CN109963561A - 可用作二酰基甘油酯o-酰基转移酶2的抑制剂的吲哚衍生物 - Google Patents

可用作二酰基甘油酯o-酰基转移酶2的抑制剂的吲哚衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由式I表示的化合物及其药学上可接受的盐。式I的化合物是二酰基甘油酯O‑酰基转移酶2(“DGAT2”)的抑制剂，可用于治疗、预防和抑制由DGAT2介导的疾病。本发明化合物可用于治疗肝脂肪变性、糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心肾疾病如慢性肾病和心力衰竭、以及相关的疾病和病症。

Description

可用作二酰基甘油酯O-酰基转移酶2的抑制剂的吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及抑制二酰基甘油酯O-酰基转移酶2(“DGAT2”)的吲哚衍生物化合物，可用于预防、治疗以下疾病或作为以下疾病的治疗剂起作用：肝脂肪变性、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心肾疾病如慢性肾病和心力衰竭、以及相关的疾病和病症，还涉及制备这些化合物的方法和包含这种化合物和药物载体的药物组合物。
背景技术
三酰基甘油(“TG”)在活的生物体中发挥若干种作用。TG的这种作用之一是储存能量。TG还在膜脂质的合成中起作用。细胞中的TG合成可以保护它们免于过量脂肪酸(“FA”)的潜在毒性作用。在肠上皮细胞和肝细胞中，合成TG用于在组织间转运FA的脂蛋白的组装和分泌。TG在皮肤的表面水屏障中发挥作用，脂肪组织中的TG为生物体提供隔热保温(insulation)功能。
甘油磷酸酯和单酰基甘油途径是TG生物合成的主要途径。然而，TG合成的最后一步涉及脂肪酰基-CoA与二酰基甘油(“DG”)反应形成TG。该反应由酰基-CoA：二酰基甘油酰基转移酶(“DGAT”)酶催化。已经鉴定了两种DGAT酶，DGAT1和DGAT2。尽管DGAT1和DGAT2催化相同的反应，但是在DNA和蛋白质序列的水平上它们是显著不同的。
DGAT2是内质网(“ER”)的完整膜蛋白，在脂肪组织和肝脏中高表达。DGAT2似乎是控制体内TG内稳态的主要DGAT酶。DGAT2缺陷小鼠在出生后仅存活几小时。另一方面，DGAT1缺陷型小鼠是能存活的。
在一项研究中，在ob/ob小鼠中用DGAT2基因特异性反义寡核苷酸敲低DGAT2导致极低密度脂蛋白(“VLDL”)剂量依赖性的降低以及血浆TG、总胆固醇和ApoB的降低。Liu,etal.,Biochim.Biophys Acta 2008,1781,97。在同一项研究中，ob/ob小鼠的DGAT2反义寡核苷酸治疗表现出增重、脂肪重量和肝脏TG含量的降低。在另一项研究中，ob/ob小鼠的反义治疗改善了肝脂肪变性和高脂血症。Yu,et al.,Hepatology,2005,42,362。在另一项研究中，通过敲低大鼠中的DGAT2改善了饮食诱导的肝脂肪变性和胰岛素抗性。Choi et al.,J.Bio.Chem.,2007,282,22678。
鉴于以上描述，可以认为DGAT2的抑制剂可用作治疗和/或预防肝脂肪变性、糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心肾疾病如慢性肾病和心力衰竭、以及相关疾病和病症的药剂。
发明内容
本发明涉及由式I表示的化合物：
，其药学上可接受的盐，以及包含式I的化合物的药物组合物。
本发明还涉及抑制DGAT2的方法，以及治疗肝脂肪变性、糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心肾疾病如慢性肾病和心力衰竭、以及相关疾病和病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I的化合物。
具体实施方式
本发明涉及具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为
(1)未取代的或被1、2、或3个R5取代的芳基，或者
(2)含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个R5取代，或者
(3)含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的8-至10-元稠合杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个R5取代；
R2为
R3为
(1)-(C1-6)烷基-O-(C1-3)烷基，
(2)含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至7-元单环杂环基或6-至10-元双环杂环基，其中所述杂环基是未取代的或被1、2或3个R7取代，
(3)含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述杂环基是5-至7-元环，或者
(4)-(C1-6)烷基-吡啶基，其中所述吡啶基是未取代的或被(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基取代，其中所述烷基是未取代的或被羟基取代；
R4为
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，或者
(3)CN；
每个R5独立地选自：
(1)卤素，
(2)(C1-3)烷基，
(3)卤代(C1-3)烷基，
(4)(C3-6)环烷基，
(5)-C(O)NH2，
(6)-C(O)O(C1-3)烷基，
(7)(C1-3)烷氧基，
(8)卤代(C1-3)烷氧基，
(9)羟基，
(10)苯基，
(11)-NHC(O)CH3，
(12)含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或被1或2个(C1-3)烷基或羟基取代，
(13)CN，
(14)羟基(C1-3)烷基，或者
(15)(C1-3)烷基-杂环基，其中所述杂环基含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，并且其中所述杂环基是5-至7-元环；
每个R6为
(1)氢，或者
(2)卤素；
每个R7为
(1)氧代，或
(2)(C1-3)烷基；
X为CH或N；
Y为CH或N；并且
n为1或2。
在一个实施方案中，R1是未取代的或被1、2或3个R5取代的芳基。在一类该实施方案中，R3是-(C1-6)烷基-O-(C1-3)烷基。在一类该实施方案中，R3是含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基，其中杂环基是未取代的或被1、2或3个R7取代。在一类该实施方案中，R3是含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的-(C1-6)烷基-杂环基，其中杂环基是5-至7-元环。在一个实施方案中，R3是-(C1-6)烷基-吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基取代，并且其中烷基是未被取代的或被羟基取代。
在一个实施方案中，R1是含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被1、2或3个R5取代。在一类该实施方案中，R3是-(C1-6)烷基-O-(C1-3)烷基。在一类该实施方案中，R3是含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基，其中杂环基是未取代的或被1、2或3个R7取代。在一类该实施方案中，R3是含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的-(C1-6)烷基-杂环基，其中杂环基是5-至7-元环。在一个实施方案中，R3是-(C1-6)烷基-吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基取代，并且其中烷基是未被取代的或被羟基取代。
在一个实施方案中，R1是含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的8-至10-元稠合杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被1、2或3个R5取代。在一类该实施方案中，R3是-(C1-6)烷基-O-(C1-3)烷基。在一类该实施方案中，R3是含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基，其中杂环基是未取代的或被1、2或3个R7取代。在一类该实施方案中，R3是含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的-(C1-6)烷基-杂环基，其中杂环基是5-至7-元环。在一个实施方案中，R3是-(C1-6)烷基-吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基取代，并且其中烷基是未被取代的或被羟基取代。
在一个实施方案中，R1为 在一类该实施方案中，R3为-(C1-6)烷基-O-(C1-3)烷基。在一类该实施方案中，R3为含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基，其中杂环基是未取代的或被1-3个R7取代。在一类该实施方案中，R3是含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的-(C1-6)烷基-杂环基，其中杂环基是5-至7-元环。在一个实施方案中，R3是-(C1-6)烷基-吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基取代，并且其中烷基是未取代的或被羟基取代。在一类该实施方案中，R3为 在一类该实施方案中，R3为 在一类该实施方案中，R3为在一类该实施方案中，R3为在一类该实施方案中，R3为
在一个实施方案中，R1为 在一类该实施方案中，R3为-(C1-6)烷基-O-(C1-3)烷基。在一类该实施方案中，R3为含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基，其中杂环基是未取代的或被1、2、或3个R7取代。在一类该实施方案中，R3是含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的-(C1-6)烷基-杂环基，其中杂环基是5-至7-元环。在一个实施方案中，R3是-(C1-6)烷基-吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基取代，并且其中烷基是未取代的或被羟基取代。在一类该实施方案中，R3为 在一类该实施方案中，R3为 在一类该实施方案中，R3为 在一类该实施方案中，R3为在一类该实施方案中，R3为
在一个实施方案中，R2为在一类该实施方案中，R2为在一类该实施方案中，R2为在一类该实施方案中，R2为在一类该实施方案中，R2为
在一个实施方案中，R2为在一类该实施方案中，X为CH，Y为CH。在该类的一个亚类中，R6为氟。在一类该实施方案中，X为CH，Y为N。在该类的一个亚类中，R6为氟。在一类该实施方案中，X为N，Y为N。在该类的一个亚类中，R6为氟。
在一个实施方案中，R3为-(C1-6)烷基-O-(C1-3)烷基；含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基，其中杂环基是未取代的或被1、2或3个R7取代；或含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的-(C1-6)烷基-杂环基，其中杂环基为5-至7-元环。在一类该实施方案中，R2为在该类的一个亚类中，R2为
在一类该实施方案中，R3为 在该类的一个亚类中，R2为在该亚类的一个亚亚类中，R2为
在一类该实施方案中，R3为在该类的一个亚类中，R2为在该亚类的一个亚亚类中，R2为
在一个实施方案中，R3为-(C1-6)烷基-O-(C1-3)烷基。在一类该实施方案中，R2为在该类的一个亚类中，R2为
在一个实施方案中，R3为含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基，其中杂环基是未取代的或被1、2、或3个R7取代。在一类该实施方案中，R2为在该类的一个亚类中，R2为
在一个实施方案中，R3为含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的-(C1-6)烷基-杂环基，其中杂环基为5-至7-元环。在一类该实施方案中，R2为在该类的一个亚类中，R2为
在一个实施方案中，R3为-(C1-6)烷基-吡啶基，其中吡啶基为未取代的或被(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基取代，并且其中烷基是未取代的或被羟基取代。在一类该实施方案中，R2为在该类的一个亚类中，R2为
在一个实施方案中，R3为 在一类该实施方案中，R3为在一类该实施方案中，R3为在一类该实施方案中，R3为在一类该实施方案中，R3为在一类该实施方案中，R3为在一类该实施方案中，R3为在一类该实施方案中，R3为在一类该实施方案中，R3为
在一个实施方案中，R4为氢。在一个实施方案中，R4为(C1-3)烷基。在一个实施方案中，R4为CN。在一个实施方案中，R4为氢、甲基和CN。在一类该实施方案中，R4为甲基或CN。
在一个实施方案中，R6为氢或卤素。
在一类该实施方案中，R6为氢、溴、氯或氟。在该类的一个亚类中，R6为氢。在该类的一个亚类中，R6为溴、氯或氟。在该亚类的一个亚亚类中，R6为氯。在该亚类的一个亚亚类中，R6为溴。在该亚类的一个亚亚类中，R6为氟。
在一个实施方案中，R2为R3为
在一个实施方案中，本发明涉及具有结构式I-a的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R4如先前所定义的，R7为氢或(C1-3)烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及具有结构式I-b的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R4如先前所定义的。
在一个实施方案中，本发明涉及具有结构式I-c的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R4如先前所定义的，R8为氢或羟基。
在一个实施方案中，本发明涉及具有结构式I-d的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R4和R6如先前所定义的，R7为氢或(C1-3)烷基。在一类该实施方案中，X为CH，Y为CH。在一类该实施方案中，X为CH，Y为N。在一类该实施方案中，X为N，Y为N。
所公开化合物(包括本文所描述的结构式、实施方案以及其类别的化合物)的药学上可接受的盐被包括在本发明内。提及结构式I至I-d的化合物包括落入式I至I-d范围内的其他通用结构式和实施方案的化合物。
“烷基”是指具有指定碳原子数目的支链和直链饱和脂族烃基。如果没有指定数目，则1-6个碳原子用于直链烷基，3-7个碳原子用于支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、辛基、壬基等。
“烷氧基”是指与氧连接的烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“芳基”表示苯基或萘基。
“稠合苯基”是指与杂环基或环烷基稠合的苯环。实例包括1,2,3,4-四氢萘、1,2,3,4-四氢喹啉和吲哚啉(indoline)。
“卤素”(卤代)包括氟、氯、溴和碘。
“环烷基”是指具有指定碳原子数目的饱和环烃基。如果没有指定原子数目，则意指3-10个碳原子。环烷基也可以被稠合，形成1-3个碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基等。
烷基和环烷基各自旨在包括含有氢(H)的同位素形式的碳部分，例如质子(1H)(例如但不限于-CH3)，和/或氘(2H，在本文中也表示为D)(例如但不限于-CD3)。
“卤代烷基”和诸如“卤代(C1-6)烷基”的衍生物包括单取代的以及多个卤素取代的烷基，直至全卤代烷基。例如，包括三氟甲基。
“卤代烷氧基”，“卤代烷基-O”和诸如“卤代(C1-6)烷氧基”的衍生物可互换使用，是指通过氧原子连接的卤代烷基。卤代烷氧基包括单取代的以及多个卤素取代的烷氧基，直至全卤代烷氧基。例如，包括三氟甲氧基、氯甲氧基和溴甲氧基。
“杂环基”，“杂环”或“杂环的”是指非芳族单环结构，其中环中的一个或多个原子(杂原子)是除碳之外的元素。杂原子通常是O、S或N原子。杂环基的实例包括：哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、氮杂环丁烷、环氧乙烷或氮杂环丙烷等。
“双环杂环基”，“双环杂环”或“双环杂环的”是指与另一个环系统稠合的杂环。稠合可以是桥接的或非桥接的。
除非另有说明，否则“杂芳基”是指单环-芳族环或环系统，其中在注明时所述环或环系统由指定数目的原子组成，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子或在注明时含有指定的杂原子数目和杂原子选择。实例包括但不限于吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等。
“稠合杂芳基”是指与芳基、环烷基、杂环基或另一种杂芳基稠合的杂芳基。稠合杂芳基环可以是7-、8-、9-、10-或11-元环或其组合。一种这样的组合来自7-至10-元环系统。实例包括吲哚、4,5,6,7-四氢-1H-吲哚、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]异噁唑和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
“氧代(oxo)”是指通过双键与原子连接的氧。氧代基的实例是酮、亚砜、砜和硫酸酯中的双键合的氧。
“羟烷基”是指一个或多个氢原子被羟基代替的烷基。
当任何变量(例如，R5等)在本文的任何成分或式I至I-d或其他通式中出现不止一次时，其每次出现时的定义与所有其他次出现时的定义无关。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物。在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将认识到，各种取代基(即R5等)应遵循众所周知的化学结构连接性和稳定性的原则进行选择。除非有相反的明确说明，否则允许在环(例如芳基、杂芳基环或饱和杂环)中的任何原子上被指定的取代基取代，条件是这种环取代是化学上允许的，并产生稳定的化合物。“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，其结构和性质保持或者可以使其结构或性质在足以允许将化合物用于本文所述目的(例如，治疗性或预防性施用至受试者)的一段时间内保持基本不变。
术语“取代的”应被视为包括指定取代基的多个取代度。当公开或要求保护多个取代基部分时，取代的化合物可以独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分单取代或多取代。独立地被取代是指(两个或更多个)取代基可以相同或不同。
除非另有明确的描述或说明，否则允许在结构式中示出的具有“浮动”键的变量，例如R6，位于该变量所连接的环中的任何可用的碳原子上。
结构式I至I-d的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可以以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体的形式存在。存在于式I至I-d的化合物中的不对称中心均可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明的化合物包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的所有比例的混合物。因此，对映异构体是对映异构体纯形式(作为左旋和右旋对映体)，外消旋体的形式和两种对映体的所有比例的混合物的形式的本发明的主题。在顺式/反式异构的情况下，本发明包括顺式和反式形式以及这些形式的所有比例的混合物。本发明旨在包括结构式I至I-d的化合物的所有这些立体异构形式。
结构式I至I-d的化合物可以通过例如从合适的溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)中分级结晶，或通过使用光学活性固定相的手性色谱法分离为它们各自的非对映异构体。绝对立体化学可以通过结晶产物或(如果需要)用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化的结晶中间体的X射线晶体学确定。或者，式I至I-d化合物的任何立体异构体或异构体可通过使用光学纯的起始材料或
具有已知绝对构型的试剂的立体特异性合成来获得。
如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离各对映异构体。分离可以通过本领域熟知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物偶联到对映异构体纯的化合物上以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法分离各非对映异构体，例如分级结晶或色谱法。偶联反应通常是使用对映异构体纯的酸或碱形成盐。然后可以通过裂解所添加的手性残基将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物也可以通过使用手性固定相的色谱法直接分离，所述方法是本领域熟知的。
对于本文所述的含有烯属双键的式I至I-d的化合物，除非另有说明，否则它们意在包括E和Z几何异构体。
本文所述的一些化合物可以以互变异构体形式存在，所述互变异构体具有不同的氢连接点且伴随有一个或多个双键位移。例如，酮及其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物被涵盖在本发明的式I至I-d的化合物中。
在结构式I至式Id的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以以具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然中主要存在的原子质量或质量数的特定同位素的形式人工富集。如本文所述的以及如本文所要求保护的本发明意在包括结构式I至I-d的化合物及其实施方案的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H，在本文中也表示为D)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作用于表征生物样品的标准品的化合物。结构式I至式Id中的同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过类似于本文的方案和实施例中描述的方法，使用适当的富含同位素的试剂和/或中间体制备，而无需过度实验。
应当理解，结构式I至I-d的化合物可以制备为药学上可接受的盐或这样的盐：当用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体时或在其他合成操作中，它们并不是药学上可接受的。本发明的化合物(包括实施例的化合物)还可包括式I至式Id的化合物的所有盐，所述盐由于生理相容性低，不适合直接用于药物中，但是可用作例如用于化学反应或制备生理上可接受的盐的中间体。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，包括无机或有机碱以及无机或有机酸。术语“药学上可接受的盐”中所包括的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下物质：乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)，碳酸盐，氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、glycollylarsanilate、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、lactionionate、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、戊酸盐等。此外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。在一个实施方案中，酸性化合物的盐如下：铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、环胺，二环己基胺和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺，三丙胺、氨丁三醇等的盐。如果式I至I-d的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则除了所提及的盐形式外，本发明还包括内盐或甘氨酸三甲内盐(betaines)(两性离子)。盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法从式I至式Id的化合物获得，例如通过在溶剂或分散剂中与有机或无机的酸或碱组合，或通过与其他盐进行阴离子交换或阳离子交换。
此外，本发明的化合物可以以无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，因此，包括实施例的式I至式Id的化合物的所有无定形形式和结晶形式及其混合物均旨在包含在本发明的范围内。此外，本发明的一些化合物可与水或常见的有机溶剂，例如但不限于乙酸乙酯，形成溶剂化物(即水合物)。本发明的化合物的这些溶剂化物和水合物，特别是药学上可接受的溶剂化物和水合物，以及未溶剂化形式和无水形式一起，同样包括在本发明的范围内。
本发明化合物的任何药学上可接受的前药修饰也在本发明的范围内，所述修饰导致前药在体内转化为本发明范围内的化合物。例如，酯可任选地通过可用的羧酸(-COOH)基团的酯化或通过在化合物中可用羟基上形成酯来制备。同样，可以制备不稳定的酰胺。可以制备本发明化合物的药学上可接受的酯或酰胺作为前药，所述前药特别是在体内可以水解回酸(或-COO-，取决于发生转化的体液或组织处的pH)或羟基形式。因此所述酯或酰胺被包括在本发明的范围内。包括本领域已知的用于改变溶解度或水解特性以用作缓释或前药制剂的酯和酰基基团。此外，在本发明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基的情况下，可以使用羧酸的药学上可接受的酯衍生物(如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基)，或醇的酰基衍生物(例如，O-乙酰基、O-新戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨基酰基)。
因此，本发明包括通式结构式、实施方案内的化合物、实施例中描述的具体化合物以及其盐、所有可能的立体异构体和互变异构体、物理形式(例如，无定形和结晶形式)、溶剂化物和水合物形式和这些形式的任意组合、以及其盐、前药形式、其前药形式的盐，除非另有说明，否则这些形式是可能的。
本发明还涉及制备式I至I-d的化合物的方法，所述方法描述于下文中并且可通过其获得本发明的化合物。
术语“治疗有效(或有效)量”和类似描述例如“有效治疗的量”旨在表示会减轻动物或人中所治疗的紊乱、病症或疾病(即，与DGAT2活性相关的紊乱、病症或疾病)的症状的药物的量。术语“预防有效(或有效)量”和类似描述例如“有效预防的量”旨在表示会预防或减轻动物或中所治疗的紊乱、病症或疾病(即，与DGAT2活性相关的紊乱、病症或疾病)的症状或发生的药物的量。根据多种因素选择使用本发明化合物的给药方案，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和身体状况；待治疗病症的严重程度；所选择施用的化合物的效力；施用途径；以及患者的肾功能和肝功能。将这些因素纳入考虑完全在普通熟练临床医生的职责范围内，目的是确定预防、对抗或阻止病症进展所需的治疗有效剂量或预防有效剂量。应当理解，特定的每日剂量可以同时为治疗有效量(例如用于治疗肝脂肪变性、糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症)和预防有效量(例如用于预防动脉粥样硬化)。
通过使用式I至式Id的化合物抑制DGAT2可以治疗或预防的紊乱、病症和疾病是，例如，高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、冠心病、缺血性中风、再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死、血脂异常，餐后脂血症、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥厚、外周动脉疾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾功能衰竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、X综合征、冠心病，心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、中风、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织疾病、高apo B脂蛋白血症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病、心肾疾病如慢性肾病和心力衰竭、以及相关的疾病和病症。
式I至I-d的化合物及其药学上可接受的盐可以以彼此的混合物或药物制剂的形式本身作为药物施用至动物，优选哺乳动物，特别是人。术语“患者”包括使用本发明活性剂以预防或治疗医学病症的动物，优选哺乳动物，尤其是人。将药物施用至患者包括自我施用和由另一个人施用至患者。患者可能需要或期望治疗已存在的疾病或医学病症，或者可能需要或期望预防性治疗以预防或降低所述疾病或医学病症发生的风险。如本文所用，“需要”治疗已存在的病症或“需要”预防性治疗的患者包括由医学专业人员确定需要这种治疗以及患者要求这种治疗。
此外，本发明的主题是药物制剂(或药物组合物)，其包含作为活性组分的治疗有效剂量的至少一种式I至式Id的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及常规的药学上可接受的载体，即，一种或多种药学上可接受的载体物质和/或添加剂。
此外，本发明的主题是，例如，所述化合物及其药学上可接受的盐用作药物、药物制剂，其包含作为活性组分的治疗有效剂量的所述化合物和/或其药学上可接受的盐，以及常规的药学上可接受的载体，以及所述化合物和/或其药学上可接受的盐在治疗或预防上述综合征中的用途以及它们用于制备用于这些目的的药物的用途。
根据本发明的药物可以口服施用，例如以丸剂、片剂、漆面片剂(lacqueredtablet)、糖衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、水性溶液、醇溶液或油溶液、糖浆、乳液或悬浮液的形式，或经直肠施用，例如以栓剂的形式。施用也可以肠胃外进行(例如皮下、肌肉内或静脉内)，以注射液或输注液的形式。其他合适的施用形式是，例如，经皮或局部施用，例如以软膏、酊剂、喷雾剂或透皮治疗系统的形式，或吸入施用，以鼻喷雾剂或气溶胶混合物形式，或者例如微胶囊、植入物或棒。优选的施用形式取决于例如待治疗的疾病及其严重程度。
对于丸剂、片剂、糖衣片剂和硬明胶胶囊的生产，可以使用例如乳糖、淀粉如玉米淀粉或淀粉衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体是，例如，脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。用于制备溶液(例如注射溶液，或乳液或糖浆)的合适载体是，例如，水、生理氯化钠溶液、醇类(如乙醇、甘油、多元醇)、蔗糖，转化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。也可以冻干式I至式Id的化合物及其药学上可接受的盐，并且可以使用所得的冻干物，例如用于制备用于注射或输注的制剂。用于微胶囊、植入物或棒的合适载体是，例如，乙醇酸和乳酸的共聚物。
除活性化合物和载体外，药物制剂还可含有常规添加剂、例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于实现贮库效果的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
待施用的式I至式I-d的活性化合物和/或其药学上可接受的盐的剂量取决于个体情况，并且按照惯例，要适合于个体情况以实现最佳效果。因此，它取决于待治疗的紊乱、病症或疾病的性质和严重程度，还取决于待治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应性、所使用的化合物的功效和作用持续时间、治疗是急性的还是慢性的或预防性的、以及除了式I至式Id的化合物之外是否还施用其他活性化合物。
一种或多种另外的药理学活性剂可以与式I至式I-d的化合物组合施用。另外的活性剂(或药剂)旨在表示在体内有活性的药物活性剂(或药剂)，包括在施用后转化为药物活性形式的前药，所述前药不同于式I至式I-d的化合物，还包括所述另外的活性剂的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐。通常，任何合适的另外的一种或多种活性剂(包括但不限于抗高血压剂、抗动脉粥样硬化剂如脂质修饰化合物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖症剂)可以在单剂量制剂(固定剂量药物组合)中与式I至式Id的化合物任意组合使用，或者可以以一个或多个单独的剂量制剂施用至患者，所述一个或多个单独的剂量制剂允许同时或相继施用活性剂(共同施用单独的活性剂)。
可以使用的另外的活性剂的实例包括但不限于血管紧张素转化酶抑制剂(例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)、血管紧张素II受体拮抗剂(例如，氯沙坦(即)、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、以及这些药物中的任一种与氢氯噻嗪(例如)组合使用)；中性内肽酶抑制剂(例如，塞奥芬和磷阿米酮)、醛固酮拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂、肾素抑制剂(例如二肽和三肽的尿素衍生物(参见美国专利No.5,116,835)、氨基酸和衍生物(美国专利5,095,119和5,104,869)，通过非肽键连接的氨基酸链(美国专利5,114,937)、二肽和三肽衍生物、肽基氨基二醇和肽基β-氨基酰基氨基二醇氨基甲酸酯、小分子肾素抑制剂(包括二醇磺酰胺和亚磺酰)、N-吗啉代衍生物、N-杂环醇和吡咯咪唑酮；以及胃蛋白酶抑制剂衍生物和含有内酯的肽的氟代-衍生物和氯代-衍生物、enalkrein、RO 42-5892、A 65317、CP 80794、ES 1005、ES 8891、SQ 34017、阿利吉仑(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富马酸盐)SPP600、SPP630和SPP635)、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂(例如西地那非、他达非和伐地那非)、血管扩张剂、钙通道阻滞剂(例如氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、加洛帕米、尼罗地平、尼莫地平、尼卡地平)、钾通道激活剂(例如尼可地尔、吡那地尔、克罗卡林、米诺地尔、aprilkalim、氯普唑仑)、利尿剂(如氢氯噻嗪)、交感神经药、β-肾上腺素能阻滞药(例如普萘洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔或酒石酸美托洛尔)、α肾上腺素能阻滞药(例如多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪或α甲基多巴)、中枢α肾上腺素能激动剂、外周血管扩张剂(如肼苯哒嗪)；降脂剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂，如辛伐他汀和洛伐他汀，其以内酯前药形式的和销售，并且在施用后起抑制剂的作用，以及二羟基开环酸HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受的盐，例如阿托伐他汀(特别是以形式销售的钙盐)、瑞舒伐他汀(特别是以形式销售的钙盐)、普伐他汀(特别是以形式销售的钠盐)、氟伐他汀(特别是以形式销售的钠盐)、西立伐他汀和匹伐他汀；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝和依泽替米贝与任何其他降脂剂(如上述的HMG-CoA还原酶抑制剂)且特别是与辛伐他汀或与阿托伐他汀钙)的组合；立即释放或控释形式的烟酸和/或与HMG-CoA还原酶抑制剂的烟酸；烟酸受体激动剂如阿昔莫司和阿昔呋喃，以及烟酸受体部分激动剂；代谢改变剂，包括胰岛素和胰岛素模拟物(例如德谷胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素)、二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂(例如西他列汀、阿格列汀、奥马瑞平、利格列汀、维达列汀)；胰岛素增敏剂，包括(i)PPARγ激动剂，例如格列酮类(如吡格列酮、AMG 131、MBX2044、mitoglitazone、洛贝格列酮、IDR-105、罗格列酮和巴格列酮)以及其他PPAR配体，包括(1)PPARα/γ双激动剂(例如，ZYH2、ZYH1、GFT505、西格列扎、莫格列扎、阿格列扎，索格列扎和那格列扎)；(2)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(例如，吉非贝齐、氯贝特、环丙贝特、非诺贝特、苯扎贝特)，(3)选择性PPARγ调节剂(SPPARγM)，(例如，WO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO 2004/066963中公开的那些)；和(4)PPARγ部分激动剂；(ii)双胍类，例如二甲双胍及其药学上可接受的盐，特别是盐酸二甲双胍及其缓释制剂，例如Glumetza TM、Fortamet TM和GlucophageXR TM；和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如，ISIS-113715和TTP814)；胰岛素或胰岛素类似物(例如地特胰岛素、格鲁辛胰岛素、德谷胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素和各自的可吸入制剂)；瘦素和瘦素衍生物及激动剂；胰岛淀粉样多肽和胰岛淀粉样多肽类似物(例如，普兰林肽)；磺酰脲和非磺酰脲类胰岛素促分泌素(如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡、格列美脲、米格列奈、格列奈类、那格列奈和瑞格列奈)；α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇)；胰高血糖素受体拮抗剂(例如，MK-3577、MK-0893、LY-2409021和KT6-971)；肠降血糖素模拟物，如GLP-1，GLP-1类似物、衍生物和模拟物；和GLP-1受体激动剂(例如，度拉糖肽、索马鲁肽、阿必鲁泰、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来、他司鲁泰、CJC-1131和BIM-51077，包括其鼻内、透皮和每周一次的制剂)；胆汁酸螯合剂(例如，考来替兰(colestilan)、考来替兰(colestimide)、盐酸考来维仑、考来替泊、消胆胺和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂(例如阿伐西米)；抗肥胖化合物；用于炎症的药剂，如阿司匹林、非甾体抗炎药或NSAID、糖皮质激素和选择性环氧合酶-2或COX-2抑制剂；葡萄糖激酶活化剂(GKA)(例如，AZD6370)；11β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂(例如美国专利No.6,730,690和LY-2523199中公开的那些)；CETP抑制剂(例如，安塞曲匹、托彻普和依塞曲匹)；果糖1,6-二磷酸酶抑制剂(例如美国专利No.6,054,587、6,110,903、6,284,748、6,399,782和6,489,476中公开的那些)；乙酰CoA羧化酶-1或-2(ACC1或ACC2)的抑制剂；AMP激活的蛋白激酶(AMPK)激活剂；G蛋白偶联受体的其他激动剂：(i)GPR-109，(ii)GPR-119(例如MBX2982和PSN821)，和(iii)GPR-40(例如TAK875)；SSTR3拮抗剂(例如，WO 2009/001836中公开的那些)；神经调节肽U受体激动剂(例如，WO 2009/042053中公开的那些，包括但不限于神经介素S(NMS))；SCD调节剂；GPR-105拮抗剂(例如，WO 2009/000087中公开的那些)；SGLT抑制剂(例如ASP1941、SGLT-3、依帕列净、达格列嗪、卡格列净、BI-10773、埃格列净、瑞格列净、TS-071、托格列净、伊格列净和LX-4211)；酰基辅酶A的抑制剂：二酰基甘油酰基转移酶1和2(DGAT-1和DGAT-2)；脂肪酸合成酶抑制剂；酰基辅酶A的抑制剂：单酰基甘油酰基转移酶1和2(MGAT-1和MGAT-2)；TGR5受体的激动剂(也称为GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131和M-BAR)；回肠胆汁酸转运体抑制剂；PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；PPAR激动剂；蛋白酪氨酸磷酸酶-1(PTP-1B)抑制剂；IL-1b抗体(例如，XOMA052和康纳单抗)；溴隐亭甲磺酸盐及其快速释放制剂；或者与其它有益于预防或治疗上述疾病的药物(包括硝普钠和二氮嗪)，以及上述活性剂在化学上可能的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐形式。
提供以下实施例以便可以更全面地理解本发明。除非另有说明，否则起始原料可商购获得。它们不应被解释为以任何方式限制本发明。
制备本发明化合物的几种方法描述于以下方案和实施例中。购买、由已知方法制备或以所另外示出的方式获得起始原料和中间体。对于立体异构体，对映异构体A是指在分离点处较快/较早洗脱的对映异构体，对映异构体B是指在分离点处较慢/较晚洗脱的对映异构体，对于给定的对映异构体系列，在合成顺序的其余部分也维持该命名法，不管随后的中间体和最终化合物是否可能会具有相同或相反的洗脱顺序。如下的方案还描述了式I至式的I-d化合物的一些经常使用的路径。在某些情况下，可以改变实施反应方案的步骤的顺序以促进反应或避免不需要的反应产物。方案中的“R”基团对应于式I至I-d式结构中相同位置上定义的变量。
一般合成方案：
方案A
方案A
按照方案A，从吲哚酯Int-1A开始制备Int-1，吲哚酯Int-1A被N-芳基化，得到吲哚Int-1B。Int-1B的溴化产生Int-1C，后者用于Suzuki偶联反应以提供酯Int-1D。Int-1D的水解提供Int-1。
方案B
方案B中显示了Int-2的制备。吲哚Int-1D在2位上被溴化，得到溴化物Int-2A，Int-2A在Suzuki偶联后得到2-甲基吲哚Int-2B。水解Int-2B以提供Int-2。
方案C
Int-3的制备(方案C)从来自方案B的溴化物Int-2A开始，将Int-2A转化为氰基衍生物Int-3A。随后水解得到Int-3。
方案D
在方案D中，酯Int-1C的水解提供酸Int-4B，Int-4B与外消旋胺偶联以得到溴酰胺Int-4C。使用标准方法将溴化物Int-4C转化为硼酸酯以提供Int-4。
方案E
在方案E中，用CBZ保护外消旋胺Int-5以得到Int-5A，将其拆分，得到两种对映异构体，Int-5A-A(快洗脱)和Int-5A-B(慢洗脱)。将这些对映异构体中的每一种脱保护，得到Int-5-A(快-洗脱)Int-5-B(慢-洗脱)。在整个合成方案和实施例中，除非另有说明，否则缩写和首字母缩略词以以下含义使用：
ACN，MeCN＝乙腈；AcOH＝乙酸；Aq.＝水溶液；CBZ-Cl＝氯甲酸苄酯；CELITE＝硅藻土；CF3＝三氟甲基；DCM＝二氯甲烷；DIEA＝二异丙基乙胺或Hunig碱；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；Et＝乙基；Et3N＝三乙胺；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；g＝克；h，hr＝小时；HATU＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物；HCl＝氯化氢；HOBt＝羟基苯并三唑；HPLC＝高压液相色谱；Int.＝中间体；KOAc＝乙酸钾；LCMS，LC/MS＝液相色谱-质谱；min，min.＝分钟；M＝摩尔；Me＝甲基；mmol＝毫摩或毫摩尔；ACN＝乙腈；MeOH＝甲醇；μL＝微升；μmol＝微摩尔；mL＝毫升；mp，m.p.＝熔点；N＝正常；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NMR＝核磁共振；Pd/C＝钯碳；Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；Pd(dppf)Cl2＝二氯(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)；Pd(PPh3)2Cl2＝二氯双(三苯基膦)钯(II)或双(三苯基膦)氯化钯(II)；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Ph＝苯基；PPA＝多聚磷酸；Pr＝丙基；RP-HPLC＝反相HPLC；rt，RT＝室温；sat.，sat’d＝饱和的；SFC＝超临界流体色谱；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃。
提供以下实施例以便可以更全面地理解本发明。它们不应被解释为以任何方式限制本发明。中间体和实施例的制备如下所述：
中间体1
3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸
步骤A：1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1g，5.71mmol)、碘化亚铜(I)(0.109g，0.571mmol)、1,10-菲咯啉盐酸盐(0.247g，1.142mmol)、1-氟-4-碘苯(1.394g，6.28mmol)和Cs2CO3(4.65g，14.27mmol)在甲苯(35ml)中的混合物在110℃下加热20小时。除去挥发物后，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。m/z270.0(M+1)。
步骤B：3-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
向1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(334mg，1.240mmol)的DCM(10ml)溶液中加入NBS(265mg，1.488mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。浓缩后，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。m/z347.9/349.9(M+1)。
步骤C：3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将2-氯苯基硼酸(100mg，0.638mmol)、3-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(171mg，0.491mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(34.5mg，0.049mmol)与1M Na2CO3水溶液(1.965ml，1.965mmol)在二噁烷(10mL)中混合物在微波反应器中在150℃下加热30分钟。过滤后，将滤液真空浓缩，残余物通过使用ACN/水(0.05％TFA)的RP-HPLC纯化，得到标题化合物。m/z380.0(M+1)。
步骤D：3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸
向3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.09g，2.87mmol)在THF/MeOH/水(3：1：1，10mL)的混合物中的溶液加入5N NaOH水溶液(5.74ml，28.7mmol)，将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，将含水残余物用22N HCl酸化至pH3。用EtOAc萃取混合物三次，并将合并的有机相用无水Na2SO4干燥。将干燥的有机相真空浓缩，得到标题化合物。m/z366.0(M+1)。
中间体2
3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
步骤A：2-溴-3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
向3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6甲酸甲酯(512mg，1.348mmol)的AcOH(5mL)溶液中加入溴(72.9μl，1.415mmol)的AcOH(20mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后在80℃下加热2小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用EtOAc处理。过滤收集固体。然后将滤液用饱和Na2SO3、NaHCO3洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，将所得的残余物与先前收集的固体合并，得到标题化合物。m/z457.9/459.9(M+1)。
步骤B：3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将2-溴-3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(43mg，0.094mmol)、甲基硼酸(11.22mg，0.187mmol)与1N Na2CO3水溶液(469μl，0.469mmol)的二噁烷(2mL)溶液用N2吹扫，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(6.58mg，9.37μmol)。将所得混合物在150℃下微波加热30分钟。过滤后，将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物m/z394.1(M+1)。
步骤C：3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
向3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(36mg，0.091mmol)在MeOH/THF/水的混合物(1：1：1，3mL)中的溶液加入5N NaOH水溶液(366μl，1.828mmol)，将所得溶液在50℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩，得到含水混合物。用1N HCl将含水混合物酸化至pH 2，然后用DCM萃取(3次)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物。m/z380.1(M+1)。
中间体3
3-(2-氯苯基)-2-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸
步骤A：3-(2-氯苯基)-2-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将2-溴-3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(60mg，0.131mmol)与Zn(CN)2(30.7mg，0.262mmol)在DMF(6mL)中的混合物用N2吹扫，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(15.12mg，0.013mmol)。将所得混合物在150℃下微波加热30分钟。过滤反应混合物，滤液使用ACN/水(0.05％TFA)通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物。
步骤B：3-(2-氯苯基)-2-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸
向3-(2-氯苯基)-2-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(42mg，0.104mmol)在THF/MeOH/水的混合物(3：1：1，5mL)中的溶液加入5N NaOH水溶液(2mL，10.00mmol)，并将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，得到含水混合物。将含水混合物酸化至pH 2，然后用DCM萃取三次。将合并的DCM相用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物。
中间体4
N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋)
步骤A：3-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸
向来自Int-1，步骤2的3-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(3.77g，10.83mmol)在THF/MeOH/水的混合物(3：1：1，100mL)中的溶液加入5N氢氧化钠水溶液(21.66ml，108mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌36小时。将反应混合物真空浓缩，得到含水混合物。通过加入5N HCl将含水混合物酸化至pH3。然后将含水混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物。m/z333.8/335.8(M+1)。
步骤B：3-溴-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 (外消旋)
将3-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(0.7g，2.095mmol)、HOBt(0.321g，2.095mmol)和EDC(0.522g，2.72mmol)在DCM(40mL)中的溶液在室温下搅拌11小时，然后加入3-氨基四氢噻吩-1,1-二氧化物(外消旋)(0.297g，2.200mmol)和DIEA(1.098ml，6.28mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用DCM(100mL)稀释。用1N HCl和饱和NaHCO3洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥。将干燥的有机相真空浓缩，得到标题化合物。m/z451.0/453.0(M+1)。
步骤C：N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋)
将3-溴-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋)(0.62g，1.374mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.744g，6.87mmol)，KOAc(0.404g，4.12mmol)在DMSO(10mL)中的溶液用N2吹扫，然后加入Pd(dffp)2Cl2(0.030g，0.041mmol)。将所得混合物在100℃下加热6小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，将有机相用水洗涤四次。将有机层用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。m/z499(M+1)。
中间体5，5-A(快-洗脱)和5-B(慢-洗脱)
(3R)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩-1,1-二氧化物盐酸盐和(3S)-3-氨基-3-甲基四氢 噻吩-1,1-二氧化物盐酸盐
步骤A：(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基甲酸苄酯
将3-氨基-3-甲基四氢噻吩-1,1-二氧化物(5.018g，27.0mmol)的EtOAc(25ml)溶液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和CBZ-Cl(4.63ml，32.4mmol)处理。将混合物在室温下搅拌4小时。分离有机部分并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。将残余物用硅胶纯化(0至100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.29-7.35(m,5H)；5.08(s,2H)；3.85(s,1H)；3.82(s,1H)；3.19-3.24(m,1H)；3.07(d,J＝13.8Hz；1H)；2.58(brs,1H)；2.20(ddd,J＝13.9,10.54,7.9Hz；1H)；1.53(s,3H)。使用SFC条件(在OD或IA柱上，15％2：1MeOH：ACN)的手性拆分得到对映异构体A(快-洗脱)和对映异构体B(慢-洗脱)。
步骤B：3-氨基-3-甲基四氢噻吩-1,1-二氧化物盐酸盐Int-5-A，(快-洗脱)和Int- 5-B(慢-洗脱)
向烧瓶中加入(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A，在OD或IA柱上快-洗脱)(6.52g，23.01mmol)、10％Pd/C(1.20g)和EtOAc(100ml)。用氮气吹扫烧瓶，然后用氢气吹扫。将混合物在氢气(1atm)下搅拌24小时，通过CELITE过滤，将滤液浓缩成油状物，将油状物用1.25M HCl的MeOH溶液(50mL)处理，然后浓缩，得到3-氨基-3-甲基四氢噻吩-1,1-二氧化物盐酸盐Int-5-A(快-洗脱)。1HNMR(500MHz,D2O)δ4.76(s,3H)；3.47-3.54(m,4H)；2.49(t,J＝7.7Hz；2H)；1.60(s,3H)。LCMSm/z 150.0(M+1)。修改上述过程使其适于制备Int-5-B(慢-洗脱)。注意，Int-5-A和Int-5-B的快-洗脱和慢-洗脱异构体的名称是指在指定柱上其氨基甲酸苄酯前体的对映异构体的洗脱顺序。
中间体6
3-(2-氯苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸
通过调整用于合成Int-1的合成方法从1H-吲哚-6-甲酸酯和2-溴-5-氟吡啶开始合成标题化合物。m/z367.1(M+1)。
中间体7
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸
通过调整用于合成Int-1的合成方法在步骤A中使用2-溴-5-氟吡啶以及在步骤C中使用3-二氟甲氧基苯基硼酸来合成标题化合物。m/z399.0(M+1)。
中间体8
3-(3-环丙基苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸
通过调整用于合成Int-1的合成方法在步骤A中使用2-溴-5-氟吡啶以及在步骤C中使用3-环丙基苯基硼酸来合成标题化合物。m/z373.2(M+1)。
中间体9
3-(2-氯苯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸
步骤A.3-(2-氯苯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
通过调整用于合成Int-1的合成方法(步骤D从1H-吲哚-6-甲酸甲酯和2-氯-5-氟嘧啶开始)来合成标题化合物。m/z382.0(M+1)。
步骤B.3-(2-氯苯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸
向3-(2-氯苯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(130mg，0.341mmol)的AcOH(4mL)溶液中加入盐酸(37％，2mL)，将所得溶液在90℃加热过夜。将残余混合物真空浓缩，并使用RP-HPLC用ACN/水(0.05％TFA)纯化残余物，得到标题化合物。m/z368.1(M+1)。
中间体10
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸
通过调整用于合成Int-1的合成方法在步骤A中使用2-氯-5-氟嘧啶以及在步骤C中使用3-二氟甲氧基苯基硼酸来合成标题化合物。m/z400.0(M+1)。
中间体11
3-(3-环丙基苯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸
通过调整用于合成Int-1的合成方法在步骤A中使用2-氯-5-氟嘧啶以及在步骤C中使用3-环丙基苯基硼酸来合成标题化合物。m/z374.1(M+1)。
中间体12
1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋)
按照与Int-4类似的方法，在步骤B中使用3-氨基-3-甲基四氢噻吩-1,1-二氧化物(外消旋)代替3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物(外消旋)来合成标题化合物。m/z513.1(M+1)。
中间体13，13-A(快-洗脱)和13-B(慢-洗脱)
(3R)-3-氨基四氢噻吩-1,1-二氧化物盐酸盐和(3S)-3-氨基四氢噻吩-1,1-二氧 化物盐酸盐
步骤A：(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基甲酸苄酯
向烧瓶中加入3-氨基四氢噻吩-1,1-二氧化物盐酸盐(11.6g，67.8mmol)、EtOAc(100ml)和碳酸氢钠(21.63g，257mmol)。在室温下在10分钟内分批加入水(100ml)。在室温下加入CBZ-Cl(14.70ml，103mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。分离并弃去水层，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。然后将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法(10至100％EtOAc/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33-7.37(m,5H)；5.33(s,1H)；5.11(s,2H)；4.55(s,1H)；3.37(dd,J＝13.7和7.4Hz；1H)；3.20-3.26(m,1H)；3.06-3.12(m,1H)；3.00(d,J＝13.6Hz；1H)；2.51(dq,J＝13.7和7.1Hz；1H)；2.26(br s,1H)。使用SFC条件(在OJ柱上，在CO2中的25％2：1MeOH：MeCN)的手性拆分得到对映异构体A(快-洗脱)和对映异构体B(慢-洗脱)。
步骤B：3-氨基四氢噻吩-1,1-二氧化物盐酸盐(Int-13-A(快-洗脱)Int-13-B(慢- 洗脱)
在N2下将(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A，在OJ上快洗脱)(2.856g，10.60mmol)的EtOAc(15ml)溶液装入含有10％Pd/C(300mg)的烧瓶中。用氮气吹扫烧瓶，然后用氢气吹扫。将混合物在氢气氛(1atm)下搅拌48小时，并通过CELITE过滤。将滤液真空浓缩，将得到的物质用1.25M HCl的MeOH(50mL)溶液处理，老化10分钟，然后将混合物真空浓缩，得到3-氨基-四氢噻吩-1,1-二氧化物盐酸盐Int-13-A(快-洗脱)。1H NMR(500MHz,D2O)δ4.76(s；3H)；4.27(p；J＝7.8Hz；1H)；3.75(dd；J＝14.4；8.5Hz；1H)；3.49-3.54(m；1H)；3.32-3.38(m；2H)；2.75-2.82(m；1H)；2.32-2.40(m；1H)。调整上述方法由(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B，慢-洗脱)制备Int-13-B(慢-洗脱)。注意，Int-13的快-洗脱和慢-速洗脱异构体的名称是指OJ柱上其氨基甲酸苄酯前体的对映异构体的洗脱顺序。
实施例1
3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚- 6-甲酰胺
将3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(20mg，0.055mmol)、3-氨基-3-甲基四氢噻吩-1,1-二氧化物(外消旋，12.18mg，0.066mmol)与HATU(31.2mg，0.082mmol)在DMF(1mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时，然后加入DIEA(47.7μl，0.273mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后将反应用水淬灭并使用ACN/水(0.05％TFA)在RP-HPLC上纯化，得到标题化合物。m/z 496.9(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.80(s，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.57-7.54(m，4H)，7.52-7.47(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，6.73(s，1H)，3.74-3.71(d，J＝13.9Hz，1H)，3.46-3.40(m，1H)，3.26-3.24(m，1H)，3.16-3.13(d，J＝13.9Hz，1H)，3.09-3.05(m，1H)，2.29-2.23(m，1H)，1.76(s，3H)。
对于下表1，对映异构体A是指较快/较早洗脱的对映异构体，对映异构体B是指较慢/较晚洗脱的对映异构体，其针对用于酰胺形成反应的胺偶联配偶体的氨基甲酸苄酯前体(参见Int-5-A、Int-5-B、Int-13-A和Int-13-B)，洗脱顺序不是指最终酰胺产物。
表1
实施例2，2-A和2-B
(R)-3-(2-氯苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6- 甲酰胺2以及(S)-3-(2-氯苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚- 6-甲酰胺2，2-A(快-洗脱)和2-B(慢-洗脱)
通过调整用于合成Ex1的合成方法合成Ex2(外消旋)。使用50％MeOH/ACN(2：1)/CO2在手性AD柱上分离Ex2，得到两种对映异构体，Ex-2-A和Ex-2-B。
3-(2-氯苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺2-A(对映异构体A，快-洗脱)。m/z 482.9(M+1)。1H NMR(500MHz，d3-乙腈)：δ8.8(s，1H)，7.73-7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62-7.50(m，5H)，7.43-7.39(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.31-7.29(m，2H)，6.93-6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，5.05-5.02(m，1H)，3.50-3.47(m，1H)，3.34-3.28(m，1H)，3.23-3.13(m，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.49-2.42(m，1H)。
3-(2-氯苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺2-B(对映异构体B，慢-洗脱)。m/z 482.9(M+1)。1H NMR(500MHz，d3-乙腈)：δ8.8(s，1H)，7.73-7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62-7.50(m，5H)，7.43-7.39(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.31-7.29(m，2H)，6.93-6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，5.05-5.02(m，1H)，3.50-3.47(m，1H)，3.34-3.28(m，1H)，3.23-3.13(m，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.49-2.42(m，1H)。
通过调整用于合成实施例1的合成方法从选自Int1-Int13的合适中间体和适当的胺或芳基卤化物反应配偶体开始，合成表2中的实施例。该表中的对映异构体A或B或快对映异构体或慢对映异构体是指用于酰胺形成反应的胺偶联配偶体的氨基甲酸苄酯前体的洗脱顺序(参见Int-5-A、Int-5-B、Int-13-A和Int-13-B)，并不是指最终的酰胺产物。
表2
实施例20
3-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H- 吲哚-6-甲酰胺(外消旋)
将2-溴-4,6-二甲基吡啶(13.59mg，0.073mmol)、N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋，26mg，0.052mmol)，和1M Na2CO3水溶液(157μl，0.157mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液用N2吹扫，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.66mg，5.22μmol)。将所得混合物在150℃下微波加热30分钟。然后过滤混合物，将滤液真空浓缩，使用ACN/水(0.1％TFA)在RP-HPLC上纯化，得到标题化合物。m/z 478.2(M+1)；1H NMR(500MHz，d3-乙腈)：δ8.44(s，1H)，8.03-8.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.72-7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60-7.58(m，3H)，7.33-7.31(m，3H)，4.77-4.73(m，1H)，3.50-4.46(m，1H)，3.34-3.30(m，1H)，3.16-3.07(m，2H)，2.71(s，3H)，2.57(s，3H)，2.56-2.53(m，1H)，2.34-2.30(m，1H)。
通过调整合成Ex 20的合成方法从Int-4或Int-12以及合适的芳基溴化物开始合成表3中的实施例。
表3
实施例26-A
3-(3-环丙基苯基)-N-(11,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6- 甲酰胺(对映异构体A)
步骤A：3-溴-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 (对映异构体A)
将HATU(683mg，1.796mmol)、3-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(400mg，1.197mmol)和3-氨基四氢噻吩-1,1-二氧化物(对映异构体A，247mg，1.437mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后加入DIEA(836μl，4.79mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用RP-HPLC ACN/水(0.05％TFA)纯化，得到标题化合物。m/z 451.0/453.0(M+1)。
步骤B：3-(3-环丙基苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲 哚-6-甲酰胺(对映异构体A)
将在二噁烷(3mL)中的3-溴-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(对映异构体A)(50mg，0.111mmol)、2-(3-环丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(32.5mg，0.133mmol)、Pd(PPh3)4(12.80mg，0.011mmol)和1M Na2CO3水溶液(443μl，0.443mmol)在100℃加热过夜。过滤后，浓缩滤液，残余物使用ACN/水(0.1％TFA)在RP-HPLC上纯化，得到标题化合物。m/z 489.2(M+1)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.74-8.73(m，1H)，8.12(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.76-7.73(m，3H)，7.53-7.47(m，2H)，7.41(s，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.03-7.02(m，1H)，4.71-4.69(m，1H)，3.52-3.48(m，1H)，3.36-3.33(m，1H)，3.21-3.17(m，1H)，3.09-3.05(m，1H)，2.44-2.43(m，1H)，2.23-1.97(m，1H)，2.21-1.97(m，1H)，0.99-0.96(m，2H)，0.78-0.75(m，2H)。
实施例27-A
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲 哚-6-甲酰胺(对映异构体A)
通过调整用于合成Ex 26-A的方法使用2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷作为偶联底物来合成3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(对映异构体A)。m/z515.1(M+1)。
实施例28
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻 吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋)
步骤A：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻 吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋)
将2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(348mg，1.289mmol)、3-溴-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋，500mg，1.074mmol)、Pd(PPh3)4(124mg，0.107mmol)、1M Na2CO3水溶液(3223μl，3.22mmol)在二噁烷中的溶液用N2鼓泡20分钟，然后在100℃下加热过夜。过滤后，将滤液真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。m/z 529.1(M+1)。
步骤B：2-溴-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四 氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋)
向3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋，250mg，0.473mmol)的AcOH(5mL)溶液中加入溴(25.6μl，0.497mmol)的AcOH(20mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后在80℃下加热2小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物用EtOAc处理。过滤混合物，收集固体，滤液用饱和Na2SO3和NaHCO3洗涤。将溶液用Na2SO4干燥，真空浓缩，并与先前获得的固体合并，得到标题化合物。m/z607.0/609.0(M+1)。
步骤C：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基-N-(3-甲基-1,1-二氧代 四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋)
将2-溴-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋，22mg，0.036mmol)、甲基硼酸(4.34mg，0.072mmol)和1M Na2CO3水溶液(109μLμL，0.109mmol)在二噁烷(2mL)中溶液用N2冲洗，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.54mg，3.62μmol)，将所得溶液在150℃下微波加热60分钟。过滤后，浓缩滤液，残余物使用ACN/水(0.1％TFA)在RP-HPLC上纯化，得到标题化合物。m/z 543.2(M+1)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ7.69-7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.40-7.36(t，J＝8.3Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.16-7.14(m，1H)，7.01(s，1H)，7.02-6.73(t，J＝74.4Hz，1H)，3.93-3.90(d，J＝13.8Hz，1H)，3.36-3.29(m，1H)，3.21-3.16(m，1H)，3.12-3.09(d，J＝13.7Hz，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.32(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，1.61(s，3H)。
实施例29
N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6- 甲酰胺(外消旋)
将(2-甲氧基苯基)硼酸(15mg，0.09mmol)、3-溴-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(外消旋)(30mg，0.067mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(16mg，0.02mmol)和K2CO3(92mg，0.67mmol)在甲苯(0.5ml)和EtOH(0.5ml)中的混合物在100℃下微波加热10分钟。过滤后，浓缩滤液，将残余物溶于1mL DMSO中，用RP-HPLC纯化，得到标题化合物。LC/MS：479(M+1)。
通过调整用于合成Ex 26-A、27-A、28和29的合成方法使用相同的外消旋吲哚硼酸酯来制备下表4中的实施例。
表4
测定
昆虫细胞表达和膜制备
在28℃下，在摇床培养箱中，将Sf-9昆虫细胞在锥形瓶中维持在具有10％热灭活的胎牛血清、1％Pluronic F-68和0.14μg/ml硫酸卡那霉素的Grace昆虫细胞培养基中。在用表达人DGAT2(hDGAT2)的未标记的杆状病毒以感染复数(MOI)0.1感染48小时后，收获细胞。将细胞沉淀物(pellet)悬浮于含有10mM Tris-HCl(pH 7.5)、1mM EDTA(pH 8.0)、250mM蔗糖和Complete Protease Inhibitor Cocktail(罗氏诊断公司，印第安纳波利斯，伊利诺伊州)的缓冲液中，并在冰上超声处理。通过超速离心分离膜级分(100,000×g沉淀物)，将其重悬于相同的缓冲液中，并冷冻(-80℃)供以后使用。用BCA蛋白测定试剂盒(PierceBiotechnology Inc.，罗克福德，伊利诺伊州)测定蛋白浓度。通过用山羊多克隆DGAT2抗体C-15和驴抗山羊IgG HRP(圣克鲁斯生物技术有限公司，圣克鲁斯，加州)进行免疫印迹，然后用ECL试剂(GE Healthcare，皮斯卡塔韦，新泽西州)进行检测分析蛋白质水平的表达。
LC/MS/MS分析方法
使用Thermal Fisher的LX4-TSQ Vantage系统进行LC/MS/MS分析。该系统由安捷伦二元高效液相色谱(HPLC)泵和TSQ Vantage三重四极杆MS/MS仪器组成。对于每个样品，将来自板内液-液萃取的顶部有机层的2μL样品注射到Thermo Betabasic C4柱(2.1mm×20mm，5μm粒径)上。然后使用以下条件洗脱样品；流动相：具有0.1％甲酸铵的甲醇/水＝92/8(v/v)，流速：1mL/min，温度：25℃。使用加热的电喷雾电离(HESI)接口以正离子方式获得数据。TSQ Vantage MS/MS仪器的操作参数为：喷雾电压3000V，毛细管温度280℃，蒸发器温度400℃，鞘气60个任意单位，辅助气40个任意单位，S-透镜113和碰撞气体0.16帕斯卡。收集三油精(Q1：902.9>Q3：602.3)和内标(Q1：902.9>Q3：602.3)的标准参考物质(SRM)色谱图，持续40秒。峰面积由Xcalibur Quan软件整合。将反应中产生的三油精与加入的内标之间的比例用于生成抑制百分比和IC50值。通过下式计算化合物抑制百分比：抑制％＝1-[(化合物响应-低对照)/(高对照-低对照)]×100％。对有效的化合物进行滴定，通过4参数S形曲线拟合公式计算IC50。
DGAT2酶活性测定
通过使用上述膜制备物测量酶产物三油精(1,2,3-三(顺式-9-十八烯酰基)甘油)的量来确定DGAT2活性。该测定在室温下以40μL最终体积在深孔384板中进行。测定混合物含有以下物质：测定缓冲液(100mM Tris·Cl，pH 7.0，20mM MgCl2，5％乙醇)、25μM二油精、10μM油酰-CoA和10ng/μL DGAT2膜。
表5.抑制DGAT2的IC50值

Claims (16)

1.具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为
(1)未取代的或被1-3个R5取代的芳基，或者
(2)含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或被1-3个R5取代，或者
(3)含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的8-至10-元稠合杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或被1-3个R5取代；
R2为
R3为
(1)-(C1-6)烷基-O-(C1-3)烷基，
(2)含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至7-元单环杂环基或6-至10-元双环杂环基，其中所述杂环基是未取代的或被1-3个R7取代，
(3)含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述杂环基是5-至7-元环，或
(4)-(C1-6)烷基-吡啶基，其中所述吡啶基是未取代的或被(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基取代，其中所述烷基是未取代的或被羟基取代；
R4为
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，或
(3)CN；
每个R5为
(1)卤素，
(2)(C1-3)烷基，
(3)卤代(C1-3)烷基，
(4)(C3-6)环烷基，
(5)-C(O)NH2，
(6)-C(O)O(C1-3)烷基，
(7)(C1-3)烷氧基，
(8)卤代(C1-3)烷氧基，
(9)羟基，
(10)苯基，
(11)-NHC(O)CH3，
(12)含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或被1-2个(C1-3)烷基或羟基取代，
(13)CN，
(14)羟基(C1-3)烷基，或
(15)(C1-3)烷基-杂环基，其中所述杂环基含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，并且其中所述杂环基是5-至7-元环；
每个R6为
(1)氢，或
(2)卤素；
每个R7为
(1)氧代，或
(2)(C1-3)烷基；
X为CH或N；
Y为CH或N；
n为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为-(C1-6)烷基-O-(C1-3)烷基；含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基，其中所述杂环基是未取代的或被1-3个R7取代；或含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述杂环基为5-至7-元环。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R2为
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R3为
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2为
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R3为
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为
8.根据权利要求3、5或7中任一项所述的化合物，其中R2为
9.化合物，其选自：
(1)3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(2)3-(2-氯苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(3)3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(4)3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-吗啉代丙烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(5)(S)-3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(2-羟基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(6)(S)-3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(7)(R)-3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(8)3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(9)3-(2-氯苯基)-2-氰基-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(10)3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(11)3-(3-环丙基苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(12)3-(3-环丙基苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(13)3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(14)3-(2-氯苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(15)3-(2-氯苯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(16)3-(3-环丙基苯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(17)3-(3-环丙基苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(18)3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(19)3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(20)3-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(21)3-(4-氯吡啶-2-基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(22)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(23)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(24)1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(25)3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(26)3-(3-环丙基苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(27)3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(28)3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(29)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(30)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(31)3-(3-氯苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(32)3-{6-[(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基}苯甲酸甲酯，
(33)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(34)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(35)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(36)3-联苯基-3-基-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(37)3-[3-(乙酰氨基)苯基]-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(38)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(39)3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(40)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(41)3-(3,5-二氯苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(42)3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(43)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(44)3-(2,3-二氯苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(45)3-(3-氰基苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(46)3-(3-环丙基苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(47)3-(2,6-二氯苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(48)3-(2,6-二氟苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(49)3-(2-氯-6-氟苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(50)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-嘧啶-5-基-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(51)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1'-甲基-1H,1'H-3,5'-联吲哚-6-甲酰胺，
(52)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(53)3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(54)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(55)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(56)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(57)3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(58)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(59)N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-羟基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，
(60)4-{6-[(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基}噻吩-2-甲酸甲酯，以及
(61)3-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的哺乳动物中对DGAT2的拮抗作用有响应的紊乱、病症或疾病的药物中的用途。
12.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肝脂肪变性、动脉粥样硬化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症或高胆固醇血症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，所述药物用于治疗动脉粥样硬化。
14.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗的用途。
15.一种治疗有治疗需要的患者的动脉粥样硬化、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症或高胆固醇血症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，所述方法用于治疗动脉粥样硬化。
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