NaHCO3 saturado(3 x 5 mL) y se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/DCM, 0.5/9.5) para proporcionar el compuesto del título, éster 1 -ciclopropiletílico de ácido {4-[3-ciano-1 -ciclopropil-6-(2-metoxietoxi)indol-2-¡IJfenil} carbámico (22 mg, 48%). Los Compuestos 1437, 1438 y 1439 se prepararon utilizando la química anterior.

EJEMPLO 1 DE Preparación de éster 1-ciclopropiletílico de ácido {4-f3-ciano-1 - cic>opropil-6-(tetrahidrofuran-2-iloxi)-2-ill-fenil)carbámico (compuesto 1444) Etapa A: 2-(4-aminofenil)-1 -ciclopropil-6-hidroxiindol-3-carbonitrilo (0.29 g, 1.0 mmoles), preparado en el Ejemplo 1 DD, Etapa A, se mezcló con K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmoles), éster tetrahidrofuran-2-ílico de ácido toluen-4-sulfónico (0.36 g, 1.5 mmoles) y acetonitrilo (5 mL) y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. El solvente se removió al vacío y el residuo se trató con DCM y se cromatografió (gel de sílice, DCM/EtOAc, 9/1 ) para proveer 2-(4-aminofenil)-1 -ciclopropil-6-(tetrahidrofuran-2-iloxi)indol-3-carbonitrilo (0.27 g, 75%).

Etapa B: Una mezcla de 2-(4-aminofenil)-1 -ciclopropil-6-(tetrahidrofuran-2-iloxi)indol-3-carbonitrilo (36 mg, 0.1 mmoles), cloroformiato de 4-nitrofenilo (50 mg, 0.25 mmoles) en piridina (2.0 ml_) se agitó a 35°C durante 2 horas, seguido de adición de 1 -ciclopropiletanol (98 µ?_, 1 .0 mmoles). La mezcla se agitó luego a 60°C durante la noche y se diluyó con agua ( 10 ml_) y DCM (5 ml_). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 5 mL), HCI (2N, 3 x 5 mL), NaHC03 saturado (3 x 5 mL) y se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/DCM, 0.5/9.5) para proporcionar el compuesto del título, éster 1 -ciclopropiletílico del ácido {4-[3-ciano-1 -cicloprop¡l-6-(tetrahidrofuran-2-iloxi)indol-2-il]fenil}carbámico (32 mg, 68%). De manera similar, se prepararon los compuestos siguientes siguiendo el procedimiento descrito anteriormente: Compuestos 1445, 1446, 1447, 1448, 1449, 1453, 1454, 1455, 1456, 1457, 1458, 1459, 1460, 1461 .

EJEMPLO 1 DF Preparación de {4-f3-ciano-1-ciclobutil-6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-??- fenil)-amida de ácido 4-metil-piperidin-1-carboxílico (compuesto 1377) Etapa A: A una solución de 2-(4-aminofenil)-1 -ciclobutil-6-(2-metoxietoxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo (530 mg, 1 .58 mmoles) en EtOAc (10 ml_) se agregó K2C03 acuoso 2M (556 uL, 5.9 mmoles) y cloroformiato de 4-metoxifenilo en un período de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y luego se lavó con agua (5 mL). Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y luego se trituró con hexano. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con 50% de EtOAc/hexano y se secó al vacío para proporcionar éster 4-metoxi-fenílico de ácido {4-[3-ciano-1 -ciclobutil-6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-indol-2-¡l]-fenil}-carbám¡co (761 mg, 98%).

Etapa B: A una solución de éster 4-metoxi fenílico de ácido {4-[3-ciano-1 - c¡clobutil-6-(2-metoxi-etox¡)-1 - -¡ndol-2-¡l]-fen¡l}-carbámico (40 mg, 0.082 mmoles) en DCM (4 mL) se agregó 4-metilp¡per¡dina (0.16 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura de reflujo. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y luego se trituró con hexano. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con 50% de EtOAc/hexano y se secó al vacío para proporcionar {4-[3-ciano-1 -ciclobutil- 6-(2-metoxietoxi)-1 /-/-indol-2-il]-fenil}-am¡da de ácido 4-metil-piperidin- 1 - carboxílico, compuesto 1377, (26 mg, 68%). Se prepararon los compuestos siguientes de manera similar siguiendo las Etapas A y B, anteriores: Compuestos 1378, 1379, 1380, 1381 , 1382, 1383, 1384.

EJEMPLO 1 DG Preparación de éster isopropílico de ácido {4-r3-Ciano-1-ciclobutil-6-(2- hidroxi-3-? ,2 Altriazol-1 -il-propoxi)-1 H-indol-2-¡n-fenil)-carbámico (compuesto 1420) Etapa A: A una solución de éster isopropílico de ácido [4-(3-ciano-1 - ciclobutil-6-h¡droxi-1 -/-¡ndol-2-il)-fen¡l]-carbám¡co (1 .0 g, 2.57 mmoles) en DMF (10 mL) se agregó K2C03 (710 mg, 5.13 mmoles) y epibromohidrina (436 uL, 5.13 mmoles) y la reacción se agitó durante 42 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se virtió luego en agua fría y se recogió el precipitado por filtración y se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar 960 mg, 84% del producto deseado.

Etapa B: A una solución de éster isopropílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-oxiranilmetoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (40 mg, 0.09 mmoles) en DMF (1 mL) se agregó la sal de sodio 1 ,2,4-triazol (30 mg). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y trituró con hexano. El precipitado se recogió por filtración y se lavó bien con 1/1 de acetato de etilo/hexano y se secó al vacío para proporcionar éster isopropílico de ácido {4-[3-ciano-1 -ciclobutil-6-(2-hidroxi-3-[1 ,2,4]triazol-1 -il-propoxi)-1 /-/-indol-2-il]-fenil}-carbámico, compuesto 1420, (29 mg, 63%). Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar siguiendo las Etapas A y B, anteriores: Compuestos 1418, 419. Siguiendo la química descrita anteriormente se preparó de manera similar el derivado urea, compuesto 1421 .

EJEMPLO 1 DH Preparación de éster isopropílico de ácido (4-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(3,4- dihidroxi-butoxi)-1 H-indol-2-¡l1-fenil)-carbámico (compuesto 1429) Etapa A: A una solución de éster isopropílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (100 mg, 0.26 mmoles) en DMF (3 ml_) se agregó K2CO3 (43.2 mg, 0.312 mmoles) y éster 2-(2.2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-il)-etílico del ácido 4-nitrobencensulfónico (129 mg, 0.39 mmoles), y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se virtió luego en agua fría y se recogió el precipitado por filtración y se lavó con EtOAc/hexano y se secó al vacío para proporcionar 96 mg, 84% del producto deseado, éster isopropílico de ácido (4-{3-ciano-1 -ciclobutil-6-[2-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-il)-etoxi]-1 H-indol-2-il}-fenil)-carbámico, compuesto 1428, Etapa B: A una solución de éster isopropílico de ácido (4-{3-ciano-1 -ciclobutil-6-[2-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-il)-etoxi]-1 H-indol-2-il}-fenil)-carbámico (70 mg, 0.135 mmoles) en DCM (2 mL) se agregó TFA (10 uL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se trituró con hexano y el precipitado se recogió por filtración y se lavó bien con 50% de acetato de etilo en hexano y se secó al vacío para proporcionar éster isopropílico de ácido {4-[3-ciano-1 -ciclobutil-6-(3,4-dihidroxi-butoxi)-1 H-indol-2-il]-fenil}-carbámico, compuesto 1429, 45 mg, (70%).

EJEMPLO 1 DI Preparación de 1-[4-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-2-il)-feniH-3-(2- hidroxi-etil)-urea (compuesto 1408) 2-(4-Aminofenil)-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (40 mg, 0.12 mmoles), preparado tal como en el Ejemplo 1 CM, Etapa B, se combinó con cloroformiato de 4-nitrofenilo (60 mg, 0.30 mmoles), CH2CI2 (400 µ?_), y piridina (25 µ?_, 0.31 mmoles). Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó etanolamina (42 µ?_, 0.70 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se diluyó en CH2CI2 y se lavó con NaOH acuoso diluido para remover el sub. -producto nitroíenol de color amarillo. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2/Acetona, 7/3) proporcionó 1 -[4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-2- il)-fenil]-3-(2-hidroxi-etil)-urea (40 mg, 80%) en forma de un sólido blanco. Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar usando el par de acoplamiento amino y anilina apropiada: Compuestos 1375, 1390, 1391 , 1392, 1396, 1409, 1440, y 1441 , EJEMPLO 1 DJ Preparación de éster 2-(2-metoxietoxi)-etíMco de ácido [4-(3-ciano-1 - ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-2-il)-fen¡n-carbámico (compuesto 1424) 2-(4-Aminofenil)-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (40 mg, 0.12 mmoles), preparado tal como en el Ejemplo 1 CM, Etapa B, se combinó con clorofomniato de 4-nitrofenilo (60 mg, 0.30 mmoles), DCE (0.4 ml_), y piridina (25 µ?., 0.31 mmoles). Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 2-(2-metoxietoxi)etanol (150 µ?_, 1.25 mmoles). Esta mezcla se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego en CH2CI2 y se lavó con NaOH acuoso diluido para remover el sub-producto nitrotenol de color amarillo. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2) proporcionó éster 2-(2-metox¡-etoxi)-etílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-2-¡l)-fenil]-carbám¡co (51 mg, 89%) en forma de un sólido blanco. Se prepararon los compuestos siguientes de manera similar usando el alcohol apropiado: Compuestos 1416, 1426, 1432.

EJEMPLO 1 DK Preparación de 1 -f4-(3-ciano-1 -c¡clobutil-6-etox¡-1 H-indol-2-il)-fen¡n-3- ciclofenil-1 -etil-urea (compuesto 1425) 1 -Ciclobutil-6-etoxi-2-(4-etilaminofenil)-1 /-/-indol-3-carbonitrilo, preparado en el Ejemplo 1 CO, Etapa C, (35 mg, 0.10 mmoles) se disolvió en piridina (300 µ?). Se agregó isocianato de ciclopentilo (130 µ?, 1.08 mmoles).

La mezcla de reacción se calentó a 1 10°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió luego en HCI acuoso y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice usando hexanos/EtOAc (6/4) seguido de una segunda cromatografía usando CH2CI2/EtOAc (95/5) fue necesaria para remover la impureza diciclopentil urea, lo cual proporcionó 1 -[4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 -/-indol-2-il)-fenil]- 3-c¡clofen¡l-1 -etil-urea pura (39 mg, 82%) en forma de un sólido blancuzco.

EJEMPLO 1 DL Preparación de 1 -ciclobutil-6-etoxi-2-[4-(2-piridin-2-il-etilamino)-fenin-1 H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 1433) El 2-(4-Aminofenil)-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (40 mg, 0.12 mmoles), preparado tal como en el Ejemplo 1 CM, Etapa B, se combinó con cloroformiato de 4-nitrofenilo (60 mg, 0.30 mmoles), DCE (0.4 mL), y piridina (25 µ?, 0.31 mmoles). Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 2-(2-metoxietoxi)etanol (150 1 .25 mmoles). Esta mezcla se calentó a 75°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego en CH2CI2 y se lavó con NaOH acuoso diluido para remover el sub-producto nitrofenol de color amarillo. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CH2Cl2/EtOAc, 4/1 ), seguida de trituración con hexanos/acetona (2/1 ) proporcionó 1 -ciclobutil- 6-etoxi-2-[4-(2-p¡ridin-2-il-etilamino)-fenil]-1 H-indol-3-carbonitrilo (23 mg, 42%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 DM Preparación de 2-(2-dietilaminobenzotiazol-6-il)-1 -etil-6-metox¡-1 W-indol- 3-carbonitrilo (compuesto 1343) Etapa A: 6-metoxi-1 H-indol-1 -carboxilato de ter-butilo, del Ejemplo 1 BO, (2.50 g, 8.6 mmoles) se disolvió en dimetoxietano anhidro (21 .5 mL). A la solución se agregó 2-cloro-6-yodobenzotiazol (2.42 g, 8.2 mmoles), fluoruro de cesio (2.53 g, 16.7 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (0.23 g, 0.33 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 17 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 mL). El extracto se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (20 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar 2-(2-clorobenzotiazol-6-il)-6-metoxi-indol-1 -carboxilato de ter-butilo (2.95 g, 83%) en forma de una espuma dura.

Etapa B: El Boc indol anterior (2.87 g, 6.9 mmoles) se disolvió en CH2CI2 anhidro (13 mL). A la solución se agregó ácido trifluoracético (3.0 mL, 38.9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agregó agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL). El extracto se lavó con agua (1 x 15 mL), NaHC03 acuoso saturado (20 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró usando un evaporador giratorio para proporcionar el producto crudo. El producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (1 -50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 2-cloro-6-(-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-benzotiazol (0.40 g, 18%).

Etapa C: Se disolvió el indol anterior en DMF anhidro (3.0 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó isocianato de clorosulfonilo (0.12 mL, 1 .4 moles) y la mezcla se agitó durante 2 horas en un baño de hielo. Se agregó agua (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-(2-clorobenzotiazol-6-il)-6-metoxi-1 H- indol-3-carbonitrilo (0.39 g, 95%).

Etapa D: Se disolvió el indol anterior (373 mg, 1 .1 mmoles) en DMF anhidro (2.2 mL) y se agitó a temperatura ambiente a medida que se agregaba yodoetano (0.20 g, 1 .3 mmoles) y carbonato de potasio (0.31 g, 2.2 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante 22 horas. La mezcla se diluyó con agua (15 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-(2-clorobenzotiazol-6-il)-1 -etil-6-metoxi-1 - - indol-3-carbonitrilo (0.39 g, 96%).

Etapa E: El indol anterior (46 mg, 0.13 mmoles) se disolvió en 15% de agua/alcohol isopropílico (1 .5 mL). Se agregó dietil amina (25 mg, 0.34 mmoles) seguido de bicarbonato de sodio (43 mg, 0.51 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 mL). Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-(2-dietilaminobenzotiazol-6-il)-1 -etil-6-metoxi-1 H- indol-3-carbonitrilo (40 mg, 79%).

EJEMPLO 1 DN Preparación de f4-(3-ciano-6-dietilaminometil-1 -etil-1 Wndol-2-il)-fenin- amida de ácido etansulfónico (compuesto 1352) DMF / H20 Etapa A: Una solución de 3-ciano-1 -etil-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (4.1 1 g, 18.0 mmoles), preparada mediante el método descrito en el Ejemplo 1 A a partir de 1 /-/-indol-6-carboxilato de metilo, en THF anhidro (36 mL) se enfrió en un baño de hielo seco/éter. Se agregó diisopropilamida de litio (solución 1 .5 M en ciclohexano, 14.4 mL, 21 .6 mmoles) a un régimen suficiente para mantener la temperatura de reacción por debajo de-60°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a-60°C durante 30 minutos. Se agregó trimetilborato (3.1 mL, 27.8 mmoles) a la reacción y la mezcla se agitó a-60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calendar a temperatura ambiente y se agregaron DMF (60 mL), 4-yodoanilina (4.00 g, 18.3 mmoles), PdCI2(dppf) (735 mg, 0.90 mmoles) y K2CO3 acuoso (2M, 36 mL). La mezcla se agitó a 40°C durante 17 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para remover el THF. Se agregó agua hasta un volumen de 500 mL y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). El extracto se lavó con agua (3 x 50 mL), se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el producto en forma de un semi-sólido. El producto cristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar 2-(4-aminofenil)-3-ciano-1 -etil-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (2.53 g, 44%) en forma de un sólido de color tostado.

Etapa B: El producto indol anterior (1 .26 g, 3.95 mmoles) se disolvió en piridina anhidro (6 mL). A la solución se agregó cloruro de etansulfonilo (0.63 g, 4.90 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua (30 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). El extracto se lavó con 10% de ácido clorhídrico acuoso (5 mL), agua (2 x 10 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró usando un evaporador giratorio para proporcionar éster metílico de ácido 3-ciano-2-(4-etansulfonilamino-fenil)-1 -etil-1 H-indol-6-carboxilico ( 1 .47 g, 90%).

Etapa C: El producto indol anterior (0.72 g, 1 .76 mmoles) se suspendió en THF anhidro (3.3 mL). Se agregó a temperatura ambiente una solución de borohidruro de litio (2.6 mL, 5.2 mmoles, 2M en THF). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua (4 mL). El pH se ajustó a 4 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso al 10%. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (4 2 mL). El extracto se lavó con agua (2, 2 mL), se secó sobre gSO4 y se concentró para proporcionar [4-(3-ciano-1 -etil-6-hidroximetil-1 H-indol-2-il)-fenil]-amida de ácido etansulfónico (595 mg, 88%) en forma de un sólido de color tostado.

Etapa D: El producto indol anterior (471 mg, 1.23 mmoles) se suspendió en cloruro de metilen anhidro (6 mL). Se agregó cloruro de tionilo (0.135 mL, 1.85 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.

La mezcla se concentró en un evaporador giratorio para proporcionar [4-(6-clorometil-3-ciano-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenil]-amida de ácido etansulfónico (493 mg, 99%).

Etapa E: El producto indol anterior (50 mg, 0.124 mmoles) se disolvió en acetonitrilo anhidro (1 .0 mL). Se agregó dietilamina (28.1 mg, 0.38 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 17 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró en un evaporador giratorio y se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-10% MeOH/CH2CI2) para proporcionar [4- (3-c¡ano-6-dietilaminometil-1 -etil- 1 H-indol-2-il)-fenil]-amida de ácido etansulfónico (33.6 mg, 62%).

EJEMPLO 1 DO Ester 1-ciclopropil-etílico de ácido (4-f3-Ciano-1-ciclobutil-6-(2- metansulfonil-etoxi)-1 H-indol-2-ill-fenil)-carbámico (compuesto 2695) Etapa A: A una solución de 2-(4-aminofenil)-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 /-/-indol- 3-carbonitrilo (3.43 g, 1 1 .3 mmoles) en CH3CN (8 mL) se agregó Cs2CO3 (4.30 g, 73.2 mmoles) y 2-cloroetil-p-tosilato (2.39 mL, 13.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 40° C en un tubo sellado. Se llevó a cabo una elaboración acuosa en HCI 0.5M (500 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 500 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice en 10% de EtOAc/CH2CI2. El solvente se removió para proporcionar 4.06 g (rendimiento 98%) de 2-(4-Amino-fenil)-6-(2-cloro-etoxi)-1 -ciclobutil-1 H-indol-3-carbonitrilo, en forma de un sólido blanco.

Etapa B: 2-(4-Amino-fenil)-6-(2-cloro-etox¡)-1 -ciclobutil-1 H-indol-3-carbonitrilo (800 mg, 2.19 mmoles) se disolvieron en fosgeno en tolueno (2M, 10 mL, 5.00 mmoles) y se agitó durante 2 horas a 80°C en un tubo sellado. El solvente se removió y el sólido blanco obtenido se suspendió en 1 mi de DCE. A esta solución se agregó (R)-l -ciclopropiletanol (400 uL, 5.28 mmoles) y DMAP (268 mg, 2.19 mmoles). La solución se agitó en un tubo sellado durante 16 horas a temperatura ambiente. Se llevó a cabo una elaboración acuosa en HCI 0.5M (200 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El producto sólido se trituró con éter para generar 800 mg (rendimiento 77%) de éster 1 -ciclopropil-etílico de ácido {4-[6-(2-Cloro-etoxi)-3-ciano-1 -ciclobutil-1 H-indol-2-il]-fenil}-carbámico, en forma de un sólido blando.

Etapa C: A una solución de éster 1 -ciclopropil-etílico de ácido {4-[6-(2-Cloro-etoxi)-3-ciano-1 -ciclobutil-1 H-indol-2-il]-fenil}-carbámico (800 mg, 1 .67 mmoles) en 1 :4 DMF/CH3CN (8 mL) se agregó yoduro de sodio (2.50 g, 16.7 mmoles). La mezcla resultante se reflujo durante la noche. Se llevó a cabo una elaboración acuosa en HCI 0.5M (200 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 100 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto sólido se trituró con éter y se usó sin purificación adicional. A 4 mL de una solución de DMF que contenía el intermediario yodoetil (0.56 mmoles) se agregó el metan sulfinato de sodio (1 13 mg, 1 .1 1 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se efectuó una elaboración acuosa en HCI 0.5M (200 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La mezcla se purificó sobre columna de gel de sílice (CH2CI2) para proporcionar 100 mg (rendimiento 35%) de éster 1 -ciclopropiletil etílico de ácido {4-[3-Ciano-1 -ciclobutil-6-(2-metansulfonil-etoxi)-1 H-indol-2-il]-fenil}-carbámico, en forma de un polvo blancuzco.

EJEMPLO 1 DP Preparación de éster isopropílico de ácido [4-(1-ciclopropilmetil-6-etox¡- 3-yodo-1 H-indol-2-il)-fenin-carbámico (compuesto 2634) Etapa A: A una solución de 6-Etoxi-1 -H-indol (5.0 g, 31 mmoles) en CH3CN (31 mL) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (7.2 g, 33 mmoles) y DMAP (480 mg, 3.9 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice ( 1 : 1 CH2CI2/hexano) lo cual proporcionó éster ter-butílico de ácido 6-etoxi-indol-1 -carboxilico (7.67 g, 95%) en forma de un aceite de color tostado.

Etapa B: Una solución de éster ter-butílico de ácido 6-etoxi-indol-1 -carboxílico (8 g, 30 mmoles) y B(OiPr)3 (12 mL, 52 mmoles) en THF (48 mL) se enfrió a 0°C y se agregó por goteo LDA (1 .5 M en THF-cicIohexano, 30 mL, 45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó HCI (7.5 mL, 6 M) y la mezcla se concentró hasta escasamente 30 mL de solución. Este concentrado se acidificó con HCI acuosa a pH 1 -2. Los sólidos se filtraron, se lavaron con H20, y se secaron a 50°C bajo presión reducida durante 30 minutos. El producto, trihidrato de ácido 2-(6-etoxi-indol-1 -ter-butoxi-carbonil-¡ndol)-borónico (10.32 g, 96%) se aisló en forma de un sólido blanco.

Etapa C: A una mezcla de trihidrato de ácido 2-(6-etox¡-indol-1 -ter-butoxi-carbonil-indol)-borónico (5.1 g, 14.2 mmoles), 1 -yodo-4-nitrobenceno (3.6 g, 14.4 mmoles), Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (205 mg, 0.25 mmoles) y DMF (45 ml_) se agregó K2C03 acuoso (2M, 20 ml_, 40 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con H2O, y luego con salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró y purificó por cromatografía de gel de sílice (1 :1 CH2CI2/hexano), seguido de trituración con 1 : 1 hexano/éter para proveer éster ter-butílico de ácido 6-etoxi-2-(4-nitro-fenil)-indol- 1 -carboxílico (3.63 g, 67%) en forma un sólido amarillo.

Etapa D: A una solución de éster ter-butílico de ácido 6-etoxi-2-(4-nitro-fenil)-indol-1 -carboxílico (8.1 g, 21 .2 mmoles) en CH2CI2 (8 mL) se agregó TFA (8 mL). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se concentró y purificó por cromatografía de gel de sílice (7:3 CH2CI2/hexano, seguido de 100% de CH2CI2) para proporcionar 6-etoxi-2-(4-nitro-fenil)-1 -/-indol (4.5 g, 68%) en forma de un sólido de color rojo anaranjado.

Etapa E: 6-Etoxi-2-(4-nitro-fenil)-1 /-/-indol (4.5 g, 16 mmoles), Cs2C03 (7.8 g, 24 mmoles), DMF (23 mL), y bromometilciclopropano (1 .8 mL, 18 mmoles) se agitaron a 80°C en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera y luego se secó y concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (1 :1 CH2CI2/hexano) proporcionó 1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-2-(4-nitro-fenil)-1 /-/-indol (4.73 g, 88%) en forma de un sólido de color naranja.

Etapa F: A 1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-2-(4-nitro-fenil)-1 H-indol (800 mg, 2.38 mmoles) en DMF (8.6 mL) a temperatura ambiente se agregó una solución de N-yodosuccinimida (585 mg, 2.6 mmoles) en DMF (5.6 mL) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20, y luego con NaHCO3 acuoso saturado y luego se secó y se concentró. El residuo se trituró con hexano para proveer 1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-3-yodo-2-(4-nitro-fenil)-1 H-indol (1 .061 g, 96%) en forma de un sólido de color naranja.

Etapa G: Una mezcla de mixture de 1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-3-yodo-2-(4-nitro-fenil)-1 H-indol (990 mg, 2.14 mmoles), hierro en polvo (690 mg, 1 1 .8 mmoles), NH4CI (690 mg, 12.9 mmoles), etanol (22 mL), y H2O (8 mL) se calentaron a 80°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y extrajo con CH2CI2, La capa orgánica se secó, se concentró y purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2). Las fracciones que contenían el producto se usaron inmediatamente en la reacción siguiente. El compuesto en CH2CI2 (80 mL) se trató con piridina (15 mL) y con cloroformiato de isopropilo (1 M en tolueno, 2.5 mL, 2.5 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró y extrajo con una mezcla de EtOAc y HCI acuoso. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera y luego se secó, se concentró y purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2/hexano, 1 :1 a 3:1 ) para proveer éster isopropílico de ácido [4-(1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-3-yodo-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (644 mg, 58%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 DQ Preparación de éster isopropílico de ácido r4-(1-Ciclopropilmetil-6-etoxi- 3-flúor-1 H-indol-2-il)-fenil1-carbámico (compuesto 2640) Etapa A: A 1 -c¡clopropilmetil-6-etox¡-2-(4-nitro-fenil)-1 /-/-indol (600 mg, 1 .79 mmoles) en CH2CI2 (4 mL) se agregó tetrafluorborato de 1 -flúor-2,4,6-trimetil piridinio (418 mg, 1 .85 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se diluyó en CH2CI2 y se lavó con NaHCO3 acuoso. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (1 :1 CH2CI2/hexano) para proveer 1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-3-flúor-2-(4-nitro-fenil)-1 -(? ?? (161 mg, 25%) en forma de un sólido amarillo.

Etapa B: Una mezcla de 1 "Ciclopropilmetil-6-etoxi-3-flúor-2-(4-nitro-fenil)-1 H-indol (161 mg, 0.45 mmoles), hierro en polvo (170 mg), NH4CI (170 mg, 3.2 mmoles), etanol (4 mL) y H2O (1 .5 mL) se calentaron a 80°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó y concentró para proveer 4-(1 -ciclopropilmetil-6-etox¡-3-flúor-1 -/-indol-2-il)-fenilamina (122 mg, 83%) en forma de un sólido blanco.

Etapa C: Una mezcla de 4-(1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-3-flúor-1 H-indol-2-il)-fenil amina (30 mg, 0.093 mmoles), piridina (300 µ?), y cloroformiato de isopropilo (1 M en tolueno, 1 10 µ?, 0.1 1 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El residuo se evaporó con una mezcla de EtOAc y HCI acuoso. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera y luego se secó, se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2/ Hex, 1 :1 ) para proporcionar éster isopropílico de ácido [4-(1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-3-flúor-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (35 mg, 92%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 DR Preparación de éster isopropílico de ácido [4-(3-ciclopropiletinil-1- ciclopropilmetil-6-etoxi-1 -indol-2-il)-fenil1-carbám¡co (compuesto 2635) Éster isopropílico de ácido [4-(1 -Ciclopropilmetil-6-etoxi-3-yodo-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (100 mg, 0.19 mmoles), ciclopropilacetileno (50 µ?, 70% en tolueno, 0.4 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (6.7 mg, 0.0096 mmoles), Cul (5 mg, 0.026 mmoles), trietilamina (600 µ?), y DMF (600 µ?) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego se agregaron Pd(PPh3)2CI2 adicional (5 mg), y ciclopropilacetileno (30 µ?) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y lavó con H2O y HCI acuoso. La capa orgánica se secó, se concentró y purificó por cromatografía de gel de sílice (3:1 CH2CI2/hexano), seguido de una segunda cromatografía (7:3 hexano/éter) para proporcionar éster isopropílico de ácido [4-(3-c¡clopropiletinil-1 -ciclopropilmetil-6-etox¡-1 H-indol-2-il)-fen¡l]-carbám¡co (21 mg, 24%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 DS Preparación de éster isopropílico de ácido [4-(3-bromo-1- ciclopropilmetil-6-etox¡-1 -indol-2-il)-fenin-carbámico (compuesto 2691 ) Etapa A: A 1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-2-(4-nitro-fenil)-1 H-indol (200 mg, 0.6 mmoles) en DMF (2.5 mL) se agregó una solución de N-bromosuccinimida (107 mg, 0.6 mmoles) en DMF (1 .5 mL) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera y luego se secó, se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (1 :1 CH2CI2/hexano) para proporcionar 3-bromo-1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-2-(4-nitro-fenil)-1 H-indol (219 mg, 88%) en forma de un sólido amarillo.

Etapa B: Siguiendo el Ejemplo 1 DP Etapa B, el 3-bromo-1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-2-(4-n¡tro-fenil)-1 H-indol (205 mg, 0.5 mmoles) se redujo para proporcionar 4-(3-bromo-1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-1 H-indol-2-il)-fenilamina (164 mg, 85%) en forma de un sólido amarillento.

Etapa C: Siguiendo el Ejemplo 1 DP Etapa C, la 4-(3-bromo-1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-1 H-indol-2-il)-fenilamina (30 mg, 0.078 mmoles) se carbamoiló para proporcionar éster isopropílico de ácido [4-(3-bromo-1 -ciclopropilmetil-6-etoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (25 mg, 68%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 DT Preparación de éster isopropílico de ácido [4-(3-cloro-1-ciclopropilmetil- 6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenin-carbámico (compuesto 2804) Etapa A: Se combinó ácido 2-(6-Metoxi-indol-1 -ter-butoxi-carbonil-¡ndol)-borónico (14 g, 48 mmoles) con N-(4-yodofenil)-isopropilcarbamato (15.25 g, 50 mmoles), Pd(dppí)CI2 (678 mg, 0.92 mmoles), K2CO3 acuoso (2M, 66 ml_, 132 mmoles), y DMF (150 ml_). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera y luego se secó, se concentró y se purificó cromatografía de gel de sílice (CH2CI2), seguido de trituración con 2:1 hexano/éter para proporcionar éster ter-butílico de ácido 2-(4-isopropoxicarbonilamino-fenil)-6-metoxi-indol-1 -carboxílico (15.6 g, 76%) en forma de un sólido gris.

Etapa B: Una mezcla de éster ter-butílico de ácido 2-(4-lsopropoxicarbonilam¡no-íenil)-6-metoxi-indol-1 -carboxíl¡co (17.4 g, 41 mmoles), CH2CI2 (50 mL), y TFA (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó en CH2CI2, y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó, se concentró y se trituró con éter para proporcionar éster ¡sopropílico de ácido [4-(6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (1 .4 g, 86%) en forma de un sólido grisáceo.

Etapa C: A éster ¡sopropílico de ácido [4-(6-Metoxi-1 -/-indol-2-il)-fenil]-carbámico (1 1 .3 g, 34.9 mmoles) en DMF (50 mL) se agregó una solución de N-clorosuccinimida (5 g, 37.4 mmoles) por goteo durante 20 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera y luego se secó, se concentró y se trituró con éter para proporcionar éster ¡sopropílico de ácido [4-(3-cloro-6-Metoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenil]-carbámico (10.65 g, 85%) en forma de un sólido color tostado.

Etapa D: Una mezcla de éster ¡sopropílico de ácido [4-(3-Cloro-6-Metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (50 mg, 0.14 mmoles), Cs2CO3 (95 mg, 0.29 mmoles), bromometilciclopropano (18 µ?, 0.18 mmoles), y DMF (200 µ?_) se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera y luego se secó, se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (7:3 CH2CI2/hexano) para proporcionar éster isopropílico de ácido [4-(3-cloro-1 -ciclopropilmetil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fen¡l]-carbámico (19 mg, 33%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 DU Preparación de éster 1 -ciclopropiletílico de ácido ( )-f4-(3-ciano-1 - ciclobutil-6-metansulfonilmetoxi- H-indol-2-il)-fenil1-carbámico (compuesto 2988) Etapa A: Éster ter-butílico de ácido [4-(3-Ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (1 .6 g, 4 mmoles) se combinó con Cs2CO3 (2.6 g, 8 mmoles), sulfuro de metil clorometilo (410 µ?, 5 mmoles), y DMF (16 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera y luego se secó, se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2) para proporcionar éster ter-butílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metansulfanilmetox¡-1 /-/-indol-2-il)-fenil]-carbámico (1 .72 g, 93%) en forma de un sólido blancuzco.

Etapa B: A éster ter-butílico de ácido [4-(3-Ciano-1 -ciclobutil-6-metansulfanilmetoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (1 .35 g, 2.9 mmoles) en CHCI3 (20 mL) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (1.5 g, 8.7 mmoles) en una porción. Después de 10 minutos la mezcla de reacción se lavó con una solución NaHCO3 diluido, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (95:5 CH2CI2/EtOAc) para proporcionar éster ter-butílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-metansulfonilmetoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (1 . 1 g, 77%) en forma de un sólido blancuzco.

Etapa C: A éster ter-butílico de ácido [4-(3-Ciano-1 -ciclobutil-6-metansulfonilmetoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (1 .21 g, 2.47 mmoles) en CH2CI2 (6 mL) se agregó TFA (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en CH2CI2, se lavó con NaHC03 acuso, se secó y concentró. La trituración con acetona (5 mL) proporcionó 2-(4-amino-fenil)-1 -ciclobutil-6-metansulfonilmetoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (891 mg, 91 %) en forma de un sólido de color rosa claro.

Etapa D: 2-(4-Amino-fenil)-1 -ciclobutíl-6-metansulfonilmetoxi-1 /-/-indol-3- carbonitrilo (100 mg, 0.25 mmoles) se combinó con cloroformiato de p- nitrofenilo (120 mg, 0.6 mmoles), DCE (1 ml_), y piridina (60 µ?_, 0.75 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se agregó (R)-l -ciclopropiletanol (90 µ?_, 0.92 mmoles) y luego se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con una solución acuosa diluida de NaOH. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (95:5 CH2CI2/EtOAc) para proporcionar éster 1 -ciclopropil-etílico de ácido (R)-[4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6- metansulfonilmetoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenil]-carbámico (105 mg, 83%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 DV Preparación de éster isopropílico de ácido f4-(3-ciano-1-ciclobut¡l-6- morfolin-4-il-1 H-indol-2-il)-fenin-carbámico (compuesto 2800) Etapa A: A una solución de 6-nitroindol (16.2 g, 100 mmoles) en DMF (60 mL) a 0°C se agregó isocianato de clorosulfonilo (10.9 mL, 125.0 mmoles). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche, se virtió en agua helada ( .0 L) y se agitó durante 3 horas. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar 3-ciano-6-nitroindol (17.63 g, 94%).

Etapa B: Una mezcla de 3-ciano-6-nitroindol (3.74 g, 20.0 mmoles), bromuro de ciclobutilo (2.27 mL, 24.0 mmoles), Cs2C03 (13.04 g, 40.0 mmoles) en DMF (20 mL) se agitó a 90°C en un tubo sellado durante 3 días. Después de enfriamiento, la mezcla se virtió en agua helada (200 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se transfirió a un hidrogenador Paar. La hidrogenación se llevó a cabo con 5% de Pd/C (1 .0 g), en MeOH (50 mL) y EtOAc (50 mL) a 60 psi de H2 durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y se concentró hasta sequedad para proporcionar 6-amino-1 -ciclobutil-3-cianoindol (3.13 g, 74%).

Etapa C: Una mezcla de 6-amino-1 -ciclobutil-3-cianoindol (4.60 g, 21 .8 mmoles), éter bromo etílico (6.07 g, 26.16 mmoles), DIEA (10.79 mL, 65.4 mmoles) en DMF (100 mL) se agitó a 90°C durante la noche y luego se virtió en agua helada (1 .0 L). El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 9:1 ) para proporcionar 1 -ctclobutil-6-morfolin-4-il- H-indol-3-carbonitrilo (5.24 g, 85%).

Etapa D: A una solución de 1 -ciclobutil-6-morfolin-4-il-1 H-indol-3-carbonitrilo (1 .20 g, 4.27 mmoles), triisopropilborato (1.28 mL, 5.55 mmoles) en THF (15 mL) a -78° C se agregó LDA (1 .5M mono THF en ciclohexano, 3.27 mL, 4.91 mmoles) con agitación. La mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos después de la adición de 4-yodoanilina (1 .03 g, 4.70 mmoles) y PdCI2 (dppf) (0.16 g, 0.2 mmoles). El sistema de reacción se enfrió a -78°C, se inundó con nitrógeno seguido de adición de DMF (30 mL) y K2CO3 acuoso (2.0M, 6.4 mL, 12.8 mmoles). El baño refrigerante se removió y la mezcla se agitó durante la noche y virtió en agua helada (500 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó al aire y se purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 9:1 ) para proporcionar 2-(4-amino-fenil)-1 -ciclobutil-6-morfolin-4-il-1 H-indol-3-carbonitrilo (1 .49 g, 94%).

Etapa E: Una solución de 2-(4-amino-fenil)-1 -ciclobutil-6-morfolin-4-il-1 H-indol-3-carbonitrilo (0.1 12 g, 0.3 mmoles), piridina (1 .0 mL) en CH2CI2 (2.0 mL) se trató con cloroformiato de isopropilo (1 .0 M en tolueno, 0.6 mL, 0.6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y diluyó con CH2CI2 (5 ml_). La capa orgánica se separó, se lavó con HCI (1.0 N, 3 X 2 ml_), agua (5 mL x 2) y salmuera (5 ml_), y se purificó sobre gel de sílice (CH2Cl2/EtOAc, 9:1 ) para proporcionar éster isopropílico de ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-morfolin-4-il- H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (0.12 g, 87%).

EJEMPLO 1 DW Preparación de éster isopropílico de ácido {4-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)- 7H-indol-2-ilHenil)-carbámíco (compuesto 2616) Etapa A: Una mezcla de 6-hidroxiindol (1.47 g, 6.93 mmoles), tetrahidro-piran-4-il éster de ácido toluen-4-sulfónico (2.65 g, 10.42 mmoles), K2C03 (2.87 g, 20.77 mmoles) y DMF (15 mi) se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se virtió en agua helada (60 mi) para proporcionar un precipitado, el cual se recogió por filtración, se lavó con agua y éter/hexanos (1 :1 ). El sólido se secó al vacío para obtener el producto (1.76 g, 86%) en forma de un sólido de color castaño.

Etapa B: Una solución de 1 -ciclobutil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo (1 .68 g, 5.68 mmoles) y borato de triisopropilo (1 .39 g, 7.38 mmoles) en THF (15 mL) se enfrió a -78°C después de lo cual se agregó por goteo LDA (1 .5 M en THF-cicIohexano, 4.73 mL, 7.10 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C. Se agregaron en forma consecutiva 4-yodoanilina (1 .31 g, 5.96 mmoles) en DMF (10 mL), K2CO3 (2 M, 8.5 mL, 17.0 mmoles), y PdCI2dppf (208 mg, 0.29 mmoles). La mezcla se desgasificó, se llenó nuevamente con N2 y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (50 mL) y agua (50 mL). La fase acuosa se lavó con más EtOAc (40 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 X 30 mL), salmuera y se secó sobre Mg2SO4, se concentró y purificó sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 10% a 50%) para proporcionar el producto (1 .81 g, 83%) en forma de un sólido de color castaño.

Etapa C: A una mezcla de 2-(4-amino-fenil)-1 -ciclobutil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)- 7? -indol-3-carbonitrilo (897.8 mg, 2.32 mmoles), K2CO3 (7 mL), y acetato de etilo (7 mL) se agregó iPrOCOCI (6.9 mL, 1 M en tolueno, 6.96 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Mg2S04, se concentró y se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 10% a 30%) para proporcionar el producto (1 .01 g, 92%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 DX Preparación de éster 1-ciclopropil-etílico de ácido f4-(3-ciano-1 ciclobutil-6-etilsulfanil- 7/ indol-2-il)-fenil)-carbámico (compuesto 2720) Pd(dpptiClj, t. amb.

Etapa A: A una mezcla de hidruro de potasio (30% de peso en aceite mineral, 2.71 g, 20.2 mmoles) y THF (30 mL) se le agregó una solución de 6-bromoindol (3.98 g, 20.3 mmoles) en THF (10 mL) a 0°C. Después de 15 minutos la solución se enfrió a -78°C, y se agregó a través de una jeringa ter-butillitio (1 .5 M en pentano, 27.07 mL, 40.60 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos luego se agregó disulfuro de etilo (4.97 g, 40.6 mmoles) en THF (10 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se virtió en NH4CI acuoso saturado enfriado con hielo (150 mL), y luego se extrajo con EtOAc (150 mL). La fase orgánica se lavó con agua (150 mL), salmuera ( 150 mL), se secó sobre Mg2SO4, se concentró, y se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 5% hasta 15%), para proporcionar 6-etilsulfaniM H-indol (2.75 g, 77%) en forma de un líquido claro.

Etapa B: A una mezcla de 6-etilsulfanil-1 H-indol (2.75 g, 15.54 mmoles) en DMF (20 mL) se agregó por goteo a -30°C isocianato de clorosulfonilo. La temperatura se elevó hasta 0°C después de la adición y se agitó durante 30 minutos. La mezcla diluyó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Mg2SO4, se concentró y purificó sobre gel de sílice (CH2CI2) para proporcionar 6-etilsulfanil- í/-/-indol-3-carbonitrilo (3.25 g, 84%) en forma de un sólido blanco.

Etapa C: Una mezcla de 6-etilsulfanil-1 H-indol-3-carbonitrilo (2.13 g, 10.5 mmoles) Cs2CO3 (6.9 g, 21 mmoles), bromuro de ciclobutilo (1 .78 g, 13.2 mmoles) y DMF (20 mL) se calentó a 85° C durante la noche y luego después de enfriamiento, se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Mg2SO4, se concentró y se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 5% a 30%) para proporcionar 1 -cicfobutil-6-etilsulfan¡l- 7/-/-indol-3-carbonitrilo (2.58 g, 96%) en forma de un aceite de color amarillo claro.

Etapa D: A una solución de 1 -ciclobutil-6-etilsulfanil- 7 - -indol-3-carbonitrilo (2.58 g, 1 0.08 mmoles), triisopropil borato (2.47 g, 13.13 mmoles) en THF (25 mL) se agregó lentamente LDA (1 .5 M en THF-cicIohexano, 9.41 mL, 14.1 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió luego a -78° C y se agregaron 4-yodoanilina (2.42 g, 1 1 .09 mmoles) en DMF (10 mL), K2CO3 (15.5 mL, 31 .00 mmoles), y PdCI2dppf (368.0 mg, 0.50 mmoles). La mezcla se desgasificó, se llenó nuevamente con N2, se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se dividió entre EtOAc (40 mL) y agua (40 mL). La fase acuosa se lavó con más acetato de etilo (30 mL) y los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 X 40 mL), salmuera, se secaron sobre Mg2SO4, y luego se concentraron. Se recogió por filtración un precipitado, se lavó con agua y éter lo cual proporcionó 1 .45 g de producto. El filtro se condensó y purificó sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 5% a 40) para proporcionar 1 .65 g adicionales de 2-(4-amino-fenil)-1 -ciclobutil-6-etilsulfanil-íH-indol-3-carbonitrilo (3. 0 g, 89%) en forma de un sólido.

Etapa E: 2-(4-amino-fenil)-1 -ciclobutil-6-etilsulfanil- )/-/-indol-3-carbonitr¡lo (230.0 mg, 0.66 mmoles) se combinó con cloroformiato de p-nitrofenilo (266 mg, 1 .32 mmoles), DCE (3.0 mL), y piridina (104.7 mg, 1 .32 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó (R)-1 -ciclopropiletanol (1 15.0, 1 .34 mmoles) y la mezcla se calentó a 80° C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con K2CO3 acuoso saturado (2 X 15 mL), agua, y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 10%), para proporcionar éster 1 -ciclopropil-etílico de ácido (R)-[4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-etilsulfanil-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (209 mg, 69%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 1 DY Preparación de éster 2,2,2-trifluor-1-metil etílico de ácido {4-f1-ciclobutil- 6-(pirimidin-2-itoxi)-1 H-indol-2-¡n-fenil)-carbámico (compuesto 2888) Etapa A: A una solución de 6-metoxündol (18.32 g, 124.0 mmoies), d\-(ter-butil)dicarbonato (35.3 g, 162.2 mmoies) en CH2CI2 ( 120 ml_) se agregó DMAP (200 mg, 1 .64 mmoies) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó, se concentró y se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 5%) para proporcionar éster t-butílico de ácido 6-metoxi-indol-1 -carboxilico (30.4 g, 99%) en forma de un sólido.

Etapa B: A una solución de éster ter-butílico de ácido 6-metoxi-indol- 1 -carboxílico (14.33 g, 57.90 mmoies) borato de triisopropilo ( 15.25 g, 81 .06 mmoies) en THF (80 mL) a -78°C se agregó lentamente LDA. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró hasta la mitad de su volumen original, se virtió en agua helada (100 mL) y se acidificó con HCI . Se recogió un precipitado por filtración, se lavó con agua y hexanos para proporcionar éster t-butílico de ácido 6-metoxi-indol-1 -carboxílico de ácido 2-Borónico (14.2 g, 85% de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño.

Etapa C: A una solución de ácido indol 2-borónico de la Etapa B (5.98 g, 20.5 mmoies) y 1 -yodo-4-nitrobenceno (5.37 g, 21 .6 mmoies) en DMF (60 mL) se agregó K2C03 (2M, 30.8 mL, 61 .6 mmoles) por goteo a 0° C y luego PdCI2dppf (375.4 mg, 0.51 mmoles). La mezcla se desgasificó mediante tres ciclos sucesivos de bombeo al vacío/re-llenado de N2, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró. El residuo se suspendió en hexanos y se recogió un precipitado por filtración y se lavó con hexanos para proporcionar el producto (7.20 g, 95%) en forma de un sólido de color rojo.

Etapa D: A una solución de éster ter-butílico de ácido 6-metoxi-2- (4-nitro-fenil)-indol-1 -carboxílico (7.20 g, 19.55 mmoles) en CH2CI2 (50 mL) se agregó TFA (22 mL) por goteo a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró y se suspendió en éter para proporcionar un sólido, el cual se recogió por filtración, se lavó con éter para proporcionar 2.43 g de un sólido rojo como primer producto de cosecha. El filtrado se condensó y el residuo se purificó en gel de sílice (EtOAc/hexano 5% a 20%), para proporcionar 1 .55 g de una segunda cosecha de 6-metox¡-2-(4-nitro-fenil)-1 /-/-indol (combinada: 3.98 g, 76% de rendimiento) en forma de un sólido rojo.

Etapa E: Una mezcla de 6-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-1 H-indol (2.12 g, 7.90 mmoles), Cs2CO3 (5.15 g, 15.80 mmoles), bromuro de ciclobutilo (1 .28 g, 9.48 mmoles) y DMF (20 mL) se calentó a 85°C durante 2 días. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó, se concentró y se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/hexano al 5% hasta 20) para proporcionar el producto (0.96 g, 37%) en forma de un sólido amarillo.

Etapa F: Una mezcla de 1 -ciclobutil-6-metoxi-2-(4-nitro-fenil)- H-indol (0.83 g, 2.60 mmoles), hierro en polvo (0.84 mg, 15.0 mmoles), cloruro de amonio (0.96 g, 18.0 mmoles), y EtOH/agua (25 mL/8 mL) se agitó a 80°C durante 1 hora y se concentró. El residuo se suspendió en DMF (20 mL) y MeOH/CH2CI2 (1 : 1 , 20 mL). La mezcla se pasó a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH/CH2CI2 ( 1 : 1 ), se concentró y se agregó agua para proporcionar un precipitado que se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se disolvió en CH2CI2, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 20%) para proporcionar 4-(1 -ciclobutil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenilamina (0.57 mg, 75%) en forma de un sólido blanco.

Etapa G: A una solución de 4-(1 -ciclobutil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenilamina (518.5 mg, 1 .77 mmoles) en CH2Cl2 (15 mL) se agregó tribromuro de boro (1 .33 g, 5.31 mmoles) a ~30°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, se virtió en agua helada, se neutralizó con KHCO3 acuoso y luego se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se lavó con más EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron, se concentraron y purificaron sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 20%) para proporcionar el producto (480 mg, 98%) en forma de un sólido blanco.

Etapa H: Una mezcla de 2-(4-amino-fenil)-1 -ciclobutil-1 H-indol-6-ol (480 mg, 1 .72 mmoles), Cs2CO3 (1 .12 g, 3.45 mmoles), 2-cloropiridina (296 mg, 2.60 mmoles) y DMF (3 ml_) se agitó a 50°C durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se lavó con más acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron, se concentraron y purificaron sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 25%) para proporcionar el producto (567 mg, rendimiento 92%) en forma de un sólido blanco.

Etapa I: Preparado tal como en el Ejemplo 1 DX, Etapa E.

EJEMPLO 1 DZ Preparación de éster isopropílico de ácido {4-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(1 ,1- d¡oxo-hexahidro-1 6-tiopiran-4-iloxi)-1 H-indol-2-il1-fenil)-carbámico (compuesto 3182) Etapa A: A tetrahidrotiopiran-4-ona en CH3CN (50 mL) y H20 (35 mL) a 0°C se agregó en porciones en 1 hora una mezcla oxona (70.5 g, 1 15 mmoles) y NaHCO3 (29.9 g, 356 mmoles). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó en CH3CN (250 mL) y se filtró. El filtrado se concentró se suspendió en acetona y se filtró. Se obtuvo 1 , 1 -Dioxo-tetrahidrotiopiran-4-ona (6.3 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido blanco.

Etapa B: A ,1 -dioxo-tetrahidrotiopiran-4-ona (6.3 g, 36 mmoles) en H20 (55 mL) se agregó, en porciones borohidruro de sodio (720 mg, 18.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego el pH se ajustó a 4 con HCI acuoso. La mezcla de reacción se concentró y suspendió en acetona y se filtró. El filtrado se concentró y trituró con éter/hexano para proporcionar 1 ,1 -dioxo-tetrahidrotiopiran-4-ol (5.63 g, 90%) en forma de un sólido blanco.

Etapa C: 1 ,1 -Dioxo-tetrahidrotiopiran-4-ol (1.0 g, 6.6 mmoles), piridina (10 ml_), y cloruro de tosilo (1 .6 g, 8.4 mmoles) se combinaron y agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó en EtOAc y se lavó con HCI acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró y trituró con hexano para proporcionar O-tosil-1 , 1 -dioxo-tetrahidrotiopiran-4-ol (1 .073 g, 53%) en forma de un sólido blanco.

Etapa D: Éster isopropílico de ácido [4-(3-Ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (90 mg, 0.23 mmoles) se combinó con Cs2C03 (156 mg, 0.48 mmoles), DMF (0.9 mL), y O-tosil-1 ,1 -dioxo-tetrahidrotiopiran-4-ol (96 mg, 0.32 mmoles). La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 80°C, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera y luego se secó, se concentró y purificó por cromatografía de gel de sílice (95:5 CH2CI2/EtOAc) para proporcionar éster isopropílico de ácido 4-[3-ciano-1 -ciclobutil-6-(1 ,1 -dioxo-hexahidro- 6-tiopiran-4-iloxi)-1 H-indol-2-il]-fenilj-carbámico (66 mg, 56 %) como un sólido blanco.

EJEMPLO 1 EA Preparación de 1 -ciclobutil-2-[4-(4-metil-tiazol-2-ilamino)-fenil1-6- (pirimidin-2-ilox¡)-1 ½- indol-3-carbonitrilo (compuesto 3180) Etapa A: Preparado tal como en el Ejemplo 1 EA, Etapa H.

Etapa B: 1 . Una solución de 6-pirimidin-indol anilina (2.25 g, 5.90 mmoles) prepara en la Etapa A, Fmoc-NCS (1 .74 g, 6.19 mmoles) y CH2CI2 (15 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentraron y lavaron con éter etílico para proporcionar Fmoc-indol-urea que se usó sin purificación adicional. El sólido anterior se agregó CH2CI2 (30 mL) y piperidina (5 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se concentró, se lavó con éter, se secó y se concentró para proporcionar el producto (2.5 g, 96%) en forma de un sólido de color castaño claro.

Etapa D: A una mezcla de la indol tiourea obtenida en la Etapa C (150 mg, 0.34 mmoles), DIPEA (88 mg, 0.68 mmoles), isopropanol (3.5 mL) y DMSO (2.0 mL) se agregó 1 -cloro-propan-2-ona (92.5 mg, 47.6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 2 días. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 25%) producto (102 mg, 63% de rendimiento) obtenido en forma de un sólido de color castaño.

EJEMPLO 1 EB Preparación de 1 -ciclobutil-2-f4-(215-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino)-fenil1-6- (pirimidin-2-iloxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 3285).

HN jri KJPOÍ . CUI . o dioxano, teflujo Etapa A: Una mezcla de 2,5-dimetil-2/-/-p¡razol-3-ilamina (2.53 g, 22.8 mmoles), anhídrido acético (2.67 g, 26.2 mmoles) y ácido acético (10 ml_) se agitó a 50°C durante 3 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se trató con NaHCO3 acuoso saturado para proporcionar un precipitado, el cual se recogió por filtración, se lavó con agua y hexanos y se secó para proporcionar el producto (3.43 g, cuantitativo) en forma de un sólido blanco.

Etapa B: A N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (2.01 g, 13.1 mmoles), 1 ,4-diyodobenceno (5.20 g, 15.8 mmoles), K3PO4 (5.57 g, 26.2 mmoles), Cul (125 mg, 0.66 mmoles), y dioxano (50 mL), se agregó N,N-dimetil-ciclohexano-1 ,2-diamina. La mezcla de desgasificó mediante tres ciclos sucesivos de bombeo al vacío/rellenado de N2) y luego se agitó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Mg2SO4, se concentró y se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2 20%) para proporcionar el producto (4.91 g, 69%) en forma de un sólido blanco.

Etapa C. Preparación de N-[4-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 /- -indol-il)-fenil-N-(2,5-dimetil-2/-/-pirazol-3-il)-acetamida (2.12 g, 86% de rendimiento) como en el Ejemplo 1 El, Etapa D.

Etapa D: Una mezcla de N-[4-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-il)-fenil]-N-(2,5-dimetil-2/-/-pirazol-3-il)-acetamida (1 .54 g, 3.50 mmoles) y HCI (6N, 6 mL) se agitó a 80°C durante 15 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua y se lavó la capa orgánica con NaHCO3 acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró. El sólido residual se lavó con éter para proporcionar el producto (1 .27 g, 92% de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño.

Etapa E: 1 -ciclobutil-2-[4-(2,5-dimetil-2/-/-pirazol-3-ilamino)-fenil]-6-(pirimidin-2-iloxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo (PS102656) se preparó como en el Ejemplo 3, Etapa H.

EJEMPLO 1 EC Ester ter-butílico de ácido {4-[3-ciano-1 -ciclobutil-6-(2-metansulfonil- viniloxi)-1 H-indol-2-il1-fenil)-carbámico (compuesto 3301) A una solución del triflato de indol (1 .07 g, 2.00 mmoles) en DMF (2 mL) se agregó metil vinil sulfona (432 mg, 3.99 mmoles), cloruro de bis(trifenifosfina)paladio(ll) (72 mg, 0.103 mmoles) y Et3N (0.84 mL, 6.03 mmoles). La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 90°C durante 20 horas y luego se agregaron metil vinil sulfona adicional (106 mg, 1 mmoles) y bis(trifenilfosíina)paladio (72 mg, 0.10 mmoles). La mezcla se calentó durante 20 horas a 90°C y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (14 mL) y el sólido se filtró, se lavó con agua, se secó y purificó sobre gel de sílice (EtOAc/1 : 1 CH2CI2-hexanos 0-10%) para proporcionar el producto (250 mg, 26%) en forma de un sólido de color castaño.

EJEMPLO 1 ED Preparación de éster 1-ciclopropiletílico de ácido (fí)-(4-[3-ciano-1 -c¡clopropil-6-(pirimidin-2-¡loxi)-1 H-indol-2-in-fenil)-carbámico (compuesto 3321) Etapa A: A una solución de 1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (4.24 g, 20 mmoles) en THF (60.0 mL) a ~78°C se agregó LDA (30.7 mL, 46.0 mmoles) e yodo (7.62 g, 30.0 mmoles). La mezcla se agitó a ~78°C durante 10 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se virtió en agua helada (500 mL) y el precipitado se filtró y lavó con agua y CH2CI2. Después de estar al aire el yoduro crudo obtenido (3.99 g) se recogió en DMF (25 mL) y Cs2CO3 (9.78 g, 30.0 mmoles) y 2-cloropirimidina (2.18 g, 19.0 mmoles) se agregaron a esta solución. La mezcla se agitó a 70°C durante 30 minutos, se virtió en agua helada (200 mL) y el precipitado se recogió en un filtro, se lavó con agua y se purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 9.75:0.25) para proporcionar 1 -ciclobutil-2-yodo-6-(pirimidin-2-iloxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo (1 .52 g, 47%).

Etapa B: El yoduro obtenido en la Etapa A (0.83 g, 2.0 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)'piridin-2-ilamina (0.48 g, 2.2 mmoles), PdCI2(dppf) (0.07 g, 0.1 mmoles) se mezclaron con DMF (10.0 mL), seguido de adición de. K2CO3 (2.0 M, 3.0 mL, 6.0 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante la noche y se virtió en agua helada (100 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc/MeOH, 5:5:0.2) para proporcionar 2-(6-amino-piridin-3-il)-1 -ciclobutil-6-(pirimidin-2-iloxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo (0.61 g, 80%).

Etapa C: Una mezcla de 2-(6-amino-piridin-3-il)-1 -ciclobutil-6-(pirimidin-2-iloxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo (1 15 mg, 0.3 mmoles), cloroformiato de 4- nitrofenilo (91 mg, 0.45 mmoles) en piridina (1 .0 ml_) se agitó a 30°C durante 2 horas, seguido de adición de (F?)-1 -ciclopropiletanol (150 µ?_, 1 .5 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante la noche y se diluyó con agua (10 ml_) y CH2CI2 (5 ml_). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 5 mL), HCI (2N, 3 5 mL), ac. saturado NaHC03 (3 x 5 mL) y se purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 1 .9) para proporcionar éster 1 -ciclopropiletílico de ácido {R)-{4-[3-ciano-1 -ciclopropil-6-(pirimidin-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]-fenil}-carbámico (25 mg, 17%).

EJEMPLO 2 Rastreo de compuestos de bajo peso molecular usando un ensayo de traducción monocistrónico IRES de HCV Se rastrearon bibliotecas químicas usando un ensayo de traducción monocistrónico a base de células regulado por IRES de HCV diseñado para imitar estrechamente la traducción natural del ARNm de HCV y luego se prepararon análogos del compuesto en base a los aciertos en las bibliotecas químicas y rastreos. Se preparó una construcción de ADN denominada pHCVIRESmono, en la cual las secuencias de IRS de HCV (HCV 2b, nucleótidos 18-347), fueron insertadas entre un promotor y el gen informante luciferasa de luciérnaga (Fluc). Una línea de célula HepG 2 (hepatoblastoma) establemente transfectada (denominada HepGmono-4) o una línea de célula Huh7 (denominada Huhmono 7), o una línea de células Hela (denominada Helamono), fue establecida por transfección con el ADN de pHCVIRESmono por selección para la resistencia a la higromicina.

EJEMPLO 3 Determinación de la selectividad para la traducción regulada por IRES de HCV usando los ensayos de traducción cap-dependientes a base de células Debido a que los ensayos de traducción se usan para rastrear los inhibidores de IRES de HCV, los aciertos seleccionados pueden actuar específicamente sobre la traducción dirigida por IRES de HCV o pueden modular la síntesis general de proteínas en las células de mamíferos. Los compuestos que actúan sobre la traducción general tendrán muy probablemente una toxicidad significativa. Para enfrentar esta posibilidad, se han establecido varios ensayos de traducción cap-dependientes a base de células para la evaluación adicional de todos los compuestos seleccionados. Se construyeron ADNs de plásmidos que contienen 130 nucleótidos de la secuencia 5' vectora para Fluc. Esta construcción se denomina aquí pLuc. Se estableció una línea de células estable en los ensayos de traducción cap-dependientes usando células 293T (una línea de célula de riñon embriónico humano). Se trataron HepGmono-4 y pLuc con un compuesto durante 20 horas y se determinó la actividad mediante la cuantificación de la señal Fluc. Una selectividad de cinco entre IRES de HCV y la traducción cap-dependiente se considera deseable. Usando estos ensayos de traducción cap-dependientes a base de células, se identificaron compuestos que muestran valores de Cl50 que son cinco veces mayores en la traducción cap-dependiente que en el ensayo de traducción IRES de HCV. Se usaron ensayos de borrón Western para demostrar adicionalmente que los compuestos inhiben selectivamente la traducción dirigida por IRES de HCV. Tanto las células HepGmono-4 y pLuc se tratan con los compuestos descriptos anteriormente, después del tratamiento con los compuestos de ensayo durante 20 horas, se recogen las células y se lisan en el buffer de Laminina que contiene 0.5% de SDS. Se separan las proteínas en un SDS-PAGE al 10%, y luego se transfieren sobre una membrana de nitrocelulosa, y se aplica el "borrón" usando anticuerpos contra Fluc (RDI) y ß-actina (Oncogene). Por Ejemplo, algunos compuestos de la presente invención se ensayaron de esta manera. Las condiciones de ensayo para estas líneas de células se optimizaron y los efectos del nivel de ARNm en la actividad de los compuestos se controlaron por cuantificación de los niveles de ARNm Fluc mediante PCR de tiempo real RT. Por ejemplo, algunos de los compuestos de la presente invención se ensayaron de esta manera.

EJEMPLO 4 Evaluación de la selectividad para la traducción dirigida por IRE de HCV- usando ensayos de traducción celular intermediada por IRES- Se mostró que una variedad de ARNsm humano comprendía los elementos IRES (18, 19, 39, 44, 45, 91 , 126, 130). Aunque las secuencias primarias y las estructuras secundarias de IRES de HCV son diferentes de aquellas de los IRESs celulares, un ensayo importante para a selectividad consiste en determinar si los compuestos seleccionados son activos contra los IRESs celulares. El IRES de VEGF tiene una baja actividad de iniciación en los ensayos in vitro pero demuestra una actividad sustancial en los ensayos de traducción a base de células (18, 45). Por ejemplo, algunos de los compuestos de la presente invención han sido ensayados.

EJEMPLO 5 Evaluación de la citotoxicidad Los efectos sobre la proliferación de células son un asunto crítico para cualquier esfuerzo en el descubrimiento de fármacos. Por lo tanto, se usa un ensayo de proliferación de células/citotoxicidad para eliminar cualquier compuesto que afecta el crecimiento celular de los mamíferos. Los efectos de los aciertos seleccionados sobre la proliferación de células se ensayaron en las líneas de células humanas 293 T y Huh7 (una línea de célula de hepatoblastoma humano). Se cultivaron células en un medio Eagle modificado con Dulbecco's suplementados con 10% de suero bovino fetal, L-glutamina, penicilina, y estreptomicina. Se trataron las células en fase logarítmica con los compuestos de ensayo durante tres días, donde 250 µ? son la concentración más elevada del compuesto de ensayo usado. El efecto de los compuestos sobre la proliferación de células se verificó usando el CelITiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (Promega, Madison, Wl). Los compuestos que tienen por lo menos valores de CC50 más elevados que cinco veces en relación a los valores de Cl50 en HepGmono-4 se considera que tienen una ventana suficiente entre la actividad y la citotoxicidad y se seleccionan para la evaluación posterior.

EJEMPLO 6 Evaluación de la eficacia de los compuestos en el sistema de replicón HCV La falta de cultivos de células confiables y fácilmente accesibles y de modelos de animales pequeños permitidos para la replicación de HCV ha limitado el desarrollo de nuevos agentes anti-HCV. Los sistemas de HCV genómico de auto-replicación denominados replicones de HCV, han sido descriptos recientemente y han sido usados ampliamente para verificar la eficacia de los inhibidores anti-HCV (8, 70, 104). Se ha informado que los inhibidores de interíerón (IFN) de la proteasa y polimerasa de HCV son activos en el sistema de replicón de HCV (8, 17, 32, 68, 69, 1 17). Los replicones de HCV que incluyen sistemas bicistrónicos y monocistrónicos están identificados, y se han establecido ensayos para las pruebas de los inhibidores de IRES de HCV. En los replicones bicistrónicos, el IRES de HCV dirige la expresión del marcador selectivo (informante Neo y/o Fluc), y el IRES de EMCV es intermediario en la expresión de proteínas no estructurales virales. En el replicón monocistrónico, el IRES de HCV es directamente intermediario en la síntesis de proteínas virales. Los inhibidores IRES de HCV se analizaron en el replicón bicistrónico por la cuantificación de la señal informante Fluc. Las células que contienen replicón se cultivan con los compuestos de la invención durante 2 días o durante 3 días. Al interferón (IFN) a se usa como control positivo. Por ejemplo, algunos compuestos de la presente invención se ensayaron de esta manera. En la tabla siguiente (Tabla 1 A), replicón o HCV-PV IC50 > 2uM replicón o HCV-PV IC50 entre 0.5 uM y 2 uM *** = replicón o HCV-PV IC50 < 0.5 uM Los valores CI5o del replicón se determinaron mediante la señal de luciferasa de luciérnaga. Los valores CI50 de HCV-PV se determinaron por reducción de ARN viral.

CUADRO 1A EJEMPLO 7 Evaluación de la actividad de los compuestos usando una quimera de HCV-poliovirus En una quimera de HCV-poliovirus (HCV-PV), el PV 5' UTR se reemplazó con HCV 5' UTR y secuencias de codificación de núcleo parcial (los primeros 123 aminoácidos) (nucleótidos 18 a 710 de HCV 1 b) (140). Como consecuencia, la expresión de las proteínas de poliovirus está bajo la regulación de IRES de HCV. El poliovirus es un picornavirus en el cual la iniciación de traducción de proteína está intermediada por un elemento IRES localizado en el UTR 5'. En el extremo 5' del genoma quimérico HCV-PV, existe una estructura de PV de la ARN de tipo hoja de trébol, una señal de replicación esencial que actúa como cis, que termina en la proteína VPg ligada al genoma. La cinética de replicación de las quimeras de HCV-PV, se corresponde con la del poliovirus parental (Mahoney) y puede dar como resultado efectos citopáticos (CPE) en el cultivo de células. La Heptazima, una ribozima que apunta a IRES de HCV, demostró actividad contra el virus quimérico en cultivo de células (76, 77). Para evaluar los compuestos con el fin de determinar la actividad contra el virus quimérico, se sembraron células HeLa, y se incubaron a 37°C bajo 5% de CO2 durante 24 horas. Las células se infectaron luego con HCV-PV en una multiplicidad de infección (MOI) a 0.1 durante 30 minutos y luego se trataron con los compuestos durante 1 día (el tiempo de tratamiento se optimizará). La actividad de los compuestos se determinó por un cambio del efecto citopático, ensayo de placas, y/o producción de ARN viral (ver, por ejemplo, Cuadros 1 A y 1 B).

EJEMPLO 8 Evaluación de la actividad de los compuestos contra un poliovirus de tipo salvaje (WT-PV), y el ensayo de traducción de IRES de poliovirus (WT-PV mono luc) Se preparó una construcción de ADN denominada pPVIRESmono, en la cual las secuencias PV IRES fueron insertadas (número de nucleotido 1 -742) entre un promotor y el gen informante de luciferasa de luciérnaga (Fluc). Una línea de células 293 T establemente transfectada, se estableció por transfeccion con el ADN de pPVIRESmono mediante la selección para la resistencia a la higromicina. Tal como se describió previamente, las células se trataron con los compuestos durante 20 horas y se determinó la actividad mediante la cuantificación de la señal Fluc.

Adicionalmente, para evaluar la actividad de los compuestos contra un poliovirus de tipo salvaje, se sembraron células Hela y se incubaron a 37°C bajo 5% de C02 durante 24 horas. Luego las células fueron infectadas con poliovirus de tipo salvaje en una MOI de 0.1 durante 30 minutos, y luego se trataron con el compuesto durante 1 día. La actividad de los compuestos se determinó mediante el cambio del efecto citopático, ensayo de placas, y RT-PCR usando cebadores y sondas de IRES de poliovirus { ver, por ejemplo, cuadro 2). Además, si los compuestos son activos contra el poliovirus y otros virus IRESs, entonces los compuestos son útiles para tratar infecciones virales mediante cualquier virus que contenga un IRES.

CUADRO 2 EJEMPLO 9 Ensayo de traducción In vitro Pueden usarse los ensayos de traducción in vitro para distinguir entre el compuesto que actúa sobre la ARN IRES de HCV o los factores de traducción celular. En los ensayos que se dan como ejemplos, la ARNm que dirigirá la traducción en un producto residual transcripto del promotor de polimerasa de ARN T7 del ADN de plásmido pHCVIRESmono generado con Ambion ARN MegaTranscript kit (Ambion, Inc., Austin, TX). La traducción in vitro se lleva a cabo usando lisados de células HeLa empleando los métodos conocidos por los expertos en la materia. Los resultados preliminares indican que uno o más de los compuestos de la presente invención tiene una actividad significativamente superior contra la traducción regulada por IRES de HCV después de pre-incubación del compuesto con los transcriptos de ARN de IRES de HCV que después de la pre-incubación con el lisado de células HeLa durante 30 minutos a 37°C o sin pre-incubación (no se muestran datos). Esto sugiere que este compuesto puede interactuar con el ARN de IRES de HCV en el ensayo de traducción in vitro. Para demostrar si los compuestos actúan selectivamente sobre el IRES de HCV, se usó pLuc con transcriptos de ARNm de IRES celular como controles para la traducción in vitro. Todas las publicaciones y solicitudes de patentes citadas aquí se incorporan como referencia en el mismo grado que si cada una de las publicaciones o solicitudes de patente individuales estuvieran incorporadas aquí individualmente y específicamente como referencia. Aunque algunas modalidades han sido descritas anteriormente en forma detallada, los expertos en la materia comprenderán que son posibles muchas modificaciones en las modalidades sin apartarse de las enseñanzas. Todas dichas modificaciones están abarcadas dentro de las reivindicaciones de la invención.

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Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula Ha o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, donde: X es:-ciano; -nitro; -formilo; -COOH; -CORx, donde Rx es alquilo Ci a C6; -CH=N-(alcox¡ Ci a C6); -CH=N-(amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6); -halo; -alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halo; -alquinilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo y/o ciano; -oximilo; -S02Rx; -SO2NH2; -S02NH(RX); -S02N(Rx)2; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 a C6 y/o -C(0)-alquilo C1 a C6; -amido opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 a C6 independientemente seleccionado; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C a C6, donde dichos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo; o -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; -halo; y -ciano; Y es: -benzotiazolilo opcionalmente sustituido con amino, donde dicho amino está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -indolilo opcionalmente sustituido en el nitrógeno con -S02Rx; -arilo C a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -halo; -alquilo Ci a C6; -alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -uno o más halo; y -heterociclo de 5 o 6 miembros; -hidroxi; -amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -S02RX; -alquilo Ci a C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -P02Rx; -OC(O)NHRx; -OC(0)N(Rx)2; -OC(O)NH(ORx); -OC(0)NRx(ORx); -OC(0)N(ORx)2; -OC(0)Rab) donde Rab es un heterociclo de 5 o 6 miembros; -NR0CORp, donde Rp es: -alquilo Ci a C6; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde dichos alquilo están opcional e independientemente sustituidos con uno o más arilo C6 a C8 y/o alcoxi; o -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 y/o arilo C6 a Cs; y donde R0 es: -hidrógeno; o -alquilo Ci a Ce; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno; y donde Rr es:-alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -halo; -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más halo; -alquenilo C2 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; -alcoxi Ci a C6; o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -SO2Raa, donde Raa es: -un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi; -alcoxi Ci a Ce; o -alquilo Ci a Ce; -CORm, donde Rm es: -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo d a C6 están opcionalmente sustituidos con un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con dialquil-amino; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es: -alquilo Ci a C12 opcionalmente sustituido con uno o más süstituyentes independientemente seleccionados de: -arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 a Ce; -halo; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -heterociclo de 5 o 6 miembros; -alquenilo C2 a C6; o -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con halo; -NHRbb, donde Rbb es: -C(=S)NH2; o -PO(ORx)2; -NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es: -alquilo C1 a Ce; o -alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con halo; - Z es: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; R es hidrógeno; Ri es: -hidrógeno; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -amino opcionalmente sustituido con heterociclo; -amido opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8; -alcoxi Ci a Ce opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -amino opcionalmente sustituido con heterociclo; -amido opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Ci a Ce, -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a Ce; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -S02RX opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; R2 es: -alquilo C1 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a Ce; -amido opcionalmente sustituido con alquilo C1 a C6; y -amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi; -alquiltio opcionalmente sustituido con heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; -alquiltio opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -alquiltio opcionalmente sustituido con arilo Ce a C8; -alquiltio opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; -S02Rx opcionalmente sustituido con un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a Ce, -SO2RX opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -SO2RX opcionalmente sustituido con arilo C6 a C8; -S02Rx opcionalmente sustituido con alquilo C1 a C6; -S(0)Rx opcionalmente sustituido con un heteroarilo 5 o 6 miembros; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con alquilo C 1 a C&; -alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: -halo; -hidroxi; -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo C1 a ?e; -S-heterociclo de 5 o 6 miembros; -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C1 a C6; -S-alquilo Ci a C6; -S-arilo C6 a C8; -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-alquilo Ci a C6; -sulfinil-arilo C6 a C8; -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C-i a Ce, -sulfonil-alquilo Ci a Ce,; -sulfonil-arilo C6 a C8; - heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; y -arilo C6 a C8; -arilo C6 a Ce; -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente; -C(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más arilo C6 a C8; -C(0)-arilo C6 a C8; -COOH; -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo Ci a C6; y -heterociclo 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; - alquilo Ci a C6; -S02Rx; -C(O)-arilo C6 a C8; y -C(0)ORx; o -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a C8; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C<¡ a C6, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C&, y haloalquilo C-, a C6; -S02Rx; o -Si(Rx)3; y R3 es hidrógeno; con la condición de que por lo menos uno de X, Y, Z, y R2 esté seleccionado entre los siguientes: X es: -COOH; -CH=N-(alcoxi C1 a C6); -CH=N-(amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C&); -halo; -alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halo; -alquinilo sustituido opcionalmente con alquilo C1 a Ce, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o ciano; -oximilo; -S02Rx; -S02NH2; -S02NH(Rx); -S02N(Rx)2; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6 y/o -C(O)- alquilo C1 a C6; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6 seleccionados independientemente; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo C1 a C6, donde los alquilo están sustituidos con uno o más halo; o -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -halo; y -ciano; Y es: benzotiazolilo sustituido con amino, donde el amino está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6; -indolilo sustituido en el nitrógeno con S02Rx; o -arilo C6 a Ce sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - S02RXl y -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más heteroarilo de 5 o 6 miembros; -OC(0)NHRx; -OC(O)N(Rx)2; -OC(0)NH(ORx); -OC(0)NRx(ORx); -OC(0)N(ORx)2; OC(0)Rab, donde Ra es un heterociclo de 5 o 6 miembros; -NR0CORp, donde Rp es: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6> donde dichos alquilo están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más arilo C6 a Ce y/o alcoxi, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 y/o arilo C6 a Ce, -NRqCONRqRr, donde Rr es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo Ce a Ce sustituido con uno o más halo; -alquenilo C2 a C6; -alcoxi Ci a Ce; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; -NRtCOORu, donde Ru es: -alquilo Ci a Ci2 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi sustituido con uno o más alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquenilo C2 a C6; y Z es: -alquilo Ci a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; Ri es: -alquilo Ci a C6 sustituido con: -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; y/o -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi Ci a C6 sustituido con: -amino sustituido opcionalmente con heterociclo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con alquilo Ci a C6; y/o -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -S02Rx sustituido opcionalmente con: -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo Ce a C8; y/o -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio sustituido opcionalmente con: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C a Ce; y/o -heteroarilo de 5 o 6 miembros; R2 es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; -alquiltio sustituido opcionalmente con un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo; -alquiltio sustituido opcionalmente con un heterociclo 5 o 6 miembros; -alquiltio sustituido opcionalmente con arilo C6 a Ce; -alquiltio sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -S02RX sustituido opcionalmente con un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde dicho heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C^; -SO2Rx sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -S02Rx sustituido opcionalmente con arilo C a Ce", -S02Rx sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -S(O)Rx sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con alquilo C! a C6; -alcoxi sustituido con: -alcoxi; -amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce, -S-heterociclo de 5 o 6 miembros; -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C8; -S-alquilo Ci a C6; -S-arilo C6 a C8; -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-alquilo Ci a C , -sulfinil-arilo Ce a Ce; -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C8; -sulfonil-alquilo CiC6; -sulfonil-arilo C6 a C8; -heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido con uno o más alcoxi Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; o -arilo C6 a C8; -C(0)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más arilo C6 a C8; -C(0)-arilo C6 a C8; -COOH; -amido sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a Ce; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alquilo Ci a C6; -S02Rx; -C(0)-arilo C6 a C8; y -C(O)ORx; -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a C8; - heterociclo 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6 y/o arilo C6 a Ce; o -Si(Rx)3; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X es: -COOH; -CH=N-(alcoxi Ci a C¿); -CH=N-(amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6); -halo; -alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halo; -alquinilo sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o ciano; -oximilo; -S02R ; -SO2 H2; -S02NH(Rx); -S02N(Rx)2; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6 y/o -C(0)-alquilo C1 a C6; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6 seleccionados independientemente; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo C1 a C6, donde los alquilo están sustituidos con uno o más halo; o -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo C1 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -halo; y -ciano. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es ciano, halo, o alquilo sustituido con uno o más halo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X es ciano. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X es flúor, bromo, cloro, o yodo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X es trifluormetilo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -SO2Rx; y -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más heteroarilo de 5 o 6 miembros; -OC(0)NHRx; -OC(0)N(Rx)2; -OC(0)NH(ORx); -OC(O)NRx(ORx); -OC(O)N(ORx)2; -OC(0)Rab, donde Rab es un heterociclo de 5 o 6 miembros; -NR0CORp, donde Rp es: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde dichos alquilo están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más arilo C6 a C8 y/o alcoxi; o -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 y/o arilo C6 a C8; NRqCONRqRr, donde Rr es: -alquilo d a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8 sustituido con halo; -alquenilo C2 a C6; -alcoxi Ci a Ce, o -heterociclo de 5 o 6 miembros; -NRtCOORu, donde Ru es: -alquilo Ci a Ci2 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los siguientes: -alcoxi sustituido con uno o más alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; y - heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alquenilo C2 a C6, o 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque arilo Ce a C8 es fenilo. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque fenilo tiene por lo menos un sustituyente en la posición para. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es: -alquilo Ci a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heterociclo 5 o 6 miembros. 1 1 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es alquilo Ci a C6. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque Z es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, etilo o ciclopentilo. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Ri es: -alquilo Ci a Ce sustituido con: -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; y/o -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi Ci a C6 sustituido con: -amino sustituido opcionalmente con heterociclo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6¡ -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con alquilo Ci a C6; y/o -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -S02Rx sustituido opcionalmente con: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y/o -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio sustituido opcionalmente con: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y/o -heteroarilo de 5 o 6 miembros. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R2 es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; -amido sustituido opcionalmente con alquilo C^ a C6; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; -alquiltio sustituido opcionalmente con un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo; -alquiltio sustituido opcionalmente con heterociclo de 5 o 6 miembros; -alquiltio sustituido opcionalmente con arilo Ce a C8; -alquiltio sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce -S02Rx sustituido opcionalmente con un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; -S02Rx sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; -SO2Rx sustituido opcionalmente con arilo Ce a C8; -SO2Rx sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con heteroarilo de 5 o 6 miembros; -S(O)Rx sustituido opcionalmente con heterociclo de 5 o 6 miembros; -S(O)Rx sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8; -S(O)Rx sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -alcoxi sustituido con: -alcoxi; -amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C&; -S-heterociclo de 5 o 6 miembros; -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C1 a C&, -S-alquilo d a C6; -S-arilo C6 a C8; -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-alquilo Ci a C6; -sulfinil-arilo C6 a C8; -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -sulfonil-alquilo Ci a Ce; -sulfonil-arilo C8 a C8; -heterociclo de 5 o 7 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido con alcoxi Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo Ci a Ce; o arilo C6 a C8; -C(0)-heteroc¡clo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más arilo C6 a C8; -C(O)-arilo C6 a C8; -COOH; -amido sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 sustituidos opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -hidroxi; -alquilo Ci a C6; -SO2Rx; -C(0)-arilo C6 a C8; y -C(0)ORx; -ORkkl donde Rkk es: -arilo C6 a C8; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce y/? arilo C6 a C8; o -Si(Rx)3; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X es: -ciano; - halo; o -alquinilo sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; Y es: -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -hidroxi; -alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halo; o -un heterociclo 5 o 6 miembros; - alquilo Ci a C6; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -S02Rx; y -alquilo Ci a C6 sustituido opcional e independiente con uno o más heteroarilo de 5 o 6 miembros; -OC(0)NHRx; -NR0CORp> donde Rp es: -alquilo C a C6; o -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a Ce,' y donde R0 es hidrógeno; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; o -arilo C6 a Ce sustituido opcionalmente con halo; -S02 aa, donde Raa es: -heterociclo de 5 o 6 sustituido opcionalmente con hidroxi; -alcoxi Ci a Ce; o -alquilo Ci a C6¡ -CORm, donde Rm es: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo Ci a C6 están sustituidos opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heterociclo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con dialquilamino; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es: -alquilo Ci a Ci2 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: -arilo Ce a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o haloalquilo; -halo; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo Ce a C8 sustituido opcionalmente con halo; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; -NHRbb, donde Rbb es: C(=S)NH2; o -PO(ORx)2; -NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es: - alquilo Ci a o -alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con halo; o Z es: -alquilo d a C6; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; R es hidrógeno; Ri es: -hidrógeno; -alcoxi Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; R2 es: -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -hidroxi; -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce, -S-alquilo Ci a C ; -sulfinil-alquilo Ci a C6; -sulfonil-alquilo Ci a C6¡ -heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6 seleccionados independientemente; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; -SO2Rx sustituido opcionalmente con alquilo C1 a C&; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con alquilo C a Ce\ -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6 seleccionados independientemente; -C(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más arilo C6 a Ce; -C(0)-arilo C6 a C8; -COOH; -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo CiC6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C1 a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo C1 a C6; y; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -uno o más halo; -alquilo C1 a C ; y -S02Rx; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más alcoxi C1 a C6; o -ORkk, donde Rkk es: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a Ce; o -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8; y R3 es hidrógeno. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque: X es: -ciano; o -halo; Y es: -fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; y -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es: -alquilo C1 a C12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -halo; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es: -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; y -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más alcoxi d a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -uno o más halo; -alquilo CiC6; y -SO2Rx; y R3 es hidrógeno. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NRtCOORu, donde es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido opcionalmente con uno o más arilo C6 a C8; Z es un heterociclo de 5 o 6 miembros; R es hidrógeno; R i es hidrógeno; R2 es alcoxi; R3 es hidrógeno. 1 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -amino sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -N RqCON RqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo C i a C6; -CORm, donde Rm es: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo Ci a C6 están sustituidos opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -un heterociclo de 3 a 7 miembros; y -N RtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es: -alquilo Ci a C12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más haloalquilo; y -halo; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es alcoxi sustituido con alcoxi; y R3 es hidrógeno. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -N RtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido opcionalmente con uno o más halo; y -N RvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6, donde los alquilo están sustituidos con uno o más alcoxi Ci a C6; y R3 es hidrógeno. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a Ce; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo C1 a C6; y Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; es hidrógeno; R2 es alcoxi sustituido con sulfonil-alquilo C1 a C6; y R3 es hidrógeno. 21 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Y es arilo C6 a Ce sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo d a C12 sustituido opcionalmente con uno o más halo. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo C1 a C6; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo Ci a C6; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12; -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno y donde Rw es: -alquilo C1 a C6; o -alquil- o dialquil-amino; Z es alquilo C1 a Ce; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1 a C6, alcoxi CiC6, y haloalquilo C1 a C6; y R3 es hidrógeno. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12; y -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es: -alquilo C1 a C6; o -alquil- o dialquil-amino; Z es alquilo C1 a Ce; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1 a C6, alcoxi C1 a C6, y haloalquilo C1 a Ce, y R3 es hidrógeno. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R2 es ORkk, donde Rkk es heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más haloalquilo C a C6. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R2 es ORkk, donde Rkk es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo C1 a Ce- 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12; y -NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo C1 a C6; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno R-i es hidrógeno; R2 es C(0)-heterociclo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X es halo; Y es arilo C6 a Ce sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -amino; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo C1 a C6; y -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo a Ci2; Z es alquilo a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es alcoxi; y R3 es hidrógeno. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo C1 a C6; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a Ci2 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halo; y -halo; -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es: -alquilo C1 a C6; o -alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con halo; y Z es CiCe alquilo; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es heterociclo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque: Y es arilo C6 a C8 sustituido con NRVS02RW, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo C1 a C6- 30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque: Y es arilo C6 a Ce sustituido con 31 . - El compuesto de con ormidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a Ce, -OC(0)NHRx; -NRqCONRqRrj donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo CT a C6; -NRtCOORu, donde Ri es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a Ce sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o haloalquilo; y -halo; -NHRbb, donde Rbb es -C(=S)NH2; - NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es: -alquilo Ci a Ce; o -alquil-o dialquil-amino sustituido con opcionalmente con halo; y Z es alquilo C-|C6; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es (O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque: Y es arilo C6 a C8 sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo C6 a Ce sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o haloalquilo. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NRtCOORU) donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido con uno o más halo; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; R1 es -hidrógeno; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; R2 es: -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -alcoxi; -sulfonil-alquilo C1 a C6", -heterociclo de 5 a 7 miembros; - heteroarilo de 5 o 6 miembros; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -(O)- heteroarilo de 5 o 6 miembros; - heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo de 5 o 6 miembros; o -ORkk, donde Rkk es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; y R3 es hidrógeno. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque ^ es hidrógeno, y R2 es alcoxi sustituido con uno o más halo. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque R1 es hidrógeno; y R2 es alcoxi sustituido con uno o más alcoxi. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:-NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno; y donde Rr es arilo C6 a C8 sustituido con halo; y -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido con arilo C6 a Ce, donde el arilo está sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo; Z es alquilo C1 a Ce; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque Y es arilo C6 a C8 sustituido con NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es arilo C6 a C8 sustituido con halo. 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido con arilo C6 a Ce, donde el arilo está sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo. 39. - Un compuesto de fórmula llb (Hb) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, donde: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo C1 a C6; -amino sustituido con alquilo C1 a C6 -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo C1 a C6; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es: -alcoxi sustituido con uno o más halo; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo C1 a C6; y -NO2; -C(O)-heterociclo de 3 a 7 miembros o -C(O)-heterociclo de 5 miembros; y -ORkk, donde Rkk es: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, y alquilo Ci a C6; o -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más =0; y R3 es hidrógeno. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque: X es un grupo ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con NR,COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C-? a C12 sustituido con uno o más halo; Z es alquilo Ci a C6; R es un hidrógeno, Ri es un hidrógeno; R2 es alcoxi sustituido con uno o más halo; y R3 es un hidrógeno. 41 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque arilo C6 a C8 es fenilo. 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el fenilo está sustituido en la posición para. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque Ru es alquilo C1 a C 2 sustituido con flúor. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - alquilo C1 a C6; -amino sustituido con alquilo C1 a C6; y -NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo C1 a C^; Z es alquilo C1 a Ce; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con ciano; y R3 es hidrógeno. 45. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque Y es arilo C6 a C8 para sustituido con NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6. 46. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque Y es arilo C6 a C8 para sustituido con alquilo Ci a C6 y NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6. 47. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque Y es arilo C6 a C8 para sustituido con amino sustituido con alquilo CiC6. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque R2 es ORkk, donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con ciano en posición orto. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C! a Ci2; y -NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6', Z es alquilo CiCe; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con alquilo Ci a C6; y R3 es hidrógeno. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque arilo C6 a C8 es fenilo. 51 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque Y es fenilo sustituido en la posición para con NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6. 52. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque Y es fenilo sustituido en la posición para con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C-i2. 53. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido con uno o más halo; Z es alquilo CiC6; R es hidrógeno; R es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es heteroarilo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 54. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque arilo C6 a C8 es fenilo. 55. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el fenilo está sustituido en la posición para. 56. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque Ru es alquilo C1 a Ci2 sustituido con flúor. 57. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a Ci2 sustituido opcionalmente con uno o más halo; Z es alquilo a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce; y R3 es hidrógeno. 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque el arilo C6 a C8 arilo es fenilo. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque Y es fenilo sustituido en la posición para con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12. 60. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque Y es fenilo sustituido en la posición para con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido con uno o más halo. 61 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque Ru es alquilo C1 a C12 sustituido con flúor. 62. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a Ci2; Z es alquilo C-i a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es un heterociclo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 63. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque el arilo C6 a C8 arilo es fenilo. 64. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque el fenilo está sustituido en la posición para. 65. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a Ce sustituido con NR,COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12; Z es alquilo CiC6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es heterociclo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 66. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque arilo C6 a C8 es fenilo. 67. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el fenilo está sustituido en la posición para. 68.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con NR,COORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12; Z es alquilo C1 a Ce; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con N02; y R3 es hidrógeno. 69.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque arilo C6 a C8 es fenilo. 70. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque el fenilo está sustituido en la posición para. 71 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 a Ce sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12; Z es alquilo d a C6; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es -C(O)- heterociclo de 3 a 7 miembros o -C(O)- heterociclo de 5 miembros; y R3 es hidrógeno. 72.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque el arilo C6 a C8 es fenilo. 73.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado además porque el fenilo está sustituido en la posición para. 74. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque: X es ciano; Y es arilo C6 Ce sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C a C-|2; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más =0; y R3 es hidrógeno. 75. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado además porque arilo C6 a C8 es fenilo. 76.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque el fenilo está sustituido en la posición para. 77.- Un compuesto de formula lie o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, donde: X es ciano; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo Ci C6; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -halo; y - heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -NRvS02Rw» donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo d a C6; Z es: - alquilo Ci a C6; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; R es hidrógeno; R-i es: - alcoxi d a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - heterociclo de 5 o 6 miembros; y - heteroarilo 5 o 6 miembros; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros; -(O)- heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -heterociclo 5 o 6 miembros; R2 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno; con la condición de que cuando R1 es alcoxi C1 a sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros o cuando R1 es un heterociclo 5 o 6 miembros, Y es a arilo C6 a Ce sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es: alquilo C1 a C12 sustituido con uno o más halo; o arilo sustituido con uno o más halo. 78.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque: Y es arilo C6 a Ce sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12; Z es alquilo C1 a C6; y R1 es alcoxi C1 a C6 sustituido con heteroarilo de 5 o 6 miembros. 79. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque Ri es alcoxi Ci a Ce sustituido con un heteroarilo de 5 o 6 miembros. 80. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque Ri es (O)-heterociclo de 5 o 6 miembros. 81 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque Ri es (O)- heteroarilo de 5 o 6 miembros. 82. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque Z es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o ciclopentilo. 83. - Un compuesto de formula lid (Hd) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, donde: X es hidrógeno; Y es arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es alquilo Ci a C6; y -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a 0? 2 sustituido opcionalmente con uno o más halo; Z es alquilo Ci a Ce, R es hidrógeno; es hidrógeno; R2 es ORkk, donde Rkk es: -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más seleccionado independientemente halo; y R3 es hidrógeno. 84. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 83, en el cual: X es hidrógeno; Y es C6 a C8 arilo sustituido con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a C12 sustituido con uno o más halo; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; R es hidrógeno; R2 es OR«k, donde Rkk es un heteroarilo de 5 o 6 miembros; y R3 es hidrógeno. 85. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado además porque el arilo C6 a Ce es fenilo. 86. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado además porque Y es fenilo sustituido en la posición para con NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 sustituido con flúor. 87.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado además porque Z es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, etilo o ciclopentilo. 88.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado además porque R2 es (O) -heterociclo de 5 o 6 miembros. 89.- Un compuesto de formula Me (He) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, donde: X es: -hidrógeno; -ciano; -nitro; -formilo; -COOH; -CORx, donde Rx es alquilo Ci a C6; -CH=N-(alcoxi Ci a Ce); -CH=N-(amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6); -halo; -alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halo; -alquinilo sustituido opcionalmente con ciano o alquilo C1 a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo; -oximilo; -S02Rx; -S02NH2; -S02NH(Rx); -S02N(RX)2; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6 seleccionados independientemente y/o -C(O)- alquilo C1 a C6; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6 seleccionados independientemente; - un heterociclo de 5 o 6 miembros; - un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6, donde dichos alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más halo; o -arilo C6 a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre: - alquilo C1 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -halo; y -ciano; Y es: -benzotiazolilo sustituido opcionalmente con amino, donde el amino está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6; -indolilo sustituido opcionalmente en el nitrógeno con -S02Rx ; arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; - alquilo Ci a -alcoxi, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; - heterociclo de 5 o 6 miembros; -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con alquilo C6 a C8; -C(0)NH-alquilo (Ci a C6); -hidroxi; -haloalquilo; -ciano; -nitro; -COOH; -N=CHN(RX)2; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -S02Rx; - arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; - heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a Ce sustituido opcionalmente con halo; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, =0, alquilo y haloalquilo; -alquilo Ci a C7 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, y haloalquilo; -arilo C6 a Cs sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; y -P02Rx; -OC(0)NHRx donde Rx está sustituido opcionalmente con vinilo; -OC(0)N(Ru)2, donde Ru es alquilo o arilo C6 a C8, donde el alquilo o arilo están sustituidos opcionalmente con dialquilamino; -OC(0)NH(ORuu), donde Ruu es -arilo C6 a Cs sustituido opcionalmente con dialquilamino; -OC(O)NRx(ORx); -OC(0)N(ORx)2; -OC(0)Rab> donde Rab es un heterociclo 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con heteroarilo, donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo o haloalquilo; -NR0C(O)Rp, donde Rp es: - alquilo Ci a C6i -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde dichos alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo C6 a Cs y alcoxi; o -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Ci a C6 y arilo C6 a C8; y donde R0 es: -hidrógeno; o - alquilo Ci a C6; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - halo; -hidroxi; -alcoxi; - heterociclo de 5 o 6 miembros; - heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; - alquenilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; - alcoxi Ci a C6; - heterociclo de 5 o 6 miembros; o - heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -S02Raa, donde Raa es: -heterociclo 5 o 6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -hidroxi; -alcoxi Ci a C6; y - alquilo Ci a C6; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: -alcoxi; -hidroxi; -halo; -CORm, donde Rm es: -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo d a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros o con arilo C& a Ce, donde el heterociclo o arilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y alcoxi; -heterociclo sustituido opcionalmente con hidroxi; - heterociclo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con dialquil-amino; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es: -alquilo Ci a C12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a Ce; -halo; -SO2Rw; -S02Rx; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y - heterociclo de 5 o 6 miembros; - alquenilo C2 a C6¡ - arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; - heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: =0; -S02Rw; -CORp; y -(CO)O-(alquilo C^ a C4)-0-(alquilo Ci a C ); -NHRb , donde Rbb es: -C(=S)NH2; -C(=S)NHRX; -C(=S)NRXRX; -C(=N-CN)NHRX; o -PO(ORx)2; -N(CONHRw)2; -NH(SORw); -N(SO2Rw)2; -NRvSO2Rw, donde Rv es hidrógeno o alquilo sustituidos opcionalmente con un heterociclo de 4 a 7 miembros; y donde Rw es: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con arilo C6 a C8) donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre haloalquilo, halo, alcoxi, y alquilo; -arilo C6 a C8; -heteroarilo C6 a C8; o -amino sustituido opcionalmente con heterociclo o con alquilo, donde el heterociclo o alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, alcoxicarbonilo, (CO)O-(alquilo Ci a C6)), hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -alquilo Ci a Ce -alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con alquilo C6 a C8; -hidroxi; -haloalquilo; -ciano; -nitro; -COOH; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -SO2Rx; -arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y - arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; -heterociclo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo y haloalquilo; y -alquilo Ci a C7 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo, halo, y/o haloalquilo; -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; -NR0CORp, donde Rp es: -alquilo Ci a C6; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a Ce, donde los alquilos están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más arilo C6 a C8 y/o alcoxi; o -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 y/o arilo C6 a C8; y donde R0 es: -hidrógeno; o -alquilo Ci a C6; -NRqCONRqRr, donde Rq es hidrógeno, y donde Rr es: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; -alquenilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -alcoxi Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es: -alquilo Ci a C12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a Ce, -halo; -S02RW; -S02Rx; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno o alquilo sustituido opcionalmente con heterociclo de 4 a 7 miembros; y donde Rw es: -alquilo C) a Ce sustituido opcionalmente con arilo Ce a C8, donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre haloalquilo, halo, alcoxi, y alquilo; -arilo C6 a C8; -heteroarilo C6 a C8; -amino sustituido opcionalmente con heterociclo o alquilo, donde el heterociclo o alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi d a C6, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; Z es: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; R es hidrógeno; Ri es: -hidrógeno; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alquilo Ci a C6; -S02Rx; -C(O)- arilo C6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; o -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más miembros seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -CO2 Rx; -CORx; -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi C<¡ a C6¡ -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8; -SO2 Rx, -alquenilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con -SO2 Rx; -alcoxi C1 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -hidroxi; -ciano; -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amino sustituido opcionalmente con heterociclo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo C1 a Ce; -heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo C1 a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi C1 a Ce; y -arilo C6 a C8 -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo C1 a C6; y -heterociclo de 4 a 7 miembros; -alcoxi; y -arilo C6 a C8; -(O)- heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alquilo;Ci a C6 -S02Rx; -C(O)- arilo C6 a C8; -CORp: y -C(0)ORx; o -(O)- heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo es sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02Rx; CORx; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C&, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)- heterociclo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -alquilo Ci a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituidos con hidroxi; -SO2 X sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a Ce; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo C1 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi d a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C1 a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02Rx; -CORx; -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6, donde los alquilo están sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C1 a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterocíclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a Ce, -C(O)- heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)-arilo C6 a C8; -COOH; o -??½, donde Rkk es: -arilo C6 a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterocíclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterocíclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterocíclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -CO2Rx; -COR*; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a Ce, donde los alquilos están sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterocíclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterocíclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6¡ R2 es: -alquilo C1 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: - heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo Ce a Cs; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce, y -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; y -SO2 Rx; -alquenilo C2 a Ce sustituido opcionalmente con SO2RX, -alquiltio sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo C1 a C6; -S02Rx sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo d a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo C1 a C6; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo C1 a C6; -alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:-halo; -hidroxi; -ciano; -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -S02- alquilo ^ a C4, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -S- heterociclo de 5 o 6 miembros; -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce, -S- alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo Ce a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; -S- arilo C6 a Ce; -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; -sulfinil-arilo C6 a C8; -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -sulfonil-alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; -sulfonil-arilo e a C8; -heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, =0, heterociclo, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi C-i a C6; y -arilo C6 a Ce; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; -heterociclo de 4 a 7 miembros; y -alcoxi; y -arilo C6 a Ce; -arilo C6 a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02Rx; -CORx; -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a Ce, donde los alquilos están sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a Ce, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -(O)- heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; =0; -alquilo C-\ a C6; -S02Rx; -C(0)-arilo 6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C-6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02Rx; -CORx; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -C(0)-heterociclo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:-arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi; -C(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)- arilo C6 a C8; -COOH; -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -S02RX; -arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con halo; -heterociclo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo y haloalquilo; -alquilo a C7 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; -arilo Ce a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6) hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo, donde dichos alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C&, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02Rx; -CORx; -C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a Ce, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; =O; - alquilo Ci a C6; -SO2Rx; -C(O)- arilo C6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:-alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo -nitro; -hidroxi; -COOH; -CO2Rx; -CORx; C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6) donde los alquilo están sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con arilo C6 a Ce; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6; -S02Rx; o -Si(Rx)3; -OC(0)NHRx donde Rx está sustituido opcionalmente con arilo Ce a C8; -OC(0)N(Rx)2; o R3 es hidrógeno; o -nitro; con la condición de que por lo menos uno de X, Y, Z, Ri , R2 y 3 esté seleccionado entre los siguientes: X es: -CH=N-( alcoxi C1 a Ce); -CH=N-(amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a Ce); -halo; -alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halo; -alquinilo sustituido opcionalmente con alquilo C1 a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o ciano; -oximilo; -S02Rx; -SO2NH2; -S02NH(RX); -SO2N(Rx)2; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6 seleccionados independientemente y/o -C(0)-alquilo C1 a C6; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6 seleccionados independientemente; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo C1 a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más halo; o -arilo C6 a Ce sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo C1 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -halo; y -ciano; Y es: -benzotiazolilo sustituido con amino, donde el amino está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6¡ -indolilo sustituido en el nitrógeno con -SO2Rx; -arilo C6 a Ce sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con alquilo C6 a CB; y -C(0)NH -alquilo (C1 a C6); -haloalquilo; -ciano; -COOH; -N=CHN(RX)2; -amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -S02Rx;-arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a Cs sustituido opcionaimente con halo; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, =0, alquilo y haloalquilo; -alquilo Ci a C7 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, y haloalquilo; -arilo C6 a Ce sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre alquilo, halo, y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; y -P02Rx; -OC(0)NHRx donde Rx está sustituido opcionaimente con vinilo; -OC(O)N(Ru)2, donde Ru es alquilo o arilo C6 a C8, donde el alquilo o arilo están sustituidos opcionaimente con dialquilamino; -OC(0)NH(ORuu), donde Ruu es -arilo C6 a C8 sustituido opcionaimente con dialquilamino; -OC(0)NRx(ORx); -OC(0)N(ORx)2; -C(0)Rab, donde Rab es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con heteroarilo, donde el heteroarilo está sustituido opcionaimente con alquilo o haloalquilo; -NR0C(0)Rp, donde Rp es: -amino sustituido opcionaimente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo C6 a C8 y alcoxi; o -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Ci a C6 y arilo C6 a C8; -NRqCONRqRr, donde Rr es: -alquilo Ci a Ce sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8 sustituido con alo; -alquenilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halo; -alcoxi Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -S02Raa, donde Raa es: -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:-hidroxi; -C-i a C6 alcoxi; y -alquilo Ci a C6;-amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi; -hidroxi; -halo; -CORm, donde Rm es: -amino sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos con un heterociclo de 5 o 6 miembros o arilo Ce a C8, donde el heterociclo está sustituido con uno o más halo y/o alcoxi, y donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o alcoxi; -heterociclo sustituido con hidroxi; -NR,COORu, donde Ru es: -alquilo Ci a C12 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C& a C8 sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi sustituido con uno o más alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6; - S02Rw; -SO2R ; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alquenilo C2 a C6; -heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: =0; -S02RW; -CORp; y -(CO)O-(alquilo Ci a C4)-O-(alquilo Ci a C4); -heterociclo de 4 o 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: =0; -S02Rw; -CORp; y -(C0)0-( alquilo Ci a C4)-0-( alquilo d a C4); -NHRbb, donde Rbb es: -C(=S)NHR><; -C(=S)NRXRX; o -C(=N-CN)NHRX; -N(CONHRw)2; -NH(SORw); -N(S02Rw)2; -NRvS02Rw> donde Rv es alquilo sustituido con un heterociclo de 4 o 7 miembros; o donde Rw es: -alquilo Ci a C6 sustituido con arilo a Ce, donde el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre haloalquilo, halo, alcoxi, y alquilo; -amino sustituido opcionalmente con heterociclo o alquilo, donde el heterociclo o alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, alcoxicarbonilo, (C0)0-( alquilo Ci a C6)), hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -alquilo Ci a C6; -alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con alquilo Ce a Ce; -hidroxi; -haloalquilo; -ciano; -nitro; -COOH; -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -S02Rx; -arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, COR* y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a C8 sustituido opcionaimente con halo; -heterociclo C5 a C6 sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo y haloalquilo; y -alquilo Ci a C sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con uno o más alquilo, halo, y/o haloalquilo; -arilo C6 a C8 sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; -NR0CORp, donde Rp es: -amino sustituido opcionaimente con uno o más alquilo Ci a C6 donde los alquilo están sustituidos opcionaimente e independientemente con uno o más arilo C6 a C8 y/o alcoxi; o -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con uno o más alquilo a Ce y/o arilo C6 a C8; -NRqCONRqRr, donde Rr es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros. -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo Ce a C8 sustituido con halo; -alquenilo C2 a C6 sustituido opcionaimente con uno o más halo; -alcoxi Ci a Ce, -heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con alquilo; -NRtCOORu, donde Ru es: -alquilo Ci a Ci2 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi sustituido con uno o más alcoxi; -amino sustituido opcionaimente con uno o más alquilo Ci a C6; -S02RW; -S02Rx; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -NRVS02RW, donde Rv es alquilo sustituido con heterociclo de 4 a 7 miembros; o donde Rw es:-alquilo Ci a C6 sustituido con arilo C6 a C8, donde el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre haloalquilo, halo, alcoxi, y alquilo; -arilo C6 a Ce; -amino sustituido con heterociclo o alquilo; donde el heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6 alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros y donde el alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; Z es: -alquilo Ci a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heterociclo de 5 o 6 miembros; es: -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alquilo Ci a Ce, -S02Rx; -C(0)-arilo C6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, y donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6 hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02 Rx; -CORx; C(0)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a Ce, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C-6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi C^ a Ce, -alquilo Ci a Ce sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está sustituido con uno o más alcoxi; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce] -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con alquilo Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a Ce; -SO2 Rx, -alquenilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con -S02RX; -alcoxi Ci a Ce sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -ciano; -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -amino sustituido opcionalmente con uno o más seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo; -amino sustituido opcionalmente con heterociclo; -amido sustituido opcionalmente con alquilo Ci a Ce; -heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:-alcoxi Ci a C6; y -arilo Ce a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6; y - heterociclo de 4 a 7 miembros; y -alcoxi; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alquilo Ci a C6; -S02Rx; -C(0)-arilo C6 a C8 -CORp; y -C(0)ORx; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C-6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino sustituido opcionalmente con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros;-heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -CO2Rx; -CORx; C(O)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo ^ a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -amido sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C6; -C(0)NH2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(0)-heterociclo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente adicionalmente con uno o más sustituido con hidroxi; -S02Rx sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(0)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)-arilo C6 a C8; -COOH; -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6, R2 es: -alquilo C1 a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; -amido sustituido opcionalmente con alquilo C1 a C6; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi; y -SO2 RX; -alquenilo C2 a Ce sustituido opcionalmente con S02Rx; -alquiltio sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -heterociclo de 5 o 6 miembros, -arilo C6 a C8; y -alquilo Ci a Ce', -S02RX sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionados opcionalmente con uno o más alquilo C1 a C6; -heterociclo de 5 0 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo C1 a C6; -S(0)Rx sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo C1 a Ce, -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -hidroxi; -ciano; -alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi; -amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -S02-alquilo C1 a C4 y alquilo, donde el alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo; -amido sustituido con alquilo C1 a Ce; -S-heterociclo de 5 o 6 miembros; -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6;-S-alquilo C1 a C sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo y halo; -S-arilo Ce a C8; -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-alquilo C1 a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo y halo; -sulfinil-arilo C& a Ce; -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C6; -sulfonil-alquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloaquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo, haloalquilo y halo; -sulfonil-arilo C6 a C8; -heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: hidroxi, =0, heterociclo, y alquilo Ci a C6 , donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi d a Ce; y -arilo C6 a Cs; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi; -heterociclo de 4 a 7 miembros; y -alcoxi; y -arilo C6 a Ce; -arilo C6 a C8; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; =0; -alquilo d a C6; -S02Rx; -C(0)-ar¡lo C6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino opcionalmente sustituido con alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -CO2Rx; -CORx; -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C&, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros y alquilo Ci a Ce, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a Ce; -C(0)-heterociclo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; -C(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(0)-arilo C6 a C8; -COOH; -C(O)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, en el cual el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 alquilo, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a Ce, -amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -S02Rx; -arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo Ce a Ce opcionalmente sustituido con halo; -heterociclo C5 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: hidroxi, alquilo y haloalquilo; -alquilo Ci a C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo, halo y haloalquilo; -arilo Ce a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi C a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo; donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02Rx; .CORx; -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a ?ß, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C<[ a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo d a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi Ci a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; =0; -alquilo Ci a C6; -S02Rx; -C(O)-arilo C6 a C8) -CORp; y -C(0)ORx; -ORkk, donde Rkk es: -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6, donde el alquilo es opcionalmente sustituido arilo Ce a Ce; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6; -S02Rx; o -Si(Rx)3; -OC(0)NHRx donde Rx está opcionalmente sustituido con -arilo C6 a Cs; -OC(0)N(Rx)2; o -; y R3 es nitro. 90.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque: X es: -CH=N-(alcoxi Ci a Ce); -CH=N-(amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6); -halo; -alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halo; -alquinilo opcionalmente sustituido con alquilo d a Ce, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo y/o ciano; -oximilo; -S02Rx; -S02NH2; -SO2NH(Rx); -S02N(Rx)2; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionado independientemente y/o -C(0)-alquilo Ci a C6; -amido sustituido opcionalmente con uno o más alquilo Ci a C6 seleccionados independientemente; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más alquilo C a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más halo; o -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; -halo; y -ciano. 91 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque Y es: -benzotiazolilo sustituido con amino, donde el amino está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -indolilo sustituido en el nitrógeno con -S02Rx; o -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con alquilo C6 a C8; y -C(0)NH-alquilo(Ci a Ce); -haloalquilo; -ciano; -COOH ; -N=CHN(RX)2; -amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -S02Rx; -arilo de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con halo; -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, =0, alquilo y haloalquilo; -alquilo Ci a C7 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo y halo alquilo; -arilo C6 a Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; y - P02Rx; -OC(O) NHRx donde Rx está opcionalmente sustituido con vinilo; -OC(0)N(Ru)2, donde Ru es alquilo o arilo C6 a C8, donde el alquilo o arilo está opcionalmente sustituido con dialquilamino; -OC(0)NH(ORuu), donde Ruu es -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con dialquilamino; -OC(0)NRx(ORx); -OC(0)N(ORx)2; -OC(O)Rab, donde Rab es un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con heteroarilo, donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo o haloalquilo; -NR0C(0)Rp, donde Rp es: -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a Ce, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo C6 a C8 y alcoxi o -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Ci a C6 y arilo C6 a C8; -NRqCONRqRr, donde Rr es: -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:-hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8 sustituido con halo; -alquenilo C2 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; -alcoxi C a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo; -S02Raa, donde Raa es: -heterociclo de 5 o 6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alcoxi Ci a C6; y -alquilo Ci a Ce] -amino pcionalmente sustituido con alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi; -hidroxi; -halo; -CORm, donde Rm es: -amino sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos con un heterociclo de 5 o 6 miembros o arilo C6 a C8, donde el heterociclo está sustituido con uno o más halo y/o alcoxi, y donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo y/o alcoxi; -heterociclo sustituido con hidroxi; -NR,COORu, donde Ru es: -alquilo Ci a Ci2 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a Cs sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi sustituido con uno o más alcoxi; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6; -S02RW; -S02RX; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alquenilo C2 a C6; -heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: =0; -S02Rw; -CORp; y -(CO)O-(alquilo d a C4)-0-(alquilo Ci a C4); -heterociclo de 4 o 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: =0; -S02RW;-C0RP; y -(CO)O-(alquilo Ci a C alquilo)-0-(alquilo Ci a C4); -NHRbb, donde R b es: -C(=S)NHRX; -C(=S)NRXRX; o -C(=N-CN)NHRX; -N(CONHRw)2, -NH(SORw). -N(S02Rw)2; -NRvS02Rw, donde Rv es alquilo sustituido con un heterociclo de 4 o 7 miembros; o donde Rw es: -alquilo Ci a C6 sustituido con arilo C6 a Ce, donde el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre haloalquilo, halo, alcoxi, y alquilo; -amino opcionalmente sustituido con heterociclo o alquilo, donde el heterociclo o alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, alcoxicarbonilo, (CO)O-alquilo(Ci a C6), hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -alquilo Ci a C6; -alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -halo; -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con alquilo C6 a C8; -hidroxi -haloalquilo; -ciano; -nitro; -COOH; -amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -S02RX; -arilo de 6 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con halo; -heterociclo C5 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo y haloalquilo; y -alquilo Ci a C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilo, halo, y/o haloalquilo; -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo, halo y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; -NR0CORp, donde Rp es: -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más arilo C6 a C8 y/o alcoxi; o -heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6 y/o arito C6 a C8; -NRqCONRqRr, donde Rr es: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alcoxi; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a Ce sustituido con halo; -alquenilo C2 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; -alcoxi C1 a Ce, -heterociclo de 5 o 6 miembros; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo; -NRtCOORu, donde Ru es: -alquilo C1 a C12 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a C8 sustituido con uno o más halo y/o haloalquilo; -alcoxi sustituido con uno o más alcoxi; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 a C6; -S02Rw; -S02Rx; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -NRvS02Rw, donde Rv es alquilo sustituido con un heterociclo de 4 a 7 miembros; o donde Rw es: -alquilo C1 a Ce sustituido con arilo C6 a C8, donde el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: haloalquilo, halo, alcoxi y alquilo; -arilo C6 a C8; -amino sustituido con heterociclo o alquilo, donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi C1 a C6, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros y donde el alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C1 a C6, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; 92. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque: Z es: -alquilo Ci a C6 sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros; o-heterociclo de 5 o 6 miembros. 93. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque: Ri es: -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alquilo a C6; -S02Rx; -C(O)-arilo C6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; o -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más seleccionados independientemente entre -alquilo Ci a Ce opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C-i a CQ, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino opcionalmente sustituido con alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, 5 o 6 heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02 Rx; -CORx; -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a Ce alquilo, donde los alquilos están opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a Ce, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi Ci a C6; -alquilo Ci a C6 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está sustituido con uno o más alcoxi; -amido opcionalmente sustituido con alquilo Ci a Ce, -heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con alquilo Ci a C6; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -arilo C6 a C8; -S02 Rx; -alquenilo C2 a C6 opcionalmente sustituido con -S02Rx; -alcoxi Ci a C sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -hidroxi; -ciano; -alcoxi opcionalmente sustituido con alcoxi; -amino opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros y alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo; -amino opcionalmente sustituido con heterociclo; -amido opcionalmente sustituido con alquilo &, a ?ß; -heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alcoxi Ci a Ce', y -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:-alquilo Ci a Ce; y -heterociclo de 4 a 7 miembros; y -alcoxi; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -hidroxi; -alquilo Ci a C6; -SO2Rx; -C(0)-arilo C6 a C8; -CORp; y -C(O)ORx; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino opcionalmente sustituido con alquilo, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -C02Rx; CORx; C(0)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -amido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi Ci a C&; -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a Ce, donde los alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(0)-heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente entre: -arilo Ce a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituidos con hidroxi; -S02Rx opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquiltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y - heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(0)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)-arilo C6 a C8; -COOH; o -ORkk, donde Rki< es: -arilo C& a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo Ci a Ce, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a Ce. 94.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque: F½ es: -alquilo Ci a Ce sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a Ce, -amido opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C ; y -amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, alcoxi y alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi; y -S02 Rx; -alquenilo C2 a C6 opcionalmente sustituido con S02Rx; -alquiltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a Ce; y -alquilo C1 a C6; -S02Rx opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 a C6; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a Ce; y -alquilo C1 a C6; -S(0)Rx opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo de 5 o 6 miembros; -arilo C6 a C8; y -alquilo C1 a C6;-alcoxi sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -halo; -hidroxi; -ciano; -alcoxi opcionalmente sustituido con alcoxi; -amino sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre -S02-alquilo d a C y alquilo, donde el alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -heterociclo de 5 o 6 miembros; y -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo; -amido sustituido con alquilo Ci a C6; -S-heterociclo de 5 o 6 miembros; -S-heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C6; -S-alquilo Ci a Ce opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: -arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: alquilo, haloalquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo y halo; -S-arilo C6 a C8; -sulfinil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -sulfinil-aiquilo Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: alquilo, haloalquilo y halo; y -heteroarilo C5 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo y halo; -sulfinil-arilo C6 a Ce; -sulfonil-heterociclo de 5 o 6 miembros; -sulfonil-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo Ci a C^; -sulfonil-alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: alquilo, haloalquilo y halo; -heteroarilo C5 a Ce opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, haloalquilo y halo; -sulfonil-arilo C6 a C8; -heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: hidroxi, =O, heterociclo, y alquilo C-i a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -alcoxi C1 a C6; y -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -alquilo C1 a C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi; -heterociclo de 4 a 7 miembros; y -alcoxi; y -arilo C6 a C8; -arilo C6 a C8; -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -hidroxi; =0; -alquilo Ci a Ce, -SO2Rx; -C(O)-arilo C6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; o -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente eleccionados entre: -alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alcoxi C1 a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino opcionalmente sustituido con alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halo, alcoxi C1 a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -CO2Rx; -CORx; -C(O)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6> donde los alquilos están opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi Ci a C6; -C(O)-heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -arilo C6 a C8; -heteroarilo de 5 o 6 miembros; y -alquilo Ci a C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; -C(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros; -C(O)-arilo C6 a C8; -COOH; -C(O)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -amido sustituido con uno o más alquilo Ci a C&, donde los alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alcoxi Ci a C6; -amino sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -SO2Rx; -arilo de 6 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, CORx y haloalcoxi; -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: alquilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y -arilo Ce a Ce opcionalmente sustituido con halo; -heterociclo C5 a Ce opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: hidroxi, alquilo y haloalquilo; -alquilo Ci a C7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: alquilo, halo y haloalquilo; -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: alquilo, halo y haloalquilo; -alcoxi; y -halo; -heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -alquilo Ci a e opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alcoxi; -halo; -alquiltio; -haloalquilo; -ciano; -amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, en el cual el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, ciano, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; -heterociclo; -nitro; -hidroxi; -COOH; -CO2Rx; -CORx; -C(0)NH2 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci a C6, donde los alquilo están opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros; - amido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre halo, alcoxi Ci a C6, hidroxi, heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, y alquilo Ci a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi Ci a Ce, -heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre: -hidroxi; =0; -alquilo Ci a C6; -SO2Rx; -C(0)-arilo C6 a C8; -CORp; y -C(0)ORx; -0Rkk, donde Rkk es: -arilo C6 a Ce opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre halo, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6; -heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo d a C6, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con arilo C6 a C8; o -heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre halo, alquilo Ci a Ce, alcoxi Ci a C6, y haloalquilo Ci a C6; -S02Rx; o -Si(Rx)3; -OC(0)NHRx donde Rx está opcionalmente sustituido con -arilo C6 a C8; -OC(0)N(Rx)2; o 95. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque R3 es nitro. 96. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque: X es ciano o hidrógeno; Y es: -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre -halo; -alquilo Ci a ?ß', -amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: -S02Rx; -heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo; -alquilo Ci a C7; -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo Ci a Ci2; -NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6 o amino opcionalmente sustituido con alquilo; Z es alquilo Ci a Ce, R es hidrógeno; Ri es hidrógeno; R2 es -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con ciano; y R3 es hidrógeno. 97. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado además porque el arilo C6 a Ce es fenilo. 98. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado además porque: X es ciano; Y es fenilo para sustituido con NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6; y R2 es -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con ciano en la posición orto. 99. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado además porque: X es ciano; Y es fenilo sustituido con alquilo Ci a C6 alquilo y NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo Ci a C6; y R2 es -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con ciano en la posición orto. 100. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado además porque: X es ciano; Y es fenilo sustituido con halo y NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo C1 a C6; y R2 es -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con ciano en la posición orto. 101 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado además porque: X es hidrógeno; Y es fenilo para sustituido con -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12; Z es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, etilo o ciclopentilo; y R2 es -(O)-heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con ciano en la posición orto. 102.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque: X es ciano; Y es: -arilo C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -NRtCOORu, donde Rt es hidrógeno, y donde Ru es alquilo C1 a C12 opcionalmente sustituido con uno o más halo; o -NRvS02Rw, donde Rv es hidrógeno, y donde Rw es alquilo C1 a C6; Z es alquilo C1 a C6; R es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es -(O)-heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más =0; y R3 es hidrógeno. 103. - Un compuesto que está seleccionado entre compuestos: 1330-2128 y 2600-3348. 104. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado además porque se selecciona entre: 2879 2888 2892 3002 3192 3194 2274 105. - Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 106. - Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 39 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 107.- Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 77 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 108. - Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 83 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 109. - Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 89 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 1 10. - El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 1 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la infección viral de Hepatitis C en un sujeto. 1 1 1 . - El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 39 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 39, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la infección viral de Hepatitis C en un sujeto. 1 12.- El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 77 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 77, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la infección viral de Hepatitis C en un sujeto. 1 13.- El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 83 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 83, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la infección viral de Hepatitis C en un sujeto. 14.- El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 89 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 89 en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una infección viral de Hepatitis C en un sujeto. 1 15.- El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 1 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una infección causada por un virus en un sujeto que necesita dicho tratamiento, donde el virus comprende un sitio de entrada al ribosoma interno. 1 16.- El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 39 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 39 en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una infección causada por un virus en un sujeto que necesita dicho tratamiento, donde el virus comprende un sitio de entrada al ribosoma interno. 1 17.- El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 77 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 77 en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una infección causada por un virus en un sujeto que necesita dicho tratamiento, donde el virus comprende un sitio de entrada al ribosoma interno. 1 18. - El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 83 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 83 en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una infección causada por un virus en un sujeto que necesita dicho tratamiento, donde el virus comprende un sitio de entrada al ribosoma interno. 1 19. - El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 89 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 89, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una infección causada por un virus en un sujeto que necesita dicho tratamiento, donde el virus comprende un sitio de entrada al ribosoma interno.