MX2008009059A

MX2008009059A - Metodos para tratar hepatitis c

Info

Publication number: MX2008009059A
Application number: MXMX/A/2008/009059A
Authority: MX
Inventors: Peter Seongwoo Hwang; Hongyu Ren; Richard Gerald Wilde; Alexander Arefolov; Gary Mitchell Karp; Guangming Chen; Jeffrey Allen Campbell; James Jan Takasugi; Anthony Allan Turpoff; Chunshi Li; Steven Paget; Nanjing Zhang; Xiaoyan Zhang; Jin Zhu
Original assignee: Alexander Arefolov; Jeffrey Allen Campbell; Guangming Chen; Peter Seongwoo Hwang; Gary Mitchell Karp; Ptc Therapeutics Inc; Hongyu Ren; James Jan Takasugi; Anthony Allan Turpoff; Richard Gerald Wilde
Priority date: 2006-01-13
Filing date: 2008-07-11
Publication date: 2008-09-26

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas, y métodos para usar tales compuestos o composiciones para tratar infección por un virus, o para afectar la actividad IRES viral.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para usar tales compuestos o composiciones para tratar infección por un virus, o por afectación por actividad IRES viral.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Como se estimó, 170 millones de personas en el mundo son reportadas por estar infectadas con virus de la hepatitis C (HCV), el agente causante de la hepatitis C. Setenta a ochenta por ciento de las infecciones por HCV conducen a infecciones crónicas del hígado, las cuales a su vez pueden resultar en enfermedades severas del hígado, incluyendo fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular hepáticos (1 15). El HCV constituye el género Hepacivir?s de la familia Flaviviridae (106), y contiene un genoma ARN 9.6 kb de hebra positiva. Las características del genoma de HCV incluyen una región no traducida al 5' (UTR) que codifica un sitio de entrada al ribosoma interno (IRES), que dirige la traducción de una estructura lectora abierta larga única (ORF) que codifica una poliproteína de 3,010 aminoácidos. La ORF del HCV es seguida por una UTR al 3' de longitud variable, dependiendo de la variante del HCV, que codifica las secuencias requeridas para el inicio de la síntesis de la hebra antígenómica (79). Tanto el IRES del HCV como UTR al 3', codifican regiones de estructuras de ARN que se requieren para la traducción y replicacíón del genoma. La poliproteína del HCV es post-traduccionalmente procesada en al menos 10 proteínas virales maduras, que incluyen el núcleo de proteínas estructurales (nucleocápsido putativo), E1 y E2 y las proteínas NS2 a NS5B no estructurales (NS). Se han mostrado tres distintos elementos por estar involucrados en la traducción mediada por IRES del HCV: (1 ) integridad de la estructura global de IRES del HCV, (2) la región terminal al 3' del genoma HCV; y (3) factores celulares trans actuantes que interactúan con elementos IRES del HCV y ayudan al inicio de la traducción (35). El inicio de la síntesis de la proteína en células eucarióticas sigue predominantemente la primera regla AUG, dependiente al 5' cap (61 ). Sin embargo, un número incrementado de ARN celulares (18, 39, 45, 78, 91 , 130) y virales (6, 12, 28, 31 a, 50, 95, 97, 98, 105, 128) se ha mostrado por usar un elemento IRES para el inicio de la traducción directa. En 1992, un elemento IRES se reportó en el UTR al 5' del genoma ARN del HCV (129), indicando que la síntesis de la proteína viral es iniciada en una forma independiente al cap. Se puede usar un sistema de expresión bicistrónico para definir y evaluar la función de los elementos IRES. Este sistema de prueba alberga dos genes reporteros diferentes en los cuales el gen reportero próximo al 5' es expresado por un mecanismo de traducción dependiente de cap, mientras el segundo reportero es expresado únicamente si una secuencia en dirección 3' insertada en el espacio intergénico contiene un elemento de la secuencia IRES. Usando este sistema, un IRES putativo en el UTR al 5' del HCV fue demostrado inequívocamente por funcionar como un IRES involucrado en el control de traducción de las proteínas virales (133). Estudios de traducción in vitro, transfección ARN y mutagénesis proporcionan evidencias adicionales que el UTR al 5' del HCV contiene un elemento IRES (23, 41 , 42, 108, 129, 132, 133, 134). Estudios tanto in vitro como basados en células, demostraron que los factores de inicio de la traducción celular de guía IRES del HCV a un sitio interno del ARN viral (56, 58, 120), de este modo, funcionalmente demuestran la actividad IRES del HCV. Tomados juntos, estos resultados demuestran que el UTR al 5' del HCV contiene un elemento IRES que juega un papel activo y crucial en el mecanismo de inicio interno para la traducción de la proteína del HCV. El IRES es uno de las regiones más conservadas del genoma del HCV, reflejando su naturaleza esencial para la replicación viral y síntesis de proteína (13, 118, 122). A pesar que las secuencias al 5' y 3' del IRES parecen jugar un papel en el control del inicio de la traducción (42, 109, 110, 113, 136), el requerimiento mínimo de la secuencia para la función IRES del HCV se ha mapeado a la región entre los nucleótidos 44-354 (40). El modelado en computadora y pruebas bioquímicamente indican que el IRES del HCV y su secuencia al 5' es plegada en una estructura distinta que consiste de cuatro dominios principales y un pseudonudo (11 , 42, 122). El dominio I contiene una estructura de bucle troncal pequeña que no parece ser una parte funcional del elemento IRES, mientras los dominios II, lll y IV contienen la actividad IRES del HCV (43, 111 ). Recientemente, se ha establecido la relación entre estructuras secundarias y terciarias del IRES del HCV y su función (5, 55, 56, 99, 124). Los dominios tanto I como II consisten de troncales múltiples, bucles y protuberantes, y son importantes para actividad IRES (23, 40, 51 , 52, 54, 56, 64, 74, 75, 93, 107, 108, 110, 124, 127, 131 , 139, 141 , 142). El dominio II puede inducir cambios conformacionales en los ribosomas que se han implicado en los procesos (124). El dominio lll tiene el grado más alto de la conservación estructural entre las diferentes cepas del HCV. Comprende el núcleo del IRES de flavivirus y tiene 6 subdominios (40). Varios estudios han mostrado que el subdominio llld forma complejos de estructuras secundaria/terciaria y es crítico para el inicio de la actividad (55, 56, 57, 124, 129). El dominio IV tiene un bucle troncal que empalma el codon de iniciación y es específico para el IRES del HCV (41 , 122), pero el papel preciso del dominio IV en la actividad IRES, permanece controversial (41 , 112). El papel del IRES HCV es colocar la maquinaria traduccional cerca de un codon iniciador interno en el ARNm viral. El mecanismo de iniciación de la traducción del HCV y otro IRES viral, difiere significantemente de la iniciación de la traducción dependiente del cap 5' (7, 21 , 31 , 35, 61 , 71 , 72, 81 , 88, 96, 114, 123). Muchos ARNm tapados celulares utilizan un número de factores de iniciación (eIFs) que se requieren para los procesos de iniciación de la traducción. Las etapas iniciales de los procesos que requieren proteínas, ¡nteractúan con la estructura cap 5' y reclutan la subunidad ribosomal 40S a la región cap próxima del ARNm. Este complejo después explora al 3' del cap, hasta alcanzar un codon AUG en el cual iniciará la traducción (21 , 114). Sin embargo, en el caso del HCV, el IRES funcionalmente reemplazará la estructura cap 5', permitiendo a la subunidad ribosomal 40S y elF3 unirse directamente al ARN. El subdominio llld de IRES HCV alberga el sitio de enlace para la subunidad ribosomal 40S y los factores de iniciación únicos requeridos para la iniciación de la traducción son elF2, elF3 y elF4 (15, 58, 94, 100, 120, 124). La proteína de enlace de tracto de polipirimidina (PTB) y el autoantígeno La, son factores de iniciación de la traducción no cónica que se enlaza a y mejora la actividad IRES del HCV (1 , 2, 3, 4, 5, 30, 48, 49, 53). La PTB, una proteína 57 kDa involucrada en el ARN empalmado, también es necesaria para la iniciación de la traducción eficiente mediada por IRES de ARNm de picomavirus, y algunos ARNm celulares (10, 11 , 36, 53, 59, 89, 92). El autoantígeno La, una proteína no enrollada de ARN de doble ramificación de 52 kDa, también incrementa la actividad de poliovirus e IRES celular (38, 85, 86). Otros factores celulares involucrados en la iniciación de la traducción mediada por IRES del HCV incluyen subunidad a PSMA7 de proteasoma (62), proteína S5 hbosomal (26), proteína S9 ríbosomal (24, 25, 100) y hnRNPL (33). Sin embargo, no es claro el papel de estas proteínas enlazadas a ARN en la iniciación de la traducción mediada por IRES del HCV. Recientemente, se ha reportado que la actividad de interferona (IFN) a contra la replicación del HCV, puede iniciar la traducción mediada por IRES del HCV objetivo, causando una reducción de niveles de proteína La (117). Algunas proteínas del HCV, tales como NS5A, núcleo y NS4A/b, también se han reportado por estar involucrados en la función de IRES del HCV (143-146). Así, un inhibidor que bloquea la interacción entre el IRES y los factores no cónicos, puede inhibir eficientemente la replicación del HCV y carecer de toxicidad. Actualmente, solamente la interferona (IFN) a y la ribavirina del análogo del nucleósido, en combinación, son comercializados para el tratamiento de infección del HCV, estos dos agentes son inmunomoduladores y tienen eficacia limitada, toxicidad relativamente alta, y costo alto (80, 83, 84, 138). A pesar que el tratamiento resultante es variable entre los seis mejores genotipos del HCV, solamente aproximadamente la mitad de todos los pacientes tratados responden a la terapia, sugiriendo que los productos de proteína que codifican el virus pueden atenuar directamente o indirectamente la acción antiviral de IFN. Los IFN son naturalmente producidos en respuesta a infecciones virales, y la exposición celular a IFN conduce a la expresión inducida de una variedad de genes estimulados por IFN (ISG), muchos de los cuales tienen una función antiviral. La acción de ISG puede limitar la replicación del virus en múltiples puntos dentro del ciclo replicativo. Existe todavía una necesidad para un medio alternativo para tratar pacientes afligidos con el HCV. Específicamente, existe una necesidad de nuevos fármacos, por ejemplo, que no tienen resistencia cruzada con modalidades de tratamiento existentes, y los cuales demuestran sinergia con otros agentes anti-HCV. Todos los documentos referidos aquí, se incorporan por referencia en la presente solicitud, tal como se muestran completamente en este documento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para usar tales compuestos o composiciones para tratar infecciones por un virus, o por afectación de actividad IRES viral.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra el constructo de quimera de HCV-PV. La estructura de ARN similar al trébol de PV, una terminación de señal de replicacíón cis-actuante esencial, con la proteína ligada al genoma VPg, está localizada al extremo 5' del genoma. Los cuadros abiertos (PV) y sólidos (HCV) representan estructuras lectoras abiertas que codifican péptidos virales. La posición del gen del fragmento nuclear HCV (los primeros 123 aminoácidos), es denotada por el Núcleo ?. En total, la secuencia específica de HCV, en el HCV-PV recorre de los nucleótidos 18 a 710 (139).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. Compuestos de la Invención Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo Ci hasta C6, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo C-i hasta C6; -un grupo formílo; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 ó 6-elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta Ce, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más halógeno(s), o -un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un alquilo Ci hasta C6; en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6> y n es 0 ó en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define anteriormente, o un -S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o o i ° ^-i'j ) en donde Rd es un alquilo Ci hasta C6 o un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo Ci hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6 y Rh es hidrógeno o un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo C-i hasta C6; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo d hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo CQ hasta C8, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo amino; -un heterocíclo 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, en donde R es como se define anteriormente, o -un -NHCOORx grupo, en donde R es como se define anteriormente; -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógeno(s), -un heterociclo 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, o -un hidroxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, -un grupo -NR,SO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente y R, es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde Rk es: -un alquilo Ci hasta C6, -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquiloís)^ hasta C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, - un -CORx grupo, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -un -CORi, en donde R? es un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta Ce, -un grupo nitro, -un grupo alquilo Ci hasta C6, opcíonalmente sustituido con: -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NRxS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un - grupo CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, en donde uno o más alquilo(s)C? hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta C6, -un alcoxi, -un heterociclo de 3 hasta 7 elementos, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más halógeno(s), -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi(s), -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo Ci hasta Ce opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo C6 hasta C8, -un heterociclo 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C1 hasta C6, -un hidrógeno, y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, y en donde Rr es: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo C6 hasta C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo C-i hasta C6, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un alquilo C1 hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un hidroxi, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo 5 ó 6 elementos, -un alquileno C2 hasta C6, -un alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un -N - NH -un -un opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, en donde Ry Ci hasta C6 o hidrógeno, -un -un ,": -un en donde Rz es hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6l opcionalmente sustituido con un arilo Ce hasta C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -SO2Raa> en donde Raa es: -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C hasta C8, y/o -un grupo -NHRbb. en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un grupo -PO(ORx)2l en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo • - „ , en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroaplo de 5 ó 6 elementos, o -un u -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C-i hasta C6, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un halógeno, y Rft es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo Ci hasta C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo C-\ hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci hasta Ce -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci hasta Ce, en donde los alquilo son opcionalmente sustituidos con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, - grupos heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci hasta C6, y/o -un grupo -NRMS02RX, en donde Rx es como se define anteriormente, y R„ es: -un hidrógeno, -un alquilo C-i hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -COORx, en donde R es como se define anteriormente; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; RT es: -un hidrógeno; -un hídroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un alquilo C-, hasta C6 opcionalmente sustituido con un dialquil-amino o un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o Ri en unión junto con R2 forman- R2 es -un grupo nitro, -un hidrogeno, -un halógeno, -un grupo hidroxi, -un grupo alquilo C-i hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s), -un grupo amino, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, -un grupo heteroaplo de 5 o 6 elementos, o -un grupo arilo C6 hasta C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con: - un grupo hidroxi, o -un arilo C6 hasta C8; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -NHCORjj, en donde Rjj es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R2 en unión junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define anteriormente; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades de fórmula I, X es: -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo Ci hasta C6, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo Ci hasta C6; -un grupo formilo; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 ó 6-elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más halógeno(s), o -un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; Y es: -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta Ce -un benzofurano; -un benzotiofno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un alquilo Ci hasta C6; R. en donde R es un hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6, y n es 0 ó en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRX) en donde Rx es como se define anteriormente, o un -S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; en donde Rd es un alquilo Ci hasta C6 o un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo Ci hasta Ce', -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un alcoxi, -un grupo cíano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -CH20-R(, en donde Rf es un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo Ci hasta C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo Ci hasta C6; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8 -un arilo C hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógeno(s), -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, o -un hidroxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C-i hasta C6, -un grupo -NR,S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente y R, es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde R es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NR,CORk, en donde Rk es: -un alquilo Ci hasta C6, -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, - un - grupo CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -un -CORi, en donde R? es un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, -un grupo alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalcoxí, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C-i hasta C6, en donde uno o más alquilo(s) Ci hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, -un alcoxi, -un heterociclo 3 hasta 7 elementos, opcionalmente sustituido Ci hasta C6, opcíonalmente sustituido con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más halógeno(s), -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi(s), -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo C6 hasta C8, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C-, hasta C6, -un hidrógeno, y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo C-¡ hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, y en donde Rr es: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo C6 hasta C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C?2, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta Cs, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo Ci hasta C6, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un alquilo Ci hasta C6) opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un hidroxi, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un alquileno C2 hasta C6, -un alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo C-i hasta C6, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o I ) -un Y 1 1 -un -un opcionalmente sustituido con un alquilo C, hasta C6, en donde Ry es un alquilo Ci hasta C6 o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo C-i hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -S02Raa, en donde Raa es: -un alquilo Ci hasta C6) -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un de 5 ó 6 elementos heteroaplo, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es- -un grupo -C(=S)NH2, o -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; -un y grupo, en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C-i hasta C6, -un -NHPORxR?, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo Ci hasta C6, o -un -COR?, en donde R es como se define anteriormente, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino opcíonalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta CP -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, en donde uno o más alquilo(s) Ci hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, y/o -un grupo -NRMS?2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, y RM es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un haloalquílo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta Ce', -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; o o / _j R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroaplo de 5 ó 6 elementos; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un alquilo d hasta C opcionalmente sustituido con un dialquilamino o un heterociclo de 5 ó 6 elementos; o Ri en unión junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo C-i hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un grupo arilo C6 hasta C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con: - un grupo hidroxi, o -un arilo C hasta C8; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -NHCOR„, en donde R„ es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R2 en unión junto con R-i forman: ; y R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define anteriormente; siempre que cuando X es fenilo sustituido con alcoxi, Y es fenilo, R es hidrógeno, Ri es un halógeno, R2 es hidrógeno, y R3 es hidrógeno, y siempre que cuando X es fenilo, hidroxifenilo o piridilo, Y es alquilo, R es hidrógeno, Ri es hidrógeno o hidroxí, R2 es hidrógeno o hidroxi, y R3 es hidrógeno, entonces Z es: -un alquilo C-i hasta C6 sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; o ; o o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, X es un grupo nitro o un grupo ciano.

En otras modalidades, X es un grupo ciano. En algunas modalidades, Y es un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, -un grupo alquilo Ci hasta Ce, opcionalmente sustituido con un grupo -NHS02Rx, -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, o -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y en donde R0 es un hidrógeno, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, o -un alquilo Ci hasta C6, y en donde Rr es un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un halógeno, -un alquileno, o -un arilo C hasta C8, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C?2, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y en donde Rt es: -un hidrógeno, o -un alquilo C-i hasta C6, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es un hidrógeno, y en donde Rw es un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con un halógeno; -un -un -un en donde Rz es un alquilo Ci hasta C6, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es un grupo -PO(ORx)2. En modalidades adicionales, Y es un arilo C6 hasta C8 sustituido con: -un grupo -NRqCONRqRr, -un grupo -NR,COORu, -un grupo -NRvS02Rw, o -un grupo -NHRbb, en donde R b es -un grupo -PO(ORx)2. El arilo C hasta C8 puede ser sustituido en las para, meta y/o orto posiciones. En algunas modalidades, el C arilo hasta C8 es fenilo. En otras modalidades, el fenilo C6 hasta C8 arilo es sustituido en la para posición. En algunas modalidades, Y es fenilo sustituido con un grupo -NRqCONRqRr en la para posición. En otras modalidades, Y es fenilo sustituido con un grupo -NRtCOORu en la para posición. En aún otras modalidades, Y es fenilo sustituido con un grupo -NRvS02Rw en la para posición. En aún otras modalidades, Y es fenilo sustituido con un grupo -NHPO(ORx)2 en la para posición. En algunas modalidades, Z es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con -un alcoxi, o -uno o más halógeno(s), o -un alquíleno C2 hasta C6. En otras modalidades, Z es un alquilo Ci hasta Ce. En aún otras modalidades, Z es un alquilo C2 hasta C5. En aún otras modalidades, Z es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, etilo o ciclopentilo. En algunas modalidades, R es hidrógeno. En algunas modalidades, Ri es: -un hidrógeno; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; o Ri en unión junto con R2 forman: En algunas modalidades, R2 es: -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hídroxi; -un grupo alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un grupo arilo C6 hasta C8; -un grupo -COORx; o R2 en unión junto con R-i forman: En otras modalidades, al menos uno de Ri y R2 es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo arilo C6 hasta C8, o -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos; o R2 es un grupo -OCORx, un grupo -ORkk, o un grupo alcoxi sustituido con: -un grupo -OCORx, -un dialquil-amíno opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos sustituido con un Ci hasta C6 alquilo; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. En aún otras modalidades, R2 es un grupo -ORkk o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxí, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. En aún modalidades adicionales, R2 es un grupo alcoxi Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcíonalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos.

En algunas modalidades, R3 es un hidrógeno. En algunas modalidades, X es un grupo ciano; Y es un arilo C6 hasta C8 sustituido con: -un grupo -NRqCONRqRr, -un grupo -NR,COORu, -un grupo -NRvS02Rw, o -un grupo -NHPO(ORx)2; Z es: -un alquilo Ci hasta Ce opcionalmente sustituido con -un alcoxi, o -uno o más halógeno(s), o -un alquileno C2 hasta C6; R es hidrógeno; al menos uno de Ri y R2 es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo arilo C6 hasta C8, o -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos; o R2 es un grupo -OCORx, un grupo -ORkk, o un grupo alcoxi sustituido con: -un grupo -OCORx, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos sustituido con un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos; y R3 es hidrógeno. En algunas modalidades, Y es un fenilo sustituido con un grupo - NRtCOORu. En modalidades adicionales, Rt es un hidrógeno, y Ru es: -un alquilo Ci hasta C-?2, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de lo siguiente: -un C6 hasta C8 arilo opcionalmente sustituido con halógeno, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxis, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C hasta Ce -halógeno, o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, - un alquileno C2 hasta C6, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con halógeno. En aún modalidades adicionales, Ru es un alquilo Ci hasta C6. En algunas modalidades, Y es un fenilo sustituido con un grupo -NRqCONRqRr. En modalidades adicionales, Rq es un hidrógeno y Rr es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un hidroxi, -un alcoxi, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un aplo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un halógeno, -un grupo alquileno C2 hasta Ce, -un grupo alcoxi Ci hasta C6, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos. En aún modalidades adicionales, Rr es un a alquilo Ci hasta C6. En algunas modalidades, Y es fenilo sustituido con un grupo -NRvS02Rw. En modalidades adicionales, Rv es un hidrógeno, y en donde Rw es -un alquilo hasta C6. En algunas modalidades, Y es fenilo sustituido con un grupo -NHPO(ORx)2. En algunas modalidades, Y es un fenilo sustituido en la para posición con: -un grupo -NRqCONRqRr, -un grupo -NR,COORu, -un grupo -NRvS02Rw, o -un grupo -NHPO(ORx)2; Z es un alquilo Ci hasta Ce; y R2 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. En algunas modalidades, el compuesto de fórmula I no es el compuesto 1. En aún otra modalidad, la presente invención incluye compuestos de lo siguiente: 1. Un compuesto de fórmula I en donde: X es: -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo Ci hasta C6, -un C6 arilo hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo Ci hasta Ce, -un grupo formilo; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 ó 6-elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo C hasta C6, -un arilo C6 hasta Cs opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más halógeno(s), o -un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; Y es: -un haloalquilo; -un halógeno; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un alquilo Ci hasta C6; , en donde R es un hidrógeno o un alquilo Ci hasta CT, y n es 0 ó 1 ; , en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde R es como se define antepormente, o un -S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o en donde Rd es un alquilo Ci hasta Ce o un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo C-* hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -CH2O-Rt, en donde Rf es un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6 y Rh es hidrógeno o un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo Ci hasta C6; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo C-, hasta C6, opcionalmente sustituido con un C6 hasta C8 arilo, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógeno(s), -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, o -un hidroxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta C6, -un grupo -NR,S02RXl en donde Rx es como se define anteriormente y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NR,CORk, en donde Rk es: -un alquilo Ci hasta C6, -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, - un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N', o -un -COR|, en donde R? es un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, -un grupo alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C-i hasta C6, en donde uno o más alquilo(s)C? hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C-i hasta Ce, -un alcoxi, -un heterociclo 3 hasta 7 elementos, opcionalmente sustituido con un alquilo C-i hasta C6, opcionalmente sustituido con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más halógeno(s), -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi(s), -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo C6 hasta C8, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta C6, -un hidrógeno, y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta Ce, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta Ce, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, y en donde Rr es: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo Ce hasta C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un - grupo NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un C6 hasta C8 arilo opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo Ci hasta C6, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un hidroxi, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un alquileno C2 hasta C6, -un alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un -un - p, -un opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta Ce, en donde ilo Ci hasta C6 o hidrógeno, -un X ..- , -un -un en donde Rz es hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o díalquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo * :z::::::::: R« , en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un arilo Ce hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo C-i hasta C6, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, -un -NHPOR?Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo Ci hasta C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, en donde uno o más alquilo(s)C1 hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, - grupos heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6> y/o -un grupo -NRMS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, y R„ es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un alquilo d hasta C6 opcionalmente sustituido con un dialquilamino o un heterociclo de 5 ó 6 elementos; o RT en unión junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo d hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un grupo arilo Ce hasta C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con: - un grupo hidroxi, o -un arilo C6 hasta C8; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -NHCORjj, en donde Rj¡ es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R2 en unión junto con R-i forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define anteriormente; siempre que cuando X es fenilo sustituido con alcoxi, Y es fenilo, R es hidrógeno, Ri es un halógeno, R2 es hidrógeno, y R3 es hidrógeno, y siempre que cuando X es fenilo, hidroxifenilo o piridilo, Y es alquilo, R es hidrógeno, Ri es hidrógeno o hidroxi, R2 es hidrógeno o hidroxi, y R3 es hidrógeno, entonces Z es: -un alquilo Ci hasta C6 sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s)C? hasta Ce', -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; o ; o o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 2. El compuesto de la modalidad 1 , en donde X es un grupo nitro o un grupo ciano. 3. El compuesto de la modalidad 1 , en donde X es un grupo ciano. 4. El compuesto de la modalidad 1 , en donde: Y es un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, -un grupo alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un grupo -NHS02Rx, -un grupo -NR0CORP, en donde Rp es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, o -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y en donde R0 es un hidrógeno, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, o -un alquilo Ci hasta C6, y en donde Rr es un alquilo d hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un halógeno, -un alquileno, o -un arilo C6 hasta C8, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con un alquilo C-i hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y en donde Rt es: -un hidrógeno, o -un Ci alquilo hasta Ce, -un - grupo NRvS02Rw, en donde Rv es un hidrógeno, y en donde Rw es un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con un halógeno; -un -un -un -un -un en donde Rz es un alquilo Ci hasta C6, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es un grupo -PO(ORx)2. 5. El compuesto de la modalidad 4, en donde Y es un arilo C hasta C8 sustituido con: -un grupo -NRqCONRqRr, -un grupo -NRtCOORu, -un grupo -NRvS02Rw, o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es -un grupo -PO(ORx)2. 6. El compuesto de la modalidad 5, en donde el arilo C6 hasta C8 es fenilo. 7. El compuesto de la modalidad 6, en donde el fenilo es sustituido en la para posición. 8. El compuesto de la modalidad 7, en donde Y es fenilo sustituido con un grupo -NRqCONRqRr en la para posición. 9. El compuesto de la modalidad 7, en donde Y es fenilo sustituido con un grupo -NR,COORu en la para posición. 10. El compuesto de la modalidad 7, en donde Y es fenilo sustituido con un grupo -NRvSO2Rw en la para posición. 11. El compuesto de la modalidad 7, en donde Y es fenilo sustituido con un grupo -NHPO(ORx)2 en la para posición. 12. El compuesto de la modalidad 1 , en donde Z es: -un alquilo Ci hasta Ce opcionalmente sustituido con -un alcoxi, o -uno o más halógeno(s), o -un alquileno C2 hasta C6. 13. El compuesto de la modalidad 1 , en donde Z es un alquilo Ci hasta C6. 14. El compuesto de la modalidad 13, en donde Z es un -un alquilo C2 hasta C5. 15. El compuesto de la modalidad 14, en donde Z es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, etilo o ciclopentilo. 16. El compuesto de la modalidad 1 , en donde R es hidrógeno. 17. El compuesto de la modalidad 1 , en donde R1 es: -un hidrógeno; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; o Ri en unión junto con R2 forman: 18. El compuesto de la modalidad 1 , en donde R2 es: -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un grupo arilo C6 hasta C8; -un grupo -COORx; o R2 en unión junto con Ri forman: 19. El compuesto de la modalidad 1 , en donde: al menos uno de Ri y R2 es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo arilo C6 hasta C8, o -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos; o R2 es un grupo -OCORx, un grupo -ORkk, o un grupo alcoxi sustituido con: -un grupo -OCORx, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos sustituido con un alquilo d hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 20. El compuesto de la modalidad 19, en donde R2 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -un de 5 ó 6 elementos grupo heterociclo opcionalmente sustituido con un alquilo d hasta Ce; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 21. El compuesto de la modalidad 20, en donde R2 es un grupo alcoxi d hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 22. El compuesto de la modalidad 1 , en donde R3 es un hidrógeno. 23. El compuesto de la modalidad 1 , en donde: X es un grupo ciano; Y es un arilo C6 hasta C8 sustituido con: -un grupo -NRqCONRqRr, -un grupo -NR,COORu, -un grupo -NRvSO2Rw, o -un - grupo NHPO(ORx)2; Z es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con -un alcoxi, o -uno o más halógeno(s), o -un alquileno C2 hasta C6; R es hidrógeno; al menos uno de Ri y R2 es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo arilo C6 hasta C8, o -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos; o R2 es un grupo -OCORx, un grupo -ORkk, o un grupo alcoxi sustituido con: -un grupo -OCORx, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos sustituido con un Ci hasta C6 alquilo; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos; y R3 es hidrógeno. 24. El compuesto de la modalidad 23, en donde Y es un fenilo sustituido con un grupo -NRqCONRqRr. 25. El compuesto de la modalidad 24, en donde: Z es un alquilo CT hasta C6; y R2 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 26. El compuesto de la modalidad 23, en donde Y es un fenilo sustituido con un grupo -NRtCOORu. 27. El compuesto de la modalidad 26, en donde: Z es un alquilo d hasta C6; y R2 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 28. El compuesto de la modalidad 23, en donde Y es un fenilo sustituido con un grupo -NRvS02Rw. 29. El compuesto de la modalidad 28, en donde: Z es un alquilo Ci hasta C6; y R2 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -un de grupo heterociclo 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo d hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos.

. El compuesto de la modalidad 23, en donde Y es -un grupo -NHPO(ORx)2. 31. El compuesto de la modalidad 30, en donde: Z es un alquilo C hasta C6; y R2 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta Ce; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 32. El compuesto de la modalidad 1 , en donde: X es: -un grupo ciano; o -un grupo formilo; Y es: -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un grupo alquilo Ci hasta C6; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C-i hasta C6; -un halógeno; -un hidroxi; -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta Ce -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con un alcoxi; y en donde R0 es: -un hidrógeno; -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo Ci hasta C6; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8; -un halógeno; o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo Ci hasta C6; o -un alquil- o dialquil-amino; en donde Rz es hidrógeno o un alquilo d hasta C6; -un grupo -S02Raa, en donde Raa es: -un grupo amino; o -un grupo alquilo o dialquilo amino; -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; R es un hidrógeno, -un hidrógeno; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; R2 es: -un hidrógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo d hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo amida; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; o -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un de 5 hasta 6 elementos heteroarilo; R3 es un hidrógeno. 33. El compuesto de la modalidad 32, en donde: X es un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con uno o más de lo siguiente: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) d hasta C6; -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo Ci hasta C6; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo C-i hasta C?2, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rv es: -un alquilo Ci hasta C6; Z es un alquilo Ci hasta C6; R es un hidrógeno, R-i es un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos; o R3 es un hidrógeno. 34. El compuesto de la modalidad 32, en donde: X es un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con uno o más de lo siguiente: -un grupo alquilo Ci hasta C6; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta Ce -un halógeno; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo d hasta d2; -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo Ci hasta C6; o -un alquil- o dialquil-amino; Z es un d hasta Ce alquilo; R es un hidrógeno; RT es -un hidrógeno; R2 es un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; R3 es un hidrógeno. 35. El compuesto de la modalidad 32, en donde: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con uno o más de lo siguiente: -un alquilo Ci hasta C6; -un halógeno; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C 2; -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo Ci hasta C6; o -un alquil- o dialquil-amino; o -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo CT hasta C6; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); -un amida; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un de 5 hasta 6 elementos heteroarilo; o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 36. El compuesto de la modalidad 35, en donde: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con uno o más de lo siguiente: -un halógeno; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12; o -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta C6; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 37. El compuesto de la modalidad 36, en donde el arilo C6 hasta C8 es fenilo. 38. El compuesto de la modalidad 37, en donde el fenilo es sustituido en la para posición. 39. El compuesto de la modalidad 38, en donde: Y es: -un fenílo sustituido con un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: un alquilo CT hasta C12. 40. El compuesto de la modalidad 38, en donde: Y es: -un fenilo sustituido con un halógeno y un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es alquilo CT hasta d2. 41. El compuesto de la modalidad 38, en donde: Y es: -un fenilo sustituido con un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es alquilo CT hasta C6. 42. El compuesto de la modalidad 38, en donde: Y es: -un fenilo sustituido con un alquilo CT hasta C6 y un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: un alquilo CT hasta d2. 43. El compuesto de la modalidad 35, en donde: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es un alquilo CT hasta C?2. Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno; RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); R3 es: -un hidrógeno. 44. El compuesto de la modalidad 35, en donde R2 es: un grupo alcoxi sustituido con uno o más halógenos. 45. El compuesto de la modalidad 43, en donde el arilo C6 hasta C8 es fenilo. 46. El compuesto de la modalidad 45, en donde el fenilo es sustituido en la para posición. 47. El compuesto de la modalidad 35, en donde: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con uno o más de lo siguiente: -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12; -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo CT hasta C6; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 48. El compuesto de la modalidad 47, en donde el arilo C6 hasta C8 es fenilo. 49. El compuesto de la modalidad 48, en donde el fenilo es sustituido en la para posición. 50. El compuesto de la modalidad 49, en donde: Y es: -un fenilo sustituido con un grupo -NR,COORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: un alquilo CT hasta C12. 51. El compuesto de la modalidad 49, en donde: Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con -un grupo NRqCONRqRr? en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es un alquilo CT hasta C6. 52. El compuesto de la modalidad 35, en donde: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C hasta C8 sustituido con un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es un alquilo CT hasta C12; Z es: -un alquilo CT hasta Ce; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un amida; R3 es: -un hidrógeno. 53. El compuesto de la modalidad 52, en donde el arilo C6 hasta C8 es fenilo. 54. El compuesto de la modalidad 53, en donde el fenilo es sustituido en la para posición. 55. El compuesto de la modalidad 35, en donde R2 es: un grupo alcoxi sustituido con uno o más halógeno(s). 56. El compuesto de la modalidad 35, en donde R2 es: un grupo -ORkk, en donde Rkk es un de 5 hasta 6 elementos heteroarilo. 57. El compuesto de la modalidad 32, en donde X es: -un grupo formilo; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con uno o más de lo siguiente: -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C12; -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo CT hasta C6; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno; RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi; R3 es: -un hidrógeno. 58. El compuesto de la modalidad 32, en donde: X es: -un grupo año; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con uno o más de lo siguiente: -un grupo alquilo CT hasta C6; -un halógeno; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo C hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo C hasta C6; o -un alquil- o dialquil-amino; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno; -un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi sustituido con uno o más halógeno(s); R3 es: -un hidrógeno. 59. El compuesto de la modalidad 32, en donde: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de o siguiente: -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con un alcoxi; y en donde R0 es: -un hidrógeno; Z es: -un alquilo CT hasta Ce', R es: -un hidrógeno; RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi sustituido con un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 60. El compuesto de la modalidad 32, en donde: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un grupo alquilo CT hasta C6; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C ; -un halógeno; -un grupo -NR0CORP, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta C6; y en donde R0 es: -un hidrógeno; -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo CT hasta C6; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12; -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rv es: -un alquilo CT hasta C6; -un grupo -NHRb , en donde Rbb es: -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo CT hasta Ce, R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 61. El compuesto de la modalidad 32, en donde: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo CT hasta C6; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8; o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta C6; o t ..- N -N - en donde Rz es hidrógeno o un alquilo CT hasta C6; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi sustituido con: -uno o más halógeno(s); o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; R2 es: -un hidrógeno; R3 es: -un hidrógeno. 62. El compuesto de la modalidad 61 , en donde RT es heterociclo un de 5 ó 6 elementos. 63. El compuesto de la modalidad 61 , en donde Ri es un alcoxi sustituido con uno o más halógeno. 64. El compuesto de la modalidad 61 , en donde: Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con: -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8; o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; RT es: -un alcoxi sustituido con uno o más halógeno. 65. Un compuesto de fórmula Illa Illa en donde: X es: -hidrógeno; Y es: -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo CT hasta C6; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C 2; -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta C6; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxí opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); o -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un de 5 hasta 6 elementos heteroarilo; R3 es: -un hidrógeno. 66. El compuesto de la modalidad 65, en donde: X es: -hidrógeno; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es un alquilo CT hasta C 2; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo -ORkk, en donde R k es un de 5 hasta 6 elementos heteroarilo; R3 es: -un hidrógeno. 67. El compuesto de la modalidad 65, en donde el arilo C6 hasta C8 es fenilo. 68. El compuesto de la modalidad 65, en donde el fenilo es sustituido en la para posición. 69. Una composición farmacéutica que comprende: (i) Un compuesto de fórmula I en donde: X es: -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo CT hasta C6, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo CT hasta C6; -un formilo grupo; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 ó 6-elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más halógeno(s), o -un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; Y es: -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con alquilo un CT hasta C6, , en donde R es un hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, y n es 0 ó 1 , Yi , en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define anteriormente, o un -S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o , en donde Rd es un alquilo CT hasta C o un aplo C6 hasta C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo CT hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcíonalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde R es como se define anteriormente; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es arilo un C6 hasta C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo CT hasta C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo CT hasta C6; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un C6 hasta C8 arilo, -un arílo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde R es como se define anteriormente, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógeno(s), -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, o -un hidroxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un grupo -NR,SO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxí, -un grupo -NRjCORk, en donde Rk es: -un alquilo CT hasta C6, -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce y R, es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, - un grupo -COR?, en donde R es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -un -CORi, en donde R? es un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo CT hasta C6, opcíonalmente sustituido con: -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, en donde los alquílos CT hasta C6 son opcionalmente sustituidos con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alqu¡lo(s)d hasta C6, -un alcoxi, -un 3 hasta 7 elementos heterociclo, opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo C hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más halógeno(s), -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi(s), -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo C6 hasta C8, -un de 5 ó 6 elementos heterociclo, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un hidrógeno, y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, y en donde Rr es: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo C6 hasta C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo Ce hasta C8, y/o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NR,COORu, en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C hasta C8 opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo CT hasta C6, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un alquilo CT hasta Ce, opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un hidroxi, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta Ce opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un alquileno C2 hasta C6, -un alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un un -un opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6, en donde Ry es un alquilo CT hasta C6 o hidrógeno, -un -un -un en donde Rz es hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo Ce hasta C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo CT hasta C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un aplo C hasta C8, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: // \ -un grupo -C(=S)NH2, o -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo zm z R ^ en donde Rc es: -un naftaleno, -un de 5 ó 6 elementos heteroaplo, -un arilo C hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente- -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo CT hasta Ce, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C hasta Ce, -un -NHPORxRx, en donde R? es como se define anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo CT hasta C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un amíno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, en donde los alquilo son opcionalmente sustituidos con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, -de grupos heterociclo 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, y/o -un grupo -NRilSO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, y R„ es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo CT hasta Ce opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un grupo -COOR?, en donde Rx es como se define anteriormente; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; RT es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con un dialquilamino o un de heterociclo 5 ó 6 elementos; o RT en unión junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo CT hasta Ce, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo C hasta Ce, -un grupo de 5 ó 6 elementos heteroarilo, o -un grupo arilo C6 hasta C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con: - un grupo hidroxi, o -un arilo C6 hasta C8; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -NHCOR„, en donde R? es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6 -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R2 en unión junto con RT forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define anteriormente; siempre que cuando X es fenilo, hidroxifenilo o piridilo, Y es alquilo, R es hidrógeno, RT es hidrógeno o hidroxi, R2 es hidrógeno o hidroxi, y R3 es hidrógeno, entonces Z es: -un alquilo CT hasta C6 sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C hasta C8; -un alquileno C2 hasta C ; -un arilo C hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) CT hasta Ce; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; o , o o uno o más sales del mismo farmacéuticamente aceptables; y (ii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceotables. 70 Un método para tratar una infección por un virus en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el virus contiene un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES), que comprende administrar al sujeto uno o más compuestos de fórmula I o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I en donde: X es: -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo CT hasta C6, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo CT hasta C6; -un grupo formilo; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 ó 6-elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más halógeno(s), o -un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; Y es: -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con alquilo un CT hasta Ce; en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo CT hasta Ce, y n es 0 ó en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde R es como se define anteriormente, o un -S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o , en donde Rd es un alquilo CT hasta C o un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo CT hasta C6; -un arilo C6 hasta Cs opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo CT hasta C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo CT hasta C6; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo Ce hasta C8, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógeno(s), -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, o -un hidroxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce, -un grupo -NR¡S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta Ce, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NR,CORk, en donde Rk es: -un alquilo CT hasta C6, -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (s)d hasta C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta Ce, - un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquílo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -un -CORi, en donde R? es un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un nitro grupo, -un grupo alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHS02RX, en donde R es como se define anteriormente, o -un grupo -NRxS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, en donde uno o más alquilo(s) CT hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos CT hasta C6, y/o -un alcoxi, -un heterociclo 3 hasta 7 elementos, opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más halógeno(s), -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi(s), -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo C6 hasta C8, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C hasta C6, -un hidrógeno, y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde R es como se define anteriormente, y en donde Rr es. -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con: _ I I -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un Ce hasta C8 arilo, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente- -un halógeno, -un alquileno, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NR,COORu, en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta Ce o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo C hasta C6, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde R es como se define anteriormente, o -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un hidroxi, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo C6 hasta C8l o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un alquileno C2 hasta C6, -un alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un heteroaplo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o \\ o -un l lh -N ._ Y w í I -un -un opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, en donde Ry es un alquilo CT hasta C o hidrógeno, -un -un -un en donde R2 es hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8, -un grupo -SRX> en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -S02Raa, en donde Raa es: -un alquilo CT hasta C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo en donde Rcr es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un alcoxi, -un hídroxi, -un halógeno, -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, - alquilo un CT hasta C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, en donde los alquilo son opcionalmente sustituidos con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, y/o -un grupo -NR„S02R?, en donde Rx es como se define anteriormente, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) C hasta Ce, -un grupo -COORx, en donde R es como se define anteriormente; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; RT es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un arilo C6 hasta C8, o -un de heterociclo 5 ó 6 elementos; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con un dialquilamino o un heterociclo de 5 ó 6 elementos; o RT en unión junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta Ce, -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un grupo arilo C6 hasta C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con: - un grupo hidroxi, o -un arilo Ce hasta C8; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -NHCORjj, en donde RJJ es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un grupo -ORkk, en donde R k es un de 5 hasta 6 elementos heteroarilo; -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R2 en unión junto con RT forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define anteriormente; o uno o más sales del mismo farmacéuticamente aceptables. 71. Un método para tratar una infección de Hepatitis C viral (HCV) en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto uno o más compuestos de fórmula I o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I en donde: X es: -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo CT hasta C6, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo CT hasta C6; -un grupo formilo; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 ó 6-elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un arilo C hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más halógeno(s), o -un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; Y es: -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un alquilo C hasta C6; en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, y n es 0 ó 1 ; Rc en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define anteriormente, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o en donde R es un alquilo CT hasta C o un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo C hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -CH20-Rf, en donde Rf es un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo CT hasta C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo CT hasta C6; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un Ce hasta C8 arilo, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NHCOORx, en donde R es como se define anteriormente; -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógeno(s), -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo C hasta Ce, o -un hidroxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un grupo -NR¡S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde Rk es: -un alquilo CT hasta C6, -un hidrógeno, o -un amino opcíonalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, - un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -un -CORi, en donde R| es un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NRxS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, en donde uno o más alquilo(s) CT hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un alcoxí, -un heterociclo 3 hasta 7 elementos, opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más halógeno(s), -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi(s), -un grupo -NR0CORP, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta Ce opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo C6 hasta Cs, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C hasta C6, -un hidrógeno, y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta Ce, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, y en donde Rr es: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo C hasta C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NR,COORu, en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alquilo C hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo CT hasta Ce, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un alquilo CT hasta Ce, opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un hidroxi, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta Ce opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un alquileno C2 hasta C6, -un alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo C hasta C6, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un -un -un opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6, en donde Ry es un alquilo CT hasta C6 o hidrógeno, -un -un -un en donde Rz es hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo CT hasta C6, -un amino grupo, -un grupo alquil- o dialquíl-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde R es como se define anteriormente, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo .R r. , en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un -un arilo C hasta C8, opcíonalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo CT hasta C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, en donde uno o más alquilo(s) CT hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce, y/o -un grupo -NRMS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta Cß, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) C hasta C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; RT es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un sustituido alcoxi opcionalmente con: -uno o más halógeno(s), -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con un dialquil-amino o un heterociclo de 5 ó 6 elementos; o RT en unión junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro, -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcíonalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6, -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un grupo arilo C6 hasta C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con: - un grupo hidroxi, o -un arilo C6 hasta C8; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -NHCORjj, en donde R„ es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R2 en unión junto con RT forman: ; R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define anteriormente; o uno o más sales del mismo farmacéuticamente aceptables. 72. Un compuesto de fórmula lllb lllb en donde: X es: -hidrógeno; Y es: -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con arilo un C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo C hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de lo siguiente: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un halógeno; -un hidroxi; -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce; -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con un alcoxi; y en donde R0 es: -un hidrógeno; -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo CT hasta C6; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo Ce hasta C8; -un halógeno; o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta C6; o -un alquil- o dialquil-amino; en donde Rz es hidrógeno o un alquilo CT hasta C6; -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un grupo amino; o -un grupo alquil- o dialquil-amino; -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo CT hasta C6; o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; R2 es: -un hidrógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6; -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos; o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo amida; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; o -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 73. El compuesto de la modalidad 72, en donde: X es: -hidrógeno; Y es: -un arilo Ce hasta C8, sustituido con grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es un alquilo CT hasta C12; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno; RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 74. Un compuesto el cual se selecciona del intervalo de compuestos: 866-1329, 1484-2127, 2129-2545. 75. El compuesto de la modalidad 74 seleccionado de: Como se usa en este documento, el t{ermino "alquilo" generalmente se refiere a radicales hidrocarbilo saturados de configuración lineal, ramificada o cíclica, o combinaciones de cíclicos y ramificados o lineal, que incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciciohexilo, n-heptilo, octilo, n-octilo, y similares. En algunas modalidades, alquilo sustituyentes pueden ser grupo alquilos CT hasta C12, o CT hasta C8 o CT hasta C6. Como se usa en este documento, "alquileno" generalmente se refiere a radicáis alqueno linealea, ramificados o chicos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono, tal como grupos alquílenos C2 hasta C6 que incluye 3-propenilo. Como se usa en este documento, "arilo" se refiere a una estructura de anillo aromárico carbicíclico. Incluidos en el alcance de grupos arilo, son anillo aromáticos que tiene de cinco o veinte átomos de carbono. Estructuas de anillo arilo incluyen compuestos que tienen uno o más estructuras de anillo, tales como compuestos mono-, bi-, o tricíclicos. Ejemplos de grupos arilo que incluyen fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azelenilo, fenantrenilo (es decir, fenantreno), y naftilo (es decir, anillos de estructura naftaleno). En ciertas modalidades, el grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido. Como se usa en este documento, "heteroarilo" se refiere a estructuras de anillo aromático delicio en las cuales uno o más de átomos en en anillo, los heteroátomos, son un elemento diferente al carbono. Los heteroátomos son típicamente átomos de O, S o Na. Incluidos dentro del alcance de heteroarilo, e independientemente seleccionables son estructuras del anillo heteroarilo O, N y S. La estructura del anillo puede incluir compuestos que tienen una o más estructuras del anillo, tal como compuestos mono-, bi- o tricíclicos. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo se puede seleccionar de grupos heteroarilo que contienen dos o más heteroátomos, tres o más heteroátomos, o cuatro o más heteroátomos. Estructuras de anillo heteroarilo se pueden seleccionar de quellas que contienen cinco o más átomos, seis o más átomos, u ocho o más átomos. Ejemplos de estructuras de anillo heteroarilo incluyen: acridina, bencimidazol, benzoxazol, benzodioxol, benzofurano, 1 ,3-diazina, 1 ,2-diazina, 1 ,2-diazol, 1 ,4-diazanaftaleno, furan, furazan, ¡midazol, indol, isoxazol, isoquinolina, isotiazol, oxazol, purina, piridazina, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, pirrol, quinolina, quinoxalina, tiazol, tiofeno, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazina, tetrazol y quínazolina. Como se usa en este documento, "heterociclo" se refiere a estructuras de anillo cíclico en las cuales uno o más átomos en el anillo, los heteroátomos, son un elemento diferente de carbono. Los heteroátomos son típicamente átomos O, S o N. Incluidos dentro del alcance de heterociclo, e independientemente seleccionables, son estructuras del anillo heterociclo O, N y S. La estructura del anillo puede incluir compustos que tienen una o más estructuras del anillo, tal como compuestos mono-, bi-, o tricíclicos. Ejemplos de grupos heterociclo incluyen morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo o tetrahidrotiopiranilo y similares. En ciertas modalidades, el heterociclo puede opcionalmente ser sustituido. Como se usa en este documento, "alcoxi" generalmente se refiere a un grupo con la estructura -O-R, en donde R es un grupo alquilo como se define anteriormente. Para propósitos de esta invención, sustituyente halo puede ser independientemente seleccionado de los halógenos tales como flúor, cloro, bromo, yodo y estetina. Un haloalquilo es un grupo alquilo, como se define anteriormente, sustituido con uno o más halógenos. Un haloalcoxi es un grupo alcoxi, como se define anteriormente, sustitido con uno o más halógenos. Para propósitos de esta invención, en donde uno o más de las funcionalidades que abarcan X, Y, Z, RT , R2 y R3, se en una molécula de formula I, cada funcionalidad que aparece en cualquier ubicación dentro del compuesto descrito puede ser independientemente seleccionado, y apropiado, independientemente sustituido. Además, en donde uno o más sustituyentes genéricos se colocan para cualquier posición en las moléculas de la presente invención, se entenderá que el sustituyente genérico puede ser reemplazado con más sustituyentes específicos, y las moléculas resultants están dentro del alcance de las moléculas de la presente invención. Por "sustutido" u "opcionalmente sustituido" significa que el sustituyente particular puede ser sustituido con un grupo químico conocido por un experto en la técnica ser apropiado para el sustituyente referido, a menos que un grupo qu{imíco específicamente se mencioné. En algunas modalidades, X se selecciona del sustítuyente X de los compuestos 866-1329, 1484-2127, 2129-2545. Ejemplos no limitantes de los sustituyentes X incluyen los siguientes, en donde el * indica en enlace de unión de la molécula de andamiaje.

En algunas modalidades, el sustituyente X es hidrógeno; un grupo ciano; o un grupo -COR4, en donde R4 es un alquilo CT a C6, o un dialquil-amino. En otras modalidades, el sustituyente se selecciona de los siguientes: En otras modalidades, el sustituyente X se selecciona de los siguiente: En algunas modalidades, Y se selecciona de los sustituyentes de los compuestos 866-1329, 1484-2127, 2129-2545. Ejemplos no limitantes de sustituyentes Y incluyen los siguientes: En algunas modalidades, el sustituyente Y se selecciona de los siguientes: En otras modalidades, el sustituyente Y se selecciona de los siguientes: En algunas modalidades, Z se selecciona de los sustituyentes Z de los compuestos 866-1329, 1484-2127, 2129-2545. Ejemplos no limitantes de los sustituyentes Z incluyen los siguientes: En algunas modalidades, el sustituyente Z es un hidrógeno; un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con un alcoxi, uno o más halógenos, o un arilo C6 hasta C8; un alquileno C2 hasta Ce, o un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi. En otras modalidades, el sustituyente Z se selecciona de los siguientes: En aún otras modalidades, el sustituyente Z es un hidrógeno; un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; y -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi.

En aún modalidades adicionales, el sustituyente Z se selecciona de los siguientes: En algunas modalidades, R ss selecciona de los sustituyentes R de los compuestos 866-1329, 1484-2127, 2129-2545. Ejemplos no limitantes de los sustituyentes R incluyen los siguientes: En algunas modalidades, el sustituyente R es el siguiente: En algunas modalidades, Ri se selecciona de los sustituyentes R de los compuestos 866-1329, 1484-2127, 2129-2545.

Ejemplos no limitantes de los sustituyentes Ri incluyen los siguientes: En algunas modalidades, el sustituyente R-i es un hidrógeno; un halógeno; un grupo nitro; un heterociclo de 5 ó 6 elementos; un alcoxi opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8; o un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi. En otras modalidades, el sustituyente Ri se selecciona de los siguientes: En aún otras modalidades, el sustituyente Ri se selecciona de los siguientes: En algunas modalidades, R2 se selecciona de los sustituyentes R2 de los compuestos 866-1329, 1484-2127, 2129-2545. Ejemplos no limitantes de los sustituyentes R2 incluyen los siguientes: En algunas modalidades, el sustituyente R2 es un grupo nitro; un hidrógeno; un halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s), un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo amida; o un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define antepormente. En otras modalidades, el sustituyente R2 se seleciona de los siguientes: En aún otras modalidades, el sustituyente R2 es un hidrógeno; un grupo alquilo Ci hasta Ce, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. En aún modalidades adicionales, los sustituyente R2 se seleccionan de los siguientes: En algunas modalidades, R3 se selecciona de los sustituyentes R3 de los compuestos 866-1329, 1484-2127, 2129-2545. Ejemplos no limitantes de los sustituyentes R3 incluyen los siguientes: En algunas modalidades, el sustituyente R3 es el siguiente: Ejemplos no limitantes de los compuestos de fórmula I incluyen los siguientes: 2369 2367 2368 2372 2370 2371 2374 2375 2379 2377 2378 2382 2380 2381 En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de Compuestos 866-1329, 1484-2127, 2129-2545.

B. Preparación de Compuestos de la Invención Los compuestos de la presente invención, se pueden obtener vía metodología sintética bien conocida, estándar. Muchos de los materiales de partida ¡ndol, se pueden preparar por las rutas descritas posteriormente, o por aquellos de habilidad en la técnica. Los compuestos de Fórmula I, representados por la estructura II, se pueden preparar por la metodología representada en el Esquema de Reacción A postepor: Se puede derivar un derivado de a-nitrocetona A2, a partir del atratamiento del anión de nitrometano, obtenido del tratamiento de nítrometano con una base, tal como por ejemplo, t-butóxido de sodio o potasio o hidruro de sodio, con un derivado de ácido carboxílico activado, por ejemplo, el imidazolida de acilo A1. La reacción de la a-nitrocetona A2 con un derivado de amina A3, puede proporcionar la A4 nitro enamina, mezclando los componentes A3 y A4 y calentando en un solvente adecuado tal como un alcohol o un solvente aprótico. El tratamiento de la A4 nitro enamina con quinona A5 en un solvente polar prótico, tal como ácido acético o cerca de la temperatura ambiente, proporciona el compuesto de la fórmula II.

Esquema de Reacción A HOAc n Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura III, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción B más adelante.

El tratamiento de B1 con un grupo de alquilo o arilo reactivo que contiene el grupo L en un solvente adecuado, con o sin calor en la presencia de una base, tal como una base inorgánica, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio o una base orgánica, por ejemplo, trietilamina, puede producir el compuesto de la estructura lll. Los ejemplos de grupos de salida incluyen pero no están limitados a halógenos (por ejemplo, cloro, bromo o yodo) o alquilo o arilsulfonatos.

II. Esquema de Reacción B B1 lll Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura IV, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción C más adelante. Los compuestos de la estructura IV, se pueden obtener agregando con ácido nítrico un indol de la estructura C1 , para dar el 3-nitrolindol C2. La nitración se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de C1 con un agente de nitración, tal como ácido nítrico o nitrito de sodio en un solvente tal como ácido acético, anhídrido acético, ácido sulfúrico o en un sistema de solvente mezclado que contiene un solvente orgánico tal como diclorometano. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -30°C a +50°C. El tratamiento de C2 con un grupo R9 funcional, reactivo, que contiene un grupo de salida L adecuado (C3), puede dar los compuestos de la estructura IV. Los grupos funcionales, reactivos, pueden consistir de pero no están limitados a alquilo y aralquilo. L puede representar un haluro, particularmente cloro, bromo o yodo o un alquilsulfonato. La reacción entre C2 y C3 se puede llevar a cabo en un solvente adecuado en la presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio o una base orgánica tal como una trialquílamina. Alternativamente, el grupo Rg puede representar un arilo o grupo heteroaplo y L puede representar un haluro, particularmente cloro, bromo o yodo. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente polar o sin polarizar a una temperatura de ambiente a 200°C en la presencia de un catalizador de cobre, por ejemplo, Cul, una base tal como Cs2C03 ó K3PO , y opcionalmente un ligando de amina tal como 1 ,2-bís(metilamino)etano ó 1 ,2-ciclohexandiamina. Una ruta alternativa es convertir el C1 en C4 de forma similar a la descrita anteriormente y luego llevar a cabo la reacción de nitración para producir los compuestos de la estructura IV.

Esquema de Reacción C C 1 s RQ -L (C3) Rß -L (C3) C4 IV Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura V, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción D. El tratamiento de los ß-cetoésteres de la estructura D1 con las aminas D2, da los derivados D3 de crotonato de amino mediante calentamiento en un solvente adecuado tal como un alcohol o un solvente aprótico. La reacción entre D3 y la quinona D4 en un solvente prótico polar, tal como el ácido acético, da los compuestos de la estructura V.

IV. Esquema de Reacción D Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura VI, se pueden preparar mediante la química descrita en el esquema de Reacción E más adelante. Los esteres de indol-3-carboxílicos E1 se pueden convertir en ácidos indol-3-carboxílícos E2 mediante el tratamiento de compuestos de la estructura E1 con, por ejemplo, ya sea un ácido o base en solventes acuosos-orgánicos, acuosos o mezclados, a temperatura ambiente o elevada o mediante tratamiento con agentes nucleófilos o nucleofílicos, por ejemplo, tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo, en un solvente adecuado. Los compuestos del tipo E2 por lo tanto pueden activarse y tratarse con aminas del tipo E3 para dar los compuestos E4. La activación del ácido carboxílico puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante cualquiera de los métodos estándar. Por ejemplo, el ácido E2 se puede activar con reactivos de acoplamiento tales como el EDCI ó DCC con o sin HOBt en la presencia de la amina E3, ó alternativamente el ácido puede activarse como el cloruro ácido mediante el tratamiento del ácido con, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo o como la imidazolida de acilo, obtenida mediante el tratamiento del ácido con diimidazol de carbonilo, seguido por el tratamiento de la amina E3.

Los compuestos E4 se pueden convertir a compuestos de la estructura VI mediante el tratamiento de E4 con un grupo R9 funcional, reactivo, que contiene el grupo saliente L adecuado (E5) que se describió previamente. Como alternativa, los compuestos del tipo E1 , se pueden convertir en compuestos de la estructura E6 mediante tratamiento con E5. Los esteres indol-3-carboxílicos E6 pueden entonces convertirse en ácidos indol-3-carboxílicos E7 mediante los métodos descritos anteriormente. La conversión de E7 en compuestos de la estructura VI, se puede llevar a cabo mediante la activación y reacción con una amina E3 como se describe anteriormente.

V. Esquema de Reacción E E 1 E2 E4 Rn -L (HS) <E 5) E 6 E7 Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura Vil, se pueden preparar mediante la química descrita en el esquema de Reacción F más adelante. Los Índoles F1 se pueden convertir en formilo con reactivos tales como el oxicloruro de fósforo en la presencia de DMF para dar los indol-3-carbaldehídos F2. La conversión a los compuestos de la estructura Vil, puede lograrse mediante el tratamiento de F2 con los compuestos F3 como se describió previamente. De manera alternativa, los compuestos del tipo Fórmula I se pueden convertir primero a F4 y luego tratarse con formilo para los compuestos de la estructura Vil VI. Esquema de Reacción F F 4 Vil Los compuestos de la fórmula G, representados por la estructura VIII, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción G. Los indol-3-carboxaldehídos de la estructura G1 , se pueden convertir en los derivados de ácido ?ndol-3-carboxíl?co mediante oxidación con reactivos tales como el permanganato de potasio bajo condiciones acuosas.

VIL Esquema de Reacción G Los compuestos de la fórmula H, representados por la estructura IX, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción H. Los indol-3-carboxaldehídos de la estructura H1 se pueden convertir en los derivados H2 de indol-3-carbonitrilo mediante una variedad de métodos. El tratamiento de H1 con un nitroalcano, por ejemplo, nitropropano, en la presencia de una fuente de amina, por ejemplo, fosfato de hidrógeno de amonio, da el derivado de ¡ndol-3-carbonitrilo H2. Una ruta alternativa para el compuesto H2 es a través del intermediario H3. La conversión de H1 al derivado de oxima H3 puede seguirse por deshidratación, por ejemplo, tratamiento de la oxima con anhídrido acético y una base, o reacción de la oxima con cloruro de tíonilo para dar H2. El compuesto H2 puede hacerse reaccionar entonces con un grupo R9 funcional, reactivo, que contenga un grupo de salida L adecuado (H4) como se describe previamente para producir los compuestos de la estructura IX. Alternativamente, H1 se puede hacer reaccionar con un grupo R9 funcional, reactivo, que contenga un grupo de salida L adecuado (H4) para dar el intermediario H5, el cual se puede hacer reaccionar con un nitroalcano como se mencionó anteriormente para dar el compuesto IX de indol-3-carbonitrilo. El compuesto IX también se puede obtener mediante la conversión a la oxima H6 seguida por una reacción de deshidratación como se describe anteriormente.

VIII. Esquema de Reacción H H6 Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura X, también se pueden preparar como se describe en el esquema de Reacción I más adelante. A los Índoles 11 se les puede agregar cianato con un agente apropiado para formar cianatos, por ejemplo, isocianato de clorosulfonilo (12) o un isocianato de dialquil-fosforilo en un solvente adecuado o mezcla de solvente, por ejemplo DMF, CH3CN o dioxano, para dar los compuestos de la estructura 13. El compuesto 13 se puede hacer reaccionar con un grupo Rg funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado (14) como se describió previamente para producir el compuesto X. Alternativamente, el compuesto 11 se puede hacer reaccionar con un grupo R9 funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado para dar los compuestos de la estructura 15 que se pueden tratar con cianato como se mencionó anteriormente para dar los compuestos de la fórmula X.

IX. Esquema de Reacción Los compuestos de la fórmula J, representados por la estructura XI se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción J.

Los crotonatos de amino J1 se pueden hacer reaccionar con las aminas J2 para dar J3. La reacción de J3 con quinona en la presencia de un solvente polar, prótico, por ejemplo, ácido acético, da el compuesto de la estructura XI.

X. Esquema de Reacción J Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XII y XIII, también se pueden preparar como se describe en el esquema de Reacción K más adelante. Los aldehidos de la estructura K1 se pueden hacer reaccionar con un azidoacetato de alquilo K2 calentando los compuestos conjuntamente en un solvente orgánico, adecuado, por ejemplo, un solvente prótico o no-prótico, en la presencia de una base orgánica o inorgánica, para dar el a-azidoacrilato K3. El calentamiento de K3 en la presencia de un solvente orgánico, no reactivo, adecuado, por ejemplo, tolueno o xilenos, puede dar los 2-alcoxicarbonilindoles K4. La reducción de la funcionalidad del éster con un reactivo de reducción adecuado, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio, en un solvente adecuado, por ejemplo, éter o THF, puede dar el intermediario K5. La reacción de K5 con un grupo Rg funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado (K6) como se describió previamente, produce el compuesto K7. La adición de cianato al K7 con un agente para formar cianatos, por ejemplo, isocianato de clorosulfonilo como se describió previamente, puede dar el compuesto XII. Alternativamente, la adición de cianato al K5 con isocianato de clorosulfonilo da el K8, el cual se puede hacer reaccionar con un grupo Rg funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado (K6) como se describe previamente, produce, el compuesto XII. Más adelante se ejemplifica un uso alternativo del intermediario K4. La hidrólisis del grupo 2-alcoxicarbonilo del indol K4 ya sea bajo condiciones acidas o básicas, seguida por descarboxilación, puede dar el intermediario K9. La descarboxilación se puede llevar a cabo térmicamente, es decir, con calentamiento en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, xilenos, o quinolina. Alternativamente, se puede agregar una fuente de cobre, por ejemplo, aleación de cobre, para facilitar la descarboxilación. La reacción del K9 con un grupo Rg funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado (K6) como se describió anteriormente, puede producir los compuestos K10. La adición de cianato al K10 con un agente para formar cianatos, por ejemplo, isocianato de clorosulfonilo como se describió previamente, puede dar el compuesto XIII. Alternativamente, la adición de cianato al K9 con isocianato de clorosulfonilo da el K11 , el cual se puede hacer reaccionar con un grupo Rg funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado (K6) como se describió previamente, produce el compuesto XIII.

XI. Esquema de Reacción K Los compuestos de la fórmula L, representados por la estructura XIV, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción L. Los compuestos de la fórmula L1 se pueden combinar con halógeno en el grupo 2-metilo para dar los Índoles de 2-bromometilo o clorometilo L2. La reacción de halogenación se puede realizar con reactivos, por ejemplo, N-bromo- o clorosuccinímida. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, tal como cloroformo, tetracloruro de carbono, o THF y se pueden llevar a cabo en un rango entre temperatura ambiente y 80°C. Opcionalmente, se puede agregar un iniciador de radicales, por ejemplo, peróxido de benzoilo o AIBN. El compuesto L2 se puede hacer reaccionar entonces con un nucleófilo R5-W (L3) para dar los compuestos de la estructura XIV. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo, THF, CH2CI2 ó DMF, dentro de un rango de temperatura de 0°C a 120°C. Una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o una base orgánica, tal como una trialquilamina se puede utilizar para remover el ácido formado en la reacción. El grupo W puede referirse a un átomo de N, O, o S.

XII. Esquema de Reacción L Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XV, se pueden preparar como se describe en el esquema de Reacción M más adelante. A las anilinas de la estructura M1 se les puede agregar diazonio y la sal de diazonio resultante se puede reducir para dar el compuesto M2 de hidracína de fenilo. La reacción entre la hidracina M2 y una cetona M3 bajo condiciones acidas puede dar el compuesto M4 de indol. Las condiciones para la reacción de ciclización se pueden llevar a cabo bajo condiciones típicas utilizadas por un experto en la técnica, por ejemplo, condiciones acidas, utilizando ácidos tales como un ácido de Bronstead, por ejemplo, ácido acético, ácido clorhídrico o ácido polifosfórico o un ácido de Lewis, por ejemplo, cloruro de zinc. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un co-solvente, por ejemplo, CH2CI2, ó THF típicamente dentro de un rango de temperatura de 0°C a 120°C. La reacción de M4 con un grupo R9 funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado (M5) como se describió previamente, puede producir los compuestos M6. La adición de cianato al indol M6 con un agente para formar cianatos tal como isocianato de clorosulfonilo, puede dar el compuesto de la estructura XV. Alternativamente, a los Índoles M4 se les puede agregar cianato para dar los compuestos de la estructura M7. La reacción del M7 con un grupo Rg funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado (M5) como se describió anteriormente, puede dar los compuestos de la estructura XV.

XIII. Esquema de Reacción M M1 M2 [H+] A. (M3) M7 XV Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XVI, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción N. Los compuestos de la fórmula N1 se pueden hacer reaccionar con un dialquil-acetal de dialquilformamida, N2, por ejemplo, dímetil-acetal de dimetilformamida, opcionalmente en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, DMF o dioxano, en un rango de temperatura de ambiente a 150°C para dar el compuesto de la estructura N3. La reducción del grupo nitro de los compuestos de tipo N3 bajo condiciones estándar, puede dar los compuestos indol de la estructura N4. La reducción se puede llevar a cabo a través de hidrogenación, utilizando una cantidad sub-estequiométrica de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, platino o paladio, en la presencia de una fuente de hidrógeno en un solvente prótico o no prótico. La reducción se puede llevar a cabo en un rango de temperatura desde ambiente hasta 80°C. Alternativamente, la reducción se puede llevar a cabo a través de una reducción química, por ejemplo, en la presencia de cantidades estequiométricas de compuestos de Fe o Sn en un solvente adecuado en un rango de temperatura desde ambiente hasta 100°C. El compuesto N4 se puede hacer reaccionar con un grupo Rg funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado (N5) como se describió previamente para producir los compuestos de la estructura N6. La adición de cianato al N6 con un agente para formar cianatos tal como el isocianato de clorosulfonilo en un solvente adecuado, puede dar los compuestos de la estructura XVI. Alternativamente, a los compuestos de la estructura N4, se les puede agregar cianato para dar los compuestos de la estructura N7. La reacción con N7 con un grupo Rg funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado (N5) como se describió anteriormente, puede dar los compuestos de la estructura XVI.

XIV. Esquema de Reacción N 2NC0 N7 XVI Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XVII, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción O. Los compuestos de la estructura 01 se pueden convertir a 2-yodo- ó bromoindoles 02. Típicamente, se emplea una base fuerte, tal como n-butil-litio o s-butil-litio o díisopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio o potasio, con la formación del anión de 2-indolilo generado en un solvente no reactivo, adecuado, por ejemplo, éter o THF, o mezclas de solventes que contienen los mismos. La reacción se lleva a cabo típicamente en el rango desde -78°C hasta temperatura ambiente. El anión de 2-indolilo se puede apagar entonces con una fuente electrofílica de halógeno, que incluye pero no está limitada a yodo, bromo o N-bromosuccinimída para dar los compuestos de la estructura 02. La reacción de 2-yodo- o bromoindoles 02 con ácido borónico (comúnmente mencionado como una reacción Suzuki) o trialquil-estanano (comúnmente mencionada como una reacción Stille), puede dar los compuestos de la estructura XVII. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica e incluyen realizar la reacción en la presencia de un catalizador, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifen¡lfosfina)paladio (II) o acetato de paladio con ligando de fosfina agregado. Las reacciones se llevan a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo, DMF, tolueno, dimetoxi-etano o díoxano en un rango de temperatura desde temperatura ambiente hasta 150°C. Para la reacción Suzuki, usualmente se agrega una base. La base puede ser en una solución acuosa, por ejemplo, carbonato de sodio acuoso o bicarbonato de sodio, o la base se puede emplear bajo condiciones anhidras, por ejemplo, fluoruro de cesio o potasio. Para la reacción Stille se puede agregar un co-catalízador de cobre, por ejemplo, yoduro de cobre. Alternativamente, los Índoles 01 se pueden convertir al ácido indol-2-borónico o derivados 03 de indol-2-trialquilestanano haciendo reaccionar el anión de 2-indolilo descrito anteriormente con un derivado de trialquilborato o clorotrialquil-estanano, respectivamente. Los compuestos del tipo 03 se pueden hacer reaccionar con bromuros y yoduros de arilo y heteroarilo bajo condiciones similares a las descritas anteriormente para formar los compuestos de la estructura XVII.

XV. Esquema de Reacción O 01 02 l .base 03 XVII Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XVIII, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción P. Los compuestos de la estructura P1 se pueden convertir en los compuestos P3 mediante el tratamiento de P1 con un haluro de arilo o heteroarilo (P2) en la presencia de catálisis organometálica. Tales combinaciones de catalizadores pueden incluir catalizadores de paladio, por ejemplo, acetato de paladio y una fuente de cobre, por ejemplo, carbonato de cesio. La reacción se puede llevar a cabo dentro de un rango de temperatura desde temperatura ambiente a 150°C. La cianación del indol P3 con un agente de cianación tal como clorosulfonilisocianato, puede dar el compuesto de estructura XVIII.

XVI. Esquema de Reacción P Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XIX, se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción Q más adelante. Los compuestos de la estructura XIX se pueden preparar protegiendo un compuesto indol de la estructura Q1 como por ejemplo, el derivado Q2 de N-Boc. Alternativamente, otros grupos protectores que se pueden utilizar pero que no están limitados a incluyen, por ejemplo, bencilo, alquilo o aril-sulfonilo, o trialquil-sililo. El tratamiento de Q2 con una base fuerte, por ejemplo, diisopropil-amida de litio en un solvente aprótico, por ejemplo, THF seguido por enfriamiento con un derivado de trialquilborato, puede dar el ácido indol-2-borónico Q3. La reacción con un haluro de arilo o heteroarilo Q4 en la presencia de catálisis de paladio, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosf?na)paladio (II) o acetato de paladio con ligando de fosfina agregado, puede dar el compuesto Q5. La remoción del grupo protector puede dar Q6. La reacción con Q6 con un grupo R9 funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado como se describió anteriormente puede dar los compuestos de la estructura Q7. La adición de cianato al compuesto Q7 puede dar los compuestos de la estructura XIX.

XVII. Esquema de Reacción Q Q5 Q6 Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XX, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción R. Los compuestos de la estructura R1 se pueden preparar protegiendo un compuesto indol de la estructura R1 como por ejemplo, el derivado R2 de N-Boc como se mencionó anteriormente. Los compuestos de la estructura R2 se pueden convertir a 2-yodo- o bromoindoles R3. Típicamente, se emplea una base fuerte, tal como n-butil-litio o s-butil-litio o diisoprilamida de litio o hexametildisilazida de litio o potasio, con la formación del anión de 2-indolilo generado en un solvente no reactivo adecuado, por ejemplo, éter o THF, o mezclas de solventes que contienen los mismos. La reacción típicamente se lleva a cabo en el rango de -78°C a temperatura ambiente. El anión de 2-indolilo se puede apagar entonces con una fuente electrofílica de halógeno, que incluye pero no está limitada a yodo, bromo o N-bromosuccinimida para dar los compuestos de la estructura R3. Después de la remoción del grupo protector, los compuestos de R4 se pueden hacer reaccionar con ácidos o esteres borónicos de arilo o heteroarilo (R5) (comúnmente mencionados como una reacción Suzuki) para dar los compuestos de la estructura R6. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo medíante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica e incluyen realizar la reacción en la presencia de un catalizador, tal como un tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de bís(trifenilfosfina)paladio (II) o acetato de paladio con ligando de fosfina agregado. La reacción con R6 con un grupo R9 funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado como se describió anteriormente, puede dar los compuestos de la estructura XX.

XVIII. Esquema de Reacción R R6 XX R4 Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XXI, se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción S más adelante.

Los 2-yodo- o bromoindoles de la estructura S1 se pueden hacer reaccionar con alquenos en la presencia de un catalizador de paladio (comúnmente mencionada como la reacción Heck) para dar los compuestos del tipo XXI. Las reacciones de acoplamiento se pueden llevar a cabo mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. La elección del catalizador y los solventes son similares a aquéllas descritas previamente.

XIX. Esquema de Reacción S S1 XXI Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XXII, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción T. Los 2-yodo- ó 2-bromoindoles de la estructura T1 se pueden hacer reaccionar con acetilenos en la presencia de un catalizador de paladio (comúnmente mencionada como la reacción Sonagashira) para dar los compuestos de tipo XXII. Las reacciones de acoplamiento se pueden llevar a cabo mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Un conjunto típico de condiciones de reacción incluye hacer reaccionar los Índoles de la estructura T1 con un compuesto T2 de acetileno en la presencia de una fuente de paladio, un co-catalizador de cobre y una fuente de amina. La reacción se lleva a cabo en un solvente convenientemente no reactivo y se realiza dentro de un rango de temperatura desde temperatura ambiente hasta 150°C.

XX. Esquema de Reacción T T1 XXII Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XXIII, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción U. Los compuestos de la estructura XXIII se pueden obtener de la reducción de los compuestos XXI y XXII. Las condiciones para la reducción pueden incluir, pero no están limitadas a reducción catalítica, por ejemplo, hidrogenación sobre una fuente de platino o paladio en un solvente adecuado, por ejemplo, CH2CI2, éter, THF, metanol o combinaciones de solventes.

XXI. Esquema de Reacción U XXI XXIII XXII Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XXIV, se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción V más adelante. Los índoles de la estructura V1 se pueden hacer reaccionar con una base adecuada, tal como diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de potasio para generar el anión de 2-indolilo en un solvente no reactivo, adecuado, por ejemplo, éter o THF, o mezclas de solventes que contengan los mismos. La reacción típicamente se lleva a cabo en el rango de -78°C a temperatura ambiente. El anión de 2-¡ndolilo se puede apagar entonces con una fuente de haluro de zinc, por ejemplo, metal de haluro o soluciones que contengan los mismos para dar compuestos de órganozinc de la estructura V2. La reacción de V2 con un arilhaluro (V3) en la presencia de un catalizador de paladio (comúnmente mencionado como la reacción Negishí) da los compuestos de la estructura XXIV. Alternativamente, el 2-yodo o bromoindoles de estructura V4, preparados a partir de los compuestos V1 como se describió previamente, se pueden hacer reaccionar con compuestos de órganozinc de la estructura V5 en la presencia de un catalizador adecuado de paladío para dar los compuestos de la estructura XXIV. El compuesto V5 de órganozinc se puede derivar de, por ejemplo, un haluro de alquilo o alquenilo después del tratamiento con zinc activado o un compuesto de arilo o heteroaril-litio o magnesio después del tratamiento con haluro de zinc. Además, las reacciones de V2 ó V4 se pueden llevar a cabo en la presencia de una fuente de paladio, por ejemplo, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) en un solvente adecuado y en un rango de temperatura de temperatura ambiente a 150°C.

XXII. Esquema de Reacción V w XXIV Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XXV-XXVIII, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción W. El 2-yodo o bromoindoles de la estructura W1 se puede hacer reaccionar con acetilenos de la estructura W2 en la presencia de un catalizador de paladio (comúnmente mencionada como la reacción Sonagashira) para dar los compuestos del tipo XXV. Las reacciones de acoplamiento se pueden llevar a cabo mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Un conjunto típico de condiciones de reacción incluye hacer reaccionar los Índoles de la estructura W1 con un compuesto W2 de acetileno en la presencia de una fuente de paladio, un co-catalizador de cobre opcional y una fuente de amina. La reacción se lleva a cabo en un solvente convenientemente no reactivo y se realiza dentro de un rango de temperatura desde temperatura ambiente hasta 150°C. La reacción con XXV con un grupo Rg funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado como se describió anteriormente puede dar los compuestos de la estructura XXVI. Los 2-yodo- o bromoindoles de la estructura W1 también se pueden hacer reaccionar con alquenos en la presencia de un catalizador de paladio (comúnmente mencionada como la reacción Heck) para dar los compuestos del tipo XXVII. Las reacciones de acoplamiento se pueden llevar a cabo mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. La elección del catalizador y los solventes son similares a aquéllas descritas previamente. La reacción con XXVII con un grupo R9 funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado como se describió anteriormente, puede dar los compuestos de la estructura XXVIII.

XXIII. Esquema de Reacción W xx u? Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XXIX, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción X. Los índoles de la estructura X1 se pueden volver acilados con haluros de acilo de la estructura X2 para dar los compuestos de la estructura XXIX. La reacción se puede promover con un ácido de Lewis. La elección del ácido de Lewis se puede elegir de, pero no está limitada a cloruro de aluminio, cloruro férrico, cloruro estánnico o dietil-aluminio. La reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente no-reactivo adecuado que incluye CH2CI2, disulfuro de carbono o dícloroetano y típicamente se realiza dentro de un rango de temperatura de -20°C a 80°C.

XXIV. Esquema de Reacción X XI XX3X Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XXX, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción Y. Los 3-cianoindoles de la estructura Y1 se pueden convertir a tetrazoles de la estructura Y2 mediante el tratamiento con, por ejemplo, azida de sodio. El calentamiento de una mezcla de Y2 y el reactivo Y3 puede dar el compuesto XXX de 3-(1 ,2,4-oxadiazolil)-indol. El reactivo Y3 puede ser, por ejemplo, un haluro de acilo o un derivado de ácido activado con un reactivo tal como carbodiímida de diciclohexilo o carbodiimida de diisopropilo. La reacción se puede llevar a cabo en una variedad de solventes, que incluyen, por ejemplo, tolueno, dioxano, piridina y dicloroetano y se puede llevar a cabo calentando Y2 y Y3 a un rango de temperatura de 30° a 130°C.

XXV. Esquema de Reacción Y Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XXXI, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción Z. Los 3-cianoindoles de la estructura Z1 se pueden tratar con hidroxilamina para dar los compuestos de hidroxiamidina de la fórmula Z2. La reacción de hidroxiamidinas de la estructura Z2 con los compuestos de la estructura Z3, puede dar las O-acilhidroxiamidínas Z4. Los compuestos Z3 pueden representar, por ejemplo, haluros de adío o ácidos carboxílicos con un reactivo tal como carbodiimida de diciciohexilo o carbodiimida de diisopropilo. El calentamiento de los compuestos de la estructura Z4 en un solvente orgánico no reactivo, por ejemplo, tolueno, dicloroetano o díoxano en un rango de temperatura de 30°C a 150°C puede dar los compuestos de la estructura XXXI.

XXVI. Esquema de Reacción Z Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XXXII, se pueden preparar como se describe en el esquema de Reacción AA más adelante. Los cetoindoles del tipo AA1 se pueden convertir en oximas de la estructura AA2 calentando los cetoindoles con hidroxilamina (base libre o sal acida) en un solvente adecuado. La bis-desprotonación de los compuestos de tipo AA2 con una base orgánica fuerte (por ejemplo, n-butíl-litio o sec-butil-litio o terc-butil-litio) seguida por la reacción con DMF, puede dar los compuestos de la fórmula XXXII.

XXVII. Esquema de Reacción AA Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XXXIII, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción AB. Los 3-cetoindoles de la estructura AB1 se pueden homologar con amidas vinílogas de la estructura AB3 mediante reacción con dialquil-amida-dialquil-acetales AB2. Las dialquil-amidas pueden incluir por ejemplo, alquil-amidas tales como la formamida, acetamida y propionamida. Los ejemplos podrían incluir dimetilformamida-dimetil-acetal y dimetil-acetamida-dimetil-acetal. La reacción se puede realizar haciendo reaccionar AB1 y AB2 con o sin solvente adicional a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 150°C. El tratamiento de AB3 con hidroxilamina (base libre o sal acida) en un solvente adecuado, puede dar los compuestos de la estructura XXXIII. La reacción típicamente se realiza dentro de un rango de temperatura desde temperatura ambiente hasta 120°C.

XXVIII. Esquema de Reacción AB Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XXXIV, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción AC. Las amidas vinílogas de la estructura AC1 (como se prepararon anteriormente) se pueden tratar con hidracínas AC2 en un solvente orgánico adecuado (DMF, alcohol o ácido acético) a temperaturas que varían desde temperatura ambiente hasta 150°C, para dar los compuestos de la estructura XXXIV.

XXIX. Esquema de Reacción AC Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XXXV, se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción AD más adelante. Los indol-3-carboxaldehídos de la estructura AD1 (como se prepararon en el Esquema de Reacción F), se pueden hacer reaccionar con isocianato de p-(toluensulfonil)metilo (TOSMIC) en la presencia de una base para dar los compuestos de la estructura XXXV. Las bases pueden incluir carbonato de potasio ó 1 ,8-diazabicíclo[5.4.0]-undec-7-eno y la reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico adecuado desde temperatura ambiente hasta 150°C.

XXX. Esquema de Reacción AD Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XXXVI y XXXVII, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción AE. Los ácidos 3-indolcarboxílicos de la estructura AE1 (del Esquema de Reacción E) se pueden convertir a amidas de la estructura AE2.

Los compuestos de la estructura AE2 se pueden activar mediante cualquiera de los métodos estándar. Por ejemplo, el ácido AE1 se puede activar con reactivos de acoplamiento tales como el EDCI ó DCC con o sin HOBt en la presencia de amoníaco. Alternativamente, el ácido se puede activar como el cloruro ácido o como la imidazolida de acilo que se describió previamente, seguido por el tratamiento de amoníaco. Las indol-3-carboxamidas de la estructura AE2 se pueden hacer reaccionar con aldehidos sustituidos o cetonas (AE3) que contienen un grupo de salida L adecuado, en un solvente adecuado a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y de hasta 200°C. La reacción se puede realizar con o sin una base agregada para producir los oxazoles de la estructura XXXVI. Las indol-3-carboxamidas de la estructura AE2 también se puede convertir a tioamidas de la estructura AE4 tratando las amidas primarias con reactivo de Lawesson o pentasulfuro de fósforo a o por arriba de la temperatura ambiente en un solvente orgánico, adecuado. Las tioamidas AE4 resultantes se pueden hacer reaccionar con aldehidos sustituidos o cetonas que contengan un grupo de salida L (AE3), en un solvente adecuado a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y de hasta 150°C. La reacción se puede realizar con o sin una base agregada para producir los tiazoles de la estructura XXXVII.

XXXI. Esquema de Reacción AE AE1 AE2 AE4 Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XXXVIII y XXXIX, se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción AF más adelante. Los 3-cetoindoles de la estructura AF1 se pueden combinar con halógeno (por ejemplo, bromar) para dar los compuestos de la estructura AF3.

Los agentes de bromación adecuados pueden incluir pero no están limitados a tribromuro de feniltrimetilamonio (AF2), N-bromosuccinimida o bromina y se pueden llevar a cabo en una variedad de solventes orgánicos. El tratamiento de los compuestos AF3 con amidas del tipo AF4 en un solvente adecuado a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y de hasta 200°C con o sin una base agregada, puede dar los oxazoles de la estructura XXXVIII. El tratamiento de los compuestos AF3 con tioamidas del tipo AF5 en un solvente adecuado a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y de hasta 150°C con o sin una base agregada, puede dar los tiazoles de la estructura XXXIX.

XXXII. Esquema de Reacción AF XXXVIII XXMX Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XL, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción AG. Los índoles de la estructura AG1 se pueden bromar o yodar para dar los compuestos de la estructura AG2. Los agentes de bromación pueden incluir pero no están limitados a bromo o N-bromosuccinimída y los reactivos de yodación pueden incluir monocloruro de yodo o yodobenceno de bis-trifluoroacetoxi. La reacción de los 3-yodo- o bromoindoles AG2 con un ácido borónico AG3 (comúnmente mencionada como una reacción Suzuki), puede dar los compuestos de la estructura XL. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica e incluyen realizar la reacción en la presencia de un catalizador, tal como tetrakis(trífenilfosfina)paladio (0), dicloruro de bis(trífen¡lfosfina)paladio (II) o acetato de paladio con ligando de fosfina agregado. Las reacciones se llevan a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo, DMF, tolueno, dimetoxietano o dioxano en un rango de temperatura desde temperatura ambiente hasta 150°C y típicamente en la presencia de una base por ejemplo, carbonato de sodio acuoso o bicarbonato de sodio, o la base se puede emplear bajo condiciones anhidras, por ejemplo, fluoruro de cesio o potasio. Alternativamente, el indol AG2 se puede convertir al derivado AG5 de ácido indol-3-boróníco haciendo reaccionar el 3-haloindol AG2 con una base orgánica fuerte (alquil-litio o reactivo Grignard) y haciendo reaccionar el anión resultante con un reactivo AG4 de trialquilborato. Los compuestos del tipo AG5 se pueden hacer reaccionar con bromuros y yoduros de arilo y heteroarilo bajo condiciones similares a las descritas anteriormente para formar los compuestos de la estructura XL.

XXXIII. Esquema de Reacción AG PrJ° R12-B(0H)2 R j L (AG3) (AGG) XL Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XLI, se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción AH más adelante. Los 3-yodo- o bromoindoles de la estructura AH1 se pueden hacer reaccionar con los alquenos AH2 en la presencia de un catalizador de paladio (comúnmente mencionada como la reacción Heck) para dar los compuestos del tipo XLI. Las reacciones de acoplamiento se pueden llevar a cabo mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. La elección del catalizador y los solventes son similares a aquéllas descritas en el Esquema de Reacción AG.

XXXIV. Esquema de Reacción AH AH2 XLI Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XLII, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción Al. Los 3-yodo- o bromoindoles de la estructura AI1 , se pueden hacer reaccionar con los acetilenos AI2 en la presencia de un catalizador de paladio (comúnmente mencionada como la reacción Sonagashira) para dar los compuestos del tipo XLM. Las reacciones de acoplamiento se pueden llevar a cabo mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Un conjunto típico de condiciones de reacción incluye hacer reaccionar el indol de la estructura AI1 con un compuesto AI2 de acetileno en la presencia de una fuente de paladio, un co-catalizador de cobre y una fuente de amina y llevar a cabo la reacción en un rango de temperatura desde temperatura ambiente hasta 150°C.

XXXV. Esquema de Reacción Al Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XLIII y XLIV, se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción AJ más adelante. Las nitroanilinas de la estructura AJ1 se pueden convertir a los índoles de la estructura XLIII mediante condensación y ciclización con los nitrilos de la estructura AJ2. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, DMF o díoxano. El tratamiento de los compuestos de la estructura XLIII con una base, seguido por la reacción con un grupo R funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado, puede dar los compuestos de la fórmula XLIV.

XXXVI. Esquema de Reacción AJ Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XLV-XLVIII, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción AK. Los 2-aminoindoles de la estructura XLV se pueden alquilar con un grupo R15 funcional reactivo que contenga un grupo de salida L adecuado en la presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio o carbonato de potasio en un solvente orgánico adecuado para dar los compuestos de la estructura XLVI. Una segunda alquílación que utiliza un grupo R'15 funcional reactivo que contiene un grupo de salida L adecuado, asimismo puede dar los compuestos de la estructura XLVII. La acilación de los compuestos de la estructura XLV con cloruros de acilo de la estructura AK1 , puede dar los compuestos de la estructura XLVIII. La reacción típicamente se lleva a cabo en la presencia de una base orgánica, por ejemplo, una trialquílamina o una base inorgánica, por ejemplo, carbonato de potasio en un solvente orgánico adecuado.

XXXVII. Esquema de Reacción AK XLlfll Los compuestos de la presente invención, representados por la estructura XLIX, se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción AL más adelante. Los ácidos indol-3-carboxílicos de la estructura AL1 se pueden activar para dar los compuestos de la estructura AL2. Los compuestos de la estructura AL2 pueden representar, por ejemplo, haluros de acilo o ácidos carboxílicos activados con un reactivo tal como la carbodiimida de dicíclohexilo o carbodiimida de diísopropilo. La reacción de los compuestos de la estructura AL2 con las hidroxíamidinas de la estructura AL3, puede dar las O-acilhidroxiamidinas AL4. Las hídroxiamídinas pueden obtenerse comercíalmente o mediante el tratamiento de compuestos de nitrilo con hidroxilamina. El calentamiento de los compuestos de la estructura AL4 en un solvente orgánico, no-reactivo, por ejemplo, tolueno, dícloroetano o dioxano en un rango de temperatura de 30°C a 150°C, puede dar los compuestos de la estructura XLIX.

XXXVIII. Esquema de Reacción AL (AL4) XLIX Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura L, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción AM.

Los 3-cianoindoles de la estructura AM1 (en la cual R17 definido anteriormente, es 1 ,3-sustituyentes colocados en el indol), cuando se tratan con una base, yoduro de cobre(l) y una amina sustituida (Z-NH2, en donde Z se define anteriormente), proporcionan compuestos de estructura M2. La acilación con cloruro de 2-cloroacetilo y una base tal como trietilamina en solventes, tales como pero no limitados a diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno, a temperaturas desde ambiente a reflujo, proporcionan AM3 intermediarios, los cuales son subsecuentemente ciclizados para formar compuestos de estructura AM4 empleado acetato de paladio(ll) como catalizador, un ligando fosfina y una base, tal como trietilamina en solventes, tales como, pero no limitados a tetrahidrofurano, dimetilformamida o tolueno a temperaturas desde ambiente a reflujo. La reducción y eliminación con una fuente hídrida tal como DIBAL-H en solventes, tales como pero no limitados a diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas desde 0°C hasta reflujo, proporciona el intermediario AM5. Las etapas subsecuentes que conducen al producto XLX son descritas posteriormente.

XXXIX. Esquema de Reacción AM AM1 AM2 A IVO AM4 AM5 B A M7 XLX Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XLXI, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción AN. Los compuesto de fórmula AN1 , pueden ser tratados con una fuente de triflato, tal como anhídrido tríflico, y una base, tal como piridína, en solventes tales como pero no limitados a tetrahidrofurano, diclorometano o tolueno, a temperaturas desde ambiente a reflujo, para proporcionar el intermediario AN2. El AN2 puede ser ya sea directamente hacerse reaccionar con paladío (0) y un compuesto de trialquil estaño R?2 sustituido, en la presencia de fluoruro de cesio y yodruro de cobre(l) en solventes tales como, pero no limitados a tetrahidrofurano, dimetilformamida o tolueno, a temperaturas desde ambiente a reflujo, para proporcionar el producto XLXI o hacerlo reaccionar en una secuencia de dos etapas de acoplamiento con una fuente de pinacol borano, tal como bís-pínacol diborano, en la presencia de paladio (II) y una base, tal como acetato de potasio, en solventes tales como, pero no limitados a tetrahidrofurano, dioxano o tolueno, a temperaturas desde ambiente a reflujo para proporcionar AN3 y después, un segundo acoplamiento con paladio(O), fluoruro de cesío y un compuesto R-?2L apropiado, en solventes tales como, pero no limitados a tetrahidrofurano, dimetoxíetano o tolueno a temperaturas desde ambiente a reflujo, podrían proporcionar XLXI.

XL. Esquema de Reacción AN AN1 AN2 AN3 XLXJ C. Métodos de la Invención Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar la infección por Hepatitis C viral (HCV) en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más compuesto(s) de fórmula I o una o más sal(es) aceptable(s) farmacéuticamente aceptables del(los) mismo(s) o una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuesto(s) de fórmula I o una o más sal(es) aceptable(s) farmacéuticamente del mismo, como se describió anteriormente. Cuando se utiliza en la presente el término "tratar" se refiere a: (i) prevenir que se presente un padecimiento, desorden o condición en un sujeto que pueda estar predispuesto al padecimiento y/o condición pero que aún no se haya sido diagnosticado que lo tenga; (ii) inhibir un padecimiento, desorden o condición, es decir, detener su desarrollo; y/o (iii) aliviar un padecimiento, desorden o condición, es decir, provocar la regresión del padecimiento, desorden y/o condición. Cuando se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal o cualquier organismo viviente que tenga la sensación y el poder de movimiento voluntario, y el cual requiera para su existencia oxígeno y alimento orgánico. Los ejemplos no limitativos incluyen miembros de las especies humana, equina, porcina, bovina, murina, canina y felina. En algunas modalidades, el sujeto es un animal mamífero o un vertebrado de sangre caliente. En otras modalidades, el sujeto es un humano. Cuando se utiliza en la presente, el término "paciente" puede usarse indistintamente con "humano". Sin estar limitado a ninguna teoría particular, se cree que los compuestos de la presente invención inhiben el inicio, alargamiento y terminación, mediadas con IRES, es decir, la traducción que interfiere con la función del IRES directamente y/o sin la interacción del IRES y un factor celular y/o viral. Por consiguiente, otro aspecto de la invención se refiere a un método para el tratamiento de una infección por un virus de tipo natural o un virus que es resistente a un agente antiviral actualmente disponible, en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el virus de tipo natural o resistente comprende un sitio de entrada del ribosoma interno (IRES), que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más compuesto(s) de la invención o una o más sal(es) farmacéuticamente aceptable(s), o una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuesto(s) de la invención o una sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del mismo, como se describe anteriormente. Los ejemplos no limitativos de tales virus incluyen virus del género picornavirus, tales como el género poliovirus, virus de hepatitis A, coxsackievirus y rinovirus; virus del género coronaviridae, tales como el SARS; virus del género arbovirus; virus del género flavivirus, tales como la fiebre amarilla, dengue, y virus del Nilo occidental; herpesvirus, tales como el virus de herpes simple y el herpesvirus asociado con el sarcoma de Kaposi, y otros virus con un modo similar de replicación; y VIH, virus de la leucemia humana (HTLV) y otros virus con un modo similar de transferencia. Aún otro aspecto de la invención se refiere a un método para inhibir el inicio y/o transferencia mediada con IRES del HCV en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más compuesto(s) de la invención o una o más sal(es) aceptable(s) farmacéuticamente del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuesto(s) de la invención o una o más sal(es) aceptable(s) farmacéuticamente del mismo, como se describió anteriormente. Algunos métodos de la presente invención comprenden administrar uno o más compuestos de Fórmula I, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I en donde: X es: -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo Ci hasta C6, -un arilo C6 hasta Cs opcionalmente sustituido con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo Ci hasta C6; -un grupo formilo; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 ó 6-elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más halógeno(s), o -un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; Y es: -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotíofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un ¡ndol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un alquilo C6; , en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6, y n es 0 , en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde R es como se define anteriormente, o un -S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o - -- 'N?^enx donde Rd es un alquilo Ci hasta C6 o un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo Ci hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORXl en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -CH20-Rf, en donde Rf es un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es hidrógeno o un alquilo C-i hasta Ce y Rh es hidrógeno o un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo Ci hasta C6; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8, -un arilo Ce hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo amíno; -un heterociclo 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un -NHCOORx grupo, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo Ce hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógeno(s), -un heterociclo 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, o -un hídroxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, -un grupo -NR¡SO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde R es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde Rk es: -un alquilo Ci hasta C6, -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, - un -CORx grupo, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -un -CORi, en donde R? es un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NRxS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalcoxí, -un halógeno, -un hidroxí, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un - grupo CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, en donde uno o más alquilo(s)C? hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amíno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta C6, -un alcoxi, -un heterocíclo de 3 hasta 7 elementos, opcionalmente sustituido on un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más halógeno(s), -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi(s), -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo Ce hasta C8, -un heterociclo 5 ó 6 elementos, -un arilo Ce hasta C8, opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta C6, -un hidrógeno, y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo C-i hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, y en donde Rr es: -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo d hasta C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo C6 hasta C8l o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo C hasta C8, y/o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo C-i hasta C-?2, opcionalmente sustituido con: -un arilo Ce hasta C8 opcíonalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo Ce hasta C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo C-i hasta Ce, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un alquilo Ci hasta C6l opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un hidroxi, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo C-i hasta C6 opcíonalmente sustituido con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo C6 hasta C8> o -un heterociclo 5 ó 6 elementos, -un alquileno C2 hasta C6, -un alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un . R,, o -R, - O -un opcionalmente sustituido con un alquilo C-\ hasta C6, en donde Ry es un alquilo Ci hasta C6 o hidrógeno, -un -un en donde R2 es hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8, -un grupo -SRx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo Ci hasta C6l -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2l o -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo - R , en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo C-, hasta C6, opcíonalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci hasta Ce, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo Ci hasta Ce, o -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta Ce opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C^ hasta C6, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci hasta C6, en donde los alquilo son opcionalmente sustituidos con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, - grupos heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci hasta C6, y/o -un grupo -NRNSO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, y R„ es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta Ce, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo Ci hasta Ce opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxí; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con un dialquilamino o un heterociclo de 5 ó 6 elementos; o Ri en unión junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un grupo arilo C6 hasta C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con: - un grupo hidroxi, o -un arilo C6 hasta C8; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -NHCORjj, en donde RJJ es: -un alcoxi, o -un amino opcíonalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R2 en unión junto con Ri forman: R8 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define anteriormente; Cuando se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad requerida para producir un efecto deseado. Por ejemplo, la cantidad efectiva puede ser la cantidad requerida para tratar una infección por Hepatitis C viral (HCV), la cantidad requerida para tratar una infección por un virus la cual comprende un sitio de entrada del ribosoma interno (IRES), la cantidad requerida para inhibir el inicio y/o transferencia mediada por el IRES del HCV, o la cantidad requerida para inhibir la replicación o infectividad viral, en- "un" sujeto o, más específicamente, en un humano. En algunos casos, el efecto deseado se puede determinar analizando (1 ) la presencia de HCVRNA; (2) la presencia de anticuerpos anti-HCV; (3) el nivel de alanina-amino-transferasa (ALT) en suero y aminotransferasa de aspartato (AST) (el ALT y AST están elevados en pacientes crónicamente infectados con HCV); (4) daño hepatocelular resultante de la infección por HCV, incluyendo la esteatosis (degeneración grasa), fibrosis y cirrosis; (5) carcinoma hepatocelular como resultado de una infección por HCV crónica; y (5) secuela extrahepática (los ejemplos no limitativos incluyen pruritis, encefalopatías, desórdenes mentales tales como la ansiedad o depresión)o infección con HCV u otros virus los cuales contienen un elemento IRES. La cantidad efectiva para un sujeto dependerá de varios factores, incluyendo el peso corporal, tamaño y salud del sujeto. Las cantidades efectivas para un paciente dado, pueden determinarse mediante experimentación de rutina que esté dentro de la experiencia y juicio del especialista clínico.

Para cualquier compuesto, la cantidad efectiva se puede estimar inicialmente ya sea en ensayos de cultivo celular o en modelos con animales relevantes, tales como monos tití y tarmarinos. El modelo animal también se puede usar para determinar el rango apropiado de concentración y la ruta de administración. Tal información se puede usar entonces para determinar las dosis útiles y las rutas para su administración en humanos. La eficacia terapéutica y toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos, estándar, en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) y LD50 (la dosis letal para el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico, y el mismo se puede expresar como la relación, ED50/LD50. En algunas modalidades, la cantidad efectiva es tal que se logra un índice terapéutico grande. En modalidades adicionales, la dosificación está dentro de un intervalo de concentraciones de circulación que incluyen, un ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada, sensibilidad del paciente, y la ruta de administración. Más específicamente, las relaciones concentración-efecto biológico, observadas con respecto al(los) compuesto(s) de la presente invención, indican un concentración en plasma, objetivo, inicial, que varía desde aproximadamente 0.1 µg/ml hasta aproximadamente 100 µg/mL, desde aproximadamente 1 µg/mL hasta aproximadamente 50 µg/mL, desde aproximadamente 5 µg/mL hasta aproximadamente 50 µg/mL, o desde aproximadamente 10 µg/mL hasta aproximadamente 25 µg/mL. Para lograr tales concentraciones en plasma, los compuestos de la invención pueden administrarse en dosis que varíen desde 0.1 µg hasta 100,000 mg, dependiendo de la ruta de administración. La guía en lo que se refiere a dosificaciones y métodos de administración, se proporciona en la literatura y generalmente está disponible para los practicantes en la técnica. En general, la dosis estará en el rango de aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 10 g/día, o de aproximadamente 0.1 g hasta aproximadamente 3 g/día, o desde aproximadamente 0.3 g hasta aproximadamente 3 g/día, o desde aproximadamente 0.5 g hasta aproximadamente 2 g/día, en dosis individuales, divididas o continuas para un paciente que pese entre aproximadamente 40 hasta aproximadamente 100 kg (la cual dosis puede ajustarse para pacientes por arriba o por debajo de este rango de peso, particularmente niños por debajo de 40 kg). La dosificación exacta se determinará por el practicante, en vista de los factores relacionados con el sujeto. La dosificación y administración pueden ajustarse para proporcionar suficientes niveles del(los) agente(s) activo(s) o para mantener el efecto deseado. Los factores que se pueden tomar en cuenta incluyen la severidad del estado del padecimiento, salud general del sujeto, edad, peso, y género del sujeto, dieta, tiempo y frecuencia de administración, combinación(es) farmacéutica(s), sensibilidades de reacción, experiencia con otras terapias de VHC y tolerancia/respuesta a la terapia. Pueden administrarse composiciones farmacéuticas de acción prolongada cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas dependiendo de la vida media y relación de eliminación de la formulación particular. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse al sujeto a través de cualquier ruta de administración o suministro, conocida en la técnica. Los ejemplos no limitativos incluyen rutas orales, -oculares, rectales, bucales, tópicas, nasales, oftálmicas, subcutáneas, intramusculares, intravenosas (bolos e infusión), ¡ntracerebrales, transdérmicas, y pulmonares de administración.

D. Metabolitos de los Compuestos de la Invención También caen dentro del alcance de la presente invención los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. De acuerdo con esto, la invención incluye compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un tejido de mamífero o un mamífero durante un período de tiempo suficiente para obtener un producto metabólico del mismo. Tales productos se identifican preparando un compuesto radio-etiquetado (por ejemplo C14 ó H3) de la invención, administrando el mismo en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0.5 mg/kg) a un mamífero tal como una rata, ratón, conejillo de indias, mono, o a una persona, permitiendo suficiente tiempo para que ocurra el metabolismo (típicamente desde aproximadamente 30 segundos hasta 30 horas), y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas). Estos productos se aislan fácilmente puesto que los mismos se etiquetan (otros se aislan mediante el uso de anticuerpos capaces de enlazar los epítopes que sobreviven en el metabolito). Las estructuras— del metabolito se determinan de manera convencional, por ejemplo, mediante análisis MS ó NMR. En general, el análisis de los Metabolitos puede hacerse de la misma manera que los estudios convencionales de metabolismo de fármacos, bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los productos de conversión, siempre que los mismos no se encuentren de otra manera in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención incluso si los mismos no poseen actividad biológica propia.

E. Composiciones Farmacéuticas de la Invención Aún otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (¡) una cantidad efectiva de uno o más compuesto(s) de fórmula I o una o más sal(es) aceptable(s) farmacéuticamente del mismo, como se describe anteriormente; y (ii) uno o más compuestos de fórmula I en donde: X es: -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo Ci hasta C6, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo C-i hasta C6; -un grupo formilo; -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 ó 6-elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo C-i hasta C6, -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más halógeno(s), o -un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; Y es: -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C ] -un benzofurano; -un benzotíofeno; -un dibenzofurano; -un díbenzotiofeno, -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un alquilo i hasta C6, en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6, y n es 0 ó ; .Y en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define anteriormente, o un -S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o en donde Rd es un alquilo C-i hasta C6 o un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo Ci hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un alcoxi, -un grupo cíano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -CH20-Rf, en donde Rf es un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es hidrógeno o un alquilo Ci hasta Ce y Rh es hidrógeno o un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo Ci hasta C6; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo C hasta C8, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo amino; -un heterociclo 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un -NHCOORx grupo, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógeno(s), -un heterociclo 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ct hasta C6, o -un hidroxí, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C-, hasta C6, -un grupo -NR,S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente y R, es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde Rk es: -un alquilo Ci hasta Ce, -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta C6, y R, es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, - un -CORx grupo, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -un -CORi, en donde R? es un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un - grupo CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, en donde uno o más alquílo(s)C? hasta C es/son opcionalmente sustituido con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta C6, -un alcoxi, -un heterociclo de 3 hasta 7 elementos, opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más halógeno(s), -un grupo nitro, o -uno o más alcoxí(s), -un grupo -NRoCORp, en donde Rp es: -un alquilo Ci hasta Ce opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo C6 hasta C8, -un heterociclo 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o más alqu¡lo(s)C-? hasta C6, -un hidrógeno, y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, y en donde Rr es: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: x— -un alquilo Ci hasta C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo C6 hasta C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un alquilo Ci hasta C6 opcíonalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C?2, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcíonalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo d hasta Ce, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo Ct hasta C6> -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un hidroxi, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo C-i hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo 5 ó 6 elementos, -un alquileno C2 hasta C6, -un alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o - -un -A - J -un opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, en donde Ry es un alquilo Ci hasta C6 o hidrógeno, -un -un -un en donde R2 es hidrógeno o un alquilo C-i hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -S02Raa, en donde Raa es: -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un heteroanlo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo * ===? R.-( , en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci hasta Ce, -un -NHPORxR?, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo Ci hasta C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci hasta C6 -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci hasta C6, en donde los alquilo son opcionalmente sustituidos con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, - grupos heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amíno opcíonalmente sustituido con uno o más alquilos Ci hasta Ce, y/o -un grupo -NR¡iS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, y R„ es: -un hidrógeno, -un alquilo C-i hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde R es como se define anteriormente; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo Ct hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo Ce hasta C8; -un alquileno C2 hasta Ce; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -COORx, en donde R es como se define anteriormente; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; Ri es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente"Sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un arilo C6 hasta C8, o -un heterocíclo de 5 ó 6 elementos; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con un dialquil-amino o un heterociclo de 5 ó 6 elementos; o Rt en unión junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo Ci hasta Ce, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta Ce, -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un grupo arilo C6 hasta C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con: - un grupo hidroxi, o -un arilo C6 hasta C8; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -NHCOR,j, en donde R,j es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R2 en unión junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define anteriormente; siempre que cuando X es fenilo, hidroxifenilo o piridilo, Y es alquilo, R es hidrógeno, Ri es hidrógeno o hidroxí, R2 es hidrógeno o hidroxi, y R3 es hidrógeno, entonces Z es: -un alquilo Ci hasta Ce sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -COORx, en donde R es como se define anteriormente; o - ; o o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Puede formularse una composición farmacéutica de la presente invención para lograr un pH fisiológicamente compatible, que varíe desde un pH de aproximadamente 3 hasta un pH de aproximadamente 11. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula para lograr un pH de aproximadamente 3 hasta un pH de aproximadamente 7. En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula para lograr un pH de aproximadamente 5 hasta un pH de aproximadamente 8. La composición farmacéutica puede comprender una combinación de los compuestos de la presente invención, o puede incluir un segundo ingrediente activo útil en el tratamiento de infecciones virales, tales como los agentes anti-vírales que incluyen, pero no están limitados a: interferón pegilado, incluyendo a manera de ejemplo no limitativo el interferón a pegílado; un ¡nterferón no pegilado, incluyendo a manera de ejemplo no limitativo el interferón a no pegilado; ribavirina o profármacos o derivados de los mismos; un inhibidor de glucosidasa; inhibidores de proteasa; inhibidores de poliermasa; inhibidores de p7; inhibidores de entrada, incluyendo inhibidores de fusión tales como el Fuzeon™ (Trimeris); los inhibidores de helicasa; un agonista del receptor similar al Toll, un inhibidor de la caspasa, anti-fibróticos, fármacos que tienen como objetivo la IMPDH (inhibidores de monofosfato-deshidrogenasa de inosina), tal como el Merimepadib™ (Vértex Pharmaceuticals Inc.); timosina alfa 1 sintética (ZADAXIN™, SciClone Pharmaceuticals Inc.); un inhibidor de glicosidasa, vacunas vírales, terapéuticas, tales como las producidas por Chiron e Immunogenícs; e inmunomoduladores, tales como la hístamina, anticuerpos contra VHC, tales como XTL-6865 y XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals), ARN antisentido, ribozimas, ARNi, y agentes anti-VHC con mecanismo de acción desconocido). El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente para la administración de un agente farmacéutico, tal como los compuestos de la presente invención. El término se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que pueda administrarse sin toxicidad indebida. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden determinarse en parte mediante la composición particular que se administra, así como mediante el modo particular de administración y/o forma de dosificación.

Los ejemplos no limitativos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen portadores, solventes, estabilizadores, adyuvantes, diluyentes, etc. De acuerdo con esto, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences). Los excipientes adecuados pueden ser moléculas portadoras que incluyen macromoléculas grandes, lentamente metabolízadas, tales como las proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, y partículas de un virus inactivo. Otros excipientes ejemplares incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico; agentes de quelación tales como el EDTA; carbohidratos tales como la dextrina, hidroxialquílcelulosa, hidroxíalquilmetilcelulosa, ácido esteárico; líquidos tales como aceites, agua, solución salina, glicerol y etanol; agentes humectantes o emulsionantes; sustancias amortiguadores del pH; y similares. Los liposomas también están incluidos dentro de la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse en cualquier forma adecuada para el método deseado de administración. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sólidos, soluciones líquidas, emulsiones y suspensiones, mientras que las formulaciones ¡nhalables adecuadas para administración pulmonar incluyen líquidos y polvos. Las formulaciones alternativas incluyen jarabes, cremas, ungüentos, tabletas, y sólidos liofilizados los cuales pueden reconstituirse con un solvente fisiológicamente compatible antes de su administración. Cuando se pretenden para uso oral por ejemplo, pueden prepararse tabletas, comprimidos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones no acuosas, polvos o granulos dispersables (incluyendo partículas micronizadas o nanopartículas), emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones deseadas para uso oral pueden prepararse de conformidad con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con el fin de proporcionar una preparación apetitosa. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados para su uso en conjunción con las tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como las celulosas, carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio, agentes de desintegración, tales como la croscarmelosa sódica, povidona reticulada, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como la povidona, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas incluyendo la microencapsulación para retardar su desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material para el tiempo de propagación tal como el gliceril-monoestearato o gliceril-diestearato de solo o con una cera. Las formulaciones para uso oral también pueden estar presentes como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un díluyente sólido, inerte, por ejemplo celulosas, lactosa, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con un medio no acuoso o de aceite, tal como la glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular como suspensiones que comprendan uno o más compuesto(s) de la presente invención en combinación con al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente, adecuado para la fabricación de una suspensión. En aún otras modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse como polvos y granulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión mediante la adición de uno o más excipiente(s). Los excipientes adecuados para su uso en conexión con las suspensiones, incluyen agentes de suspensión, tales como la carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, tragacanto de goma, goma de acacia, agentes de dispersión o humectación tales como un fosfatado de origen natural (por ejemplo, lecitína), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen-sorbitan); y agentes espesantes, tales como el carbómero, cera de abejas, parafina dura o alcohol de cetilo. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservadores tales como el ácido acético, p-hídroxi-benzoato de metilo y/o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como la sacarosa o sacarina. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase oleaginosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de maní, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, tales como la goma de acacia y tragacanto de goma; fosfatados de origen natural, tales como la lecitína de soya, esteres o esteres parciales, derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, tales como el monooleato de sorbitan; y productos de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, tal como el monooleato de polioxietilen-sorbitan. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tales como el glícerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, o saborizante o un agente colorante. Adicíonalmente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable, estéril, tal como una emulsión acuosa, inyectable, o suspensión oleaginosa. Tal emulsión o suspensión puede formularse de conformidad con la técnica conocida usando aquellos agentes adecuados de dispersión o humectación y agentes de suspensión los cuales se hayan mencionado anteriormente. La preparación inyectable, estéril, también puede ser una solución inyectable, estéril, o suspensión en un diluyente o solvente aceptable parenteralmente, no tóxico, tal como una solución en 1 ,2-propan-diol. La preparación inyectable, estéril, también puede prepararse como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, pueden emplearse aceites fijos, estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo, blando, que incluya mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, asimismo pueden emplearse ácidos grasos tales como el ácido oleico en la preparación de soluciones inyectables. Los compuestos de la invención pueden ser sustancialmente insolubles en agua y escasamente solubles en la mayoría de solventes próticos, farmacéuticamente aceptables, y aceites vegetales, pero generalmente solubles en ácidos grasos de cadena mediana (por ejemplo, ácidos caprílíco y cáprico) o triglicéridos y en esteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena mediana. Por consiguiente, se contemplan en la invención los compuestos que se hayan modificado mediante sustituciones o adiciones de porciones químicas o bioquímicas las cuales hacen a los mismos más adecuados para su suministro (por ejemplo, incremento de solubilidad, bioactivídad, buen sabor, disminución de reacciones adversas, etc.), por ejemplo mediante esterificación, glicosilación, PEGilación, etc. En algunas modalidades, el compuesto de la invención se formula para administración oral en una composición a base de lípídos, adecuada para compuestos de baja solubilidad. Las formulaciones a base de lípidos por lo general pueden mejorar la biodisponibilidad oral de tales compuestos. Así pues, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender una cantidad efectiva de uno o más compuesto(s) de la invención, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionado de ácidos grasos de cadena mediana o esteres de propilenglicol de los mismos (por ejemplo, esteres de propilenglicol de ácidos grasos comestibles tales como ácidos grasos caprílicos y cápricos) y agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de ricino hidrogenado políoxil 40. En modalidades alternativas, la composición farmacéutica además puede comprender uno o más potenciador(es) acuosos de solubilidad, tales como la ciclodextrina. Los ejemplos no limitativos de ciclodextrina incluyen derivados de hidroxipropílo, hidroxietílo, glucosilo, maltosilo y maltotriosilo de a-, ß-, y ?-ciclodextrina, e hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBC). En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 20% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina, desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 15% de hidroxipropil-ß-cíclodextrina o desde aproximadamente 2.5% hasta aproximadamente 10% de hidroxipropil-ß-cíclodextrina. La cantidad del potenciador de solubilidad empleado puede depender de la cantidad del compuesto de la presente invención en la composición.

F. Terapia de Combinación También es posible combinar cualquier compuesto de la presente invención con uno o más de los otros ingredientes activos útiles en el tratamiento de la infección por HCV, incluyendo compuestos, en una forma de dosificación unitaria, o en formas de dosificación separada, pretendidas para administración simultánea o secuencial a un paciente en necesidad de tratamiento. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. En una modalidad alternativa, es posible administrar uno o más compuestos de la presente invención y uno o más ingredientes activos, adicionales, mediante diferentes rutas. El experto en la técnica reconocerá que puede administrarse una variedad de ingredientes activos en combinación con los compuestos de la presente invención que pueden actuar para aumentar o mejorar sínérgicamente la actividad inhibidora viral de los compuestos de la invención. Tales ingredientes activos incluyen agentes anti-HCV. Los agentes anti-HCV incluyen agentes que tienen como objetivo los virus así como los agentes que tienen un efecto inmunomodulador. Por ejemplo, los agentes anti-HCV incluyen, pero no están limitados a, interferón, que incluye, por ejemplo sin limitación, IFN-a, ribavirina o profármacos o derivados de los mismos; un inhibidor de glucosidasa, inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa, inhibidores de helicasa, un agonista del receptor parecido al Toll, un inhibidor de caspasa y un inhibidor de glucosidasa, anticuerpos contra VHC, tales como XTL-6865 y XTL-002 (XLT Biopharmaceuticals), ARN antisentido, ribozimas, ARNi, y agentes anti-VIH, con mecanismo de acción conocido. Además, los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con otros compuestos que afecten la actividad del IRES. De conformidad con los métodos de la invención, la combinación de ingredientes activos puede ser: (1 ) co-formulada y administrada o suministrada simultáneamente en una formulación combinación; (2) suministrada mediante alternancia o en paralelo como formulaciones separadas; ó (3) medíante cualquier otro régimen de terapia de combinación, conocido en la técnica. Cuando se suministra en terapia de alternancia, los métodos de la invención, pueden comprender administrar o suministrar los ingredientes activos secuencialmente, por ejemplo, en solución separada, emulsión, suspensión, tabletas, pildoras o cápsulas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, una dosificación efectiva de cada ingrediente activo se administra secuencialmente, es decir, mientras que en la terapia simultánea, las dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos se administran conjuntamente. También se pueden utilizar varias secuencias de terapia de combinación intermitente. Para ayudar en el entendimiento de la presente invención, se incluyen los siguientes Ejemplos. Los experimentos que se refieren a esta invención no deberán, por supuesto, interpretarse específicamente como limitantes la invención y tales variaciones de la invención, conocidas ahora o desarrolladas posteriormente, las cuales podrán estar dentro del alcance de un experto en la técnica, se considera que caen dentro del alcance de la invención como se describe en la presente y se reivindica a continuación. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que las modalidades específicas de la presente invención pueden dirigirse a uno, alguno o todos los aspectos anteriormente indicados así como a otros aspectos, y que pueden abarcar una, alguna o todas las modalidades anterior-y posteriormente indicadas, así como otras modalidades. Aparte de los ejemplos de trabajo, o donde se indique de otra manera, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, y así sucesivamente, utilizados en la especificación y reivindicaciones se entenderá que son modificados por el término "aproximadamente". De acuerdo con esto, a menos que se indique lo contrario, tales números son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas, que se intentan obtener mediante la presente invención. Al menos, y no como un intento de limitar la solicitud de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico deberá interpretarse en vista del número de dígitos significantes y técnicas ordinarias de redondeo. A pesar de que los rangos numéricos y parámetros establecen el amplio alcance de la invención, son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos de trabajo se-reportan lo más precisamente posibles. Cualquier valor numérico, sin embargo, intrínsecamente contiene ciertos errores necesariamente resultantes de la desviación estándar encontrados en sus respectivas mediciones de comprobación.

EJEMPLOS La presente invención se describe en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, los cuales son ofrecidos para ilustrar más completamente la invención, pero no son construidos como limitante del alcance de la misma. Los ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de la invención, y las pruebas de estos compuestos in vitro o in vivo o tanto in vitro como in vivo. Aquellos expertos en la técnica entenderán que las técnicas descritas en estos ejemplos representan técnicas descritas por la invención, para funcionar bien en la práctica de la invención y como tales, constituyen modos preferidos para la práctica de la misma. Sin embargo, se debe apreciar que aquellos expertos en la técnica, deben en vista de la presente descripción, apreciar que se pueden hacer muchos cambios en los métodos específicos que se describen y todavía obtener un resultado igual o similar, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLO 1 Preparación de Compuestos de la Invención EJEMPLO 1A Preparación de 1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitr¡lo (Compuesto 5). fvieü''" Etapa A: Una solución de 6-metoxiindol (10.0 g, 68.0 mmol) en DMF (120 mL) se enfrió a 0°C y se trató con ¡socianato de clorosulfonilo (7.72 mL, 88.4 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura por 1 h. La solución oscura se vertió en agua helada (600 mL) y el sólido ligeramente marrón se colectó por filtración, se lavó con H20 adicional y se secó para proporcionar 9.9 g (85%) de 6-metoxi-1/-/-indol-3-carbonítrilo como un sólido ligeramente marrón. Etapa B: A una solución de 6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (9.9 g, 57.6 mmol) en DMF (150 mL) se agregó NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 3.45 g, 86.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 15 min y después se agregó yoduro de etilo (5.53 mL, 69.1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas se lavaron con H20 (3X) y NaCI saturado y después se secaron y concentraron a un semí-sólido. El producto crudo se purificó vía cromatografía en columna sobre gel de sílice (200 g) usando CH2CI2/hexanos (50-100%) como eluyente para proporcionar 6-metoxi-1-etil-1H-indol-3-carbonitrilo como un sólido bronceado. Utilizando las etapas A y B anteriores y sustituyendo diferentes Índoles y haluros de alquilo se proporcionaron los siguientes compuestos: Compuestos 43, 45, 51 , 52, 108, 109, 115, 118, 120, 123, 126, 179 y 714.

EJEMPLO 1 B Preparación de 6-etoxi-1-etil-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 9).

? Etapa A: A una solución de 1-etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (2.85 g, 14.2 mmol), preparada por el Ejemplo 1A, Etapa B, en CH2CI2 (40 mL) se agregó una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (28.5 mL, 28.5 mmol) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo por 2.5h. La mezcla de reacción oscura es entonces vertida en hielo y se agrega suficiente NaOH 1 M hasta que el pH es 8-9. El producto se extrajo con CH2CI2 (3X) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, H2O y NaCI saturado. Después del secado sobre MgSO4, la solución se concentró y el producto se purificó por cromatografía (EtOAc/CH2CI2, 0-10%) para proporcionar 2.15 g (82%) de 6-hidroxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo como un sólido amarillo. Etapa B: a una solución de 6-hidroxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrílo (80 mg, 0.43 mmol) en 5 mL de metil etil cetona se agregó K2C03 anhidro (71 mg, 0.52 mmol) y yodometano (0.05 mL, 0.60 mmol). Después de agitación durante la noche a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió, diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. La cromatografía instantánea (CH2CI2) dio 94 mg (100%) de 6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo como una cera blanca. En forma similar, siguiendo las etapas A y B anteriores, también se prepararon los siguientes compuestos: Compuestos 6, 10, 11 , 12 y 24.

EJEMPLO 1C Preparación de 5-(4-metoxifenil)-5H-f 1 ,31dioxolof4,5-f|indol-7-carbonitrilo (compuesto 44). tolueno, reflujo Una mezcla de p-yodoanisol (85 mg, 0.36 mmol), K3P04 anhidro (102 mg, 0.48 mmol), Cul (4.6 mg, 0.024 mmol) y N,N'-Dimetílciclohexan-1 ,2-diamina (14 mg, 0.096 mmol) se agregó a 5H-[1 ,3]díoxolo[4,5-f]indol-7-carbonitrilo (45 mg, 0.24 mmol), preparado como se describe por el método del Ejemplo 1A, etapa A, en tolueno anhidro (0.4 mL). Después de calentar a reflujo por 24h, el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió con CH2CI2 (5 mL) y la mezcla se filtró. Lo filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1 :4) como eluyente para proporcionar 5-(4-metoxifen¡l)-5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-f]índol-7-carbonitrilo. Utilizando el procedimiento anterior y sustituyendo diferentes yoduros de arilo se proporcionaron los siguientes compuestos: Compuestos 4, 8, 102, 103, 111 , 112, 117, 119, 124, 125, 127, 154.

EJEMPLO 1D Preparación de 1-etil-6-(pirazin-2- iloxi)-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 13).

OMF . 110°C A una solución de 1 -etil-6-hidroxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (60 mg, 0.32 mmol) preparada como se describe en el Ejemplo 1A, etapa A, en DMF (5 mL) se agregó K2CO3 (55 mg, 0.40 mmol) y 2-cloropiridazina (45 mg, 0.40 mmol). La mezcla se calentó a 110°C por 18h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y NaCI saturado, se secaron y concentraron. El producto se aisló por cromatografía (EtOAc/CH2CI2, 1-3%) sobre gel de sílice para proporcionar 76 mg (96%) del compuesto del título, 1-etil-6-(p¡raz¡n-2-¡loxí)-1H-¡ndol-3-carbonitr¡lo, como un sólido blancuzco.

EJEMPLO 1E Preparación de fenilamida del ácido 3-ciano-1-etil-1H-indol-6-carboxílico (compuesto 15).

Etapa A: una solución de 3-ciano-1 -etil-1 /-/-indol-6-carboxilato de metilo (1.60g, 7.02 mmol), preparada por el método descrito en el Ejemplo 1A a partir de 1 /-/-indol-6-carboxilato de metilo, en THF (35 mL) se trató con NaOH 1 N (7.7 mL, 7.7 mmol) y se calentó a reflujo por 2.5h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mayoría del THF se removió y la solución se diluyó con H2O y se extrajo con éter (2X). Los extractos de éter se descargaron. La fase acuosa es entonces acidificada con HCl 6N a pH 2 y después se extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc son combinadas, lavadas con NaCI saturado y después secadas y concentradas a para proporcionar 1.43 g (95%) de ácido 3-ciano-1 -etil-1 H-indol-6-carboxílico como un sólido blanco. Etapa B: Una suspensión de ácido 3-ciano-1 -etil-1 H-indol-6-carboxílico (0.42 g, 1.96 mmol) en CH2CI2 (15 mL) se enfrió a 0°C. La suspensión se trató con DMF (2 gotas) y después se agregó cloruro de oxalilo (0.34 mL, 3.92 mmol) vía jeringa durante 2 minutos después de lo cual el baño helado se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1.5h durante tal tiempo, la reacción se volvió una solución amarilla. La solución es entonces concentrada en vacío para proporcionar 0.46 g (rendimiento cuantitativo) de cloruro de 3-cíano-1 -etil-1 H-indol-6-carbonilo como un sólido amarillo. Etapa C: Una suspensión de cloruro de 3-ciano-1 -etil-1 H-indol-6-carbonilo (70 mg, 0.30 mmol) en THF (5 mL) se enfrió a 0°C y se trató con anilina (0.08 mL, 0.90 mmol). Después de la adición la reacción se calentó a temperatura ambiente y después de agitación por unas 16 horas adicionales, la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y después se secaron y concentraron para proporcionar el producto. La cromatografía (EtOAc/CH2CI2, 2/98) sobre gel de sílice proporciona 44 mg (51 %) de fenílamida del ácido 3-ciano-1 -etil-1 H-indol-6-carboxílico. Utilizando esencialmente el procedimiento anterior, se proporcionó el siguiente compuesto: Compuesto 89.

EJEMPLO 1 F Preparación de (3-ciano-1-etil-1H-indol-6-il)-carbamato de t-butilo (compuesto 16).

Una solución de ácido 3-ciano-1 -etil-1 H-indol-6-carboxílico (0.60 g, 2.80 mmol) a partir del Ejemplo 1 E, etapa A, en t-butanol (20 mL), se trató con Et3N (0.46 mL, 3.36 mmol) y difenilfosforil azida (0.73 mL, 3.36mmol) y después se calentó a reflujo por 4h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mayoría del t-butanol se removió en vacío para dar un aceite, el cual es entonces dísuelto en EtOAc. Después de lavar con H20, la fase orgánica se extrae nuevamente con EtOAc y las capas orgánicas son combinadas y lavadas secuencialmente con H2O adicional, NaHC03 saturado y NaCI saturado. La fase orgánica se seca, se concentra y el producto crudo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/CH2CI2 (0-1 %) para proporcionar 0.52 g (65%) de (3-ciano-1 -etil-1 H-indol-6-il)-carbamato de t-butilo como un sólido blanco. El siguiente compuesto se elabora en forma similar: Compuesto 90.

EJEMPLO 1Ga Preparación de 2-(4-aminofenil)-1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo vía ruta Suzuki (compuesto 55). -70°C - ta DME reflujo Etapa A: Una solución 2M de diisopropil amida de litio en THF/hexanos (Acros) (3.9 mL, 7.8 mmol) se diluyó con THF (5 mL) en un matraz secado en flama. Después de enfriar la reacción a -30°C, una solución de 1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.30 g, 6.5 mmol) en THF (10 mL) se agregó por goteo durante 10 min, manteniendo la temperatura a - 30°C. Después de agitación por unos 30 min adicionales a esta temperatura, se agregó una solución de yodo (2.31 g, 9.1 mmol) en THF (5 mL) durante 10 min. Después de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción después se diluyó con H20 helado y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1 M tiosulfato de sodio y NaCI saturado y después se concentraron a un sólido marrón. La cromatografía (CH2CI2/hexanos, 1/1 ) sobre gel de sílice proporciona 1.31 g (62%) de 1-etil-2-yodo-6-metoxí-1 /- -indol-3-carbonitrilo como un sólido blancuzco. Etapa B: Una mezcla de 1-etil-2-yodo-6-metoxi-1H-indol-3- carbonitrílo (1.25 g, 3.83 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil)-1 ,3-2-dioxoboralanil-2-il-anílina (0.96 g, 4.90 mmol), CsF (1.46 g, 9.58 mmol) y Pd(PPh3)2CI2 (1 10 mg, 0.15 mmol) en DME (20 mL) se agregó a un matraz y se evacuó alternativamente y se chorreó con N2. La reacción entonces se calentó a reflujo por 24h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O y NaCI saturado y después se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc/CH2CI2 (5/95) como eluyente para proporcionar 765 mg (69%) de 2-(4-aminofeníl)-1 -etil-6-metoxi-1H-¡ndol-3-carbonitrilo como un sólido amarillo. Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente y sustituyendo diferentes ácidos borónicos, se proporcionaron los siguientes compuestos: Compuestos 19, 20, 21 , 22, 53, 63, 70, 71 , 74, 76, 77, 79, 80, 100, 110, 229, 239, 240, 247, 250, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 281 , 282, 283, 284, 286, 335, 336, 337, 338, 339, 347, 348, 426, 427, 428, 429, 476, 543, 578, 758.

EJEMPLO 1Gb Preparación de 2-(4-aminofenil)-1-butil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo vía ruta Suzuki alternativa.

A una solución de (i-Pr)2NH (1.35 mL, 9.65 mmol) en THF (30 mL) enfriada a -78X se agregó n-BuLi (3.7 mL, 2.5M en hexanos, 9.21 mmol) en una porción. El baño de acetona/hielo seco se intercambió por un baño maria/hielo y la solución se agitó además por 40 min. La solución se enfrió a -78°C y se agregó por goteo una solución de 1 -butil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo, preparada como en el Ejemplo 1A (2.0 g, 8.77 mmol) en THF (10 mL). Esta solución se agitó por 15 min a -78°C, seguida por 20 min a -20°C. Se agregó borato de trimetílo (1.0 mL, 8.77 mmol), la mezcla de reacción se agitó por 15 min a -20°C después de lo cual el baño enfriante se removió y esta solución se agitó además a temperatura ambiente por 1 h., se agregó una solución de K3P04 (11.7 mL, solución acuosa 3M, 35.1 mmol) seguida por una solución de 4-yodoanilina (2.5 g, 11.40 mmol) y catalizador de PdCI2dppf (640 mg, 0.88 mmol) en DMF (40 mL, más un enjuague de 5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche (aprox. 18h) y después se agregó agua (80 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (3X50 mL). Las fracciones orgánicas combinadas son secadas sobre MgS04. filtradas y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5?60% EtOAc/Hexanos como eluyente) para proporcionar el 2-(4-am?nofenil)-1 -but?l-6-metoxi-1 - -¡ndol-3-carbonítrilo deseado como un sólido bronceado (2.4 g, 86% de rendimiento). Son preparados los siguientes compuestos en forma similar utilizando otros bromuros y yoduros de heteroarilo y arilo e indol: Compuestos 656, 659, 660, 661 , 682, 683, 712, 731 , 732, 733, 806, 807, 808, 809, 810, 811 , 812, 813, 814, 827.

EJEMPLO 1Gc Preparación de 2-(4-aminofenil)-6-metoxi-1-propil-1H-indol-3-carbonitrilo vía Ruta Neqishi. r in THF Un matraz purgado con nitrógeno, ajustado con un septo y un aguja de nitrógeno, se cargó en THF seco (todas las adiciones se realizaron por jeringa) (20 mL). Se agregó diisopropilamina (Sello Seguro Aldrich, 2.00 mL, 14.3 mmol), y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente n-Butillitio (8.50 mL de solución 1 6 M en hexano, 13.6 mmol). El matraz se dejó calentar brevemente a temperatura ambiente, y después se enfrió a -78CC.

Una solución concentrada de THF de 6-metoxi-1 -propíl-1 /- -indol-3-carbon¡trilo (2.77 g, 12.9 mmol; preparada análogamente al compuesto 5 del Ejemplo 1A), se agregó lentamente, y la solución resultante se mantiene a -78°C por 30 min. El matraz es entonces transferido a un baño maría-híelo y se deja llegar a 0°C por aproximadamente 15 minutos. La solución es una vez nuevamente enfriada a -78°C, y se agrega lentamente ZnCI2 (solución 0.5 M en THF, 27.0 mL, 13.5 mmol). En este punto se observa un precipitado, el cual puede ser el compuesto bis(índol)zinc, pero la solución llega a ser homogénea cuando se agrega el volumen completo de la solución de cloruro de zinc. Después de aproximadamente 10 minutos, la solución se deja llegar a temperatura ambiente, y se agrega una solución de THF (5 mL) de 4-yodoanilina (3.47 g, 15.8 mmol) y trifenilfosfina (338 mg, 1.29 mmol). Se removió el septo, y se agregó Pd2(dba)3 sólido (295 mg, 0.322 mmol). Se ajustó al matraz un condensador de reflujo, y la solución se desgasificó por tres ciclos sucesivos de bombeo/purga de N2 a vacío. La solución es entonces calentada a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en 4 volúmenes de agua, y se agregan 4 volúmenes de acetato de etilo. La mezcla resultante se agita vigorosamente por 30 minutos, después se filtra a través de celite (con lavados de acetato de etilo) para remover material que contiene Zn- y Pd sólido. Las fases son separadas, y la fase acuosa se extrae con más acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron en secuencia con salmuera saturada, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, filtraron y evaporaron. En este punto, se forma un sólido precipitado, es cual es un producto suficientemente puro y se colecta por trituración con éter y filtración. El material restante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con 1 :2 acetato de etílo-hexano sobre gel de sílice 60). Rendimiento total del producto, 2-(4-amino-fenil)-6-metoxi-1-propil-1 /-/-índol-3-carbonitrílo, es 2.75 g (8.99 mmol, 70%). Los siguientes compuestos se elaboran usando esencialmente el mismo procedimiento y sustituyendo otros yoduros o bromuros de arilo o heteroarilo: Compuestos 393, 408, 430, 431 , 436, 437, 438, 459, 460, 461 , 462, 483, 484, 632, 633, 634, 635, 636, 650, 651.

EJEMPLO 1Gd Preparación de 1-etil-2-(3-hidroxifen¡l)-6-metoxi-1 Y-indol-3-carbon¡trilo (Compuesto 288).

Etapa A: Una solución de THF (60 mL) y diisopropilamina (5.5 mL, 39 mmol) se enfrió a -78°C. Se agregó n-Butíllitio (14.5 mL, 2.5M en hexanos, 36.2 mmol) por goteo durante 5 minutos. Se agitó una mezcla de LDA a -78°C por 10 minutos, y después a 0°C por 20 minutos. La solución es enfriada nuevamente a -78°C. 1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (5.0 g, 25 mmol), preparado como en el Ejemplo 1A, se toma en THF (30 mL) y se agrega por goteo a la mezcla de LDA durante 15 minutos. La reacción se agitó a -78°C por 10 minutos, y a 0°C por 30 minutos. Una vez nuevamente, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo yoduro de tributilestaño (10 mL, 35 mmol). Este se agitó a -78°C por 15 minutos, y después a 0°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se absorbió sobre gel de sílice y se concentró. La purificación por cromatografía (CH2CI2) proporciona 1-etil-6-metox¡-2-tributilestaníl-1 H-indol-3-carbonitrilo (12.05 g, 98%). Etapa B: 1 -Etil-6-metoxi-2-tributilestanil-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (1.0 g, 2.05 mmol), preparado en la etapa A, se combina con 3-yodofenol (474 mg, 2.15 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (67 mg, 0.102 mmol), Cul (75 mg, 0.39 mmol) y THF (4.0 mL). Esta mezcla se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc, y se filtró a través de celite. Lo filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografia sobre gel de sílice (4:1 , CH2CI2/EtOAc) para proporcionar el producto crudo. La trituración en éter proporciona 1-etil-2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxí-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (430 mg, 72%) como un sólido blanco-amarillo. Son preparados los siguientes compuestos similarmente como anteriormente, usando otros bromuros y yoduros comercialmente disponibles, o usando yoduros derivados a partir de una etapa de amidación de cloruro de p-yodofenilsulfonilo: Compuestos 275, 276, 277, 278, 331 , 363, 364, 373, 374, 375, 474, 475, 678.

EJEMPLO 1Ge Preparación de [4-(3-ciano-6-difluorometoxi-1-etil-1H-indol-2-il)-fenill- amida del ácido etansulfónico via ruta Heck (compuesto 519).

Etapa A: una solución de 6-difluorometoxi-1 -etil-1 H-índol (402.8 mg, 2.04 mmol), (4-yodo-fenil)-amida del ácido etansulfónico (712.1 mg, 2.29 mmol), carbonato de cesío (733.2 mg, 3.82 mmol), trífenilfosfína (33.1 mg, 0.13 mmol) y acetato de paladio (5.7 mg, 0.025 mmol) en DMA (5 ml) se calentó a 135°C por 48h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 X 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y después se concentraron. El residuo se purificó vía cromatografía en columna sobre gel de sílice (25 g) usando EtOAc/Hexanos (10-20%) como eluyente para proporcionar 298.2 mg (37.1 % de rendimiento) de [4-(6-difluorometox¡-1 -etil-1 H-yodo-2-il)-fenil]-am¡da del ácido etansulfónico, compuesto 516, como un sólido ligeramente marrón. Etapa B: Siguiendo el procedimiento 1A, etapa A, se convirtió [4-(6-difluorometoxi-1 -etil-1 H-yodo-2-il)-fenil]-amida del ácido etansulfónico a [4-(3-ciano-6-difluorometoxi-1 -etil-1 /-/-indol-2-il)-fenil)-amida del ácido etansulfónico, compuesto 519. Siguiendo las etapas A y B anteriores, son preparados los siguientes compuestos en forma similar: Compuestos 343, 344, 345, 346, 409, 410, 411 , 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471 , 472, 473, 515, 517, 518, 520, 521 , 522, 523, 524, 575, 577, 579, 580, 611 , 612, 613, 614 EJEMPLO 1H Preparación de 1-etil-2-(4-fluorofeniletinil)-6-metoxi-1H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 67).

M«0 X OMF Et3N 80°C Una mezcla de 1-etil-2-yodo-6-metoxi-1/-/-indol-3-carbonítrilo (150 mg, 0.46 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 1Ga, etapa A, 4-fluorofenilacetileno (80 mg, 0.0.69 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfína)paladio (II) (6 mg, 0.009 mmol) y Cul (4 mg, 0.018 mmol), se agregó a un tubo sellable y se evacuó alternativamente y se chorreó con N2. Al tubo entonces se agrega DMF (4 mL) y Et3N (0.25 mL, 1.84 mmol) y la reacción se calentó a 80°C por 20h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (2X) Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3X) y NaCI saturado y después se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La mezcla de reacción cruda es absorbida sobre gel de sílice (0.6 g) y cromatografíada sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos (10-20%) como eluyente para proporcionar 120 mg (82%) de 1 -etil-2-(4-fluorofeniletinil)-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo como un sólido amarillo. Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente y sustituyendo diferentes derivados de acetileno, se proporcionaron los siguientes compuestos: Compuestos 64, 65, 66, 68, 69, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 133, 134, 135, 136, 137, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151 , 158, 159, 160, 161 , 169, 170, 171 , 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 184, 185, 186, 187, 188, 196, 197, 198, 199, 200, 201 , 202, 223, 230, 231 , 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238.

EJEMPLO 11 Preparación de 1-etil-3-(5-etil-[1 ,2,4loxadiazol-3-il)-6-metoxi-1H-indol (compuesto 28).

? ? MI '"'H ? -y a - - i NH? H -- y E,,"°° } M p..-. - " -" j G- y -y* j J W ¡ ^ Etapa A: una solución de 1-etil-6-metoxi-1 H-?ndol-3-carbonitrilo (1.00 g, 5.00 mmol) en MeOH (10 mL) se trató con una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0.38 mL, 6 25 mmol) y se calentó a reflujo por 18h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla heterogénea se filtró para proporcionar 525 mg del producto deseado como un sólido bronceado. Lo filtrado se concentró a un aceite, el cual es entonces disuelto en CH2CI2 y cromatografiado sobre gel de sílice usando EtOAc/CH2CI2 (15-50%) para proporcionar 295 mg adicionales de producto como un sólido bronceado. El rendimiento total de 1-etil-N-hidroxi-6-metoxi-1 H-indol-3-carboxamidina es 820 mg (70%). Etapa B: La N-hidroxicarboxamidina anterior (50 mg, 0.21 mmol), poliestireno-diísopropiletilamina 165 mg, 3.90 mmol/g de carga) y cloruro de propionilo (0.03 mL, 0.32 mmol) en CH2CI2 (10 mL), son colocados en un tubo y rotados por 22h a temperatura ambiente. Después de este tiempo, resina de trisamina (77 mg, 2.71 mmol/g de carga) es entonces agregada y el tubo rotado por unos 30 min adicionales a temperatura ambiente. Los sólidos son filtrados y después, lo filtrado se concentra y diluye con tolueno (5 mL) y se calienta a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción cruda se concentró y purificó por cromatografía (EtOAc/CH2CI2, 2/98) para proporcionar 27 mg (46%) de 1-etil-3-(5-etíl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-íl)-6-metoxi-1/-/-indol como un sólido blanco. Se preparó el siguiente compuesto utilizando el procedimiento anterior con sustitución del haluro de acilo apropiado: Compuesto 29.

EJEMPLO U Preparación de 1-etil-6-metoxi-3-(5-etil-f1 ,3,41oxadiazol-2-il)-1H-indol (compuesto 54).

? Etapa A: Una mezcla de 1 -et¡l-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.00 g, 5.00 mmol) en tolueno (30 mL) se trató con clorhidrato de trietilamina (1.03 g, 7.50 mmol) y azida de sodio (0.49 g, 7.50 mmol) y se calentó a reflujo por 16h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica es entonces lavada con NaHCO3 adicional (2X). Las fases acuosas combinadas son acidificadas a pH 2 con HCl 6N. Los precipitado viscoso resultante se extrajo con EtOAc caliente (3X) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron y concentraron para dar 0.55 g (45%) de 1 -etíl-6-metoxi-3-(1 H-tetrazol-5-íl)-1 /-V-indol como un sólido amarillo. Etapa B: Una suspensión del tetrazol anterior (50 mg, 0.21 mmol) y cloruro de propionilo (0.03 mL, 0.31 mmol) en dicloroetano (5 mL) se calentó a reflujo por 21 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó poliestireno de resina de trisamína (70 mg, 3.4 meq/g) y la reacción se rotó por 4h a temperatura ambiente. Después de filtración de la resina, y remoción del solvente, el producto crudo es absorbido sobre gel de sílice y el producto es aislado por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 5-10%) para proporcionar 30 mg (53%) de 1 -etil-6-metoxi-3-(5-etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-1H-índol como un sólido bronceado.

EJEMPLO 1K Preparación de 5-dif luorometoxi-1 -(4-metoxifenil)-2-metil-1 H-indol-3- carboxilato de etilo (compuesto 49).

Gas Freon-22 (HCF2CI) se sopló en una solución de 5-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-2-metil-1/-y-indol-3-carboxilato de etilo (250 mg, 0.77 mmol) en CH2CI2 (5 mL) a 0°C que contiene una pequeña cantidad de bromuro de tetrabutilamonio como un catalizador de transferencia de fase. Una solución de NaOH al 50%, se agregó por goteo a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C por 2h. Después de la adición de H20, la fase orgánica se separó y lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0 . El solvente es entonces concentrado y el residuo es purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1/2) como eluyente para proporcionar el producto deseado en 40% de rendimiento.

Son preparados los siguientes compuestos utilizando el procedimiento anterior con sustitución del hidroxiindol apropiado: Compuestos 18, 46, y 50.

EJEMPLO 1 L Preparación de 1-[5-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1-H-indol-3-i |-etanona (compuesto 42).

-Metoxi-1-(4-metoxífenil)-1-/-/-índol (50 mg, 0.2 mmol), preparado por el método del Ejemplo 1 C, se disolvió en 1 mL de CH2CI2 a 0°C. Entonces se agrega Et2AICI (300µL, 1 M en hexanos, 0.3 mmol). Después de agitación a 0°C por 30 min, una solución de cloruro de acetilo (22 µL, 0.3 mmol) en 1 mL de CH2CI2 se agregó por goteo. Esta se agitó a 0°C por un adicional de 90 min. La mezcla de reacción se apagó con H20 y se extrajo con CH2CI2 y se concentró en vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice EtOAc/CH2CI2 (5/95) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (42 mg, 71 %). Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente y sustituyendo diferentes cloruros de acilo, son preparados los siguientes compuestos: Compuestos 32, 33, 34, 37, 38, 39, 47, 48.

EJEMPLO 1M Preparación de 1-etil-3-isoxazol-3-il-6-metoxi-1-H-indol (compuesto 57).

Etapa A: Una mezcla de 1-(1 -etil-6-metoxi-1-H-indol-3-íl)etanona (200 mg, 0.92 mmol), preparada a partir de 1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 L, clorhidrato de hidroxilamina (128 mg, 1.84 mmol), NaOAc (151 mg, 1.84 mmol) y EtOH (7mL), se calentó a 85°C por 4h. La mezcla de reacción es entonces dividida entre H20 y EtOAc. La fase orgánica se secó y concentró en vacío. La purificación por cromatografía en columna usando EtOAc/CH2CI2 (1/9) proporciona oxíma de 1-(1-etil-6-metox¡-1-/-/-indol-3-il)etanona como un sólido blanco (189 mg, 92%). Etapa B: oxima de 1-(1-Etíl-6-metoxi-1-/-/-indol-3-il)etanona (100 mg, 0.43 mmol) se disolvió en THF (900 µL) a 0°C. n-BuLi (450 µL, 2.5 M en hexanos, 1.12 mol) se agregó por goteo, resultando en precipitación instantánea de sólidos. DMF (70 µL, 0.9 mol) en 260 µL entonces se agrega por goteo. Esto se agitó a 0°C por 1 h, después a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se pipetea en una mezcla que contiene 1 mL de H20, 1 mL de THF, y 100 µL de H2SO¿ concentrado Esta mezcla se calentó a 75°C por 1 h y después se dividió entre H2O y EtOAc. La fase orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía en columna (CH2CI2) proporciona producto de 1 -etil-3-?soxazol-3-íl-6-metoxi-1 -/-/-índol como un sólido blanco (13 mg, 12%).

EJEMPLO 1 N Preparación de 1-etil-3-isoxazol-5-il-6-metoxi-1H-indol (compuesto 58). 1 -(1 -Etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-íl)etanona (100 mg, 0.46 mmol), preparada a partir de 1-etíl-6-metoxí-1 /- -indol por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 L, se calentó con 1.5 mL de dimetilacetal de dimetilformamida y 100 µL de pirrolídina a 110°C durante la noche. El dímetilacetal de dimetilformamida es entonces concentrado en vacío. El residuo se disolvió nuevamente en 1.25 mL de EtOH y 250 µL de H20, y se trató con clorhidrato de hidroxilamina (66 mg, 0.95 mmol) y se calienta a 80°C por 2h. La división entre H20 y EtOAc y secado y concentración de la fase orgánica seguido por purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 5/95) proporciona 1-etil-3-ísoxazol-5-il-6-metox?-1 H-índol como un sólido blanco (72 mg, 66%). Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente, se preparo el siguiente compuesto Compuesto 60 EJEMPLO 10 Preparación de 1-etil-6-metox¡-3-(2H-pirazol-3-il)-1H-indol (compuesto 59). 1 -(1-Et?l-6-metox?-1 H-?ndol-3-?l)-etanona (100 mg, 0 46 mmol), preparada a partir de 1-et?l-6-metox?-1 /-/-?ndol por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 L, se calentó con 1 5 mL de dimetil acetal de dimetilformamida y 100 µL de pirrohdina a 110°C durante la noche El Dimetil acetal de DMF se removió en vacío El residuo se disolvió nuevamente en 3 mL de ácido acético, se agregó hidrato de hidrazina (70 µL, 1 38 mmol), y la mezcla se calentó a 100°C por 2h El acido acético se removió en vacío, y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado La fase orgánica se secó y concentró y el producto purifico por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex, 1/1 ) para dar 59 mg de 1-et?l-6-metox?-3-(2H-p?razol-3-?l)-1 A7-?ndol (54%) como un semisó do incoloro La trituración en Et20 proporciona a polvo cristalino blanco Se preparo el siguiente compuesto utilizando el procedimiento anterior Compuesto 61 EJEMPLO 1P Preparación de 1-etil-3-oxazol-5-il-1H-indol-6-carboxilato de metilo (compuesto 72).

Etapa A: Éster metílico del ácido 1-Etil-1 H-índol-6-carboxílíco (900 mg, 4.45 mmol) se disolvió en DMF (3.3 mL). Esto se agregó por goteo a una solución enfriada en hielo de POCI3 (430 µL, 4.5 mmol) en DMF (1.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos. La mezcla de reacción después se trató con NaOH 6N (3.5 ml). La mezcla es entonces dividida entre H2O y acetato de etilo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (5-10% EtOAc/CH2CI2) proporciona éster metílico del ácido 1-etil-3-formil-1/-/-indol-6-carboxílico (985 mg, 96%) como un sólido blanco. Etapa B: Éster metílico del ácido 1-Etil-3-formíl-1/-/-indol-6-carboxílico (100 mg, 0.42 mmol), TOSMIC (100 mg, 0.52 mmol), K2C03 (178 mg, 1.29 mmol), y MeOH (800 µL) se calientan a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción es entonces dividida entre H20 y éter. Después de secado y concentración de la fase orgánica, el producto es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 10/90) para dar 1 -etil-3-oxazol-5-il-1 /-/-indol-6-carboxilato de metilo (26 mg, 23%) como un sólido blancuzco.

EJEMPLO 1Q Preparación de 1-etil-3-oxazol-2-il-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (compuesto 75).

Etapa A: Éster metílico del ácido 1 -Etíl-3-formil-1 H-indol-6-carboxílico (800 mg, 3.5 mmol), preparado como se muestra en el Ejemplo 1 P, etapa A, se disolvió en acetona (98 mL). Se agregó una solución de KMn0 (655 mg, 4.15 mmol) en H2O (31 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos. Otra adición de KMnO4 (108 mg) en H20 (6 mL), seguida por agitación por otros 45 minutos se requiere para conducir la reacción a terminación. La mezcla de reacción entonces se apaga con 10% H202 (1 .5 mL). La mezcla se filtró a través de celite. Lo filtrado se retira bajo vacío a aproximadamente 1/3 del volumen. El residuo es acidificado con HCl 6N, y se extrae en acetato de etilo. Los sólidos aislados a partir de la capa de acetato de etilo se trituran con acetona para proporcionar éster 6-metilico del ácido 1 -etil-1 /-/-indol-3,6-dicarboxílíco (696 mg, 79%) como un sólido ligeramente naranja. Etapa B: Éster 6-metílico del ácido 1 -Etil-1 - -indol-3,6-dicarboxílico (600 mg, 2.43 mmol) se suspende en una solución de CH2CI2 (27 ml) y DMF (20 µL). Se agrega cloruro de oxalílo (470 µL, 5.38 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Esta mezcla es entonces vertida lentamente en una solución rápidamente agitada de NH4OH concentrado (10 mL). Esto es después dividido en H20 y EtOAc. El residuo a partir de la capa de acetato de etilo se tritura con acetona para proporcionar 6-metoxicarbonil-1 -etil-1 /-/-indol-3-carboxamida (511 mg, 85%) como un sólido blanco. Etapa C: Una mezcla de 150 mg (0.61 mmol) de 6-metoxicarbonil-1 -etil-1 H-indol-3-carboxamida en diglime (3.6 mL), y dimetil acetal de bromoacetaldehído (430 µL, 3.7 mmol) se calentó a 125°C por 2h. La mezcla de reacción se enfrió y dividió en H20 y EtOAc. La fase orgánica se secó y concentró y el producto es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2 5-10%). El producto que contiene las fracciones es combinado y concentrado y el sólido se tritura con hexanos para proporcionar 1-etil-3-oxazol-2-il-1 /- -indol-6-carboxilato de metilo (75 mg, 46%) como un sólido amarillo.

EJEMPLO 1 R Preparación de 1-etil-6-metoxi-3-tiazol-2-il-1H-indol (compuesto 73).

F Etapa A: 1-Etíl-6-metoxi-1 /-/-indol (900 mg, 5.14 mmol) se disolvió en DMF (1.5 mL). Esto se agregó por goteo a una solución enfriada en hielo de POCI3 (500 µL, 5.2 mmol) en DMF (1.75 ml). Después de agitación a temperatura ambiente por 90 minutos, la mezcla de reacción se enfría nuevamente en un baño helado y se apaga lentamente con NaOH 6N (4 mL). La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H20. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 5/95) proporciona 1-etíl-6-metoxi-1 /- -indol-3-carbaldehído (849 mg, 81 %) como un sólido amarillo. Etapa B: 1-Etíl-6-metoxi-1H-indol-3-carbaldehído (600 mg, 2.95 mmol) se disolvió en acetona (85 mL). Se agregó una solución de KMn0 (450 mg, 2.85 mmol) en H20 (28 mL). Esto se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Otra solución de KMnO (450 mg, 2.85 mmol) en H20 (25 mL) entonces se agrega. Después de agitación por otra hora a temperatura ambiente, la reacción se completa. La mezcla de reacción se apagó con 10% H2O2 (1.5 mL), y después se filtró a través de celite. Lo filtrado se retira bajo vacío a aproximadamente 1/3 del volumen. El residuo es acidificado con HCl 6N, y se extrae en acetato de etilo. La purificación por columna de gel de sílice (hexanos/acetona/ácido acético, 70/30/1 ) proporciona el producto crudo. La trituración con éter proporciona ácido 1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carboxílíco puro (365 mg, 56%) como un sólido amarillo. Etapa C: ácido 1-Etil-6-metoxi-1 H-índol-3-carboxílico (250 mg, 1.14 mmol) se suspende en una solución de CH CI2 (12.5 mL) y DMF ( 10 µL). Se agrega cloruro de oxalílo (230 µL, 2.64 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Esta mezcla entonces se vierte lentamente en una solución rápidamente agitada de NH OH concentrado (5 mL). Esto es después dividido en H2O y EtOAc. El residuo a partir de la capa de acetato de etilo se tritura con acetona para proporcionar 1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxamida (134 mg, 54%) como un sólido blanco. Etapa D: 1-Etil-6-metoxí-1/-/-indol-3-carboxamida (120 mg, 0.55 mmol), reactivo de Lawesson (240 mg, 0.6 mmol), y tolueno (2 mL) se calientan a 90°C por 90 min. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de silice (EtOAc/CH2CI2, 1/9) para proporcionar 1-etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-tiocarboxamida como un sólido amarillo (92 mg, 71 %). Etapa E: 1-Etil-6-metoxi-1 H-indol-3-tiocarboxamida (83 mg, 0.36 mmol), glime (3.6 mL) y dimetil acetal de bromoacetaldehído (220 µL, 1.86 mmol) se calientan a 80°C por 16h. Se agregó más dimetil acetal de bromoacetaldehído (250µL). Esto se calentó a 80°C por 2h. La adición de 250 µL más de dimetil acetal de bromoacetaldehído es seguida por calentamiento por otras 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se absorbió sobre sílice y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, 7/3) para proporcionar 1-etil-6-metox¡-3-tiazol-2-il-1 --indol como un aceite marrón (44 mg, 47%). Son preparados los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento descrito anteriormente: Compuestos 78, 101 , 104, 105 y 106.

EJEMPLO 1S Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-fenoximetil-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 99).

Etapa A: a una suspensión de LiAIH4 (7.6 g, 0.2 mol) en dioxano (100 mL) se agregó por goteo una solución de 6-metoxi-1/-/-indol-2-carboxilato de metilo (8.2 g, 0.04 mol) en dioxano (50 mL) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h y después se calentó a reflujo por 5h. Después de enfriar a 0°C, la reacción se apagó por agua (por goteo) y después NaOH acuoso al 15%. Después de agitación a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla se filtró a través de celíte. El sólido se lavó con una gran cantidad de EtOAc. El solvente se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo vacío. El residuo es purificado por cromatografia instantánea en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1/5) como eluyente para proporcionar 61 % de 6-metoxí-2-metíl-1 /-/-¡ndol. Etapa B: A una solución de 6-metoxi-2-metil-1 /-/-índol (3.9 g, 24 mmol) en acetonitrilo (200 mL) y DMF (20 mL) se agregó por goteo una solución de CISO2NCO (4 mL, 1.3eq.) en acetonitrilo (31 mL) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3h. después se vertió en agua helada y se agregó NaHCO3 saturado hasta que llegó a ser básica. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 y después se evapora. El residuo es purificado con cromatografia instantánea en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1/5) como eluyente para proporcionar 81 % de 6-metoxi-2-metil-1/-/-indol-3-carbonitrilo. Etapa C: a una suspensión de NaH (0.6 g, 2 eq.) en DMF (7 mL) se agregó una solución de 6-metoxi-2-metil-1 /-/-índol-3-carbonitrilo (1.3 g, 7.0 mmol) en DMF (8 mL) seguida por yoduro de etilo (1.2 mL, 2 eq.) a 0°C. Después de agitación por 1 h, la mezcla se vertió en agua helada y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se evaporó bajo vacío y purificó con cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1/5) como eluyente para proporcionar 92% de 1-etil-6-metoxi-2-metil-1 /-/-¡ndol-3-carbonitrilo. Etapa D: A una solución de 1-etil-6-metoxí-2-metil-1/-/-indol-3-carbonitrílo (1.38 g, 6.45 mmol) en benceno (130 mL) se agregó peróxido de benzoilo (226 mg) y NBS (1.21g, 1.05eq.). Después la mezcla se calentó a reflujo por 3h. Después de enfriar y filtrar, lo filtrado se concentró bajo vacío. El 2-bromometil-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo crudo (1.6 g, 86%) se usó sin purificación adicional. Etapa E: A una solución de NaH (44 mg, 4 eq.) en DMF (0.5 mL) se agregó 2-bromometil-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (80 mg, 0.274 mmol) y fenol (2 eq.). Después de agitación por 20h, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. El solvente se evaporó bajo vacío y purificó con cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (1/5) como eluyente para proporcionar 1-etil-6-metoxi-2-fenoximetil-1 A7-indol-3-carbonitrilo, compuesto 99.

EJEMPLO 1T Preparación de 6-nitro-2-pirrol-1-il-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 7).

Etapa A: una solución de 2-fluoro-5-nitroanilina (11.7 g, 74.9 mmol) en dimetilformamida (120 mL) se trató con malonitrilo (5.28 g, 80.0 mmol) y carbonato de potasio (11.05 g, 80.0 mmol) (Modífication of Chem. Heterocyclic Cpd. (Engl. Trans., 9, 37 (2001 ). La mezcla heterogénea resultante se calentó a reflujo suave por 3h, después se enfrió y vertió en agua (500 mL). Lo precipitado resultante se colectó por filtración y tomó en acetato de etilo (300 mL). Esta solución se secó sobre Na2S0 , se filtra y parcialmente se evapora para dar un precipitado, el cual se colectó por filtración. La evaporación y filtración adicional proporciona un segundo cultivo. Los dos cultivos son combinados y secado bajo vacío para dar 2-amíno-1-etil-6-nítro-1/- -indol-3-carbonítrilo (7.90 g, 52%) como un polvo naranja. Etapa B: una solución de 2-am¡no-6-n¡tro-1H-indol-3-carbonitrilo (362 mg, 1.79 mmol) en ácido acético (5 mL) se trató con 2,5-dimetoxitetrahídrofurano (0.30 mL, 2.27 mmol), y la solución se calentó a reflujo por 14h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en agua (100 mL), y se agregó bicarbonato de sodio sólido hasta que cesa el desprendimiento de C02. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 100 mL), y los extractos se lavaron con salmuera saturada, se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El material residual se separa por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1/4) para proporcionar 6-n¡tro-2-pirrol-1 -il-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 5, como un sólido amarillo (232 mg, 51 %).

EJEMPLO 1U Preparación de ?/-(3-ciano-1-etil-6-nitro-1H-indol-2-il)acetamida (compuesto 25).

Etapa A: Hidruro de sodio (42 mg, 1.05 mmol, 60% p/p de suspensión en aceite mineral) se lavó con hexano y tomó en dímetilsulfóxido (1 mL). Una solución de 2-amino-6-nítro-1 -/-indol-3-carbonitrilo, preparada en el procedimiento 1T) en dimetilsulfóxido (1 mL) se agregó por jeringa, y la mezcla resultante se agitó por 20 min. Después, se agregó yodoetano (77 µL, 0.96 mmol) por jeringa, y la mezcla se agitó por 14h. La reacción entonces se vertió en EtOAc (50 mL), y esta solución se lavó con agua (3 X 50 mL) y salmuera saturada (40 mL). Las fases acuosas son nuevamente extraídas con EtOAc, y los extractos orgánicos son combinados, se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. El material residual se separa por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1/1 ) para proporcionar primero una pequeña cantidad de un análogo dialquilado, después el compuesto deseado, 2-amino-1-etil-6-nitro-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (114 mg, 52%), y finalmente, material de partida sin reaccionar. El producto deseado se aisló como un polvo naranja. Etapa B: Hidruro de sodio (44 mg, 1.10 mmol, 60% p/p en aceite mineral) se lavó con hexanos y suspendió en 1 ,4-dioxano (3 mL). Se agregó una solución de 2-amino-1-etíl-6-nitro-1 H-indol-3-carbonitrilo (120 mg, 0.521 mmol), preparada en la Etapa B, anterior, en dioxano (2 mL), y la mezcla resultante se dejó agitar por 30 min. Después, se agregó cloruro de acetilo (45 µL, 0.63 mmol) por jeringa, y la solución se agitó por unas 12h adicionales. La reacción se dividió entre agua y EtOAc (20 mL cada una), y la fase orgánica se lavó con salmuera. Las fases acuosas se extraen nuevamente en secuencia con acetato de etilo, y los extractos orgánicos son combinados, se secaron sobre MgSO4, filtraron y evaporaron. El resultante sólido se tritura con Et20, se colecta por filtración y se seca bajo vacío para proporcionar ?/-(3-ciano-1-etil-6-nitro-1 H-indol-2-il)-acetamída (100 mg, 71 %), compuesto 25, como un polvo blancuzco. Usando este procedimiento y sustituyendo los cloruros ácidos o cloroformiatos apropiados, se proporcionan los siguientes compuestos: Compuestos 23, 26, 35, 36, 203, 204, 214, 215, 216.

EJEMPLO 1V Preparación de N-etil-3-fenil-5-nitroindol (compuesto 41 ).

DME Na2C03 Etapa A: A una solución de 5-nitroindol (5.00 g, 30.8 mmol) en piridina (200 mL) a -4°C se agregó una solución de perbromuro de bromuro de piridinío (10.99 g, 34.3 mmol) en piridina (200 mL) por goteo bajo nitrógeno con agitación. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó por 5 min a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó en 0°C agua (200 mL) y se extrajo con 200 mL de Et2O. La capa orgánica se lavó con HCl 6 M (300 mL), 5% NaHC03 (300 mL), y salmuera (300 mL). La fase orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió para dar 3-bromo-5-nitroíndol como un polvo amarillo, 80% puro con 20% de 5-nitroindol (6.80 g, 74% de rendimiento).

Etapa B: una solución de 3-bromo-5-nitroindol a partir de la anterior (625 mg, 2.1 mmol), ácido fenilborónico (381 mg, 3.13 mmol), trifenilfosfina (109.3 mg, 0.417 mmol) en dimetoxietano (4.16 mL) se gasificó. Se agregó a esta mezcla carbonato de sodio 2N (6.25 mL), y la mezcla de reacción se desgasificó nuevamente. A la reacción se agregó acetato de paladio(ll) (23.4mg, 0.104 mmol), y la reacción es sometida a reflujo bajo nitrógeno seco con agitación por 8 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con HCl 1 M (100 mL), y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL), y salmuera (100 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. El producto crudo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 10/90) para proporcionar 3-fenil-5-nitroindol como un polvo naranja (45 mg, 9% de rendimiento). Etapa C: A una mezcla de 60% NaH en aceite mineral (8.7 mg, 0.630 mmol) y DMF (1.0 mL) se agregó por goteo una solución de 3-fenil-5-nítroindol (40.0 mg, 2.1 mmol) en DMF (0.75 mL). La mezcla de reacción se agitó por 20 min a 0CC bajo N2. Se agregó yoduro de etilo (14.8 µL, 0.185 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó por unas 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua (250 mL), y se extrajo con EtOAc (30 mL). La fase orgánica se lavó con agua (250 mL) y después se secó sobre MgSO4 y el solvente se removió en vacío. El N-etil-3-fenil-5-nitroindol deseado se obtiene como un polvo amarillo (40.0 mg, 89.5% de rendimiento). En forma similar se preparó el siguiente compuesto: Compuesto 40.

EJEMPLO 1W Preparación de éster propílico del ácido [3-Ciano-1-(4-metoxifenil)-1H- indol-6-ill-carbámico (compuesto 97).

M ill o 001 u h I I ¡ i I I N E13 l l H \ y EI H \._ 6-Amino-1 -(4-metoxifen?l)-1 /-/-?ndol-3-carbonitrilo (30 mg, 0.12 mmol), se suspende en EtOH (300 µL) Se agregó Cloroformiato de propilo (168 µL, 1.5 mmol), y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La adición de trietilamina (300 µL), seguida por otra hora de agitación a temperatura ambiente, completa la reacción. Esta mezcla de reacción se carga directamente sobre una columna de sílice, y se eluye con CH2CI2. Otra columna de sílice (3/2, éter/hexanos) se necesita para purificar completamente el producto, éster propílico del ácido [3-ciano-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-indol-6-?l]-carbámico (19 mg, 45%), como un sólido blanco.

EJEMPLO 1X Preparación de N-f4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-¡ndol-2-iletinil)-fenill- metansulfonamida (compuesto 130). 2-(4-Aminofeniletinil)-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-¡ndol-3-carbonitrilo (50 mg, 0.16 mmol), preparado como se describe por el método del Ejemplo 1 H, se disolvió en piridina (550 µL) a temperatura ambiente. Cloruro de metansulfonílo (17 µL, 0.21 mmol) se agregó por goteo. Esto se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se diluyó en acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso, seguida por salmuera. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (9/1 , CH2CI2/EtOAc) proporciona N-[4-(3-ciano-1 -et¡l-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)-fenil]-metansulfonamida (58 mg, 92%) como un sólido blancuzco. Los siguientes compuestos se elaboran usando el procedimiento mostrado anteriormente, sustituyendo los cloruros de sulfonilo y amínofeniletil Índoles apropiados: Compuestos 131 , 132, 208, 209, y 210.

EJEMPLO 1Y Preparación de N-[4-(3-Ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-fenil'|- metansulfonamida (compuesto 129). ta Una solución de 2-(4-aminofenil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (70 mg, 0.24 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1 Ga, Etapa B en THF (3 mL) se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (0.04 mL, 0.31 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.02 mL, 0.29 mmol) y se agitó, calentando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo (3X). La fase orgánica se lavó con H20 y NaCI saturado, se secó y concentró y purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/hexanos (30-50%) para proporcionar 60 mg (68%) de N-[4-(3-Ciano-1-etil-6-metoxi-1H-índol-2-il)-fenil]-metansulfonamida como un sólido bronceado. Usando esencialmente el mismo procedimiento como anteriormente y sustituyendo el cloruro de sulfonilo y aminofenilindol apropiado o llevando a cabo la reacción en piridina tanto base como solvente, se proporcionaron los siguientes compuestos: Compuestos 83, 85, 86, 87, 88, 243, 251 , 252, 272, 273, 287, 289, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371 , 394, 439, 440, 448, 449, 451, 452, 477, 487, 488, 495, 505, 510, 548, 549, 550, 551, 552, 562, 563, 598, 599, 601, 602, 608, 609, 610, 615, 616, 617, 621, 622, 623, 629, 630, 631, 639, 655, 657, 658, 662, 669, 670, 671, 674, 675, 701, 702, 703, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 713, 715, 720, 789, 790, 791, 850, 851, 867, 868, 890, 891, 912, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 932, 933, 934, 935, 941, 953, 968, 982, 988, 990, 995, 996, 997, 998, 1035, 1038, 1041, 1103, 1105, 1115, 1116, 1117, 1123, 1140, 1141, 1155, 1160, 1161, 1170, 1175, 1181, 1182, 1188, 1189, 1228, 1229, 1230, 1231, 1280.

EJEMPLO 1Za Preparación de N-f4-(3-c¡ano-1-etil-6-metoxi-1H-¡ndol-2-iletinil)-fen¡n- acetamida (compuesto 138). 2-(4-Amínofeniletinil)-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (95 mg, 0.29 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1 H, se disolvió en THF (1.4 mL). Se agregó trietilamina (84 µL, 0.6 mmol), seguida por adición por goteo de cloruro de acetilo (44 µL, 0.5 mmol). Esto se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía en sílice (9/1 , CH2CI2/EtOAc) proporciona N-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2- iletínil)-fenil]-acetamida (103 mg, 96%) como un sólido amarillo. Son preparados los siguientes compuestos por el procedimiento mostrado anteriormente, sustituyendo los aminofeniletiníl Índoles y cloruros ácidos apropiados: Compuestos 82, 139, 152, 153, 162, 163, 165, 167, 205, 206, 207, 211 , 212, 213, 219, 224, 225, 228.

EJEMPLO 1Zb Preparación de N-f4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1fí-indol-2-iletinil)-fenill- formamida (compuesto 241).

Anhídrido acético (2.5 mL) y 98% de ácido fórmico (1.0 mL) se calientan a 65°C por 1 hora. Esto se enfría a 0°C. 2-(4-Amínofeniletinil)-1-etíl-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.32 mmol), preparado como en el Ejemplo 1 H, se toma en THF (1.2 mL) y agrega a la mezcla de anhídrido acético fórmico. Esto se agitó a 0°C por 30 minutos. La mezcla de reacción es entonces dividida entre H2O y EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con NaHC03 saturado, seguida por salmuera saturada. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (4/1 , CH2CI2/EtOAc) proporciona N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metox¡-1 H-indol-2-iletinil)-fenilj-formamida (105 mg, 96%) como un sólido amarillo. Se preparó el siguiente compuesto similarmente como se describe anteriormente: Compuesto 218.

EJEMPLO 1AA Preparación de N-f4-(3-Ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-fen¡n- acetamida (compuesto 128).

Una solución de 2-(4-aminofenil)-1-etil-6-metoxi-1/-/-indol-3-carbonitrilo (70 mg, 0.24 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 1Ga, Etapa B en THF (3 mL) se enfrió a 0°C y se trató con trietilamína (0.04 mL, 0.31 mmol) y cloruro de acetilo (0.02 mL, 0.29 mmol) y se agitó, calentando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo (3X). La fase orgánica se lavó con H20 y NaCI saturado, se secó y concentró y purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/hexanos (30-50%) para proporcionar 57 mg (71%) de N-[4-(3-cíano-1-etil-6-metoxi-1/-/-indol-2-il)-feniljacetamida como un sólido bronceado. Usando esencialmente el mismo procedimiento como anteriormente y sustituyendo aminofenil Índoles y cloruros ácidos apropiados, son preparados los siguientes compuestos: Compuestos 81 , 242, 244, 324, 325, 326, 327, 328, 329. 330, 383, 420, 421. 422, 423, 424, 425, 544, 558, 559, 560, 561 , 565, 566 567, 644, 645, 646, 755, 756, 757, 759, 760, 761 , 762, 763, 764, 765, 766, 798, 799, 801 , 802, 803, 804, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901 , 913, 914, 915, 916, 983.

EJEMPLO 1AB Preparación de 1-r3-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1AY-indol-2-iletinil)fenil1-3- etilurea (compuesto 220).

H 2-(3-Aminofeníletin¡l)-1-etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.32 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1 H, se disolvió en piridina (670 µL). Se agregó isocianato de etilo (62 µL, 0.75 mmol). La mezcla de reacción entonces se calienta a 100°C por 2h. La mezcla después se diluyó en EtOAc, y se lavó con HCl acuoso, seguida por salmuera. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía en sílice (4/1 , CH2CI2/EtOAc), seguida por trituración con hexanos/acetona (1/1 ), proporciona 1 -[3-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 /-/-índol-2-iletinil)-fenil]-3-et¡lurea (44 mg, 36%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 1AC Preparación de 1-(2-cloroetil)-3-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 A7-indol-2- iletiniO-fenillurea (compuesto 156). 2-(4-Aminofeniletiníl)-1-etil-6-metox¡-1/-/-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.32 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1 H, se suspende en tolueno (600 µL). Se agregó 2-cloroisocianato de etilo (32 µL, 0.37 mmol), y la mezcla se calentó a 100°C por 5h. La mezcla de reacción entonces se enfrió, diluyó en acetona, y se absorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía en columna (5-10% EtOAc en CH2CI2) proporciona 1-(2-cloro-etil)-3-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)-fenil]urea (73 mg, 54%) como un sólido amarillo. Se preparó el siguiente compuesto usando el procedimiento anterior: Compuesto 221.

EJEMPLO 1AD Preparación de f4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1Ay-indol-2-iletinil)- fenillmetilamida del ácido etansulfónico (compuesto 157).

N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)fenil]etanosulfonamida (70 mg, 0.17 mmol), preparada como en el Ejemplo 1X, se combina con K2CO3 (49 mg, 0.35 mmol), y DMF (1.0 mL). Se agregó yodometano (16 µL, 0.26mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción después se diluyó en EtOAc, y se lavó con H2O y después salmuera. La capa orgánica se secó y concentró.

La purificación por cromatografía en sílice (95/5, CH2CI2/EtOAc) proporciona un sólido ligeramente bronceado. La trituración proporciona [4-(3-ciano-1-etil- 6-metoxi-1/-/-indol-2-iletinil)-fenil]metílamida del ácido etansulfónico (61 mg, 85%) como un sólido blanco-naranja. Son preparados los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior, sustituyendo la sulfonamida apropiada: Compuesto 182, 652, 840.

EJEMPLO 1AE Preparación de 1 -etil-5-metoxi-2-[4-(morfolin-4-carbonil)-fenir)-1 H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 245).

Etapa A: 4-(3-ciano-1-etil-5-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-benzoato de metilo (350 mg, 1.05 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1Ga Etapa B, se combina con NaOH (40 mg, 1 mmol), H20 (0.8 mL), y THF (3.4 mL) y se calentó a 80°C por 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en H20 y entonces se lavó con éter. La capa acuosa es acidificada con HCl acuoso, y se extrae en EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró para proporcionar ácido 4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-benzoico (311 mg, 92%) como un sólido blanco puro. Etapa B: ácido 4-(3-cíano-1-et¡l-6-metoxí-1/-/-indol-2-il)-benzoico (50 mg, 0.16 mmol) se suspende en CH2CI2 (2.2 mL) y DMF catalítico (2 µL). Se agrega cloruro de oxalilo (22 µL, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, en tal tiempo, ocurre la disolución completa Esta mezcla de reacción se pipetea por goteo en una solución vigorosamente agitada de morfo na (1 0 mL) en CH2CI2 (5ml) Después que la adición se completa, la mezcla de reacción se lavó con Solución acuosa de HCl La capa orgánica se seco y concentró La purificación por columna de sílice (1 1 CH2CI2/EtOAc) proporciona 1 -et?l-6-metox?-2-[4-(morfol?n-4-carbon?l)-fen?l]-1 H-?ndol-3-carbon?tr?lo (56 mg, 90%) como un sólido blanco Son preparados los siguientes compuestos similarmente como se describe anteriormente Compuestos 113, 114, 246, 270, 271 290, 291 , 292, 323, 377, 378, 379, 380, 381 , 382, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391 , 392, 432, 433, 564, 568, 569, 570, 571 , 572, 573, 647, 648, 853, 860, 861 , 862 EJEMPLO 1AF Preparación de r4-(3-ciano-1-etil-6-hidroxi-1H-indol-2-iletinil)-fenillamida del ácido ciclopropancarboxílico (compuesto 194). [4-(3-c?ano-1 -et?l-6-metox?-1 H-?ndol-2-?let?n?l)-fen?l]-am?da del acido ciclopropancarboxílico (60 mg, 0 16 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 1Za, se agitó en BBr3 (800 µL, 1 M en CH2CI2, 0 8 mmol) a temperatura ambiente por 1 hora La mezcla de reacción se apagó con H20, y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía en sílice (EtOAC) proporciona en producto impuro. Este producto crudo se tritura con 1/1 hexanos/acetona para proporcionar [4-(3-cíano-1 -etil-6-hidroxi-1 /-/-indol-2-iletin¡l)-fenil]-am¡da del ácido ciclopropancarboxílíco (32 mg, 54%) como un sólido blancuzco. Son preparados los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior, sustituyendo las sulfonamidas apropiadas (a partir del Ejemplo 1X) o amidas (a partir del Ejemplo 1Z): Compuestos 164, 168, 183, 193, 195.

EJEMPLO 1AG Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-[4-(2-oxo-¡midazolidin-1-il)-feniletinil1- 1A7-indol-3-carbonitrilo (compuesto 166). 1-(2-Cloroetíl)-3-[4-(3-ciano-1-et¡l-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)-feniljurea (55 mg, 0.13 mmol), preparada como en el Ejemplo 1AC, se combina con K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol) y DMF (550 µL). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc, y se lavó con H20, y después con salmuera. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía en sílice (10-50%, EtOAc/CH2CI2) proporciona 1-etíl-6-metoxi-2-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-feniletinil]-1 H-indol-3-carbonitrilo (47 mg, 94%) como un sólido blanco. Se preparó el siguiente compuesto usando el procedimiento anterior, sustituyendo la urea apropiada: Compuesto 222.

EJEMPLO 1AH Preparación de amida N-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-iletinil)- feniH-dimetilfosfínica (compuesto 227). 2-(3-Aminofeniletiníl)-1 -etil-6-metox¡-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.32 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1 H, se disolvió en piridina (300 µL) a 0°C. Se agregó Cloruro dimetilfosfínico (60 mg, 0.53 mmol) en THF (300 µL). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc, y se lavó con HCl acuoso seguida por salmuera. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía en sílice (acetona) proporciona amida N-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-iletinil)-fenil]-dimetilfosfín¡ca (65 mg, 52%), compuesto 227, como un sólido blanco puro. La columna de sílice entonces se chorreó con 9/1 CH2CI2/MeOH para proporcionar 9 mg de N-[4-(3-ciano-1-etil-6-metox¡-1/-/-¡ndol-2-iletinil)-fenil]-bis-(dimetilfosfín¡ca)amida como un derivado.

EJEMPLO 1AI Preparación de 1 -etil-6-metoxi-3-f5-(4-metoxifenil)-isoxazol-3-in-1 f -indol (compuesto 116). e Etapa A: Una mezcla de oxima de 1-etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbaldehído (0.20 g, 0.92 mmol), preparada a partir del aldehido precursor en el Ejemplo 1 R, en dicloroetano (3 mL) se trató con N-clorosuccinimida (0.12 g, 0.92 mmol) y pindina (0.04 mL, 0.46 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción entonces se vertió en H20 y acidificó con HCl 1 N hasta que el pH es 2. La mezcla se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas se lavaron con H20 y NaCI saturado y se secaron y concentraron a una mezcla de clorooximas, las cuales son usadas en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B: La mezcla de clorooximas preparada anteriormente, se disolvió en CH2CI2 (5 mL) y a esto se agregó 4-metoxifenilacetileno (0.24 g, 1.84 mmol) y trietilamína (0.25 mL, 1.84 mmol) a 0°C y la reacción entonces se agitó durante la noche calentando a temperatura ambiente. La reacción después se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas se lavaron con H20 y NaCI saturado y se secaron y concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 10-20%) proporciona 76 mg (24%) de 1-etil-6-metoxi-3-[5-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-3-il]-1/-/-indol como un sólido bronceado.

EJEMPLO 1AJ Preparación de éster etílico del ácido r4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1AY-indol- 2-il)-fenil1-carbámico (compuesto 121).

Una mezcla bifásica de 2-(4-amino-feníl)-1-etil-6-metox¡-1 -/-indol-3-carbonitrilo (70 mg, 0.24 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 1Ga Etapa B, y cloroformiato de etilo (0.03 mL, 0.29 mmol) en EtOAc (3 mL) y NaHC03 saturado (3 mL) se preparó a 0°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 24h. La reacción después se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas se lavaron con H20 y NaCI saturado y después se secaron y concentraron. La cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos 20-40%) proporciona 48 mg (55%) de éster etílico del ácido [4-(3-cíano-1-etil-6-metoxi-1 -/-indol-2-íl)-fenil]-carbámíco como un sólido blancuzco. Son preparados los siguientes compuestos en forma similar: Compuesto 122, 293, 294, 296, 297, 298, 299, 300, 301 , 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311 , 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 372, 434, 435, 450, 453, 454, 455, 457.485, 486, 489, 490, 500, 501, 502, 503, 506, 507, 508, 509, 545, 546, 547, 553, 554, 555, 556, 557, 581, 582, 583, 584, 585, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 603, 604, 605, 606, 607, 618, 619, 624, 625, 637, 640, 641, 664, 665, 676, 677, 721, 722, 723, 734, 735, 736, 737, 738, 73 , 744, 745, 746, 747, 787, 788, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 819, 822, 823, 824, 825, 826, 849, 925, 926, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 981, 984, 985, 986, 991, 92, g93, 1015, 1020, 1021, 1022, 1029, 1030, 1031, 1032, 1033, 1034, 1037, 1040, 1042, 1044, 1055, 1056, 1057, 1058, 1059, 1062, 1063, 1064, 1065, 1071, 1073, 1074, 1075, 1077, 1078, 10791107, 1109, 1111, 1112, 1113, 1114, 1122, 1127, 1128, 1129, 1145, 1148, 1149, 1150, 1151, 1152, 1153, 1154, 1169, 1174, 1176, 1177, 1178, 117911801186, 1193, 1194, 1195, 1196, 1197, 1198, 1199, 1200, 1201, 1202, 1203, 1204, 1205, 1206, 1207, 1211, 1222, 1232, 1233, 1300, 1302.

EJEMPLO 1AK Preparación de 1-etil-5-tiofen-3-il-1H-¡ndol-3-carbonitrilo (compuesto 141 ).

DME Se cargó~un tubo con una mezcla de 5-bromo-1 -etil-1 /-/-indol-3- carbonitrílo (100 mg, 0.40 mmol), ácido tiofen-3-borónico (72 mg, 0.56 mmol), PdCI2(PPh3)2 (1 1 mg, 0.016 mmol) y CsF (152 mg, 1 mmol) y después se evacuó alternativamente y llenó con nitrógeno (3X) y diluyó con dimetoxietano (3 mL) y después se calienta a 90°C por 19h. Después de enfriar, la mezcla de reacción cruda se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron y concentraron. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/hexanos, 40/60) proporciona 25 mg (25%) de 1 -etil-5-tiofen-3-il-1 H- indol-3-carbonítrilo como un sólido blanco.

Son preparados los siguientes compuestos en forma similar: Compuestos 140 y 142.

EJEMPLO 1AL Preparación de N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-feniH-N- metilmetansulfonamida (compuesto 180).

Una solución de N-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 /-/-índol-2-il)-feniljmetansulfonamida (130 mg, 0.35 mmol), preparada como en el Ejemplo 1Y, en DMF (10 mL) se trató con NaH (21 mg, 0.53 mmol), y se agitó a temperatura ambiente por 10 min. Se agregó yodometano (0.03 mL, 0.53 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla de reacción después se diluyó con H20, y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas se lavaron con H20 y NaCI saturado y después se secaron y concentraron. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 0-1 %) proporciona 60 mg (45%) de N-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxí-1 /-/-indol-2-il)-fenil]-N-metilmetansulfonamida como un sólido blanco. En forma similar son preparados los siguientes compuestos: Compuestos 181 , 642, 643, 672, 673, 816, 852, 1002, 1003, 1004, 1005, 1006, 1007.

EJEMPLO 1AM Preparación de N-f4-(3-ciano-1-etil-6-hidrox¡-1H-indol-2-il)-fenill- metansulfonamida (compuesto 189).

Una solución- de -N-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 /-/-índol-2-il)-feniljmetansulfonamida (85 mg, 0.23 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se enfrió a -5°C. Se agregó una solución de tribromuro de boro (1.15 mL, 1.15 mmol, 1 M solución en CH2CI2) y la mezcla de reacción se dejó calentar a 10°C durante 4h. La mezcla de reacción se vertió en H20 y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y NaCI saturado y se secaron y concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2) 5-10%) proporciona 18 mg (22%) de N-[4-(3-ciano-1-etil-6-h¡droxi-1 /-/-indol-2-il)-fenil]metansulfonamida como un sólido bronceado. Los siguientes compuestos se elaboran similarmente: Compuestos 190, 191 , 192.

EJEMPLO 1AN Preparación de 3-[5-(3-ciano-6-metoxi-1 V-indol-2-il)-[1 ,2,41oxadiazol-3- illbenzoato de metilo (compuesto 226). 2 ? Etapa A: A una mezcla de 6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (5.88 g, 40 mmol), preparada como se describe en los Ejemplos previos, y (Boc)20 (9.59 g, 44.0 mmol) en DCM (50 mL), se agregó DMAP (0.10 g, 0.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 48h, después se trató con agua (30 mL) y se secó sobre Na2S0 anhidro. El producto crudo es cromatografiado sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, 7/1 ) para proporcionar el intermediario deseado, éster terc-butílico del ácido 3-ciano-6-metoxiíndol-1-carboxílico (8.48 g, 86%). Etapa B: El intermediario anterior (2.72 g, 10.0 mmol) se disolvió en THF anhidro (20 mL), y enfrió a -78°C, seguido por la adición de LDA (1.5 M monoTHF en ciciohexano, 10.0 mL, 15 mmol). Después de agitación por 45 min, se introdujo gas de C02 por 2h. La mezcla entonces se lleva a temperatura ambiente y el solvente se remueve en vacío, y el residuo se trató con agua y acidificó a pH = 2 con 6 N HCl. Lo precipitado se colectó y lavó con agua y se secó para proporcionar el ácido intermediario, éster 1-terc-butílico del ácido 3-cíano-6-metoxi-indol-1 ,2-dicarboxílíco (2.40 g, 73%). Etapa C: A una solución de éster 1-terc-butílíco del ácido 3-ciano-6-metoxündol-1 ,2-dicarboxílico (474 mg, 1.5 mmol) preparada anteriormente, y HOBt (200 mg, 1.5 mmol) en DCE/DMF (10 mL/1 mL), se agregó DCC (310 mg, 1T5 mmol), seguida por éster metílico del ácido 3-(?/-hidroxícarbamimidoil)benzoico (291 mg, 1.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2h y se filtra. Lo filtrado se colectó y el solvente es reemplazado con clorobenceno, seguido por el calentamiento a 150°C por 48h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió en vacío y el residuo se cromatografió (gel de sílice, CH2CI2/EtOAc, 8/2) para proporcionar el intermediario, éster terc-butílíco del ácido 3-ciano-6-metox¡-2-[3-(3-metoxicarbonílfenil)-[1 , 2, 4]oxadiazol-5-il]-indol-1 -carboxílico, el cual se trató con 50% de TFA en DCM (10.0 mL) a temperatura ambiente por 1h. Después de la remoción de los volátiles en vacío, el residuo se suspende en agua y neutraliza con K2C03 para proporcionar el producto deseado, 3-[5-(3-ciano-6-metoxi-1 H-indol-2-il-)[1 ,2,4]oxadíazol-3-il]benzoato de metilo, compuesto 226 (350 mg, 62%).

EJEMPLO 1AO Preparación de 1-etil-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoxi-1H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 265).

Una solución de 1-etil-6-metox¡-2-(4-metilsulfan¡lfen¡l)-1H-indol-3-carbonitrilo (0.12 g, 0.37 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se trató con ácido m-cloroperbenzoico (Aldrich, < 77%, 0.26 g,) en una porción y la reacción se agitó por 10h a temperatura ambiente. La reacción después se diluyó con H20 y NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con NaHC03 (2X) y NaCI saturado y se secaron y concentraron a un semi-sólido oscuro. El producto crudo es purificado por cromatografía instantánea (Et0Ac/CH2CI2, 0-3%) a través de un cartucho de sílice de 5 gram cubierto con 1 gramo de alúmina básica para dar 72 mg (55%) de 1-etil-6-metoxi-2-(4-metilsulfanilfenil)-1 H-índol-3-carbonitrilo como un sólido blancuzco.

EJEMPLO 1AP Preparación de N-(4-r3-ciano-1 -etil-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-in- fenil}metansulfonamida (compuesto 478). c Una solución~de N-{4-[6-(2-cloroetoxi)-3-ciano-1 -etil-1 H-indol-2-il]-fenil}metansulfonamída (90 mg, 0.21 mmol), morfolina (0.06 mL, 0.65 mmol), Nal (32 mg, 0.21 mmol) y diisopropil etílamina (0.06 mL, 0.32 mmol) en CH3CN (2 mL) se calentó en un tubo sellado a 100°C por 25h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, se secaron y concentraron. El sólido crudo se tritura con EtOAc y se filtra para dar 41 mg (41%) de N-{4-[3-ciano-1-etil-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1/- -indol-2-il]-fenil}metansulfonamida como un sólido bronceado. Los siguientes compuestos se elaboran similarmente: Compuestos 479, 480, 481 , 482, 496, 497 y 498.

EJEMPLO 1AQ Preparación de [4-(3-ciano-1-etil-6-metox¡-1 A7-indol-2-il)-fen¡pamida del ácido 2-morfolin-4-il-etansulfónico (compuesto 653).

Etapa A: una solución de 2-(4-aminofeníl)-1 -etíl-6-metox¡-1 /- -indol-3-carbonitr¡lo, preparada por el Ejemplo 1 Ga Etapa B, (0.82 mg, 2.82 mmol), en piridina (10 mL) se trató por goteo con cloruro de cloroetilsulfonilo (0.38 mL, 3.66 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación por 4h, la mezcla de reacción se apagó con agua helada y se agregó suficiente HCl 6N hasta que el pH se baja a 2. La suspensión se extrajo con EtOAc caliente (3X). Las fases orgánicas después se lavaron secuencialmente con HCl 1 N, H20 y NaCI saturado y se secaron y concentraron para dar [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-feníl]amida del ácido etansulfónico como un sólido naranja pálido el cual se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B: Una suspensión de [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fen?l]amida del ácido etansulfónico, preparada anteriormente, (70 mg, 0.18 mmol), morfolina (0.05 mL, 0.55 mmol) en CH3CN (1.5 mL) se calentó a reflujo por 1.5h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró y el residuo es purificado por cromatografía instantánea (acetona/EtOAc, 2/98) sobre gel de sílice para proporcionar 89 mg (100%) de [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-íl)-fenil]amida del ácido 2-morfolín-4-il-etansulfónico como una espuma bronceada. El siguiente compuesto se elabora similarmente: Compuesto 654.

EJEMPLO 1AR Preparación de r4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-¡ indol-2-il)-feníllmeti lamida del ácido 2-morfolin-il- etansulfónico (compuesto 668).

Una solución de [4-(3-cíano-1-etil-6-metoxí-1 /-/-indol-2-il)-feniljamida del ácido 2-morfolín-4-il-etansulfónico, preparada en el Ejemplo 1AQ (60 mg, 0.13 mmol) en DMF (3 mL) se trató con K2C03 (35 mg, 0.26 mmol) y yoduro de metilo (0.02 mL, 0.26 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente por 1.5h, la mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas después se lavan con H20 (3X) y NaCI saturado, y después se secan y concentran para proporcionar un residuo. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetona/EtOAc, 0-2%) proporciona 31 mg (50%) de [4-(3-ciano-1-etíl-6-metoxi-1H-indol-2-il)-feniljmetílamida del ácido 2-morfolín-4-il-etansulfónico como un sólido blancuzco. Los siguientes compuestos se elaboran simílarmente: Compuestos 684, 685, 686, 687, 688, 689, 6g?, 601 , 6g2, 6g3, 6 4, 695, 6g6, 6g7, 6 8.

EJEMPLO 1AS Preparación de 2-f4-(111-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)fenill-1-etil-6-metoxi- 1 V-indol-3-carbonitrilo (compuesto 84).

MeO Etapa A: una solución de 2-(4-am¡nofen¡l)-1-et¡l-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrílo, preparada por el Ejemplo 1 Ga Etapa B, (2.78 g, 9.55 mmol) en piridina (40 mL) se trató por goteo con cloruro de 3-cloropropansulfonilo (1.45 mL, 11.9 mmol) y la reacción se agitó por 4h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y suficiente HCl 6N para disminuir el pH a 2. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X) y las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con HCl 1 N, agua y NaCI saturado y después se secaron y concentraron para dar 3.9 g (95%), de [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 -/-indol-2-il)-fenil]amida del ácido 3-cloropropan-1 -sulfónico como una espuma marrón la cual se usa directamente en la siguiente etapa. Etapa B: una solución de [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-feníl]amida del ácido 3-cloropropan-1 -sulfónico, preparada anteriormente (3.65 g, 2.33 mmol) en DMF (100 mL) se trató con K2C03 y se calienta a 70°C por 2h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H20 y extrajo 3X con EtOAc caliente. Las capas orgánicas calientes se lavaron con H20 caliente (3X) y NaCI saturado y se secaron y concentraron a un sólido. La trituración (CH2CI2/hexanos) proporciona 2.27g (68%) de 2-[4-(1 ,1-dioxo-1 ?6-isotiazolidín-2-il)fenil]-1-et¡l-6-metoxi-1 H-indol-3-carbon¡trilo como un sólido ligeramente marrón. Los siguientes compuestos se elaboran en forma similar: Compuesto 649, 775, 809, 969, 980.

EJEMPLO 1AT Preparación de 2-r4-(1 ,1-d¡ ioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)fenil]-1-etil-6-metoxi- 1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 666).

MeU ~ Etapa A: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1 B etapa A, 2-[4-(1 l1-dioxo-1?6-isotiazol?d?n-2-íl)fenil]-1-etil-6-metoxi-1 -¡ndol-3-carbonitr¡lo se trató con solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 a -15°C por 1.5h y después se vertió en agua helada y se filtró y se secó para proporcionar 2-[4-(1 ,1 -dioxo- 1 ?6-?sotiazol?d?n-2-íl)fen?l]-1 -et?l-6-hídroxi-1 /-/-?ndol-3-carbonitrilo en rendimiento casi cuantitativo. Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1 B Etapa B, 2-[4-( 1 , 1 -d?oxo-1 ?6-isotíazolidin-2-il)feníl]-1 -etíl-6-hidrox¡-1 H-índol-3-carbonitrilo, K2C03, 2-yodopropano y metiletil cetona se calientan a reflujo para dar, después de cromatografía instantánea (EtOAc/CH2CI2, 0-2%), 61% de 2-[4-(1 ,1-d¡oxo-1?6-isotíazolidin-2-il)fenil]-1-etil-6-¡sopropoxi-1H-indol-3-carbonítrilo como un sólido blancuzco. Los siguientes compuestos se elaboran simílarmente: Compuestos 667, 699 EJEMPLO 1AU Preparación de 2-í4-(1,1-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)-fen¡n-1-et¡l-6-(2- morfolin-4-il-etoxi)-1fí-indol-3-carbonitrilo (compuesto 729). 100° C Una mezcla de 2-[4-(1 ,1-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-íl)fenil]-1 -etil-6-hidroxi-1 /-/-indol-3-carbonítr¡lo, preparada en el Ejemplo 1AT anterior (70mg, 0.25 mmol), K2C03 (75 mg, 0.51 mmol), yoduro de sodio (27 mg, 0.18mmol), clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolína (42 mg, 0.25 mmol) en metiletil cetona (3 mL) se calentó en un tubo sellado a 100°C. Después de 13 horas, se agregó DMF (3 mL) y la reacción se calentó por unas 6h adicionales. Después de este tiempo, se agregó 42 mg adicionales de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina y 135 mg de K2C03 y la reacción se calentó por 6h adicionales para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2X) y NaCI saturado y se secaron y concentraron. Se obtiene 2-[4-(1 ,1-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)-fen¡l]-1-etil-6-(2-morfolín-4-il-etox¡)-1/-/-indol-3-carbon¡trilo puro por cromatografía instantánea (MeOH/CH2CI2, 0-6%) para dar 29 mg (34%) de un sólido bronceado. Los siguientes compuestos se elaboran similarmente: Compuestos 728 y 730.

EJEMPLO 1AV Preparación de 2-f4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-fenin-6-etoxi-1-etil-1H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 779).

Etapa A: una solución de 2-(4-aminofeníl)-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrílo (585 mg, 1.92 mmol) en 10 mL de 1 ,4-dioxano se trató con isocianatoacetato de etilo (0.25 mL, 2.12 mmol), y la solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La solución se dejó enfriar, y el solvente se removió por evaporación rotatoria. El material residual se tritura con éter, y lo precipitado resultante se colectó por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto 773 (587 mg, 1.35 mmol, 70%). Se usó un procedimiento similar para preparar 2-{3-[4-(3-ciano-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenil]-ure¡do}-3-fen¡l-propionato de metilo (compuesto 777). Etapa B: una solución de {3-[4-(3-ciano-6-etoxi-1 -etil-1 /-/-indol-2-il)-fenil]-ureido}-acetato de etilo (compuesto 773, 101 mg, 0.232 mmol) en THF (10 mL) se trató con una solución de terc-butóxido de potasio en terc-butanol (0.30 mL, 1.0 M, 0.30 mmol), y la mezcla resultante se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo (50 mL cada una), y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada. Las fases acuosas se extrajeron con más acetato de etilo, y los extractos son combinados, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, filtraron y evaporaron. El material residual se separa por cromatografia en columna (eluyendo con 2/1 acetato de etilo/hexano sobre gel de sílice 60) para proporcionar 2-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1 -íl)-fenil]-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 770, el cual es purificado además por trituración con éter, se colectan por filtración y secan bajo alto vacío (76 mg, 0.196 mmol, 84%).

EJEMPLO 1AW Preparación de 2-f4-(2,4-dioxo-imidazolidin-1-il)fenill-6-etoxi-1 -etil-1 H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 776).

Una solución de 2-(4-aminofenil)-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (319 mg, 1.04 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mL) se trató con ¡socianato de cloroacetilo (0.10 mL, 1.17 mmol), y la solución resultante se calentó a 60°C durante la noche. La solución se enfrió, y se agregó DBU (0.20 mL, 1.31 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se dividió entre agua y acetato de etilo (50 mL cada una). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, filtró y evaporó. El material residual se tritura con éter, y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto del título (319 mg, 0.821 mmol, 79%).

EJEMPLO 1AX Preparación de /V,?/-Dimetil-2-[4-(3,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)- fenill-6-etoxi-l -etil-1 H-indol-3-carboxamida (compuesto 780) y ? .?/- Dimetil-6-etoxi-1-etil-2-r4-(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-fen¡n-1H- indol-3-carboxamida (compuesto 781).

Etapa A. una solución de {3-[4-(3-ciano-6-etox¡-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenil]-ureido}acetato de etilo (compuesto 773, 325 mg, 0.748 mmol), preparada en el procedimiento 1AV, etapa A, en acetona (5 mL) se trató con HCl (3 mL, 6 N), y la solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, y lo precipitado resultante se colectó por filtración, lavó con éter y se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto, 6-etoxi-1 -etil-2-[4-(2,5-dioxo-ímidazolidin-1 -il)-fenil]-1 H-indol-3-carboxamida (264 mg, 0.650 mmol, 87%). Etapa B. Se lavó dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (75 mg) con una pequeña porción de hexano, y la capa de hexano se decantó. Se agregó una solución de 6-etoxi-1-etil-2-[4-(2,5-dioxo-¡midazol¡din-1-¡l)-fenil]-1 -/-indol-3-carboxamida (100 mg, 0.468 mmol) en dímetilformamida (2 mL), y la mezcla se agitó por 1 hora. Después, se agregó yoduro de metilo (0.10 mL, 1.61 mmol) por jeringa. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche y después se vertió en 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (3 X 50 mL) y salmuera saturada (20 mL), después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, filtró y evaporó. El material residual se separa por cromatografía en columna (1/1 acetato de etilo/hexano, eluyendo con sobre gel de sílice 60) para proporcionar los productos del título, compuestos 780 y 781.

EJEMPLO 1AY Preparación de ?/-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fen¡p-? -(2- hidroxietiD-metansulfonamida (compuesto 828).

Etapa A: Se lavó dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (108 mg) con una pequeña porción de hexano, y la capa de hexano se decantó. Se agrega lentamente una solución de ?/-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /- -¡ndol-2-il)-fenil]metansulfonamida (compuesto 120, 500 mg, 1.35 mmol) en DMF (5 mL). Después que se completa el desprendimiento del gas, se agregan 2-bromoacetato de etilo (0.30 mL, 2.64 mmol) y yoduro de sodio (20 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se vertió en 50 mL de acetato de etilo. Esto se lavó con agua (3 X 50 mL) y salmuera saturada (20 mL), después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, filtró y evaporó. El material residual se separa por cromatografía en columna (1/1 acetato de etilo/hexano, eluyendo con sobre gel de sílice 60) para proporcionar el compuesto 815 (364 mg, 0.70g mmol, 5g%). Etapa B: Una mezcla de ?/-(2-acetoxietil)-?/-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 -/-indol-2-íl)-fenil]metansulfonamída (compuesto 815, 164 mg, 0.360 mmol) e hidrato de hidróxido de litio (45 mg, 1.07 mmol) en 5 mL THF/1 mL agua, se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se enfrió y vertió en acetato de etilo (50 mL). Esto se lavó con agua (50 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, filtró y evaporó para proporcionar un sólido. El sólido se tritura con éter, se colecta por filtración y se seca bajo alto vacío para proporcionar ?/-[4-(3-c?ano-1-etil-6-metoxi-1 /-/-índol-2-il)-feníl]-?/-(2-hidroxíetil)metansulfonamida, compuesto 828 (137 mg, 0.331 mmol, 02%).

EJEMPLO 1AZ Preparación de 1 -etil-6-metoxi-2-[4-(2-metoxietoxi)-fenip-1 A -indol-3- carbonitrilo (compuesto 248). 1-Etil-2-(4-h¡droxi-fenil)-6-metoxi-1 -/-indol-3-carbonitr¡lo (40 mg, 0.14 mmol), preparado como en el Ejemplo 1 Ga Etapa B, se combina con K2CO3 (77 mg, 0.56 mmol), éter bromoetil metílico (26 µL, 0.28 mmol), y DMF (450 µL). Esto se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y después a 75°C por 3 horas. La mezcla de reacción es entonces dividida entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2, 0-5% EtOAc) proporciona 1-etil-6-metox¡-2-[4-(2-metoxíetoxi)-fen¡l]-1 /- -indol-3-carbon¡trilo (44 mg, 00%) como un sólido blanco.

Se preparó el siguiente compuesto simílarmente como anteriormente: Compuesto 240.

EJEMPLO 1BA Preparación de 1 -etil-6-metoxi-2-f4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenin-1 H-indol- 3-carbonitrilo (compuesto 261).

Etapa A: 1-Etil-6-metoxi-2-[4-(2-hídroxietox¡)-fenil]-1 /-/-indol-3-carbonítrílo (450 mg, 1.34 mmol), preparado como en el Ejemplo 1AZ, se combina con PPh3 (878 mg, 3.35 mmol) en CH2CI2 (32 mL) a 0°C. Se agregó N-bromosuccinímida (600 mg, 3.37 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó y concentró, y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2) para proporcionar 2-[4-(2-bromoetoxi)-fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (506 mg, 05%), compuesto 253 como un sólido blanco.

Etapa B: 2-[4-(2-bromoetoxi)-feníl]-1 -etil-6-metox¡-1 H-indol-3-carbonitrilo (40 mg, 0.1 mmol), preparado como en la etapa A anterior, se combina con morfolina (50 µL, 0.58 mmol) y acetonitrilo (1.0 mL). Esto se calentó a 85°C por 2h. La mezcla de reacción es entonces dividida entre CH2CI2 y H20. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (6/4, acetona/hexanos) proporciona 1-etil-6-metoxi-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-feníl]-1H-indol-3-carbon¡trilo (30 mg, 06%) como un sólido blanco. Son preparados los siguientes compuestos similarmente como anteriormente, usando aminas diferentes: Compuestos 262, 263, 264.

EJEMPLO 1BB Preparación de N-(2-f4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-fenoxi1- etil}metansulfonamida (compuesto 268).

Etapa A: 2-[4-(2-Bromoetoxí)fenil)-1-etil-6-metoxi-1/-/-¡ndol-3-carbonitrílo (258 mg, 0.65 mmol), preparado en el Ejemplo 1 BA, etapa A, se combina con NaN3 (144 mg, 2.2 mmol), y MeOH (3.2 mL). Esto se calentó durante la noche a 75°C. La mezcla de reacción es entonces dividida entre CH2CI2 y H20. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2) proporciona 2-[4-(2-az¡doetox¡)fen¡l]-1-etil-6-metox¡-1 /-/-indol-3-carbonitrílo (187 mg, 80%), compuesto 266 como un sólido blanco. Etapa B: 2-[4-(2-Azidoetoxi)feníl]-1-etil-6-metoxí-1 H-indol-3-carbonitrilo (410 mg, 1.14 mmol), preparado como en la etapa A, anterior, se suspende en una solución de MeOH (20 mL) y HCl concentrado (500 µL). Se agregó Pd/C (150 mg, 10%), y esta mezcla se hidrogenó a 30 p.s.i. por 1 h. Esto se filtró y lo filtrado se concentró. El residuo filtrado se dividió entre EtOAc y 0.5N NaOH. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (10-30%, MeOH/CH2CI2) proporciona 2-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1-etil-6-metox¡-1/-/-indol-3-carbonitr¡lo (208 mg, 78%), compuesto 267, como un sólido blanco. Etapa C: 2-[4-(2-Aminoetoxi)feníl]-1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonítrilo (30 mg, 0.09 mmol), preparado en la Etapa B, anterior, se disolvió en piridina (300 µL). Se agregó cloruro de metansulfonilo (8 µL, 0.1 mmol). Esto se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. Se agregó más cloruro de metansulfonilo (4 µL, 0.05 mmol). La agitación se continua por otra hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y HCl acuoso. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1/1 CH2CI2/EtOAc) proporciona N-{2-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)fenoxi]etil}metansulfonamida, compuesto 268 (32 mg, 86%) como un sólido blanco Se preparó el siguiente compuesto similarmente como anteriormente Compuesto 269 EJEMPLO 1 BC Preparación de N-{2-r4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 /Y-indol-2-il)-fenoxfl- etiPacetamida (compuesto 274). 2-[4-(2-Am?noetox?)fen?l]-1-et?l-6-metox?-1H-?ndol-3-carbon?tr?lo (30 mg, 0 09 mmol), preparado como en el Ejemplo 1 BB, Etapa B, se disolvió en THF (400 µL), y Et3N (24 µL, 0 17 mmol) Se agregó cloruro de acetilo (10 µL, 0 14 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2h La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H20 La capa orgánica se secó y concentro La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) proporciona N-{2-[4-(3-c?ano-1 -et?l-6-metox?-1 H-?ndol-2-il)fenox?]et?l}acetam?da (33 mg, 97%) como un sólido blanco EJEMPLO 1 BD Preparación de 1-{2-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-fenoxpetil}- 3-etil-urea (Compuesto 279).

M 2-[4-(2-Aminoetoxí)fenil]-1 -et?l-6-metox¡-1 /- -indol-3-carbonitrilo (30 mg, 0.09 mmol), preparado como en el Ejemplo 1 BB, se combina con isocianato de etilo (18 µL, 0.21 mmol) y pirídína (300 µL). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos, y es entonces dividida entre EtOAc y HCl acuoso. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) proporciona 1 -{2-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxi]-etil}-3-etil-urea (34 mg, 93%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 1 BE Preparación de N-{2-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)- fenoxiletiPtormamida (compuesto 280).

NH CHO / i Anhídrido acético (700 µL) y ácido fórmico al 98% (280 µL) se calientan a 65°C por 1 h. Esto se enfrió a 0°C. 2-[4-(2-Aminoetoxi)fenil]-1 -etíl- 6-metoxí-1 H-indol-3-carbonitrílo (30 mg, 0.09 mmol), preparada como en el Ejemplo 1 BB, se toma en THF (400 µL), y agrega al anhídrido mezclado. Esto se agitó a 0°C por 45 minutos. La mezcla entonces se divide entre EtOAc y NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografia sobre gel de sílice (4/1 , CH2CI2/acetona) proporciona N-{2-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxí-1/- -indol-2-il)fenoxi]-et¡l} formamida (28 mg, 86%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 1BF Preparación de 1-etil-2-{4-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxo-etox¡1fenil}-6- metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 285).

Etapa A: 1 -Etil-2-(4-hídroxífen¡l)-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrílo (559 mg, 1.91 mmol), se usó para preparar éster terc-butílico del ácido [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-fenoxi]-acético (780 mg, 100%) utilizando esencialmente el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1AZ. Etapa B: Éster terc-butílico del ácido [4-(3-Ciano-1-etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenoxi]-acético (745 mg, 1.83 mmol) se agitó en TFA al 20% en CH2CI2 a temperatura ambiente por 3 horas. Esto se concentró y el residuo se dividió entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se tritura con CH2CI2 para proporcionar ácido [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxi]-acétíco (634 mg, gg%) como un sólido blanco. Etapa C: [4-(3-Ciano-1 -etíl-6-metoxi-1 /-/-¡ndol-2-il)-fenoxí]-acético ácido (40 mg, 0.12 mmol) se suspende en CH2CI2 (1.65 mmol) y DMF (2 µL). Se agregó cloruro de oxalilo (17 µL, 0.10 mmol). Esto se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución resultante entonces se pipeteó en una solución agitada de S-3-hidroxipirrolidina (150 µL) y CH2CI2 (3.0 mL). La mezcla se lavó con HCl acuoso. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (3/2 CH2CI2/acetona) proporciona 1 -etil-2-{4-[2-(3-hidroxi-pirrolidín-1 -il)-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-metox¡-1 /-/-indol-3-carbonítrilo (40 mg, 79%), compuesto 285 como un sólido blanco.

EJEMPLO 1 BG Preparación de 1 -etil-6-metoxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-il)-1 H- indol-3-carbonitrilo (Compuesto 332). '. ¡ l I " HF Etapa A: 1 -Etil-2-(4-hídroxi-3-nitrofenil)-6-metoxí-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (369 mg, 1.1 mmol), preparado como en el Ejemplo 1 Gd, se combina con EtOAc (20 mL) y Pd/C (150 mg, 10%). Esta mezcla es hidrogenada a 30 p.s.i. por 1 h Esto se filtró a través de celite. Lo filtrado se concentró y trituró con éter para proporcionar 2-(3-amino-4-hidroxifenil)-1-etíl-6-metoxí-1 H-indol-3-carbonitrilo (307 mg, 91 %), compuesto 322, como un sólido blanco. Etapa B: 2-(3-Amíno-4-hidroxífenil)-1-et¡l-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrílo (100 mg, 0.33 mmol), preparado como en la Etapa A, se combina con CDI (83 mg, 0.51 "mmol), y THF (1.1 mL). Esto se calentó a 65°C por 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y HCl acuoso. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (9/1 , CH2CI2/EtOAc) proporciona 1-etil-6-metoxi-2-(2-oxo-2,3-díh¡dro-benzooxazol-5-íl)-1 -/-indol-3-carbon¡tr¡lo (89 mg, 81 %) como un sólido blanco.

EJEMPLO 1BH Preparación de 1 -etil-6-metoxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzori ,41oxazin- 6-il)-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 334).

O N C'KF O Mi l Etapa A: Acido bromoacético (52 mg, 0.37 mmol) se combina con clorhidrato de EDCI (62 mg, 0.4 mmol) y acetonítrílo (900 µL) para formar una solución homogénea. 2-(3-Amino-4-hidroxífenil)-1-et¡l-6-metoxi-1H-¡ndol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.33 mmol), preparado como en el Ejemplo 1 BG, Etapa B, se agregó a la solución. Se forma pronto una pasta viscosa. Otros 1.1 mL de acetonitrilo se agregan y la mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción es entonces dividida entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (4/1 , CH2CI2/EtOAc) proporciona 2-cloro-N-[5-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-2-hidroxifeníl] acetamida (82 mg, 60%), compuesto 333, como un sólido blanco. Etapa B: 2-Cloro-N-[5-(3-ciano-1-etíl-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-2-hidroxi-fenil] acetamida (57 mg, 0.13 mmol), preparada en la Etapa A, se combina con K2C03 (55 mg, 0.4 mmol), y DMF (400 µL). Esto se calentó a 80°C por 1 hora. La mezcla de reacción es entonces dividida entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (9/1 , CH2CI2/EtOAc) proporciona 1 -etil-6-metoxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-1H-indol-3-carbonitrilo (45 mg, 90%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 1 BI Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-1H- indol-3-carbonitrilo (Compuesto 340).

PdíF P ?: CI:/, Cul , THF c N Etapa A: ácido 4-Aminosalicílíco (4.0 g, 26 mmol) se suspende en H2S0 (26 mL, 2.7M) a -5°C. Nitrito de sodio (1.8 g, 26.1 mmol) en H20 (6.5 mL) se enfrió a temperatura de baño helado y se agregó por goteo a la mezcla de ácido aminosalicílico durante 5 minutos. La suspensión resultante se agitó a -5°C por 15 minutos. Se agregó una solución de Kl (6.8 g, 41 mmol) en H2S0 (13 mL, 1 M) por goteo a la sal de diazonio, con considerable desprendimiento de N2. La mezcla de reacción se calentó a 70°C por 20 minutos. La mezcla de reacción es entonces dividida entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (7/3, hexanos/acetona, 1 % ácido acético) proporciona ácido 4-yodosalicílico (5.33g, 85-90% puro). Etapa B: ácido 4-yodosalicílico crudo(1.0 g, 3.8 mmol) se disolvió en THF (28 mL) y Et3N (1.15 mL, 8.2 mmol). Se agregó DPPA (1.7 mL, 7.8 mmol). Esto se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción es entonces dividida entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (9/1 , CH2CI2/EtOAc) proporciona 472 mg del intermediario crudo. La trituración con éter proporciona 6-yodo-3/-/-benzooxazol-2-ona (369 mg, 37%) como un sólido blanco. Etapa C: 6-Yodo-3H-benzooxazol-2-ona (118 mg, 0.45 mmol) se usó para preparar 1-etil-6-metoxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-1 /-/-indol-3-carbonitrilo, compuesto 340 (75 mg, 55%), utilizando esencialmente el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1Gd.

EJEMPLO 1BJ Preparación de 1 -etil-6-metoxi-2-(4-metil-3-oxo-3,4,-dihidro-2A7- benzof1 ,4loxazin-6-il)-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 339). 1 -Etil-6-metox?-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazín-6-il)- I H-indol-3-carbonitrilo (20 mg, 0.058 mmol), preparado como en el Ejemplo 1 BH, se combina con NaH (14 mg, 60% suspensión en aceite, 0.35 mmol). Se agregó THF (300 µL). Esto se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. Se agregó una solución de yoduro de metilo (4.4 µL) en THF (100 µL). Esto se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y HCl acuoso. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (9/1 , CH2CI2/EtOAc) proporciona 1 -etil-6-metoxi-2-(4-metíl-3-oxo-3,4,-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-1 -y-indol-3-carbonitrilo (16 mg, 76%) como un sólido blanco. Se preparó el siguiente compuesto similarmente: Compuesto 341.

EJEMPLO 1BK Preparación de 1-etil-2-vodo-6-metoxi-5-nitro-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 499). d' J C HH O-. HO¿£ - N. MeO ]? s"" X. r| -i M *e'0 '- ...YT'-MS-i 1-Etil-2-yodo-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (50 mg, 0.15 mmol), preparado como en el Ejemplo 1Ga, Etapa A, se suspende en ácido acético (620 µL) a 0°C. Se agregó Ácido nítrico (4.25M en AcOH). Esto se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción es entonces dividida entre CH2CI2 y H20. La capa orgánica se lavó con acuoso NaHC03, y después se seca y concentra. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (6/4, CH2CI2/hexanos), seguida por la trituración en éter, proporciona 1- etil-2-yodo-6-metoxi-5-nítro-1 H-indol-3-carbonitrilo (16 mg, 29%) como un sólido amarillo.

EJEMPLO 1 BL Preparación de 1'-etanosulfonil-1-etil-6-metoxi-2^3'-dihidro-1H11H,- [2,6'lbiindolil-3-carbonitrilo (compuesto 753).

Etapa A: 6-Nitroindolina (3.0 g, 18.3 mmol) se disolvió en THF (45 mL) y Et3N (3.4 mL, 24.4 mmol) a 0°C. Se agregó por goteo cloruro de acetilo (1.5 mL, 21 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl acuoso. La capa orgánica se secó y concentró para proporcionar 1 -acetil-6-nitroindolína (3.8 g, 100%) como un sólido amarillo. Etapa B: 1-Acetil-6-nitroindolína (3.8 g, 18.3 mmol) se suspende en EtOAc (200 mL). Se agregó Pd/C (650 mg, 10%), y la mezcla es hidrogenada a 40-55 p.sí.i. por 2 horas. La mezcla después se filtró a través de celite. Lo filtrado se concentró, y el residuo se tritura con éter para proporcionar 1-acetil-6-aminoíndolina (3.18 g, 9g%) como un sólido naranja. Etapa C: 1-Acetil-6-aminoindolína (1.5 g, 8.5 mmol) se usó para preparar 1 -acetil-6-yodoíndolina (1.06 g, 43%), utilizando esencialmente el mismo procedimiento en el Ejemplo 1 Bl, Etapa A. Etapa D: 1-Acetil-6-yodoindolina (1.06 g, 3.7 mmol), NaOH (1.16g, 20 mmol), EtOH (8 mL), y H20 (6 mL) se calientan a g?°C durante la noche. La mezcla de reacción es entonces dividida entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se extrae en HCl acuoso. La capa acuosa es en cambio basificada con NaOH, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La trituración con hexano proporciona 6-yodoindolina (577mg, 64%) como un sólido marrón. Etapa E: 1-Yodoindolina (600 mg, 2.45 mmol) se usó para preparar l-etil-?-metoxi^'.S'-díhidro-I H.IH-^.e'jbiindolíl-S-carbonitrilo (535 mg, 67%), utilizando esencialmente el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1 Gd, Etapa B. Etapa F: 1-Etil-6-metoxi-2',3'-díhidro-1 H,1 H-[2,6']biindolil-3-carbonitrilo (30 mg, 0.005 mmol) se usó para preparar 1 '-Etanosulfonil-1 -Etíl-6-metoxi-2,,3'-d¡hidro-1 /-/,1 /-/-[2,6,]b¡indolil-3-carbonitr¡lo (24 mg, 62%), utilizando el procedimiento como en el Ejemplo 1Y. Son preparados los siguientes compuestos simílarmente como anteriormente: Compuestos 752 y 754.

EJEMPLO 1 BM Preparación de 5-acetil-1-etil-6-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-1H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 844). 1-Etil-6-metoxi-2-(4-nitrofenil)-1H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.3 mmol), preparado por el método del Ejemplo 1 Gc, se suspende en 1 ,2-dicloroetano (500 µL) a 0°C. Se agregó cloruro de acetílo (50 µL, 0.69 mmol), seguido por AICI3 (55 mg, 0.4 mmol) en una porción. Esto se agitó a 0°C por 1 hora, a temperatura ambiente por 4 horas, y a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción es entonces dividida entre CH2CI2 y H20. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (195:5 CH2CI2/EtOAc) proporciona 5-acetil-1-etil-6-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-1H-indol-3-carbon¡tr¡lo (33 mg, 29%) como un sólido naranja.

EJEMPLO 1 BN Preparación de 1-etil-6-metoxi-5-morfolin-4-ilmetil-2-(4-nitro-fenil)-1H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 845).

Etapa A: 1 -Etil-6-metoxi-2-(4-nitrofenil)-1 H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.3 mmol), preparado por el método del Ejemplo 1 Gc, se combina con 1 ,3,5-tríoxano (64 mg, 0.71 mmol) y ácido acético (2.0 mL). Se agregó 33% de HBr en ácido acético (2.0 mL). Esto se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción es entonces dividida entre CH2CI2 y H20. La capa orgánica se lavó con acuoso NaHC03, y subsecuentemente secada y concentrada. El material crudo se lleva a través de la siguiente etapa. Etapa B: 6-bromometil-1 -etíl-6-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-1 /- -indol-3-carbonitrílo crudo (0.3 mmol) se calentó con morfolína (150 µL, 1.75 mmol) y DCE (1.0 mL) a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción es entonces dividida entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (50-100%, EtOAc/CH2CI2), seguida por trituración con 1/1 hexano/acetona proporciona 1-etil-6-metoxi-5-morfolin-4-ilmetil-2-(4-nítrofenil)-1 /-/-¡ndol-3-carbonitr¡lo (57 mg, 44% durante todo el rendimiento) como un sólido amarillo.

EJEMPLO 1BO 2-f4-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fen¡n-1-ciclopropilmet¡l-6-metoxi-1H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 716).

Etapa A: A una solución de 6-metoxiindol (5.88 g, 40.0 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (9.59 g, 44.0 mmol) en DCM (50 mL) se agregó, a 40°C con agitación, DMAP (0.10 g). Después de agitación durante la noche, la mezcla se lavó secuencialmente con 0.1 N HCl, agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/hexanos, 1/7) para proporcionar 6-metoxi-1 /-/-indol-1-carboxilato de terc-butilo (8.48 g, 86%). Etapa B: El Boc-índol anterior (3.08 g, 12.5 mmol) e isopropilborato (4.83 mL, 21.9 mmol) se disuelven en THF anhidro (20 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Mientras se agita, se agregó por goteo LDA (12.5 mL, 1.5 M complejo mono-THF en ciciohexano, 18.7 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 15 min y después temperatura ambiente por 0.5h, seguida por la adición de HCl (6 N, 3.0 mL, 18 mmol) en un baño de agua helada. El solvente orgánico se removió en vacío y el residuo se suspendió en H20 (100 mL) y acidificó con HCl (6 N) a pH 4-5. Lo precipitado se colectó vía filtración y lavó con agua y hexanos y se secó en aire para proporcionar ácido 1-Boc-6-metoxiindol-2-borónico (3.38 g, 93%). Etapa C: A una solución de 4-yodoanilina (3.18 g, 14.5 mmol) en piridina (15 mL) a 0°C, se agregó cloruro de 3-cloropropansulfonilo (2.3 mL, 18.0 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó por 2hr a temperatura ambiente, y vertió en agua helada (200 mL). Lo orgánico se separa y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 X 50 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con HCl (2 N, 2 X 15 mL), agua (2 X 50 mL) y salmuera (20 mL) consecutivamente y se secaron sobre Na2S04 anhidro. El solvente entonces se evapora y el residuo se cromatografió para proporcionar 3-cloro-N-(4-yodofenil)propan-1 -sulfonamida (4.68 g, 90%). La clorosulfonamida obtenida (3.47 g, 9.6 mmol) después se trató con K2C03 (3.33 g, 24.1 mmol) en DMF (50 mL) a 50°C por 2h. La mezcla se vertió en agua helada (300 mL) y lo precipitado se colectó y se secó en aire para proporcionar esencialmente 2-(4-yodofenil)isotiazolidin-1 ,1 -dióxido puro (3.11 g, 100%). Etapa D: A una mezcla de ácido 1 -Boc-6-metoxiindol-2-borónico preparada en la Etapa B anterior (0.36 g, 1.25 mmol), 2-(4-yodofenil)isotiazolidin-1 ,1 -dióxido (0.32 g, 1.0 mmol) y PdCI2(dppf) (0.037 g, 0.05 mmol) en DMF (4.0 mL), se agregó solución acuosa de K2C03 (1.5 mL, 2.0 M, 3.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se vertió en agua helada (100 mL). Lo precipitado se colectó y lavó con agua y purificó por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc, 9/1 ) para proporcionar 1-Boc-2-[4-(1 ,1-dioxídoisot¡azolid¡n-2-¡l)fen¡l]-6-metoxi-1 H-¡ndol (0.43 g, 98%). El siguiente compuesto se elabora similarmente: Compuesto 768 Etapa D: 1- Boc-2-[4-(1 ,1-dioxídoisotiazolid¡n-2-il)feníl]-6-metox¡-1H-indol (1.63 g, 3.7 mmol) se trató con TFA (25 mL) en DCM (25 mL) a temperatura ambiente por 4h. Después de la remoción de los volátiles, el residuo se agitó cuidadosamente con NaHC03 saturado por 0.5h. Lo precipitado se colectó vía filtración y lavó con agua uniformemente y se secó para proporcionar 1-H-2-[4-(1 ,1-dioxidoisotiazolídin-2-il)fen¡l]-6-metoxi¡ndol esencialmente puro (1.17 g, 92%). Etapa E: A 0°C, 1-H-2-[4-(1 ,1-díoxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6- metoxiindol (0.95 g, 2.8 mmol) se disolvió en DMF (10 mL) y se trató con isocianato de clorosulfonilo (0.36 mL, 4.2 mmol). La mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche y vertió en agua helada (150 mL) después se agitó por 0.5h. Lo precipitado se colectó vía filtración y lavó uniformemente con agua y se secó en aire para proporcionar 1-H-2-[4-(1 ,1-dioxidoisotiazolid¡n-2-il)fenil]-6-metoxiindol-3-carbonitr¡lo (0.89 g, 87%). Se preparó el siguiente compuesto en la misma forma como se describe anteriormente: Compuesto 829 Etapa F: A una solución de 1 -H-2-[4-(1 ,1-díoxidoisotiazol¡din-2-il)fenil]-6-metoxiindol-3-carbonitrilo (73 mg, 0.2 mmol) y K2C03 (69 mg, 0.5 mmol) en DMF (3.0 mL) se agregó ciclopropilyoduro de metilo (0.029 mL, 0.3 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche y vertió en agua helada (10 mL). Lo precipitado se colectó vía filtración, lavó con agua y purificó por cromatografía en columna para proporcionar 2-[4-(1 ,1-dioxidoisotíazolidin-2-il)fen¡l]-6-metoxi-1-ciclopropilmetilindol-3-carbonitrilo, compuesto 716 (73 mg, 87%). Son preparados los siguientes compuestos en la misma forma como se describe anteriormente: Compuestos 717, 718, 719, 782, 783, 784.

EJEMPLO 1BP Preparación de 2-f4-(1,1'-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)-6-metoxi-3-oxazol-5- il-1-propil-1H-indol (compuesto 805).

Etapa A: 2-[4-(1 ,1,-D¡oxo-1?6-isotiazolidin-2-il)-6-metoxí-¡ndol (900 mg, 2.62 mmol), preparado en el Ejemplo 1 BO, etapa D se usó para preparar 2-[4-(1 ,1 '-d¡oxo-1?6-isot¡azolid¡n-2-il)-6-metox¡-1-propil-1/-/-índol (608 mg, 60%), utilizando esencialmente el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1A, Etapa B. Etapa B: 2-[4-(1 ,1 '-D¡oxo-1?6-ísotiazolidin-2-¡l)-6-metoxi-1-prop¡l-1/-/-indol (50 mg, 0.13 mmol) se usó para preparar 2-[4-(1 ,1 '-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)-6-metoxi-3-oxazol-5-il-1-propil-1/-/-indol (9 mg, 15% de rendimiento total) de conformidad con el protocolo en el Ejemplo 1 P.

EJEMPLO 1 BQ Preparación de 2-[4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-ill-1-etil-6- (trifluorometil)-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 842).

Etapa A: A una solución de 1-etil-6-trifluorometilindol-3-carbonitrilo (2.54 g, 10.0 mmol), preparado por el método del procedimiento 1A, en THF anhidro (20.0 mL), a -78°C, se agregó LDA (8.3 mL, 1.5 M monoTHF en ciciohexano, 12.5 mmol) por goteo. La mezcla se continua por 0.5hr después de la adición, seguida por la adición de hexacloroetano y la mezcla entonces se lleva a temperatura ambiente lentamente y se agita por 0.5hr. El solvente entonces se evapora y el residuo se trató con agua. Los orgánicos se extrajeron con diclorometano, lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2S04 anhidro. El producto crudo obtenido después de la remoción del solvente se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/hexanos, 3 12) para proporcionar 2-cloro-1-etil-6-(tr¡fluorometil)-1 /-/-índol-3-carbon¡tr¡lo (1.75 g, 64%). Etapa B: El cloroindol obtenido anteriormente (0.27 g, 1.0 mmol), K2C03 (0.35 g, 2.5 mmol) y ?/-Boc-piperazina (0.28 g, 1.5 mmol) se agitaron a 70°C en DMF (5.0 mL) por 3 días y después vertieron en agua (50 mL). Lo precipitado se colectó vía filtración y lavó con agua. La cromatografía de este producto crudo (gel de sílice, diclorometano/acetato de etilo, 9/1 ) proporciona éster terc-butílico del ácido 4-(3-ciano-1-etíl-6-trifluoromet¡l-1 /-/-indol-2-il)-piperazina-1 -carboxílico, compuesto 785 (0.30 g, 71 %). Son preparados los siguientes compuestos en la misma forma como se describe anteriormente, por usando otras aminas: Compuestos 514, 785, 786. Etapa C: Éster terc-butílíco del ácido 4-(3-ciano-1-etil-6-trífluorometil-1 H-indol-2-il)-piperazina-1 -carboxílico (0.26 g, 6.1 mmol) se trató con TFA (5 mL) en díclorometano (5 mL) por 1 hr a temperatura ambiente. Después de la remoción de los volátiles, el residuo se trató con NaHC03 saturado y lo precipitado se colectó vía filtración, lavó con agua uniformemente y se secó en aire para proporcionar 1-etíl-2-piperazín-1-il-6-(trifluorometil)-1 /-/-indol-3-carbonitrilo esencialmente puro (0.20 g, 100%). Etapa D: A una solución de 1-etil-2-piperazin-1 -il-6-(trifluorometil)-1 H-indol-3-carbonitrilo (32 mg, 0.1 mmol), piridina (0.1 mL) en diclorometano (1.0 mL) se agregó cloruro de ciclopropansulfonilo (28 mg, 0.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esto después se diluyó con diclorometano (5 mL), lavó con HCl (2 N, 2 X 2 mL), agua (2 X 5 mL) y salmuera (5 mL) y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 9/1 ) para proporcionar 2-[4-(cíclopropilsulfonil)piperazin-l -il]-1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 842 (30 mg, 70%) Son preparados los siguientes compuestos en la misma forma como se describe anteriormente, usando cloruros de sulfonilo correspondientes: Compuestos 841 , 843.

EJEMPLO 1BR [3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1-etil-1H-indol-6-ill-amida del ácido etansulfónico (compuesto 835).

TFA CM Etapa A: 6-Bromo-2-(4-etoxifenil)-1-etíl-1/- -indol-3-carbon¡trilo (0.74 g, 2.0 mmol), compuesto 831 , preparado a partir de 6-bromoindol como se describe en el Ejemplo 1 Gb, se mezcló con K2C03 (0.55 g, 4.0 mmol), Cul (0.02 g, 0.1 mmol), carbamato de terc-butilo (0.35 g, 3.0 mmol), ligando de ?/,?/-dimetilciclohexan-1 ,2-diamina (0.028 g, 0.2 mmol) y tolueno anhidro (5.0 mL) en un tubo sellado. El sistema de reacción es chorreado con nitrógeno y después agitado a 110°C durante la noche. Después de enfriar, el solvente es reemplazado con diclorometano y se cromatografió (gel de sílice, diclorometano) para proporcionar éster terc-butílico del ácido [3-ciano-2-(4- etoxí-fenil)-1 -etil-1 /-/-indol-6-il]-carbámico (0.68 g, 84%), compuesto 832. Etapa B: Compuesto 832 preparado en la Etapa A anterior (0.63 g, 1.56 mmol) se trató con TFA/DCM (7.5 mL/7.5 mL) a temperatura ambiente por 2h, y los volátiles son removidos en vacío. El residuo se trató con NaHC03 saturado y lo precipitado se colectó vía filtración y lavó uniformemente con agua, se secó en aire para proporcionar 6-amino-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 H-índol-3-carbonitrilo (0.45 g, 96%), compuesto 833. Etapa C: La amina anterior (31 mg, 0.1 mmol) se trató con cloruro de etansulfonilo (19 mg, 0.15 mmol) en piridina (1.0 mL) a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar, después de purificación usando cromatografía en columna, [3-ciano-2-(4-etoxi-feníl)-1 -etil-1 H-indol-6-il]-amída del ácido etansulfónico (83%), compuesto 835. Son preparados los siguientes compuestos en la misma forma como se describe anteriormente: Compuestos 830, 834, 836 y 837.

EJEMPLO 1 BS Preparación de éster etílico del ácido [3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1-etil-1H- indol-6-ip-carbámico (compuesto 838) H,N 6-Amíno-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 /-/-indol-3-carbonitrílo (31 mg, 0.1 mmol), compuesto 833, preparado en el Ejemplo 1 BR, etapa B, se trató con cloroformíato de etilo (16 mg, 0.15 mmol) en piridina (1.0 mL) a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar, después de purificación usando cromatografía en columna, éster etílico del ácido [3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 /-/-indol-6-il]-carbámico (30 mg, 79%).

EJEMPLO 1 BT Preparación de 1-f3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1-etil-1A7-indol-6-ip-3-etil-urea (compuesto 839). 6-Amino-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 /-/-¡ndol-3-carbonitrílo (31 mg, 0.1 mmol) se trató con isocianato de etilo (14 mg, 0.2 mmol) en diclorometano (1.0 mL) a 40°C durante la noche. Lo precipitado se colectó vía filtración, lavó con diclorometano y se secó en aire para proporcionar 1-[3-cíano-2-(4-etoxi-fenil)- 1 -etil-1 H-indol-6-íl]-3-etil-urea (36 mg, 95%).

EJEMPLO 1BU Preparación de 1-(2-cloroetil)-3-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)- fenill-urea (compuesto 442). carbonitrilo (50 mg, 0.172 mmol) en THF (2 mL) se agregó 2-cloroisocianato de etilo (22 uL, 0.258 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante la noche a reflujo, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo. El semi-sólido resultante se tritura con hexano y lo precipitado colectado, se colectó por filtración y lavó bien con acetato de etilo en hexano al 50% y se secó en vacío para proporcionar (62 mg, 91%) de 1-(2-cloroetil)-3-[4-(3-ciano-1-etíl-6-metoxi-1/-/-¡ndol-2-il)-fen¡l]-urea. Utilizando esencialmente el mismo procedimiento, son preparados los siguientes compuestos: Compuestos 295, 362, 395, 396, 397, 398, 39g, 400, 401 , 402, 403, 404, 405, 406, 407, 443, 444, 445, 446, 511 , 512, 513, 600, 620, 626, 627, 628, 679, 680, 681 , 740, 741 , 742, 743, 748, 749, 750, 751 , 774, 817, 818, 846, 847, 848, 954, 955, 956, 957, 958, 987, 999, 1000, 1001 , 1008, 1009, 1010, 101 1 , 1012, 1013, 1014, 1016, 1017, 1018, 1019, 1023, 1024, 1027,1036,1039, 1043, 1045, 1060,1061 , 1066, 1067,1070, 1080. 1092, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1 100, 1 101 , 1102, 1106, 1108, 1118, 1120, 1124, 1125, 1126, 1136, 1137, 1138, 1139, 1143, 1144, 1156, 1157, 1162, 1163, 1164, 1165, 1171, 1172, 11731197,1190, 1214,1221, 1223, 1224, 1225, 1225, 1227, 1256, 1279, 1301, 1303, 1304, 1305.

EJEMPLO 1BV Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-f4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-fen¡n-1H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 771).

A una solución de 1-(2-cloroetil)-3-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1/-/-indol-2-íl)-fenil]-urea (100 mg, 0.252 mmol) en MeOH (10 mL) se agregó 1 M KOH acuoso (504 uL) y después se agitó a 49°C por 24h. Los solventes son removidos bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y después trituró con hexano y lo precipitado se colectó por filtración y lavó bien con acetato de etilo en hexano al 50% y se secó en vacío para proporcionar 1-etil-6-metox¡-2-[4-(2-oxo-im¡dazolid¡n-1-il)-fenil]-1H-¡ndol-3-carbonitrílo (56 mg, 62%). Usando esencialmente el mismo procedimiento, son preparados los siguientes compuestos: Compuestos 770, 778.

EJEMPLO 1BW Preparación de 1-et¡l-6-isopropoxi-2-f4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenin-1H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 638).

.. A una solución de éster 2-cloro-etílico del ácido [4-(3-ciano-1-etil-6-isopropoxi-1/- -¡ndol-2-il)-feníl]-carbámico (30 mg, 0.07 mmol) en DMF (1 mL) se agregó K2C03 acuoso (10 mg) y después se agitó a 50°C por 18h. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y lo precipitado se colectó por filtración y lavó con hexano y se secó en vacío para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 81 %). Los siguientes compuestos se elaboran en forma similar: Compuestos 820, 821 , 863, 864.

EJEMPLO 1BX Preparación de éster etílico del ácido {3-[3-ciano-1-etil-6-(3-pirrolidin-1-il- propoxi)-1H-indol-2-¡n-fenil}-carbámico (compuesto 530).

Etapa A: A una solución de éster etílico del ácido [3-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (1.65 g, 4.37 mmol) en DCM (20 mL), se agregó 1 M BBr3 en DCM (13.12 mL) durante un period de 20 min. La mezcla de reacción se agitó además 1 h a temperatura ambiente y después los solventes son removidos bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y después se vertió en agua fría. Lo precipitado se colectó por filtración y lavó con hexano y se secó en vacío para proporcionar éster etílico del ácido [3-(3-ciano-1-etil-6-hidroxi-1/-/-indol-2-il)-fen¡l]-carbám¡co (1.5 g, 98%). Etapa B: A una solución de éster etílico del ácido [3-(3-ciano-1-etil-6-hidroxi-1 -/-indol-2-il)-fenil]-carbámico (1.2 g, 2.91 mmol) en DMF (10 mL) se agregó K2C03 (538 mg, 3.9mmol) y 3-bromo-1-cloropropano (383 uL, 3.9 mmol) y la reacción se agitó por durante la noche a 50°C. La mezcla de reacción entonces vertió en agua fría y lo precipitado se colectó por filtración y lavó con hexano y se secó en vacío para proporcionar 1.1 g, 89% del producto deseado. Etapa C: A una solución de éster etílico del ácido {3-[3-ciano-1-etil-6-(3-pirrolid¡n-1-il-propox¡)-1H-indol-2-il]-fenil}-carbámico (50 mg, 0.12 mmol) en CH3CN (2 mL) se agregó DIEA (31 uL, 0.18 mmol), yoduro de sodio (20 mg, 0.132 mmol) y pirrolidína (30 uL, 0.36 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo por durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo y después trituró con hexano y lo precipitado se colectó por filtración y lavó bien con acetato de etilo en hexano al 50% y se secó en vacío para proporcionar 1-etíl-6-isopropoxi-2-[4-(2-oxo-oxazolidín-3-il)-fenil]-1H-indol-3-carbon¡trilo, compuesto 638 (46 mg, 85%). Los siguientes compuestos se elaboran en forma similar siguiendo las etapas A-C, anteriores: Compuestos 441 , 447, 491 , 492, 493, 504, 525, 526, 527, 528, 529, 531 , 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539.

EJEMPLO 1 BY Preparación de [3-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 »tV-indol-2-il)-fenin-tiourea (Compuesto 767).

Etapa A: El material de partida 2-(3-amíno-fenil)-1-etil-6-metoxi-1 - -indol-3-carbonitrilo (187 mg, 0.642 mmol) se disolvió en acetona anhidra (3.0 mL). Se agregó Isotiocíanato de benzoilo (107 mg, 0.656 mmol) a la solución a temperatura ambiente y la mezcla se agitó por 17h, durante tal tiempo, se forma un precipitado. Lo precipitado se filtró, lavó con acetona y se secó para dar 264 mg de 1-benzoil-3-[3-(3-ciano-1-et¡l-6-metoxi-1H-¡ndol-2-il)-fenílj-tíourea (90% de rendimiento) como un sólido ligeramente amarillo. Etapa B: Una suspensión de 1-benzoil-3-[3-(3-cíano-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-feníl]-tiourea (241 mg, 0.530 mmol) en alcohol metílico (2.0 ml) y agua (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente conforme se agrega hidróxído de sodio (31 mg, 0.78 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C por 17h. La mezcla de reacción se concentró para remover alcohol metílico. Se agregó agua a la mezcla y el sólido se filtró, lavó con agua y se secó para dar 179 mg de [3-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenil]-tíourea, compuesto 767 (96% de rendimiento) como un sólido blanco.

EJEMPLO 1BZ Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-r4-(2-fenilquinazolin-4-ilamino)-fen¡ll-1H- indol-3-carbonitrilo (Compuesto 458) Una solución de 2-(4-aminofenil)-1-etil-6-metoxi-1 H-índol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.343 mmol), 4-cloro-2-fenil-quínazolina (83 mg, 0.34 mmol) y diisopropiletilamína (0.10 mL, 0.57 mmol) en etanol absoluto (3 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La solución se enfrió y se evaporó, y el residuo se tomó en acetato de etilo (50 mL). Esto se lavó con agua y salmuera saturada (50 mL cada una), después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, filtraron y evaporaron. El sólido resultante se trituró con éter, se colectó por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar 1 -etil-6-metoxi-2-[4-(2-fenilquinazol¡n-4-ilam¡no)-feníl]-1 /-/-indol-3-carbon¡tr¡lo (139 mg, 0.280 mmol, 82%).

EJEMPLO 1CA Preparación de [4-(3-ciano-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenil1- fosforamidato de dietilo (compuesto 772).

Una solución de 2-(4-aminofenil)-6-etox¡-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (148 mg, 0.484 mmol), clorofosfato dietílico (0.086 mL, 0.58 mmol) y diisopropiletilamina (0.10 mL, 0.57 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, después se caliento a 80°C por unas 24 h adicionales. La solución se enfrió y vertió en 50 mL de acetato de etilo. Esto se lavó con agua y salmuera saturada (50 mL cada una), después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, filtró y evaporó. El material residual se separó por cromatografia instantánea (eluyendo con 2/1 acetato de etílo/hexano sobre gel de silice 60) para proporcionar [4-(3-ciano-6-etoxi-1-etíl-1/-/-indol-2-il)-fenil]-fosforamidato de dietilo (108 mg, 0.245 mmol, 51 %) como un polvo blanco después de la evaporación. Los siguientes ejemplos se elaboran en forma similar: Compuestos 936, 937, 942, 943, 944, 1081.

EJEMPLO 1CB Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-[4-(5-metil-1 ,1-dioxo-1?6- M ,2,51tiadiazol¡din-2-il)-fen¡n-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 726).

Etapa A: A una solución de 2-(4-aminofenil)-1-etil-6-metox¡-1H-indol-3-carbonítrilo (202 mg, 0.693 mmol) en píridína (2.0 mL) se agregó el cloruro de N-ß-(cloroetílamino)sulfonílo (222 mg, 1.39 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 17h, después se agregó agua (12.0 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 2 mL). El extracto se lavó con HCl acuoso al 10% (2 X 2 mL), agua (2 X 2 mL), se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El producto crudo es purificado por cromatografía instantánea (0-5%, acetato de etilo/cloruro de metileno) para dar 217 mg de ?/-(2-cloro-etil)-?/'-[4-(3-ciano-1 -etíl-6-metoxi-1 H-indol-2-¡l)fenil] sulfamida, compuesto 724, como un sólido bronceado (75% de rendimiento). En forma similar son preparados los siguientes compuestos: Compuestos 540, 541 , 542, 574, 576, 704. Etapa B: A una solución de ? -(2-cloro-etil)-/V-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxí-1 /-/-indol-2-il)feníl]sulfamida (100 mg, 0.241 mmol) en DMF anhidro (1.25 mL), se agregó carbonato de potasio (71.0 mg, 0.514 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 17h, después diluyó con agua (7.5 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 X 2 mL) y el extracto se lavó con agua (2 X 2 mL), se secó sobre MgS0 y se concentró para dar 2-[4-( 1 , 1 -dioxo-1 ?6-[1 ,2,5]tiadíazolidín-2-il)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 725, como un sólido blanco (84 mg, 88% de rendimiento). En forma similar se preparó el siguiente compuesto: Compuesto: 705. Etapa C: A una solución de 2-[4-(1 ,1-dioxo-1 D6- [1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 /-/-¡ndol-3-carbonitrílo (34 mg, 0.086mmol) en DMF anhidro (1.0 mL) se agregó carbonato de potasio (25 mg, 0.18 mmol) y yodometano (20.4 mg, 0.144 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2h y después diluyó con agua (6.0 mL) para dar un precipitado. Lo precipitado se filtró, lavó con agua y se secó para dar 1 -etil-6-metoxí-2-[4-(5-metil-1 ,1 -d¡oxo-1?6-[1 ,2,5]tiad¡azolid¡n-2-¡l)-fen¡l]-1 H-indol-3-carbonítrilo, compuesto 726, como un sólido blanco (35 mg, 98% de rendimiento). En forma similar son preparados los siguientes compuestos: Compuesto 727, 1110.

EJEMPLO 1CC Preparación de éster propílico del ácido f4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H- indol-2-il)-2-fluorofen¡n-carbám¡co (compuesto 877).

Una mezcla bifásica de 2-(4-am?no-3-fluorofenil)-1-etíl-6-metoxi-1H-?ndol-3-carbon?trílo (74 mg, 0.24 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 1 Gb, y cloroformiato de propilo (0 033 mL, 0.29 mmol) en EtOAc (3 mL) y NaHC03 saturado (3 mL) se preparó a 0°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 24h. La reacción después se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases orgánicas se lavaron con H20 y NaCI saturado y después se secaron y concentraron. La cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos 10-40%) proporciona 60 mg (63%) de éster propílico del ácido [4-(3-cíano-1-et?l-6-metoxi-1/- -índol-2-il)-2-fluorofenil]-carbámico como un sólido blancuzco. Son preparados los siguientes compuestos en una forma similar. Compuestos 875, 876, 878, 879. Utilizando 2-(4-amino-3-metílfenil)-1-etil-6-metox?-1 H-?ndol-3-carbon?tr?lo, son preparados los siguientes compuestos: Compuestos: 963, 964, 965 Utilizando el mismo material de partida y procedimientos descritos en los Ejemplos 1 Y, son preparados los siguientes compuestos: Compuestos 871 , 872, 873, 874. En forma similar, utilizando 2-(4-amino-3-metilfenil)-1 -etíl-6-metoxi-1 -/-¡ndol-3-carbonitrilo, son preparados los siguientes compuestos: Compuestos 959, 960, 961 , g62. Utilizando el mismo material de partida y procedimientos descritos en los Ejemplos 1BU. son preparados los siguientes compuestos: 909, 910, 911. En un forma similar, utilizando 2-(4-amino-3-metílfenil)-1 -etíl-6-metoxi-1 H-¡ndol-3-carbonitrilo, son preparados los siguientes compuestos: Compuesto: 966, 967.

EJEMPLO CD Preparación de {4-[3-ciano-1 -etil-6-(2-imidazol-1 -il-etoxi)-1 H-indol-2-¡n- feníD-amida del ácido ciclopropancarboxílico (compuesto 1183).

Etapa A: A una solución del compuesto 2-(4-aminofeníl)-6-etoxi-1 -etil-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (3.66 g, 12 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1 Gb, en 20 mL de THF se agregó Et3N (3.37 ml) y cloruro de ciclopropancarbonilo (1.6 mL, 18mmol). La mezcla se agitó por 3h a temperatura ambiente. Después se agregan agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, lavó con salmuera (2X), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo es recristalizado con acetato de etilo y hexano para proporcionar 9g% de [4-(3-ciano-6-etoxi-1 -etil-1 /-/-indol-2-il)-feníl]-amida del ácido ciclopropancarboxílico. Etapa B: A una solución de [4-(3-ciano-6-etox¡-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropancarboxílico (4.4 g, 11.8 mmol) en 60 mL de DCM, se agregó BBr3 (6.65 mL, 70 mmol) a -10°C. Después de la adición, la mezcla se agitó por 3h a 0°C. Después se agregó NaHC03 acuoso a la mezcla cuidadosamente hasta que llegó a ser básica. El sólido crudo se colectó por filtración para dar 01 % de [4-(3-ciano-1-etíl-6-hidroxí-1/-/-indol-2-¡l)-fenilj-amida del ácido ciclopropancarboxílico y se usó por la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa C: A una solución de [4-(3-ciano-1-etil-6-hidrox¡-1H-indol-2-il)-feníl]-amida del ácido ciclopropancarboxílíco (4 g, 11.6 mmol) en 15 mL de MEK, se agregó K2C03 (8 g, 58 mmol) y 1-bromo-2-cloro-etano (6.7 mL, 70 mmol). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, lavó con salmuera (2X), se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 81 % de {4-[6-(2-cloroetoxi)-3-ciano-1 -etil-1 /-/-indol-2-il]-fenil}-amida del ácido ciclopropancarboxílico cruda.

Etapa D: A una solución de {4-[6-(2-cloroetoxi)-3-ciano-1 -etil-1 H-¡ndol-2-il]-fenil}-amída del ácido ciclopropancarboxílico (102 mg, 0.25 mmol) en 1.5 mL de acetonitrilo, se agregan Nal (46 mg, 0.275 mmol), K2C03 (138 mg, 1 mmol) e imidazol (51 mg, 0.75 mmol) en un tubo sellado. Después la mezcla se calentó a 00°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, lavó con salmuera (2X), se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto crudo es purificado por CLAR preparativa para dar 71 % de {4-[3-c¡ano-1-etil-6-(2-imidazol-1-¡l-etoxi)-1 -/-¡ndol-2-¡l]-fenil}-amida del ácido ciclopropancarboxílico. Usando el mismo procedimiento y sustituyendo los reactivos nucleofílicos apropiados, se proporcionaron los siguientes compuestos: Compuestos 052, 1025, 1054, 1000, 1001 , 1002, 1003, 1184, 1394, 1395, 1413, 1414.

EJEMPLO CE Preparación de [4-(3-ciano-1-etil-6-trifluorometoxiindol-2-il)fen¡namida del ácido etansulfónico (compuesto 881).

Etapa A: A una suspensión de f-BuONO (8.01 mL, 67.5 mmol) y CuCI2 (7.26 g, 54 mmol) en acetonitrilo (50 mL), a 61 °C con agitación suave, se agregó 2-nitro-4-trifluorometoxíanilina (10.0 g, 45.0 mmol) en forma de porciones. La mezcla se agitó a esta temperatura por 2h después de la adición. El solvente se removió en un rotoevaporador y el residuo se trató con HCl (6 N, 200 mL), y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Los extractos son combinados, secados sobre Na2S04 anhidro, y pasados a través de una almohadilla corta de gel de sílice. El solvente se removió y el residuo se agregó a una suspensión de cianoacetato de bencilo (7.88 g, 45 mmol) y K2CO3 (12.42 g, 90 mmol) en DMF (100 mL). Esta mezcla entonces se agitó a 45°C durante la noche y vertió en agua helada (700 mL), y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Los orgánicos son secados sobre Na2S0 anhidro y nuevamente pasados a través de una almohadilla corta de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. El solvente entonces se reemplaza con EtOH (160 mL), ácido acético (16 mL) y agua (16 mL), y la mezcla de reacción es hidrogenada sobre Pd/C al 5% (2.80 g) a 50 psi durante la noche. La mezcla se filtró sobre Celite y los volátiles son removidos en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (200 mL), lavó con Na2C03 (2 M, 2 x 50 mL), agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL) y se secó sobre Na2S04 anhidro. El producto crudo, obtenido después de la remoción del solvente, se cromatografió (gel de sílice, DCM/ Hexanos, 1/1 ) para proporcionar 6-trifluorometoxiindol (5.70 g, 63% basado en 2-nitro-4-trifluorometoxianilina). Etapa B: A una solución de 6-trifluorometoxíindol (2.68 g, 13.3 mmol) en DFM seco (10 mL) a 0°C, se agregó clorosulfonilisocíanato (2.35 g, 1.44 mL, 16.6 mmol). La mezcla entonces se llevó a a temperatura ambiente lentamente y se agitó por 1 h. La mezcla se vertió en hielo (100 mL) y se agitó por 1 h. Lo precipitado se colectó por filtración y lavó uniformemente con agua y se secó en vacío, lo cual es entonces disuelto en DMF (15 mL). A la solución se agregó K2C03 y Etl (2.59 g, 1.34 mL, 16.6 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Entonces se vertió en agua helada (200 mL).

Lo precipitado se colectó por filtración y lavó con agua, se secó en aire y purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM) para proporcionar 1 -etil-6-trifluorometoxiindol-3-carbonitrilo (2.90 g, 86%). Etapa C: A una solución del intermediario (2.03 g, 8.0 mmol) obtenido anteriormente, triísopropilborato (2.16 g, 2.65 mL, 12.0 mmol) en THF seco (15 mL) a -78°C, se agregó LDA (6.7 mL, 1.5 M, 10.0 mmol). La mezcla se agitó a -78°C por 15 min después de la adición, después lentamente se llevó a temperatura ambiente y se agitó por 30 min. Entonces se enfrió a -78°C y se siguió por la adición de 4-yodoanilina (2.10 g, 9.6 mmol), PdCI2(dppf) (0.29 g, 0.4 mmol), DMF (30 mL) y K2C03 (12.0 mL, 2.0 M, 24.0 mmol). La mezcla se llevó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche y vertió en agua helada (400 mL). Lo precipitado se colectó y lavó con agua, se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/DCM, 0.5/0.5) para proporcionar 2-(4-aminofen¡l)-1-etil-6-tr¡fluorometoxiindol-3-carbonitrilo ( 1.99 g, 72%). Etapa D: A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (31 mg, 0.1 mmol) en piridina seca (1.0 mL) se agregó cloruro de etansulfonilo (14 µL, 0.15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y diluyó con agua (5 mL). Lo orgánico se extrajo con DCM (5 mL) y lavó con HCl (2N, 2 x 3 mL), agua (2 x 4 mL) y salmuera (3 mL) y se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/DCM, 0.5/9.5) para proporcionar el producto, [4-(3-ciano-1-etil-6-trífluorometoxiindol-2-il)fenil]amida del ácido etansulfónico (33 mg, 83%).

Los compuestos 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889 son preparados utilizando la ruta anterior usando ya sea los alquilcloruros de sulfonilo apropriados (procedimiento 1Y) o cloroformiatos (procedimiento 1AJ).

EJEMPLO 1CF Preparación de 2-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenin-1-etil-6- (trifluorometoxi)indol-3-carbonitrilo (compuesto 903).

B(?''P r) LDA 2N HC I F3CO THF/ 0 °C ~ JA O - TA Etapa A: A una solución de 6-trifluorometoxiindol (3.01 g, 15.0 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (3.59 g, 16.5 mmol) en DCM (30 mL) a 40°C, se agregó DMAP (0.04 g) mientras se agita. Después de agitación durante la noche, la mezcla se lavó secuencialmente con 0.1 N HCl, agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/Hexanos, 1/0) para proporcionar 6-trífluorometoxi-1 /-/-indol-1-carboxílato de terc-butilo. Etapa B: El Boc-indol anterior y tríisopropilborato (4.73 g, 5.8 mL, 26.3 mmol) se disuelven en THF anhidro (20 mL) y la solución se enfría a 0°C. Mientras se agita, se agrega por goteo LDA (15.0 mL, complejo de 1.5 M mono-THF en ciciohexano, 22.5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 15 min y después a temperatura ambiente por 0.5h, seguida por la adición de HCl (6 N, 3.75 mL, 22.5 mmol) en un baño de agua helada. El solvente orgánico se removió en vacío y el residuo se suspendió en H20 (100 mL) y acidificó con HCl (6 N) a pH 4-5. Lo precipitado se colectó via filtración y lavó con agua y hexanos y se secó en aire para proporcionar ácido 1-Boc-6-trifluorometoxiindol-2-borónico (2.56 g, 49%). Etapa C: A una mezcla de ácido 1-Boc-6-trifluorometoxiindol-2-borónico preparada anteriormente (0.74 g, 2.1 mmol), 2-(4-yodofenil)isotiazolidin-1 ,1 -dióxido (0.76 g, 2.4 mmol), y PdCI2(dppf) (0.08 g, 0.1 mmol) en DMF (6.0 mL), se agregó solución de K2C03 (3.2 mL, 2.0 M, 6.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se vertió en agua helada (100 mL). Lo precipitado se colectó y lavó con agua y purificó por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc, 9/1 ) para proporcionar 1-Boc-2-[4-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-metoxiindol, el cual se trató con TFA al 50% en DCM (15 mL) a temperatura ambiente por 1 h. Después de la remoción de los volátiles, el residuo es cuidadosamente agitado con NaHC03 saturado por 0.5h. Lo precipitado se colectó vía filtración y lavó uniformemente con agua y se secó para proporcionar esencialmente puro 1-H-2-[4-(1 ,1-dioxidoisotiazolidín-2-il)fenil]-6-trifluorometoxiindol. Etapa D: a 0°C, se trató una solución del intermediario obtenido anteriormente en DFM seco (10 mL) con isocianato de clorosulfonilo (0.38 g, 0.23 L, 2.68 mmol). La mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche y vertió en agua helada (150 mL) después se agitó por 0.5h. Lo precipitado se colectó vía filtración y lavó uniformemente con agua y se secó en aire para proporcionar 1-H-2-[4-(1 ,1 -díoxido¡sotiazolidin-2-il)fenil]-6-trifluorometoxiindol-3-carbonitrilo (0.81 g, 90%). Etapa E: A una solución de 1 -H-2-[4-(1 ,1-dioxidoisotíazolidin-2-il)fenil]-6-trifluorometoxiindol-3-carbonitrilo (63 mg, 0.15 mmol) y K2C03 (62 mg, 0.45 mmol) en DMF (2.0 mL), se agregó yoduro de etilo (36 µL, 0.45 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche y vertió en agua helada (10 mL). Lo precipitado se colectó vía filtración, lavó con agua y purificó por cromatografía en columna para proporcionar 2-[4-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-6-trifluorometoxi-1-etilindol-3-carbonitrilo (59 mg, 88%). Son preparados los siguientes compuestos en la misma forma como se describe anteriormente: Compuestos 902, 904, 905, 006.

EJEMPLO 1CG Preparación de éster isopropílico del ácido [4-(3-ciano-1-ciclopropil-6- metoxiindol-2-il)fenillcarbámico (compuesto 1234).

Etapa A: A una suspensión de ácido 2-bromo-4-metoxífenilacétíco (24.5 g, 100 mmol) en DCM (100 mL), mientras se agita, se agrega DMF (-10 mL) hasta que todo el sólido desaparece, lo cual es seguido por la adición de DCC (22.66 g, 110 mmol) y HOBt (14.85 g, 110 mmol). Después de agitación a TA por 10 min, se agregó a la mezcla ciclopropilamina (8.55g, 10.4 mL, 150 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4h. El sólido se filtró y lavó uniformemente con DCM (300 mL). Lo filtrado se enfrió a -10°C y se agitó suavemente por 1 h y se filtró nuevamente para remover el derivado urea adicional. Lo filtrado se pasa a través de una almohadilla de gel de sílice y eluye con DCM/EtOAc, 8/2). Después de la remoción del solvente, la cíclopropilamida intermediaria se obtiene como un sólido blanco (28.34 g, 100%). Etapa B: Una mezcla de la amida anterior (14.2 g, 50.0 mmol), K2C03 (13.8 g, 100 mmol), Cul (0.74 g, 5.0 mmol) y N,N'-dimetilciclohexanodiamína (1.42 g, 1. 57 mL, 10.0 mmol) en tolueno (150 mL) se agitó a 110°C bajo atmósfera de N2 por 48h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre celite y lavó uniformemente con DCM. Lo filtrado se evaporó bajo presión reducida a sequedad y el residuo se cromatografió (DCM/EtOAc, 9.5/0.5) para proporcionar el producto, 1-ciclopropil-6-metoxioxindol como un sólido amarillo pálido (4.30 g, 42%). Etapa C: A una solución del oxindol obtenido anteriormente (5.0 g, 24.6 mmol) en DCM seco (25 mL), a 0°C, se agregó DIBAL-H (1.0 M en DCM, 35.0 mL, 35.0 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4h y se enfrió nuevamente a 0°C, seguida por la adición de HCl (2 N) por goteo. La capa de DCM se lavó con HCl (2 N, 10 mL) agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El producto crudo obtenido después de la remoción del solvente se cromatografíó (hexanos/EtOAc, 9.5/0.5) para proporcionar el 1-ciclopropil-6-metoxiindol como un aceite incoloro (4.52 g, 98%). Etapa D: A una solución de 1 -ciclopropil-6-metoxilindol (3.29 g, 17.6 mmol) en DFM seco (30 mL), a 0°C, se agregó isocíanato de clorosulfonilo (3.11g, 1.91 mL, 22.0 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2h, seguida por levantamiento acuoso. La cromatografía (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 9/1 ) proporcionó 3-ciano-1- ciclopropil-6-metoxiindol (3.05 g, 82%). Etapa E: A una solución del intermediario (2.65 g, 12.5 mmol) obtenido anteriormente y borato de triisopropilo (3.38 g, 4.14 mL, 18.8 mmol) en THF seco (18 mL) a -78°C, se agregó LDA (10 mL, 1.5 M, 15.0 mmol). La mezcla se agitó a -78°C por 15 min después de la adición, después lentamente se llevó a temperatura ambiente y se agitó por 30 min. Entonces se enfrió a -78°C y se siguió por la adición de 4-yodoanilina (3.29 g, 15.0 mmol), PdCI2(dppf) (0.46 g, 0.6 mmol), DMF (40 mL) y K2C03 (18.8 mL, 2.0 M, 37.6 mmol). La mezcla se llevó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche y después se vertió en agua helada (400 mL). Lo precipitado se colectó y lavó con agua, y después del secado, se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/DCM, 0.5/9.5) para proporcionar 2-(4-aminofenil)-1-ciclopropil-6-metoxiindol-3-carbonitrilo (2.84 g, 75%). Etapa F: A una solución del compuesto obtenido en la Etapa E (61 mg, 0.2 mmol) en piridina seca (2.0 mL) se agregó isopropílcloroformiato (0.3 mL, 1.0 M, 0.3 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y diluyó con agua (10 mL). La capa orgánica se extrajo con DCM (10 mL) y lavó con HCl (2N, 2 x 3 mL), agua (2 x 4 mL) y salmuera (3 mL) y se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/DCM, 0.5/9.5) para proporcionar el producto, éster isopropílico del ácido [4-(3-ciano-1-ciclopropil-6-metoxiíndol-2-il)fenil]carbámico (66 mg, 85%). Compuestos 1235 y 1236 son preparados utilizando la química anterior.

EJEMPLO 1CH Preparación de 1 -alil-6-metoxi-2-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)-fenill-1 H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 938).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Gb, sustituyendo 1-al¡l-6-metoxí-1/-/-¡ndol-3-carbon¡tr¡lo (92.3 mg, 0.43 mmol) y 1-(4-yodofenil)-pírrolidin-2-ona se proporciona 99.0 mg (61.3% de rendimiento) de compuestos 938.

EJEMPLO 1CI: Preparación de 6-ciclopropoxi-2-f4-(1 ,1-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)-feniH- 1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 1046) Etapa A: A una solución de 6-hidroxi-1 -etil-1 H-indoI-3-carbonítrilo (503.9 mg, 2.70 mmol) en 5 mL de DMF se agregó K2C03 anhidro (1.12 g, 8.12 mmol) y 1-bromo 2-fluoroetano (413.7 mg, 3.29 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80°C hasta completar el consumo del material de partida como se determina por TLC. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó terc-butóxido de potasio (solución en THF 1 M, 5.5 ml, 5.43 mmol), y la agitación se continua a 80°C durante la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc (30 mL) y HCl 1 N (20 mL). La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, NaCI saturado y se secó y concentró. El producto se aisló por cromatografía (EtOAc/hexanos, 10-25%) sobre gel de sílice para proporcionar 430.2 mg (74.9%) 1-etil-6-viniloxí-1 /-/-indol-3-carbonitrilo como un sólido blanco. Etapa B: vía a jeringa, se agregó dietil zinc a una mezcla de 1-etil-6-v¡niloxi-1 /-/-indol-3-carbon¡trilo (288.1 mg, 1.36 mmol), cloroyodometano (268.9 mg, 1.53 mmol) y 5 ml de 1 ,2-dícloroetano durante un periodo de 10 min, manteniendo la temperatura a -10°C. La mezcla se calentó a 20-25°C por 20 min, y después se enfrió nuevamente a 0°C. Se agregan en secuencia NH4CI saturado (15 mL), hidróxído de amonio concentrado (15 mL), y acetato de etilo (15 mL) a esta temperatura, y se agitó por 10 mín. Después que las fases son separadas, la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NH CI saturado (10 mL), se secaron sobre MgS04 y después la solución se concentró y el producto se purificó por cromatografía, eluyendo con 15-30% de acetato de etílo/hexanos para proporcionar 140.5 mg (45.7% de rendimiento) de 6-ciclopropoxi-1 -etil-1 /-/-indol-3-carbonítrilo como un sólido amarillo.

Etapa C: Utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Gb sustituyendo 4-yodoan?lina con 1 ,1 -dióxido de 2-(4-yodo-fenil)-isotiazolidina se proporciona el compuesto del título. En forma similar, siguiendo las etapas A a C, anterior, también se preparó el compuesto 1047.

EJEMPLO CJ [4-(3-ciano-6-dif luorometoxi-1 -etil-1 H-indoel-2-il)-fenill-amidá del ácido propan-1 -sulfónico (compuesto 928). 4 K2C03 (3M, aq ) PdCI2dppí Etapa A: una solución de 6-difluorometox¡-1 -etil-1 H-índol-3-carbonitrilo (316.3 mg, 1.34 mmol) y borato de triisopropilo (402.9 mg, 2.14 mmol) en THF (15 mL) se enfrió a -78°C y se trató con LDA (1.5 M mono-THF en ciciohexano, 1.07 mL, 1.61 mmol). Después de la adición, el baño de acetona/hielo seco se intercambió por un baño de agua helado y la solución se agitó además por 30 min. La solución se enfrió a -78CC y se agregan en secuencia una solución de 4-yodoanilina (29g.5 mg, 1.37 mmol) en DMF (8 mL), K2C03 (2M, 2.01 mL, 6.02 mmol) y PdCI2dppf (51.3 mg, 0.07 mmol). La mezcla se desgasificó por tres ciclos consecutivos de bombeo a vacío/purga de N2 y se agitó durante la noche (aprox. 16h). La mezcla de reacción se vertió en 4 volúmenes de agua, y se agregan 4 volúmenes de acetato de etilo. Las fases son separadas, y la fase acuosa se extrae con más acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron por agua, NaCI saturado y después se secaron sobre MgS04anhidro, filtraron y evaporaron. El material restante es purificado por cromatografía en columna, eluyendo con 5-15% de acetato de etilo/hexanos sobre gel de sílice para proporcionar 304.5 mg (70%) del anilina intermediaria como un sólido blanco. Etapa B: Utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1Y y sustituyendo cloruro de n-propílsulfonil se proporciona el compuesto del título. Los siguientes compuestos se elaboran usando esencialmente el mismo procedimiento y sustituyendo otros cloruros de sulfonilo: Compuestos 929, 930, 931.

EJEMPLO 1 CK Éster metílico del ácido [4-(3-ciano-6-difluorometoxi-1 -etil-1 H-indol-2-iQ- fenill-carbámico (compuesto 1130).

Una solución de 2-(4-aminofeníl)-6-difluorometox¡-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (200 mg, 0.61 1 mmol) y mcloroformiato de etilo (95 µl, 1.23 mmol) en acetato de etilo (2 mL) se trató con solución acuosa de carbonato de potasio 2 M (0.370 mL, 0.74 mmol), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante la noche. Se agregó solución saturada de salmuera (1 mL), y la mezcla se agitó por 10 minutos. La capa orgánica se removió, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, filtró y evaporó. El sólido resultante se trituró con 1/1 éter-hexano, se colectó por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. Similarmente preparados a partir de reactivos apropiados son: Compuestos 1 131 , 1 132, 1 133, 1 134, 1 135.

EJEMPLO 1CL 1-[4-(3-ciano-6-difluorometoxi-1 -etil-1 AY-indol-2-il)-fenip-3-propil-urea (Compuesto 893).

Una solución — de 2-(4-aminofehíl)-6-difluorometox¡-1 -etil-1 H-indol-3-carbonítrilo (200 mg, 0.611 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2 mL) se trató con n-propílísocianato (115 mL, 1.23 mmol) y trietilamina (170 mL, 1.22 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, y después se concentró. El material residual se separó por cromatografía sobre gel de sílice (1/2 acetato de etílo-hexano) para proporcionar el producto del título como un sólido. Similarmente preparados a partir de los reactivos apropiados son: Compuestos 892, 894.

EJEMPLO 1CM Preparación de f4-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etoxi-1H-indol-2-il)-fenip-amida del ácido morfolin-4-carboxílico (compuesto 1166).

Etapa A: 6-Etoxi-1 H-indol-3-carbonítrilo (2.8 g, 15 mmol), preparado como se muestra en el Ejemplo 1A, etapa A, se combina con Cs2C03 (11.6 g, 35.6 mmol), DMF (21 mL), y bromuro de ciclobutilo (1.73 mL, 17.9 mmol) en un tubo tapado. La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 8h. Esto entonces se apagó con H20 (200 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó nuevamente con H20, y después con salmuera. La fase orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/CH2CI2 50-100%) proporciona 1-ciclobutil-6-etoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (3.00 g, 83%) como un sólido blanco.

Etapa B: Siguiendo esencialmente el procedimiento en el Ejemplo 1 Gb, se convirtió 1-ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (3.0 g, 12.4 mmol) vía acoplamiento Suzuki para proporcionar 2-(4-aminofenil)-1-ciclobutil-6-etoxi-1 /-/-indol-3-carbonitrilo (2.60 g, 68%) como un sólido blancuzco. Etapa C: 2-(4-amínofenil)-1 -ciclobutíl-6-etoxi-1 /-/-¡ndol-3-carbonitrilo (40 mg, 0.12 mmol), cloroformiato de 4-nitrofenilo (60 mg, 0.30 mmol), CH CI2 (400 µL), y piridina (25 µL, 0.31 mmol), se agitaron a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó morfolina (60 µL, 0.70 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente por unos 30 mín adicionales, la mezcla de reacción se diluyó en CH2CI2 y se lavó con NaOH diluto acuoso para remover el derivado nitrofenol amarillo. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 7/3) proporcionó [4-(3-ciano-1-cíclobutíl-6-etoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenilj-amida del ácido morfolin-4-carboxílico (53 mg, 100%) como un sólido blanco. Son preparados los siguientes compuestos en una forma similar, usando la amina apropiada en la etapa final: Compuestos 1087, 1088, 1089, 1119, 1159, 1168, 1191 , 1266, 1288, 1324, 1325, 1326.

EJEMPLO 1CN Preparación de éster 1-ciclopropil-etílico del ácido rac-[4-(3-ciano-1- ciclobutil-6-etoxi-1H-indol-2-il)-fenil1-carbámico (compuesto 1147). 2-(4-Aminofenil)-1 -ciclobutil-6-etox¡-1 H-indol-3-carbonítrilo (50 mg, 0.15 mmol), preparado como en el Ejemplo 1 CM, Etapa B, se combina con cloroformiato de 4-nitrofenilo (76 mg, 0.38 mmol), DCE (0.5 mL), y piridina (30 µL, 0.37 mmol). Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente por 1 h. se agregó Rac-ciclopropilmetilcarbinol (100 µL, 0.98 mmol). Esta mezcla se calentó a 75°C durante la noche. La mezcla de reacción después se diluyó en CH2CI2 y se lavó con NaOH acuoso díluto para remover el derivado nitrofenol amarillo. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografia sobre gel de sílice (CH2CI2) proporciona éster 1-ciclopropil-etílíco del ácido rac-[4-(3-cíano-1-ciclobutil-6-etoxi-1 /-/-indol-2-íl)-fenil]-carbámico (40 mg, 60%) como un sólido blanco. Son preparados los siguientes compuestos en una forma similar, usando los alcoholes apropiados Compuestos 1146, 1158, 1167, 1192, 1208, 1209, 1210, 1215, 1216, 1240, 1241, 1242, 1243, 1244, 1246, 1247, 1248, 1249, 1250, 1264, 1265, 1267, 1268, 1281, 1282, 1283, 1286, 1287, 1289, 1290, 1291, 1292, 1294, 1295,12g6. 12g7,12 8, 1299, 1312, 1313 EJEMPLO 1CO Preparación de 1-ciclóbutil-6-etoxi-2-(4-etilaminofenil)-1H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 1239).

CN O <" t> H -, H í) I __ H — J| J —^ r-N Etapa A 2-(4-Am?nofen?l)-1 -c?clobut?l-6-etox?-1 H-indol-3- carbonitnlo (600 mg, 1 81 mmol), preparado como en el Ejemplo 1 CM, Etapa B, se suspende en CH2CI2 (18 mL), y Et3N (390 µL, 2 7 mmol) Se agregó por goteo tpfluoroanhídrido acético (310 µL, 2 2 mmol) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, después de tal tiempo, la díssolución se completa. La mezcla de reacción es entonces lavada con solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó y concentró para proporcionar ?/-[4-(3-cíano-1 -ciclobutil-6-etoxi-1 H-indol-2-¡l)-fen¡l]-2,2,2-trifluoro-acetamida (802 mg, 100%) como un sólido amarillo. Etapa B: ?/-[4-(3-Ciano-1 -c¡clobut¡l-6-etox¡-1 H-indol-2-il)-fenil]-2,2,2-trifluoro-acetamida (800 mg, 1.8 mmol) se disolvió en DMF (10 mL). Se agregó NaH (140 mg, 60% de suspensión en aceite, 3.5 mmol). Esto se agitó a temperatura ambiente por algunos minutos, después de lo cual, se agregó yoduro de etilo (176 µL, 2.2 mmol). Esto se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después a 75°C por 6h. Son necesarias porciones adicionales de NaH (200mg, 5.0 mmol) y yodoetano (200 µL, 2.5 mmol) para empujar la reacción adicional. Esta se calentó durante la noche a 75°C. Se agregó yoduro de etilo adicional (200 µL, 2.5 mmol). Esto se calentó por otras 2h. La mezcla de reacción después se diluyó en H20 y se extrajo en EtOAc. La capa de EtOAc se secó y concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2) proporcionó 384 mg de una mezcla inseparable de ?/-[4-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etoxi-1 /-/-¡ndol-2-¡l)-feníl]-N-etil-2,2,2-tr¡fluoro-acetamida esperada y 1 -ciclobutil-6-etoxi-2-(4-etílamino-fenil)-1 - -indol-3-carbonitrilo hidrolízado. Etapa C: La mezcla cruda a partir de la etapa previa se disolvió en metanol (5 mL). Se agregó NaOH 6N (1.0 mL, 6 mmol), y la mezcla se calentó a 80°C por 1 h. La mezcla de reacción después se diluyó en H20 y se extrajo en CH2CI2. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2) proporciona 1-ciclobutil-6-etoxi-2-(4-etilam¡nofenil)-1 H-¡ndol-3-carbonitrilo puro (343 mg, 53% durante dos etapas) como un sólido blanco. 1-Ciclobutíl-2-(4-dietilamino-fenil)-6-etoxi-1 H-indol-3-carbonítrilo (compuesto 1217, 77 mg, 11 %) se aisló como un derivado de la reacción descrita en el Ejemplo 1 CO, Etapa B.

EJEMPLO 1CP Preparación de éster ciclopentílico del ácido [4-(3-ciano-1-ciclobutil-6- etoxi-1H-indol-2-il)-fen¡p-etil-carbámico (compuesto 1251). 1 -Ciclobutil-6-etoxí-2-(4-etilaminofeníl)-1 H-indol-3-carbonitrílo (35 mg, 0.10 mmol), preparado como en el Ejemplo 1 CO, etapa C, se disolvió en piridina (300 µL). Se agregó cloroformiato de ciclopentilo (25 µL, 0.17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5h. Se agregó más cloroformiato (10µL, 0.07 mmol) para conducir la reacción a terminación. Después de 90 min adicionales de agitación, la mezcla de reacción se dividió entre HCl acuoso y EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice proporciona éster ciclopentílico del ácido [4-(3-ciano-1-ciclobutil-6-etoxi-1 /- -indol-2-il)-fenil]- etil-carbámico (41 mg, 87%) como un sólido blanco. El compuesto 1252 se prepara similarmente usando el cloroformiato apropiado.

EJEMPLO 1CQ Preparación de éster isopropílico del ácido {4-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(3- [1,2,41triazol-1-il-propoxi)-1H-indol-2-¡n-fenil)-carbámico (compuesto 1255).

Etapa A: A una solución de éster isopropílíco del ácido [4-(3-ciano-1-ciclobutil-6-metoxi-1 /-/-indol-2-il)-fenil]-carbámico (050 mg, 2.35 mmol) en DCM (10 mL), se agregó BBr3 (556 uL, 5.0 mmol) durante un periodo de 20 min. La mezcla de reacción se agitó además por 1 h a temperatura ambiente y después se agregó agua (1 mL). Los solventes son removidos bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y después se vertió en agua fría.

Lo precipitado se colectó por filtración y lavó con hexano y se secó en vacío para proporcionar éster ¡sopropílico del ácido [4-(3-ciano-1-ciclobutil-6-hidroxi-1H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (650 mg, 71 %). Etapa B: A una solución de éster isopropílico del ácido [4-(3-ciano-1-ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (340 mg, 0.87 mmol) en DMF (2 mL), se agregó K2C03 (132 mg, 0.96 mmol) y 3-bromo-1-cloropropano (172 uL, 1.75 mmol) y la reacción se agitó por 5h a 60°C. La mezcla de reacción entonces~vertíó en agua fría y lo precipitado se colectó por filtración y lavó con hexano y se secó en vacío para proporcionar 370 mg (92%) del producto deseado. Etapa C: A una solución de éster isopropílico del ácido {4-[6-(3-cloro-propoxi)-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il]-fenil}-carbámico (37 mg, 0.08 mmol) en CH3CN (1 mL), se agregó yoduro de sodio (71 mg, 0.48 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. El solvente entonces se evaporó y el residuo se diluyó con DMF anhidro (1 mL) y después se trató con la sal sódica de 1 ,2,4-triazol (0.16 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y trituró con hexano y lo precipitado se colectó por filtración y lavó bien con acetato de etilo en hexano al 50% y se secó en vacío para proporcionar éster isopropílico del ácido {4-[3-ciano-1-ciclobutil -6-(3-[1 ,2,4]triazol-1-il-propoxi)-1 H-indol-2-il]-fenil}-carbámico, compuesto 1255 (31 mg, 78%).

Los siguientes compuestos se elaboran en forma similar siguiendo las etapas A-C, anteriores: Compuestos 1253, 1254, 1260, 1261 , 1262, 1427, 1430.

EJEMPLO 1CR Preparación de éster isopropílico del ácido (4-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2- [1 ,2,41triazol-1-il-etoxi)-1fí-indol-2-¡n-fenil)-carbámico (compuesto 1276).

Etapa A: A una solución de éster isopropílico del ácido [4-(3-ciano-1-ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-¡l)-fenil]-carbám¡co (390 mg, 1.0 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó K2CO3 (414 mg, 3.0 mmol) y 3-bromo-1-cloroetano (250 uL, 3.0 mmol) y la reacción se agitó por 18h a 80°C. La mezcla de reacción entonces vertió en agua fría y lo precipitado se colectó por filtración y lavó con hexano y se secó en vacío para proporcionar 420 mg, 93% del producto deseado. Etapa B: A una solución de éster ¡sopropílíco del ácido {4-[6-(3-cloroetoxi)-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-¡l]-fenil}-carbám¡co (42 mg, 0.09 mmol) en CH3CN (1 mL), se agregó yoduro de sodio (56 mg, 0.37 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con DMF anhidro (1 mL) y después se trató con la sal sódica de 1 ,2,4-triazol (0.18 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y trituró con hexano. Lo precipitado se colectó por filtración y se lavó bien con acetato de etilo en hexano al 50% y se secó en vacío para proporcionar éster isopropílíco del ácido {4-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(3-[1 ,2,4]triazol-1-il-etoxi)-1/-/-indol-2-íl]-fen¡l}-carbámico, compuesto 1276 (28 mg, 64%). Los siguientes compuestos se elaboran en forma similar siguiendo las etapas A y B, anteriores: Compuestos 1269, 1270, 1271 , 1272, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1434, 1435.

EJEMPLO 1CS Preparación de éster 1-ciclopropil-etílico del ácido {4-r3-ciano-1- ciclobutil-6-(2-[1,2,41triazol-1-¡l-etoxi)-1H-indol-2-¡n-fenil)-carbámico (compuesto 1329).

Etapa A: a una solución de 2-(4-aminofeníl)-1-ciclobutil-6-hidroxi-1 /- -indol-3-carbonitrilo (909 mg, 3 mmol) en piridina (5 mL), se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (6 mmol) a temperatura ambiente y después se agitó por 2h a temperatura ambiente. A la reacción se agregó cíclopropilmetil carbinol y después se agitó por 8h a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc y trituró con hexano. Lo precipitado se colectó por filtración y lavó con hexano y se secó en vacío para proporcionar éster 1-ciclopropil-etílico del ácido [4-(3-ciano-1-cíclobutil-6-hidroxi-1 /-/-indol-2-il)-fenil]-carbám¡co (9 6 mg, 80%).

Etapa B: A una solución de éster 1-ciclopropil-etílico del ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 /-/-indol-2-il)-fenil]-carbámíco (1.5 g, 3.61 mmol) en CH3CN (8 mL) se agregó K2C03 (1.5 g, 10.8 mmol) y 2-bromo-1-cloroetano (805 uL, 10.8 mmol) y la reacción se agitó por 18h a 80°C. La mezcla de reacción entonces vertió en agua fría y lo precipitado se colectó por filtración y lavó con hexano y se secó en vacío para proporcionar 1.46 g, 84% del producto deseado. Etapa C: A una solución de éster 1-ciclopropil-etílico del ácido {4-[6-(2-cloroetoxí)-3-ciano-1-ciclobutil-1 /-/-indol-2-il]-fenil}-carbámico (1.46 g, 3.05 mmol) en CH3CN (10 mL), se agregó yoduro de sodio (1.84 g, 12.22 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con DMF anhidro (20 mL) y después se usó sin purificación adicional. A 1 mL de la solución de DMF que contiene yodoetilo intermediario (0.153 mmol) se agregó la sal sódica de 1 ,2,4-triazol (0.31 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 0.5 mL DMF y el producto deseado es purificado por CL preparativa para dar éster 1-ciclopropil-etílico del ácido {4-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(2-[1 ,2,4]tr¡azol-1-il-etox¡)-1W-indol-2-il]-fenil}-carbámíco, compuesto 1320 (23 mg, 29%). Los siguientes compuestos se elaboran en forma similar siguiendo las etapas A-C, anteriores: Compuestos 1327, 1328.

EJEMPLO 1CT Preparación de l- -rS-ciano-l-ciclobutil-e-Q-H^?Itriazol-l-il-propoxi)- 1H-indol-2-ill-fenil}-3-isopropil-urea (compuesto 1314).

Etapa A: A una solución de 1-[4-(3-cíano-1-ciclobutil-6-metoxi-1H-índol-2-il)-fenil]-3-isoprop¡l-urea (2.21 g, 5.49 mmol en CH2CI2 (30 mL), se agregó una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (16.5 mL, 16.5 mmol) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo por 1 h. La mezcla de reacción es entonces vertida en hielo y se agrega NaHC03 1 M acuoso, hasta que el pH es 7-8. El producto se extrajo con 100 mL de acetato de etilo (3X) y las fases orgánicas se lavaron con 100 mL de NaCI saturado. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgS0 . Se removió el solvente para recuperar 1.95 g (92%) de 1-[4-(3-ciano-1-ciclobutil-6-hidrox¡-1/-/-¡ndol-2-il)-feníl]-3-isoprop¡l-urea, como un sólido bronceado. Etapa B: A una solución de 1-[4-(3-ciano-1-ciclobutil-6-h¡drox¡- 1 H-indol-2-il)-fenil]-3-isopropil-urea (750 mg, 1.93 mmol) en 10 mL de acetonitrilo se agregó K2C03 anhidro (800 mg, 5.79 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (382 µL, 3.86 mmol). Después de agitación durante la noche a 80°C, la mezcla de reacción se enfrió y se removió el solvente. La reacción es suspendida nuevamente en 100 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 200 mL de H20, y la fase acuosa se extrajo nuevamente 2X con 100 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre MgS04 y el solvente se removió para proporcionar 769 mg (86%) de 1-{4-[6-(3-cloropropoxi)-3-ciano-1 -ciclobutil-1 /- -indol-2-il]-fenil}-3-ísopropil-urea como un polvo bronceado. Etapa C: A una solución de 1-{4-[6-(3-cloropropoxi)-3-cíano-1-ciclobutil-1 /-/-indol-2-il]-fenil}-3-isopropil-urea (400 mg, 0.860 mmol) en 8 mL de acetonitrilo/DMF, (4/1 ) se agregó Nal anhidro (258 mg, 1.72 mmol). Después de agitación durante la noche a 60°C, la reacción mostró conversión a un producto por LCMS-UV. La mezcla de reacción se enfrió, el solvente se removió y se disolvió nuevamente en DMF a un volumen total de 14.0 mL. Etapa D: a 1 mL de la solución anterior de DMF, se agregó 1-{4-[3-ciano-1 -ciclobutil-6-(3-yodopropoxi)-1 A-/-indol-2-il]-fen¡l}-3-isopropíl-urea (34 mg, 0.062 mmol) sal sódica de 1 ,2,4-triazol anhidro, (10.0 mg, 0.110 mmol). Después de agitación durante la noche a ta, la mezcla de reacción se filtró y purificó por CL preparatoria/purificación por UV. El solvente se removió para obtener 12.3 mg (40%) de 1-{4-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(3-[1 ,2,4]tríazol-1-¡l-propoxí)-1 /-/-indol-2-il]-fenil}-3-isopropil-urea (compuesto 1314), como un polvo blanco. Son preparados los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento anterior: Compuestos 1306, 1307, 1308, 1309, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321 , 1323 y 1324.

EJEMPLO ICU Preparación de éster 1-ciclopropil-etílico del ácido [4-(3-ciano-1- c¡clobutil-6-pirimidin-2-il-1 H-indol-2-il)-fenill-carbámico (compuesto 2419) líN cl CN o )- ] PdCPP j),, (f T V CsF . C 100BC Etapa 1. En una solución de éster 1-ciclopropíl-etílico del ácido [4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-hídroxi-1 H-índ¡l-2-il)-fenil]-carbánico (1.8 g, 4.3 mmol) en CH2CI2 (20 ml) a 0°C, se agregó piridina (2.74 g, 34.6 mmol), seguido por la adición lenta de una solución de Tf20 (3.67 g, 13.0 mmol) en CH2CI2, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10°C. Después de la terminación, la mezcla de reacción se lavó con HCl diluto, agua y salmuera, y se secó sobre MgS0 , se concentró y trituró con hexanos para proporcionar el producto como un sólido (1.8 g, 96%). Etapa B. Una mezcla de éster 3-ciano-1-cíclobutil-2-[4-(1-ciclopropil-etoxicarbonilamino)-fenil]-1 H-indol-6-ilo del ácido trífluoro-metansulfónico (1.1 g, 2.0 mmol), bis(pínacolato)diboro (0.56 g, 2.2 mmol), Pd(dppf)CI2 (40 mg, 0.06 mmol), dppf (24 mg, 0.06 mmol) y acetato de potasio (0.59 g, 6.0 mmol) en dioxano (12 ml), se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reación se diluyó con EtOAc, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, concentró y purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc), para proporcionar el producto como un sólido (0.96 g, 91 %). Etapa O Ua mezcla de éster 1-ciclopropil-etílico del ácido {4-[3-ciano-1 -ciclobutil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxoborolan-2-il)-1 H-indol-2-il]-fenil}-carbámico (0.2 g, 0.38 mmol), 2-cloropirimidina (39 mg, 0.34 mg), Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.095 mmol) y fluoruro de cesio (0.116 g, 0.76 mmol) en DME (2.0 ml), se agitó a 100°C por 16 horas. La mezcla entonces se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró y purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc), para proporcionar éster 1-ciclopropil-etílico del ácido [4-(3-ciano-1-c¡clobutil-6-p¡rimidin-2-il-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico como un sólido (0.15 g, 82%).

EJEMPLO 1CV Preparación de éster 1-ciclopropil-etílico del ácido [4-(3-ciano-1- ciclobutil-6-piridin-2-il-1H-indol-2-il)-fenill-carbámico (compuesto 2417) c r ' o : r?6n CN O . <] - o J l C l, — MH !JH T ?>" - " " . - -1J P i Jl P F M I l . pl < f DM " Y''~ A una solución de éster 3-c?ano-1-c?clobut?l-2-[4-(1-cíclopropil- etox?carbon?lam?no-fen?l]-1 H-?ndol-6-?lo del ácido trifluoro-metansulfóníco, como en el Ejemplo 1 CU Etapa A (200 mg, 0 37 mmol) en DMF (2.0 ml), se agregó 2-(tr?but?lestan?l)pirid?na (160 mg, 0.44 mmol), Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.018 mmol), Cul (7 mg, 0.037 mmol) y CsF (111 mg, 0.73 mmol). La mezcla se agitó a 80°C por 2 horas, se trató con éter (20 ml) y fluoruro de potasio (0.5 g).

La mezcla se agitó por otra hora y filtró. Lo filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, concentró y purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc) para proporcionar éster 1-c?cloprop?l-etíl?co del ácido [4-(3- ciano-1-ciclobutil-6-p?ridin-2-il-1 H-?ndol-2-?l)-fen?l]-carbámíco como un sólido (82 mg, 47%) EJEMPLO 1CW Preparación de éster 1-ciclopropil-etílico del ácido (R)-{4-[3-ciano-1- ciclobutil-6-(pirimidin-2-iloxi)-1 H-indol-2-il1-fenil}carbámico (compuesto 2210) HO— - - -AH _0H -O- NCO Etapa A: A una suspensión de 4-yodofenilisocíanato (0.84 g, 3.5 mmol) en CH2CI2 (6 mL), se agregó (R)-l-ciclopropiletanol (0.67 mL, 6.0 mmol). La solución fue entonces directamente sometida a cromatografía en gel de sílice (CH2CI2) para proporcionar éster 1-ciclopropil-etílico del ácido (R)-(4-yodo-fenil)carbámico )1.05 g, 93%). Etapa B: A una solución de (R)-1-ciclobutil-6-hidroxi-1 H-índol-3-carbonitrilo (0.53 g, 2.5 mmol), triísopropilborato (0.86 ml, 3.75 mmol) en THF (7.5 mL) a -78°C, se agregó LDA (1.5 mono THF en ciciohexano, 3.82 mL, 5.75 mmol). La mezcla se agitó a -78°C por 10 minutos y después a temperatura ambiente por 30 minutos, seguida por la adición de éster 1 -cíclopropiletílico del ácido (4-yodo-fenil)-carbámico (0.83 g, 2.5 mmol) y PdCI2(dppf) (0.055 g, 0.075 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se chorreó con nitrógeno antes de la adición de DMF (15 ml) y K2C03 ac. (2.0 m, 3.75 ML, 7.5 MMOL). El baño enfriante se removió y la mezcla se agitó durante la noche, se vertió en agua helada (100 ml) y se neutralizó con ácido acético. Lo precipitado se fltró, lavó con salmuera, secó en aire y disolvió en CH2CI2, se purificó en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 9:1 ), para proporcionar éster 1-ciclopropil-etílico del ácido (R)-[4-(3-cíano-1-ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico como un sólido (0.58 g, 56%). Etapa C: Una mezcla de éster 1-ciclopropil-etílico del ácido (R)-[4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámíco (0.083" g, 0.2 mmol), Cs2C03 (0.163 g, 0.5 mmol), 2-cloropirimidina (0.046 g, 0.4 mmol) en DMF (2.0 ml), se agitó a 70°C por 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (15 ml) y lo precipitado se colectó vía filtración y se lavó con agua, purificó en gel de seílice ((CH2CI2/EtOAc, 9.5:0.5) para proporcionar éster 1-ciclopropil-etílíco del ácido (R)-{4-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(pirímid¡n-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]-fenil}carbám¡co (0.073 g, 74%).

EJEMPLO 1CX Preparación de éster 1-ciclopropiletílico del ácido (R)-{4-[3-ciano-1- ciclopropil-6-(pirimidin-2-iloxi)-1H-indol-2-¡n-fenil}-carbámico (compuesto 2217).

Etapa A: Una mezcla de 3-yodoaniso (2.38 ml, 20.0 mmol), ciclopropilamína (2.10 ml, 30.0 mmol), K3P04 (8.48 g, 40.0 mmol), Cul (0.19 g, 1.0 mmol), etilenglicol (2.23 ml, 40.0 mmol) e isopropanol (20 ml), se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y suspendió en CH2CI2 (100 ml) y agua (100 ml). La mezcla entonces se trató con hidróxido de amoníaco ac. al 28% hasta que los sólidos se disolvieron. La capa orgánica se separó, secó sobre Na2S04, y purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/hexano, 6:4), para proporcionar ciclopropil(3-metoxifenil)amina como aceite incoloro (1.52 g, 47%). Etapa B: A una mezcla de ciclopropil(3-metoxifenil)amina (1.52 g, 9.3 mmol), KOH (1.57 disuelto en 8 ml de H20) y EtOAc (15 ml) a 0°c, se agregó por goteo, con agitación vigorosa, cloruro de cloroacetilo (1.12 ml, 14.0 mmol). La mezcla se agitó por 30 minutos adicionales, se lavó con agua (3 x 350 ml), concentró y purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/hexano 1 :1 ), para proporcionar 2-cloro-N-ciclopropíl-N-(3-metoxi-fenil)acetamida como un sólido (1.80 g, 81%). Etapa C: Una mezcla de 2-cloro-N-ciclopropil-N-(3-metoxi-fenil)-acetamída (1.25 g, 5.2 mmol), Pd(OAc)2 (0.06 g, 0.26 mmol), Et3N (0.70 g, 1.10 mL, 7.8 mmol), bifenil-2-il-di-terc-butil-fosfano (0.155 g, 0.52 mmol) en tolueno (6.0 ml), se agitó a 80°C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se purificó en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc; 0.5:0.5), para proporcionar 1-ciclopropil-6-metoxi-1 ,3-dihidro-indol-2-ona como un sólido (0.80 g, 84%). Etapa D: A una solución de 1-ciclopropíl-6-metoxi-1 ,3-díhidro-indol-2-ona (5.0 g, 24.6 mmol) en CH2CI2 (25.0 ml) a 0°C, se agregó DIBAL-H (1.0 M en CH2CI2 33.3 ml, 33.3 mmol). La mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente por 4 h y se trató con HCl (1.0 N). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y purificó sobre gel de sílice (CH2CI2) para proporcionar el intermediario indol, el cual entonces se disolvió en DMF seco (40.0 ml) y enfrió a 0°C. La solución se trató con isocianato de clorosulfonilo (5.09 g, 3.13 ml, 36.0 mmol), y se agitó a 0°C por 2 h y se vertió en agua helada (300 ml). Lo precipitado se colectó por filtración y se lavó con agua y purificó en gel de sílice (hexano/EtOAc, 9:1 ) para proporcionar 1 -ciclopropil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo como un sólido (3.60 g, 69%). Etapa E: Una solución de 1-ciclopropil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonítrilo (3.60 g, 17.0 mmol) en CH2Ciy(50.0 ml), se enfrió a -78°C y se trató con BBr3 (21.27 g, 8.03 ml, 84.0 mmol), se agitó por 10 minutos y después se llevó a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (150 ml), neutralizó con NaHC03 y lo precipitado se colectó por filtración, se lavó con agua y se purificó en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 0:1 ) para proporcionar 1-cíclopropil-6-hidrox¡-1 H-indol-3-carbon¡trilo como un sólido (3.02 g, 00%). Etapa F: A una solución de 1-ciclopropil-6-hidroxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (0.59 g, 3.0 mmol) y tríisopropilborato (1.03 ml, 4.5 mmol) en THF (15 ml) a -78°C, se agregó LDA (1.5 M mono THF en ciciohexano, 4.60 mL, 6.9 mmol) con agitación. La mezcla se agitó a -78°C por 10 minutos y a temperatura ambiente por 30 minutos, seguida por la adición de éster 1-ciclopropil-etílíco del ácido (R)-(4-yodo-fenil)-carbámíco (1.19 g, 3.6 mmol) y PdCI2(dppf) (0.11 g, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se chorreó con nitrógeno después de lo cual, se agregó DMF (30 ml) y K2C03 ac. (2.0 M, 4.5 ml, 0.0 mmol). El baño enfriante se removió y la mezcla se agitó durante la noche, se vertió en agua helada (100 ml) y neutralizó con ácido acético. Lo precipitado se filtró, lavó con agua, secó en aire y purificó en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 0:1 ) para dar éster 1-cíclopropil-etílico del ácido (R)-[4-(3-ciano-1 -ciclopropil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico como un sólido (1.16 g, 97%). Etapa G: Una mezcla de éster 1-ciclopropil-etílico del ácido (R)-[4-(3-ciano-1 -ciclopropil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (0.060 g, 0.15 mmol), Cs2C03 (0.122 g, 0.375 mmol), 2-cloropirimidina (0.034 g, 0.3 mmol) en DMF (1.5 ml), se agitó a 70°C por 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (15 ml) y lo precipitado se colectó vía filtración, se lavó con agua, y purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 9.5:0.5) para proporcionar éster 1-ciclopropil-etílico del ácido (R)-{4-[3-ciano-1-ciclopropil-6-(p¡rimidin-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]-fenil}carbámico como un sólido (72 mg, 100%).

EJEMPLO 1CY Preparación de 1-{4-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(pirimidin-2-iloxi)-1 H-indol-2- ¡n-fenil}-3-¡sopropilsulfonilurea (compuesto 2263) Etapa A: A una solución de terc-butanol (10.5 ml, 110.0 mmol) en CH2CI2 (100 ml) a 0°C, se agregó cloruro de clorosulfonilo (0.55 ml, 110.0 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos y se agregó a una mezcla fría agitada (0°C) de 4-yodoanilína (21.9 g, 100.0 mmol), Et3N (15.43 ml, 110.0 mmol) en CH2CI2 (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 minutos y a temperatura ambiente por 4.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se trató con aga (1000 ml) y se agitó durante la noche. Lo precipitado se filtró, lavó uniformemente con agua y se secó en vacío para proporcionar N-Bolc-N'-4'-yodofenil sulfonilurea (36.11 g, 91 %).

Etapa B: A una solución de PPh3 (7.32 g, 30.0 mmol) en CH2CI2 (20 ml) a 0°C, se agregó DIAD (5.04 ml, 30.0 mmol), y se agitó por 0.5 horas, después se agregó a una mezcla de N-Boc-N'-4'-yodofeníl sulfonilurea (7.06 g, 20.0 mmol) e isopropanol (2.20 ml, 30.0 mmol) en DCM (20 ml) a 0°C, mientras se agita. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 1 hora y después a temperatura ambiente por 4 h, y se cromatografió (gel de sílice, CH2CI2). El producto crudo obtenido se suspendió en hexanos, se secó por 20 min, se filtró y lavó con hexanos y se secó al aire. Esto entonces fue suspendido en CH2CI2 (40 ml) y tratado con TFA (10 ml) por 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó cuidadosamente con NaHC03 y la capa de CH2CI2 se purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 0:1 ), para proporcionar N-isopropil-N'-4'-yodofenilsulfonilurea como un sólido (4.89 g, 72%). Etapa C: A una solución de 1-ciclopropil-6-hidroxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (0.42 g, 2.0 mmol), triisopropilborato (0.80 ml, 3.5 mmol) en THF (6 ml), a -78°C, se agregó LDA (1.5M de mono THF en cíclohexano, 3.33 mL, 5.0 mmol) con agitación. La mezcla se agitó a -78°C por 10 minutos y a temperatura ambiente por 30 minutos, seguido por la adición de N-isopropíl-N'-4'-yodofenilsulfonílurea (0.06 g, 2.4 mmol) y PdCI2(dppf) (0.07 g, 0.1 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se chorreó con nitrógeno antes de la adición de DMF (12 ml) y K2C03 ac. (2.0 M, 3.0 ml, 6.0 mmol). El baño enfriante se removió y la mezcla se agitó durante la noche, se vertió en agua helada (100 ml) y neutralizó con ácido acético. Lo precipitado se filtró y lavó con agua, secó en aire y purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 8:2) para dar 1 -[4-(3-ciano-1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-3-isopropilsulfonilurea como un sólido (0.45 g, 74%). Etapa D: Una mezcla de 1-[4-(3-ciano-1-ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-3-isopropilsulfonilurea (0.05 g, 0.2 mmol), Cs2C03 (0.163 g, 0.5 mmol), 2-cloropirimidína (0.034 g, 0.3 mmol) en DMF (2.0 ml), se agitó a 70°C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (15 ml) y lo precipitado se colectó vía filtración, se lavó con agua y purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 8.5:1.5), para proporcionar 1 -{4-[3-ciano-1 -ciclobutil-6-(p¡rimídin-2-iloxi)-1 H-indol-2-il]-feníl}-3-isopropilsulfonílurea (0.061 g, 61 %).

EJEMPLO 1CZ Preparación de 1-ciclopropil-2-(4-isopropilamino-fenil)-6-(pirimidin-2- Etapa A: Una mezcla de 4-yodoanilina (4.38 g, 20.0 mmol). Cs2COs (16.3 g, 50.0 mmol), isopropílyoduro (3.0 ml, 30.0 mmol) en DMF (20 ml), se agitó en un tubo sellado a 70°C por 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (200 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera y se purificó sobre gel de sílice (CH2CI2/hexanos, 1 :1 ) para proporcionar (4-yodofenil)-isopropilamina (3.26 g, 63%). Etapa B: A una solución de 1 -ciclopropil-6-hidroxi-1 H-índol-3-carbonitrilo (0.50 g, 3.0 mmol), triisopropilborato (1.03 ml, 4.5 mmol) en THF (15 ml) a -78°C, se agregó LDA (1.5M monoTHF en ciciohexano, 4.60 ml, 6.9 mmol) con agitación. La mezcla se agitó a -78°C por 10 minutos y a temperatura ambiente por 30 minutos, seguida por adición de éster 1-ciclopropil-etílico del ácido (R)-(4-yodo-fenil)-carbámico (1.19 g, 3.6 mmol) y PdCI2 (dppf) (0.11 g, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C, se chorreó con nitrógeno y se agregó DMF (30 ml) y K2C03 ac. (2.0 M, 4.5 ml, 0.0 mmol). El baño enfriante se removió y la mezcla se agitó durante la noche, se vertió en agua helada (100 ml) y neutralizó con ácido acético. Lo precipitado se filtró, lavó con agua y CH2CI2 y se secó en aire para proporcionar 1 -ciclopropíl-6-hidroxi-2-(4-isopropilam¡no-fen¡l)-1 H-índol-3-carbonítrilo como un sólido (0.85 g, 86). Etapa C: Una mezcla de (1-ciclopropil-6-hidroxi-2-(4-isopropilamino-fenil)-1 H-indol-3-carbonitrilo (0.09g g, 0.3 mmol), Cs2C03 (0.244 g, 0.75 mmol), 2-cloropirimidina (0.060 g, 0.6 mmol) en DMF (2.0 ml) se agitó a 70°C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (15 ml) y lo precipitado se colectó vía filtración y se lavó con agua y purificó en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 9:1 ), para proporcionar 1 -ciclopropil-2-(4-isoprop?lamino-fen¡l)-6-pirimidin-2-ilox¡)-1 H-indol-3-carbonitrilo como un s'olido (0.104 g, 85%).

EJEMPLO 1DA Preparación de éster terc-butílico del ácido [4-(3-ciano-1-ciclobutil-6- ciclopropil-1H-indol-2-il)-fen¡n-carbámico (compuesto 2513) Etapa A: A una solución de 6-bromo-1-ciclobutil-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.38 g, 5.0 mmol), y triisopropilborato (1.37 ml, 6.0 mmol) y THF (15.0 mL) a -78°C, se agregó LDA (1.5 monoTHF en ciciohexano, 3.83 mL, 5.75 mmol) con agitación. La mezcla se agitó a -78°C por 10 minutos y a temperatura ambiente por 30 minutos, seguida por la adición de éster terc-butílico del ácido (4-yodofenil)-carbámíco (1.75 g, 5.5 mmol) y PdCI2(dppf) (0.37 g, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C, se chorreó con nitrógeno y se agregó DMF (30 ml) y K2C03 ac. (2.0 M, 7.5 ml, 15.0 mmol). La mezcla se agitó a -78°C por 20 minutos, temperatura ambiente durante la noche y se vertió en agua helada (200 ml). Lo precipitado se filtró, lavó con agua y purificó sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, 0:1 a 8:2) para dar éster terc-butílíco del ácido [4-(6-bromo-3-ciano-1-ciclobutíl-1 H-indol-2íl)-fenil]-carbámico como un sólido (1.23 g, 53%). Etapa B: Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [4-(6-bromo-3-ciano-1-ciclobutil-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico (0.17 g, 0.4 mmol), ácido ciclopropilborónico (0.047 g, 0.55 mmol), (terc-butil)3PHBF4 (0.014 g, 0.048 mmol), KF (0.003 g, 1.06 mmol), y Pd2(dba)3-CHI3, 0.021 g, 0.02 mmol) en HF (2.0 ml), se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla se concentró, recuperó en CH2CI2 y filtró a través de Celíte. El sólido se lavó con CH2CI2 y lo filtrado se purificó en gel de sílice (CH2CI2) para proporcionar éster terc-butílíco del ácido [4-(3-ciano-1-ciclobutil-6-cíclopropil-1 H-¡ndol-2-¡l)-fenil]-r.arbámíco como un sólido (0.10 g, 50%).

EJEMPLO 1DB Éster isopropílico del ácido {2-cloro-4-[3-ciano-1-ciclobutil-6-(pirimidin-2- iloxi)-1H-indol-2-ill-fenil)-carbámico (compuesto 2339): Etapa A: A una solución de 1 -ciclobutil-6-hidroxi-1 H-indol-3- carbonitrilo (3.0 g, 14.1 mmol) e isopropilborato (5 ml, 21.1 mmol) en THF anhidro (40 ml) a 0°C se agregó LDA (16.2 ml, 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno, 32.4 mmol) por goteo. La mezcla se agitó a 0°C por 15 minutos y después a temperatura ambiente por 1 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0°C, se agregó una solución de 2-cloro-4-yodo- fenilamína (3.9 g, 15. Mmol) en DMF (40 ml), seguida por adición de PdCI2(dppf) (0.3 g, 0.4 mmol) y K2C03 ac. (14 ml, 2.0 M). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron, concentraron y trituraron con cloroformo para proporcionar 2-(4-amino-3-cloro-fenil)-1 -ciclobutíl-6-hidroxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (3.61 g, 64%) como un sólido blancuzco. Etapa B: 2-(4-amino-3-cloro-fenil)-1 -ciclobutíl-6-hidroxí-1 H-indol-3-carbonítrilo (0.67 g, 2 mmol), preparado en la etapa ZA, se disolvió en DMF (7 ml), seguido por la adición de 2-cloro-pirimidína (0.34 g, 3 mmol) y carbonato de cesio (1.3 g, 4 mmol). La mezcla se llevó a 70°C y se agitó por 1 h. Después del enfriamiento, el sólido se filtró y se lavó con EtOAc. Lo filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó, concentró y trituró con éter para proporcionar 2-(4-amino-3-cloro-fenil)-1 -ciclobutil-6-(p¡rimidin-2-ilox¡)-1 H-índol-3-carbonitrilo (0.76 g, 01 %9 como un sólido. Etapa C: A 2-(4-amino-3-cloro-fenil)-1-ciclobutil-6-(pírimidin-2-¡loxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo (0.26 g, 0.6 mmol) en CH2CI2 (0.5 ml) y piridina (0.5 ml), se agregó una solución de cloroformíato de isopropilo en tolueno (1.0 M, 0.8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con HCl ac. (1 N) y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó, concentró y purificó sobre gel de sílice (40% de EtOAc/hexano) para proporcionar éster isopropílíco del ácido {2-cloro-4-[3-ciano-1-ciclobut¡l-6-(pirimidin-2-iloxi)-1 H-indol-2-¡l]-fen¡l}-carbám¡co (0.29 g, 93%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 2 Selección de compuestos de bajo peso molecular, usando ensayo de traducción monocistrónico IRES del HCV a base de células Se seleccionaron bibliotecas químicas usando un ensayo de traducción regulado por IRES del HCV monocistrónico a base de células, diseñado para imitar estrechamente, traducciones de ARNm del HCV natural y después se elaboraron análogos del compuesto basados en aciertos en las bibliotecas químicas y seleccionadas también. Se preparó un constructo de ADN, llamado pHCVIRESmono, en el cual, las se insertaron secuencias IRES del HCV (HCV 2b, nucleótidos 18-347), entre un promotor y el gen reportero de luciferasa de luciérnaga (Fluc). Se estableció una línea de células HepG2 (hepatoblastoma) establemente transfectada (llamada HepGmono-4) o una línea de células Huh7 (llamada Huhmono 7), o una línea de células Hela (llamada Helamono), por transfección con el ADN de pHCVIRES, seneccionando la resistencia a higromicina.

EJEMPLO 3 Determinación de la selectividad para traducción regulada por IRES del HCV usando los ensayos de traducción dependientes de cap a base de células Puesto que se usaron ensayos de traducción para seleccionar inhibidores IRES del HVC, los aciertos seleccionados pueden actuar específicamente en la traducción accionada por IRES del HCV o pueden modular la síntesis de proteína general en células de mamífero. Los compuestos que actúan en la traducción general, probablemente, tendrán más toxicidad significante. Para dirigir esta posibilidad, se establecieron varios ensayos de traducción dependientes de cap a base de células, para la evaluación adicional de todos los compuestos seleccionados. Se construyó el ADN plásmido que contiene 130 nucleótídos de la secuencia del vector al 5' para Fluc. Este constructo es referido en este documento como pLuc. Se estableció una línea de células estables en ensayos de traducción dependientes de cap, usando células 293T (una línea de células de riñon embriónico humano). Las HepGmono-4 y pLuc, son tratadas con un compuesto por 20 horas y se determina la actividad cuantificando la señal Fluc. Una selectividad de cinco veces entre la traducción dependiente de cap e IRES de HCV, se considera pro ser deseable. Por ejemplo, Usando estos ensayos de traducción dependientes de cap a base de células, se identificaron compuestos que muestran valores IC50 que son al menos, 5 veces mayores en los ensayos de traducción dependientes de cap que en los ensayos de traducción de IRES del HCV. La Figura 1 muestra un ejemplo de un golpe que fue selectivo contra traducción regulada por IRES de HCV sobre la traducción pLuc dependiente de cap. De manera importante, el compuesto tiene el mismo nivel de actividad den la línea de células 2T3T monocistrónica de IRES de HVC como en HepGmono-4 (datos no mostrados). Es de este modo, improbable que la selectividad de los compuestos entre HepGmono-4 (HepG 2) y las traducciones dependientes de cap (203T), sean debido a los diferentes tipos de células usadas. Adicionalmente, se usaron ensayos de manchado Western para demostrar además, que los compuestos inhiben selectivamente la traducción conducida por IRES del HCV. Se trataron ambas células HepGmono-4 y pLuc con los compuestos descritos anteriormente, siguiendo el tratamiento con los compuestos de prueba por 20 horas, se colectaron células y se usaron en amortiguador Laemmli que contiene SDS al 0.5%. Las proteínas se separaron en SDS-PAGE al 10%, después se transfirieron en una membrana de nitrocelulosa, y se mancharon usando anticuerpos con Fluc (RDI) y ß-actina (Oncogene). Por ejemplo, algunos compuestos de la presente invención son probados en esta manera, y como se espera, los compuestos que inhiben selectivamente la traducción accionada por IRES de HCV en ensayos usando la señal Fluc como un punto final, mostraron reducciones comparables de los niveles de proteína del reportero luciferasa en células HepGmono y fueron relativamente inactivos contra pLuc en el manchado Western (datos no mostrados). De manera importante, estos compuestos no inhiben la expresión de ß-actina endógena, la traducción la cual es dependiente de cap en ambas células. Consistentemente, los compuestos que no mostraron selectividad en los ensayos de traducción, inhiben la acumulación de proteína en tanto los ensayos de traducción dependientes de cap como de IRES de HCV (datos no mostrados). Como se esperaba, la puromicina inhibidor de la traducción de proteína general, también inhibe tanto la producción de proteína dependiente de cap, como accionada de IRES de HCV (datos no mostrados). Por lo tanto, los resultados del mancahdo Western, confirman que los compuestos de la presente invención, inhben selectivamente la traducción accionada por IRES de HCV. Las condiciones de prueba para estas líneas celulares son optimizadas y los efectos del nivel de ARNm en la actividad de los compuestos, son controlados cuantificando los niveles de ARNm de Fluc por PCR en tiempo real por RT. Por ejemplo, algunos de los compuestos de la presente invención, son probados en esta manera y no se observan diferencias significantes en los niveles de ARNm de Fluc, entre las células HepGmono-4, o Helamono, o las células Huhmono, y las líneas de células de traducción dependientes de cap usadas (datos no mostrados).

EJEMPLO 4 Evaluación de la selectividad para traducción conducida por IRES del HCV usando ensayos de traducción mediados por IRES celular Un número de ARNm humanos ha mostrado albergar elementos IRES (18, 10, 3g, 44, 45, 91 , 126, 130). Aunque las secuencias primarias y estructuras secundarías de los IRES del HCV son diferentes de aquellos IRES celulares, una prueba importante para selectividad es determinar si los compuestos seleccionados son activos contra los IRES celulares. Los IRES de VEGF tienen poca actividad de iniciación en los ensayos in vitro, pero demuestran sustancial actividad en los ensayos de traducción basados en la célula (18, 45). Por ejemplo, se probaron algunos de los compuestos de la presente invención, y todos los compuestos tienen buena selectividad con respecto a la traducción dependiente de cap, exhibida en al menos, valores IC50 5 veces superiores contra el IRES VEGF que contra el IRES del HCV (datos no mostrados). Estos datos indican que los compuestos seleccionados tienen selectividad contra IRES viral. Además, de no tener estructuras diferentes, los IRES de VEGF, también tienen diferentes interacciones con factores de traducción celular no canónicos. Estas diferencias pueden contribuir a la selectividad de los inhibidores de IRES de HCV que fueron identificados.

EJEMPLO S Evaluación de citotoxicidad Los efectos en la proliferación celular son una emisión crítica para algunos esfuerzos en el descubrimiento de fármacos. Por lo tanto, se usó un ensayo de proliferación/citotoxicidad celular para eliminar algunos compuestos que afectan el crecimiento de células de mamífero. Los efectos de los aciertos seleccionados en la proliferación celular, son probados en líneas de células humanas 2T3T y Huh7 (una línea de células de hepatoblastoma humano). Las células se hicieron crecer en medio Eagle modificado de Dulbecco, suplementado con suero bovino fetal al 10%, L-glutamína, penicilina y estreptomicina. Las células en la fase log, se trataron con los compuestos de prueba por tres días, con 250 µM siendo la concentración más alta del compuesto de prueba usado. El efecto de los compuestos en la proliferación celular se valoró usando el Ensayo de Proliferación Celular de Solución AQueous One de Titulador Celular 96 (Promega, Madíson, Wl). Los compuestos que tienen al menos, 5 veces valores mayores de CC50 con relación a los valores IC50 en HepGmono-4, son considerados por tener una ventana suficiente entre la actividad y citotoxicidad y se seleccionan para evaluación adicional. Por ejemplo, algunos de los compuestos de la presente invenciónf ueron probados de esta manera, y de manera importante, todos los compuestos que tienen buena selectividad con respecto a la traducción dependiente de cap, también demuestran una relación 5 veces mayor de vlos valores CC50 a EJEMPLO 6 Evaluación de la eficacia de los compuestos en el sistema replicón de HCV La carencia de modelos de animales pequeños y cultivos celulares confiables y fácilmente accesibles permisivos para la replicación del HCV, ha limitando el desarrollo de nuevos agentes anti-HCV. Los sistemas de HCV subgenónicos auto-replicantes, llamados replicones del HCV, han sido descritos recientemente y han sido ampliamente usados para valorar la eficacia de inhibidores anti-HCV (8, 70, 104). La interferona (IFN) a, e inhibidores de la proteasa y polimerasa del HCV, han sido reportados por ser activos en el sistema replicón del HCV (8, 17, 32, 68, 60, 117). Se identificaron replicones del HCV que incluyen sistemas bicistrónícos y monocistrónícos, y se establecieron análisis para probar los inhibidores IRES del HCV. En los replicones bicístrónícos, los IRES del HCV dirigen la expresión del marcador selectivo (un reportero Neo y/o Fluc), y el IRES de EMCV media la expresión de proteínas no estructurales virales. En el replicón monocistrónico, el IRES del HCV media directamente la síntesis de proteína viral. Los inhibidores IRES del HCV son analizados en el replicón bicistrónico cuantíficando la señal del reportero Fluc. Las células que contienen replicón, son cultivadas en los compuestos de la invención por 2 días o por 3 días. Se usa interferona a (IFN), como un control positivo. Por ejemplo, algunos compuestos de la presente invención son probados en esta manera, y los experimentos mostraron que los compuestos que inhiben selectivamente la traducción mediada por IRES de HCV, inhiben la expresión Fluc en el replicón bicistrónico. En el siguiente Cuadro (Cuadro 1A), = replicón o HCV-PV IC50 > 2uM ** replicón o HCV-PV IC50 entre 0.5 uM y 2 uM *** = replicón o HCV-PV IC50 < 0.5 uM Los valores IC50 de replicón son determinados por la señal de luciferasa de luciérnaga. Los valores de HCV-PV IC50, son determinados por la reducción viral de ARN.

CUADRO 1 EJEMPLO 7 Evaluación de la actividad de los compuestos usando una quimera de poliovirus de HCV En una quimera de poliovirus de HCV (HCV-PV), se reemplazó la UTR al 5' de PVC por la UTR al 5' de HCV y secuencias que codifican núcleos parciales (los primeros 123 aminoácidos (nucleótidos 18 a 710 de HCV 1 b) (140). Como una consecuencia, la expresión de las proteínas de poliovirus están bajo regulación del IRES de HCV. El poliovirus es un picornavirus en el cual, la indicación de la traducción de la proteína está mediada por un elemento de IRES localizado en la UTR al 5'. Al extremo 5' del genoma quimérico de HCV-PV, está la estructura de ARN similar al trébol de PV, una señal de replicación cis-actuante esencial, que termina con la proteína ligada al genoma VPg. Las cinéticas de replicación de la quimera de HCV-PV igualan a aquella del poliovirus parental (Mahoney) y pueden resultar en efectos citopáticos (CPE) en el cultivo celular. La heptazima, una ribozima que dirige el IRES del HCV, se mostró ser activa contra el virus quimérico en el cultivo celular (76, 77). Para evaluar los compuestos para determinar la actividad contra el virus quimérico, se sembraron células HeLa y se incubaron a 37°C bajo C02 al 5% por 24 horas. Las células son entonces infectadas con HCV-PV a una multiplicidad de infección (MOI) a 0.1 por 30 minutos, y después tratadas con el compuesto por 1 día (el tiempo de tratamiento se optimizará). La actividad de los compuestos se determina por un cambio en el efecto citopático, ensayo de placa, y/o producción de ARN viral (véase por ejemplo, Cuadros 1 A y 1 B).

EJEMPLO 8 Evaluación de la actividad de los compuestos contra un poliovirus de tipo nativo (WT-PV) y los ensayos de traducción de IRES de poliovirus (WT-PV mono luc) Se preparó un constructo de ADN, llamado pPVIRESmono, en el cual, las secuencias IRES de PV son insertadas (número de nucleótido 1-742), entre un promotor y el gen reportero de luciferasa de luciérnaga (Fluc). Se estableció una línea de células T 203 establemente transfectada, por transfección con el ADN de pPVIRESmono, seleccionando para determinar la resistencia a higromicina. Como se describe previamente, las células son tratadas con compuestos por 20 horas, y se determina la actividad cuantificando la señal Fluc. Adicionalmente, para evaluar la actividad de los compuestos contra el poliovirus tipo nativo, se sembraron células Hela y se incubaron a 37°C bajo C02 al 5% por 24 horas. Las células son entonces infectadas con el poliovirus tipo nativo en un MOI a 0.1 por 30 minutos, y después se tratan con el compuesto por un día. La actividad de los compuestos se determina por cambios en el efecto citopático, placa de ensayo y RT-PCR, usando cebadores y sondas de IRES de poliovirus (véase por ejemplo, Cuadro 2). Además, si los compuestos son activos contra el poliovirus y otros virus IRES, entonces los compuestos son empleados para tratar la infección viral por cualquier virus que contiene un IRES.

CUADRO 2 EJEMPLO 9 Ensayo de traducción in Vitro Se pueden usar ensayos de traducción in vitro para distinguir entre los compuestos que actúan en los factores de traducción celular o ARN de IRES de HCV. En ensayos ejemplares, el ARNm que dirigirá la traducción es un producto de corrida transcrita del promotor de polimerasa de ARN T7 del ADN de plásmido pHCVIRESmono, generado con el kit MegaTranscripto de ARN Ambion (Ambion Inc., Austin, TX). Se realiza traducción in vitro usando lisados de células HeLa usando métodos conocidos por uno de habilidad en la técnica. Los resultados preliminares indican que uno o más de los compuestos de la presente invención, tienen actividad significantemente mayor contra la traducción regulada por IRES de HCV, después de preincubar el compuesto con los transcriptos de ARN de IRES de HCV, que después de preincubarlo con el lisado de células HeLa por 30 minutos a 37CC o sin preincubación (datos no mostrados). Esto sugiere que este compuesto puede ¡nteractuar con el ARN de IRES del HCV en el ensayo de traducción in vitro. Para demostrar si los compuestos actúan selectivamente en el IRES de HCV, se usa pLuc junto con transcriptos de ARNm de IRES celular, como controles para traducción ¡n vitro. Para demostrar si los compuestos actúan selectivamente en IRES de HCV, se usó pLuc junto con transcriptos de ARNm de IRES celular, como controles para traducción in vitro. Todas las publicaciones y solicitudes de patentes citadas en este documento, están incorporadas por referencia a la misma magnitud, como si cada publicación o solicitud de patente individual fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada por referencia. Aunque ciertas modalidades se han descrito en detalle anteriormente, aquellos que tienen habilidad ordinaria en la técnica, entenderán claramente que son posibles muchas modificaciones en las modalidades sin apartarse de las enseñanzas de las mismas. Todas las modificaciones están propuestas para ser abarcadas dentro de las reivindicaciones de la invención.

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Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto de fórmula / / p- caracterizado porque: X es: -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo Ci hasta C6, -un C6 arilo hasta Cß opcionalmente sustituido con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde R es un alquilo Ci hasta C6, -un grupo formilo; -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 ó 6-elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más halógeno(s), o -un heteroanlo de 5 hasta 6 elementos, Y es: -un haloalquilo; -un halógeno; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol, -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un alquilo CT hasta Ce, en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6, y n es 0 01, de Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define anteriormente, o un -S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o í I y fj- IJ .--Y , en donde Rd es un alquilo Ci hasta C6 o un arilo C6 hasta Cs, -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo Ci hasta C6; -un arilo C6 hasta Ce opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORX, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -CH20-Rf, en donde Rf es un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6 y Rh es hidrógeno o un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo Ci hasta C6; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un C6 hasta C8 arilo, -un arilo C6 hasta C8l opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo C hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógeno(s), -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, o -un hidroxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta Ce, -un grupo -NR,SO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente y R, es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde Rk es: -un alquilo Ci hasta C6, -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo C-i hasta C6, - un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -un -CORi, en donde R? es un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta Ce, -un grupo alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHS02RXl en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6, en donde uno o más alquilo(s)d hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un alcoxi, -un heterociclo 3 hasta 7 elementos, opcionalmente sustituido con un alquilo C-i hasta C6, opcionalmente sustituido con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más halógeno(s), -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi(s), -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo C6 hasta C8, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta C6, -un hidrógeno, , y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo C-i hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, y en donde Rr es: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: , -un alquilo Ci hasta C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo Ce hasta C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un alquilo C? hasta C opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un - grupo NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C?2, opcionalmente sustituido con: -un Ce hasta C8 arilo opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo Ce hasta C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo Ci hasta C6, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un hidroxi, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo Ci hasta Ce opcionalmente sustituido con- -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un alquileno C2 hasta Ce, -un alquil- o dialquilamino opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo Ci hasta C6, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un PH -un -un ? p — P, .- N -un , opcionalmente sustituido con un alquilo C-i hasta C6, en donde Ry es un alquilo Ci hasta C6 o hidrógeno, -un -un P, --N .._ -un , en donde R2 es hidrógeno o un alquilo Ci hasta Ce, opcionalmente sustituido con un aplo C6 hasta C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es- -un alquilo Ci hasta C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un heteroaplo de 5 ó 6 elementos, -un aplo Ce hasta C8, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es ~-\ \ XX , -un grupo -C(=S)NH2, o -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo * ^^= R,C , en donde Rcc es -un naftaleno, -un heteroaplo de 5 ó 6 elementos, -un, -un aplo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alqu?lo(s) Ci hasta C6, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo C-i hasta C6, opcionalmente sustituido con un halógeno, y Rff es- -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo Ci hasta C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRggCORh , en donde Rh es -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta Ce opcionalmente sustituido con -un alcoxi, -un halógeno, o -un ammo opcionalmente sustituido con uno o más alqu?lo(s) Ci hasta C6, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alqu?lo(s) CT hasta C6, en donde uno o mas alqu?lo(s)C? hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroaplo de 5 ó 6 elementos, y Rgg es -un hidrogeno, -un alquilo CT hasta C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, - grupos heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alqu?lo(s) Ci hasta Ce, y/o -un grupo -NR,|S02RX) en donde Rx es como se define anteriormente, y RM es -un hidrógeno, -un alquilo Ci hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es- -un alquilo Ci hasta C opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; o o ; R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; Ri es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con un dialquil-amino o un heterociclo de 5 ó 6 elementos; o RT en unión junto con R2 forman: Ñ O I íl "O ' ; R2 es:-un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi, -un grupo alquilo Ci hasta Ce, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino, -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un grupo arilo C6 hasta C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con: - un grupo hidroxi, o -un arilo C6 hasta C8; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -NHCORJJ, en donde Ru es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R2 en unión junto con Ri forman: ;R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define anteriormente; siempre que cuando X es fenilo sustituido con alcoxi, Y es fenilo, R es hidrógeno, RT es un halógeno, R2 es hidrógeno, y R3 es hidrógeno, y siempre que cuando X es fenilo, hidroxifenilo o piridilo, Y es alquilo, R es hidrógeno, Ri es hidrógeno o hidroxi, R2 es hidrógeno o hidroxi, y R3 es hidrógeno, entonces Z es: -un alquilo Ci hasta C6 sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s)C? hasta C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; o ; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un grupo nitro o un grupo ciano. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un grupo ciano. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Y es un arilo C6 hasta C8) opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta Ce, -un grupo alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con un grupo -NHS O2Rx, -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, o -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y en donde R0 es un hidrógeno, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, o -un alquilo Ci hasta C6, y en donde Rr es un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, o -un arilo C6 hasta C8, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C-?2, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alquilo C-i hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y en donde Rt es: -un hidrógeno, o -un Ci alquilo hasta C6, -un - grupo NRvS02Rw, en donde Rv es un hidrógeno, y en donde Rw es un alquilo C-i hasta C6 opcionalmente sustituido con un halógeno; o // / -un , en donde Rz es un alquilo Ci hasta C6, y/o -un grupo NHRbb, en donde Rbb es un grupo -PO(ORx)2. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Y es un arilo C6 hasta C8 sustituido con: -un grupo -NRqCONRqRr, -un grupo -NR,COORu, -un grupo -NRvS02Rw, o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es -un grupo -PO(ORx)2. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el arilo C hasta C8 es fenilo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el fenilo es sustituido en la posición para. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Y es fenilo sustituido con un grupo -NRqCONRqRr en la posición para. 0.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Y es fenilo sustituido con un grupo -NRtCOORu en la posición para. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Y es fenilo sustituido con un grupo -NRvSO2Rw en la posición para. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Y es fenilo sustituido con un grupo -NHPO(ORx)2 en la posición para. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con -un alcoxi, o -uno o más halógeno(s), o -un alquileno C2 hasta C6. 13 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es un alquilo Ci hasta C6. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Z es un -un alquilo C2 hasta C5. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque Z es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, etilo o ciclopentilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es hidrógeno. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es: -un hidrógeno; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo arilo Ce hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; o Ri en unión junto con R2 forman: 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es:-un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo Ci hasta Ce, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6, -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un grupo arilo Ce hasta C8; -un grupo -COORx; o R2 en unión junto con RT forman: 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: al menos uno de Ri y R2 es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo arilo C6 hasta C8, o -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos; o R2 es un grupo -OCORx, un grupo -ORkk, o un grupo alcoxi sustituido con: -un grupo -OCORx, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos sustituido con un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R2 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -un de 5 ó 6 elementos grupo heterociclo opcionalmente sustituido con un alquilo d hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R2 es un grupo alcoxi d hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta Ce', o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un hidrógeno. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X es un grupo ciano; Y es un arilo C6 hasta C8 sustituido con: -un grupo -NRqCONRqRr, -un grupo -NRtCOORu, -un grupo -NRvS02Rw, o -un - grupo NHPO(ORx)2; Z es: -un alquilo Ci hasta C6 opcionalmente sustituido con -un alcoxi, o -uno o más halógeno(s), o -un alquileno C2 hasta C6; R es hidrógeno; al menos uno de Ri y R2 es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo arilo C6 hasta C8, o -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos; o R2 es un grupo -OCORx, un grupo -ORkk, o un grupo alcoxi sustituido con: -un grupo -OCORx, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos sustituido con un Ci hasta C6 alquilo; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos; y R3 es hidrógeno. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque Y es un fenilo sustituido con un grupo -NRqCONRqRr. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque: Z es un alquilo Ci hasta C6; y R2 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo C-i hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque Y es un fenilo sustituido con un grupo -NRtCOORu. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque: Z es un alquilo Ci hasta C6; y R2 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo C1 hasta Ce,' o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque Y es un fenilo sustituido con un grupo -NRvS02Rw. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque: Z es un alquilo C1 hasta C6; y R2 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -un de grupo heterociclo 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo C1 hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque Y es -un grupo -NHPO(ORx)2. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque:Z es un alquilo Ci hasta C6; y R2 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X es: -un grupo ciano; o -un grupo formilo; Y es: -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un grupo alquilo Ci hasta C6; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6; -un halógeno; -un hidroxi; -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)C? hasta C6; -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo Ci hasta Ce opcionalmente sustituido con un alcoxi; y en donde R0 es: -un hidrógeno; -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo Ci hasta C6; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C-|2, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8; -un halógeno; o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo Ci hasta Ce, o -un alquil- o dialquilamino; L1 ; en donde Rz es hidrógeno o un alquilo Ci hasta C6; -un grupo -S02Raa, en donde Raa es: -un grupo amino; o -un grupo alquilo o dialquilo amino; -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -PO(ORx)2, en donde R es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo d hasta C6; o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; R es un hidrógeno, Ri es: -un hidrógeno; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; R2 es: -un hidrógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo Ci hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo Ci hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -COORX, en donde R es como se define anteriormente; -un grupo amida; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; o -un grupo -0Rkk, en donde Rkk es un de 5 hasta 6 elementos heteroarilo; R3 es un hidrógeno. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque: X es un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta Ce; -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo Ci hasta C6; -un grupo -NRtCOORu, en donde~Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo C-i hasta C6; Z es un alquilo d hasta C6; R es un hidrógeno, Ri es un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6; o -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos; o R3 es un hidrógeno. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque: X es un grupo ciano; Y es: -un arilo C hasta C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -un grupo alquilo Ci hasta C ; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C , -un halógeno; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C?2; -un grupo -NRVS02RW, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo Ci hasta C6; o -un alquil- o dialquil-amino; Z es un Ci hasta C alquilo; R es un hidrógeno; Ri es -un hidrógeno; R2 es un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; R3 es un hidrógeno. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -un alquilo Ci hasta C6; -un halógeno; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo C-i hasta d2; -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo d hasta C6; o -un alquil- o dialquil-amino; o -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo Ci hasta C6; Z es: -un alquilo Ci hasta C6; R es: -un hidrógeno, Ri es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); -un amida; -un grupo -OR k, en donde Rkk es un de 5 hasta 6 elementos heteroarilo; o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo Cß hasta C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -un halógeno; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C?2; o -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo Ci hasta Ce,' Z es: -un alquilo Ci hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el arilo Ce hasta C8 es fenilo. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el fenilo es sustituido en la posición para. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque: Y es: -un fenilo sustituido con un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: un alquilo Ci hasta C?2. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque: Y es: -un fenilo sustituido con un halógeno y un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es alquilo CT hasta C 2. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque: Y es: -un fenilo sustituido con un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es alquilo CT hasta Ce. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque: Y es: -un fenilo sustituido con un alquilo CT hasta C6 y un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: un alquilo CT hasta C12. 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con grupo -NR,COORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es un alquilo CT hasta C12. Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno; RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: - uno o más halógeno(s); R3 es: -un hidrógeno. 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R2 es: un grupo alcoxi sustituido con uno o más halógenos. 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque es el arilo C6 hasta C8 es fenilo. 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque el fenilo es sustituido en la posición para. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12; -un grupo - NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo CT hasta C6; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el arilo C6 hasta C8 es fenilo. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el fenilo es sustituido en la posición para. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque: Y es: -un fenilo sustituido con un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ra es: un alquilo d hasta d2. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque: Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con -un grupo NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es un alquilo CT hasta C6. 52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con un grupo -NR,COORu, en donde R, es hidrógeno, y en donde Ru es un alquilo CT hasta C12; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un amida; R3 es: -un hidrógeno. 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el arilo C6 hasta C8 es fenilo. 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque el fenilo es sustituido en la posición para. 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R2 es: un grupo alcoxi sustituido con uno o más halógeno(s). 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R2 es: un grupo -ORkk, en donde Rkk es un de 5 hasta 6 elementos heteroarilo. 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque X es: -un grupo formilo; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con uno o más de los siguientes: -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12; -un grupo - NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo CT hasta C6; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno; RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi; R3 es: -un hidrógeno. 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo Ce hasta Cs sustituido con uno o más de los siguientes: -un grupo alquilo CT hasta Ce,' - un halógeno; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo Ce hasta C8; -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta C6; o -un alquil- o dialquil-amino; ; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno; RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi sustituido con uno o más halógeno(s); R3 es: -un hidrógeno. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un grupo - NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con un alcoxi; y en donde R0 es: -un hidrógeno; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno; RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi sustituido con un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo Cß hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un grupo alquilo CT hasta C6; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C hasta C6; -un halógeno; -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta C6; y en donde R0 es: -un hidrógeno; -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo C hasta C6; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C 2; -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta C6; -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 61 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque: X es: -un grupo ciano; Y es: -un arilo C6 hasta Cs, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce,' -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo CT hasta C6; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8; o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta C6; ( ! I I u = --• ! ! ---' J ; en donde Rz es hidrógeno o un alquilo CT hasta Ce', Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi sustituido con: -uno o más halógeno(s); o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; R2 es: -un hidrógeno; R3 es: -un hidrógeno. 62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque RT es heterociclo un de 5 ó 6 elementos. 63.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque RT es un alcoxi sustituido con uno o más halógeno. 64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque: Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con: -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo C hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8; o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; RT es: -un alcoxi sustituido con uno o más halógeno. 65.- Un compuesto de fórmula Illa Illa caracterizado porque: X es: -hidrógeno; Y es: -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo CT hasta C6; -un grupo -NR,COORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12; -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta C6; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); o -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un de 5 hasta 6 elementos heteroarilo; R3 es: -un hidrógeno. 66.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque: X es: -hidrógeno; Y es: -un arilo C6 hasta C8 sustituido con un grupo -NR,COORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es un alquilo CT hasta C 2; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un de 5 hasta 6 elementos heteroarilo; R3 es: -un hidrógeno. 67.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque el arilo C6 hasta C8 es fenilo. 68.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque el fenilo es sustituido en la posición para. 69.- Una composición farmacéutica que comprende: (i) Un compuesto de fórmula I caracterizada porque: X es: -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo CT hasta C6, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo CT hasta C6; -un formilo grupo; -un arilo C hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 ó 6-elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más halógeno(s), o -un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; Y es: -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un benzofurano; -un benzotíofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con alquilo un CT hasta Ce, en donde R es un hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, y n es 0 ó 1 ; Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define anteriormente, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o , en donde Rd es un alquilo CT hasta C6 o un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo CT hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta Ce, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -CH20-Rf, en donde Rf es arilo un C6 hasta C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo CT hasta Ce o un hidrógeno y Rh es un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo CT hasta C6; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta Ce, opcionalmente sustituido con un C6 hasta C8 arilo, -un arilo C6 hasta " C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógeno(s), -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C , o -un hidroxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un grupo -NR,SO2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente y R, es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta Ce, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NR,CORk, en donde Rk es: -un alquilo CT hasta Ce, -un hidrógeno, o -un amíno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, - un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N', o -un -CORi, en donde R? es un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo CT hasta Ce, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NRxS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, en donde los alquilos CT hasta C6 son opcionalmente sustituidos con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s)d hasta C6, -un alcoxi, -un 3 hasta 7 elementos heterociclo, opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un dialquilamino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más halógeno(s), -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi(s), -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta C opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo C hasta C8, -un de 5 ó 6 elementos heterociclo, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce, -un hidrógeno, y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, y en donde Rr es: -un arilo C hasta C8 opcionalmente sustituido con: , -un alquilo CT hasta Ce, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo C6 hasta C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo Ci hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo Ce hasta C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo CT hasta Ce, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un hidroxi, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta C opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un alquileno C2 hasta C6, -un alquil- o dialquilamino opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un u NH -un PH .-II- -un -un , opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6> en donde Ry es un alquilo CT hasta C6 o hidrógeno, l YY -un O .Y Y -un u P Y ! Ñ . -un , en donde Rz es hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -S02Raa, en donde Raa es: -un alquilo CT hasta C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un heteroaplo de 5 ó 6 elementos, -un arilo Ce hasta C8, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: , -un grupo -C(=S)NH2, o -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo ^= R c , en donde Rcc es: -un naftaleno, -un de 5 ó 6 elementos heteroarilo, u -un , -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce, -un -NHPORxR?, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo CT hasta C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C hasta Ce, en donde los alquilo son opcionalmente sustituidos con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, -de grupos heterociclo 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, y/o -un grupo -NR„S?2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, y RN es: -un hidrógeno, -un alquilo C hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un grupo -COORXl en donde Rx es como se define anteriormente; o i U \ - ; R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; RT es: -un hidrógeno; -un hidroxi, -un halógeno, -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un aplo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un arilo C hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un alquilo CT hasta Ce opcionalmente sustituido con un dialquil-amino o un de heterociclo 5 ó 6 elementos; o RT en unión junto con R2 forman: ; R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6, -un grupo de 5 ó 6 elementos heteroarilo, o -un grupo arilo C6 hasta C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con: - un grupo hidroxi, o -un arilo C6 hasta C8; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -OCORx, en donde R es como se define anteriormente; -un grupo -NHCOR,j, en donde R^ es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; -un grupo -NHSO2Rx, en donde R es como se define anteriormente; o R2 en unión junto con RT forman: ; R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define anteriormente; siempre que cuando X es fenilo, hidroxifenilo o piridilo, Y es alquilo, R es hidrógeno, RT es hidrógeno o hidroxi, R2 es hidrógeno o hidroxi, y R3 es hidrógeno, entonces Z es: -un alquilo CT hasta Ce sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) CT hasta Ce', -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; o ; o uno o más sales del mismo farmacéuticamente aceptables; y (n) uno o más excipientes farmacéuticamente aceotables. 70 - El uso de uno o más compuestos de fórmula I o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula P , caracterizado porque: X es: -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo CT hasta C6, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo CT hasta C6; -un grupo formilo; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 ó 6-elementos opcionalmente sustituido con -un alquilo CT hasta Ce, -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más halógeno(s), o -un heteroaplo de 5 hasta 6 elementos, Y es: -un haloalquilo; -un halógeno; -un ammo opcionalmente sustituido con uno o más alqu?lo(s) CT hasta Ce; -un benzofurano, -un benzotiofeno, -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con alquilo un CT hasta C6, en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, y n es 0 Ó 1 ; .o \ .-O , en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define anteriormente, o un -S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o - , en donde Rd es un alquilo CT hasta C6 o un arilo C hasta C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo CT hasta Ce; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -CH20-Rf, en donde Rf es un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo CT hasta C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo CT hasta C6; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo Ce hasta C8, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde R es como se define anteriormente, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo Ce hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógeno(s), -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C , o -un hidroxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un grupo -NR,S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente y R, es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NR,CORk, en donde Rk es: -un alquilo CT hasta C6, -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (s)d hasta C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, - un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -un -CORi, en donde R? es un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) Ci hasta C6) -un nitro grupo, -un grupo alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NRxS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce, en donde uno o más alquilo(s) CT hasta Ce es/son opcionalmente sustituido con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilos CT hasta Ce, y/o -un alcoxi, -un heterociclo 3 hasta 7 elementos, opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más halógeno(s), -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi(s), -un grupo -NR0CORP, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo C6 hasta C8, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un hidrógeno, , y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta Ce, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, y en donde Rr es: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: , -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un C6 hasta C8 arilo, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C 2, opcionalmente sustituido con: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta Cß, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo CT hasta C6, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un hidroxi, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta Ce opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un alquileno C2 hasta C6, -un alquil- o dialquilamino opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o I I -u un -un o >•' — Rv - i l \\ -un , opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta Ce, en donde Ry es un alquilo CT hasta C6 o hidrógeno, ,.-- |,>J -.. -un -| J -un Ñ -un , en donde Rz es hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un aplo C6 hasta" Cß, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -S02Raa, en donde Raa es: -un alquilo CT hasta Ce, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un heteroaplo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C hasta C8, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es- , -un grupo -C(=S)NH2, o -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo ' • p c , en donde R CC es- -un naftaleno, -un heteroaplo de 5 ó 6 elementos, -un , -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, - alquilo un C hasta C6, o -un -CORx, en donde R es como se define anteriormente, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, en donde los alquilo son opcionalmente sustituidos con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce, y/o -un grupo -NR„S?2Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, y RM es: -un hidrógeno, -un alquilo C hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo CT hasta Ce opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) C hasta C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; o ; R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; RT es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un arilo C6 hasta C8, o -un de heterociclo 5 ó 6 elementos; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un alquilo CT hasta C opcionalmente sustituido con un dialquil-amino o un heterociclo de 5 ó 6 elementos; o RT en unión junto con R2 forman: ; R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde R es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo C hasta C6, -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un grupo arilo C hasta C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con:-un grupo hidroxi, o -un arilo C6 hasta C8; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -NHCORjj, en donde RJJ es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un de 5 hasta 6 elementos heteroarilo; -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R2 en unión junto con RT forman: ; R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define anteriormente; o uno o más sales del mismo farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una infección por un virus en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el virus contiene un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES). 71.- El uso de uno o más compuestos de fórmula I o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula caracterizado porque: X es: -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo CT hasta C6l -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COOR?, en donde Rx es un alquilo CT hasta C6; -un grupo formilo; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 ó 6-elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta Ce, -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más halógeno(s), o -un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; Y es: -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un alquilo CT hasta C6; en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, y n es 0 ó 1 ; en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define anteriormente, o un -S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o , en donde Rd es un alquilo CT hasta C6 o un arilo C6 hasta C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo CT hasta C6; -un arilo hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -CH20-Rf, en donde Rf es un arilo C hasta C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo CT hasta C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un alquilo C hasta C6; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un C6 hasta C8 arilo, -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógeno(s), -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con: -un alquilo C hasta C6, o -un hidroxi, -un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un grupo -NR¡S02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta Ce, -un grupo -CORx> en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde Rk es: -un alquilo CT hasta C6, -un hidrógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6> y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, - un grupo -CORx, en donde R es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -un -COR|, en donde R? es un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un hidroxi, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un grupo -NRxS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, en donde uno o más alquilo(s) CT hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un alcoxi, -un heterociclo 3 hasta 7 elementos, opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6l opcionalmente sustituido con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo Ce hasta C8 opcionalmente sustituido con: -un alquilo, -uno o más halógeno(s), -un grupo nitro, o -uno o más alcoxi(s), -un grupo -NR0CORP, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo Ce hasta C8, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo Ce hasta C8, opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) C hasta C6, -un hidrógeno, y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, y en donde Rr es: -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con: , -un alquilo CT hasta C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo C6 hasta C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un alquilo CT hasta Ce opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NR,COORu, en donde Ru es: -un alquilo CT hasta C12, opcionalmente sustituido con: -un arilo C hasta C8 opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un arilo Ce hasta C8, opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo CT hasta C6, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvS02Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, o -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un hidroxi, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo C6 hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6~elementos, -un alquileno C2 hasta C6, -un alquil- o dialquilamino opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con: -un alquilo CT hasta C6, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, o - -un -un - -un , opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6, en donde Ry es un alquilo CT hasta C6 o hidrógeno, -un -un en donde Rz es hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un arilo C6 hasta C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -S02Raa, en donde Raa es: -un alquilo CT hasta C6, -un amino grupo, -un grupo alquil- o dialquil-amino opcionalmente sustituido con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un arilo C6 hasta C8, y/o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: - , -un grupo -C(=S)NH2, o -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo R , en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, -un , -un arilo C6 hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta Ce, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo CT hasta C6, opcionalmente sustituido con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo CT hasta C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, en donde uno o más alquilo(s) CT hasta C6 es/son opcionalmente sustituido con un halógeno, -un heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta C 6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 ó 6 elementos, -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6, y/o -un grupo -NR¡¡S02R?, en donde Rx es como se define anteriormente, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo CT hasta Ce, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con: -un alcoxi, -uno o más halógeno(s), o -un arilo C6 hasta C8; -un alquileno C2 hasta C6; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi o uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; o ; R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; RT es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un sustituido alcoxi opcionalmente con: -uno o más halógeno(s), -un arilo C hasta C8, o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un arilo C6 hasta C8 opcionalmente sustituido con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con un dialquil-amino o un heterociclo de 5 ó 6 elementos; o RT en unión junto con R2 forman: ; R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo CT hasta Ce, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo amino; -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s), -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente, -un dialquil-amino opcionalmente sustituido con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6, -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, o -un grupo arilo C6 hasta C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un haloalquilo; -un grupo amida opcionalmente sustituido con: - un grupo hidroxi, o -un arilo C6 hasta C8; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo -NHCORjj, en donde RJJ es: -un alcoxi, o -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define anteriormente; o R2 en unión junto con RT forman: ; R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define anteriormente; o uno o más sales del mismo farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una infección de Hepatitis C viral (HCV) en un sujeto. 72.- Un compuesto de fórmula lllb lllb caracterizado porque: X es: -hidrógeno; Y es: -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente sustituido con arilo un C hasta C8, opcionalmente sustituido con -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; -un arilo Ce hasta C8, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un halógeno; -un hidroxi; -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(s) CT hasta C6; -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo CT hasta C6 opcionalmente sustituido con un alcoxi; y en donde R0 es: -un hidrógeno; -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es hidrógeno y en donde Rr es: -un alquilo CT hasta Ce; -un grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es: -un alquilo CT hasta Ct2, opcionalmente sustituido con: -un arilo Ce hasta C8; -un halógeno; o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un grupo -NRVS02RW, en donde Rv es hidrógeno y en donde Rw es: -un alquilo CT hasta C6; o -un alquil- o dialquil-amino; ; en donde Rz es hidrógeno o un alquilo CT hasta C6; -un grupo -S02Raa, en donde Raa es: -un grupo amino; o -un grupo alquil- o dialquilamino; -un grupo -NHRbb> en donde Rbb es: -un grupo -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define anteriormente; Z es: -un alquilo CT hasta C6; o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define anteriormente; R es: -un hidrógeno, RT es: -un hidrógeno; -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; -un alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); o -un heterociclo de 5 ó 6 elementos; R2 es: -un hidrógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo CT hasta Ce, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno(s); -un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con: -uno o más halógeno(s); -un grupo heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido con un alquilo CT hasta C6; -un grupo heteroarilo de 5 ó 6 elementos; o -un grupo -COORX, en donde Rx es como se define anteriormente; -un grupo amida; -un heteroarilo de 5 ó 6 elementos; o -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 73.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado además porque: X es: -hidrógeno; Y es: -un arilo Ce hasta C8, sustituido con grupo -NRtCOORu, en donde Rt es hidrógeno, y en donde Ru es un alquilo CT hasta C12; Z es: -un alquilo CT hasta C6; R es: -un hidrógeno; RT es: -un hidrógeno; R2 es: -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 hasta 6 elementos; R3 es: -un hidrógeno. 74.- Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del intervalo de compuestos: 866-1320, 1484-2127, 2120-2545. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado además porque se selecciona de: HG. 1