BR112019009731A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a um composto representado pela fórmula i: e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. os compostos da fórmula i são inibidores de diacilglicerídeo o-aciltransferase 2 (dgat2) e podem ser úteis no tratamento, prevenção e supressão de doenças mediadas pela dgat2. os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de esteatose hepática, diabete melito, obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerose, esteato-hepatite não alcoólica (nash), doenças cardiorrenais tais como doenças renais crônicas e insuficiência cardíaca e doenças e condições relacionadas.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO DE TRATAMENTO
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção está direcionada aos compostos derivados de indol que inibem a diacilglicerídeo O-aciltransferase 2 (“DGAT2”), podem ser úteis para prevenir, tratar ou atuar como um agente medicinal para a esteatose hepática, diabete melito tipo 2, obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerose, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doenças cardiorrenais tais como doenças renais crônicas e insuficiência cardíaca, e doenças e condições relacionadas, assim como métodos de fabricar tais compostos e composições farmacêuticas compreendendo um tal composto e um carreador farmacêutico.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [002] Triacilgliceróis (“TGs”) servem para diversas funções nos organismos vivos. Uma tal função dos TGs está na armazenagem de energia. Os TGs também desempenham um papel na síntese de lipídeos de membrana. A síntese de TG nas células pode protegê-las dos efeitos tóxicos potenciais de ácido graxo (“FA”) em excesso. Nos enterócitos e hepatócitos, os TGs são sintetizados para a montagem e secreção de lipoproteínas que transportam FA entre tecidos. Os TGs desempenham um papel na barreira contra água da superfície da pele, e os TGs no tecido adiposo provêem isolação para organismos.
[003] O fosfato de glicerol e os caminhos do monoacilglicerol são os caminhos principais para a biossíntese de TG. Entretanto, a última etapa na síntese de TG envolve a reação de um acil-CoA graxo e diacilglicerol (“DG”) para formar TG. A reação é catalisada pelas enzimas de acilCoA:diacilglicerol aciltransferase (“DGAT”). Foram identificadas duas enzimas DGAT, DGAT1 e DGAT2. Embora DGAT1 e DGAT2 catalisem a mesma reação, elas diferem significantemente ao nível de DNA e sequências
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2/68 de proteína.
[004] DGAT2 é uma proteína de membrana integral do retículo endoplasmático (“ER”) e é expressa fortemente em tecido adiposo e no fígado. DGAT2 parece ser a enzima DGAT dominante controlando a homeóstase de TG in vivo. Camundongos deficientes em DGAT2 sobrevivem apenas por umas poucas horas depois do nascimento. Por outro lado, camundongos deficientes em DGAT1 são viáveis.
[005] Em um estudo, o nocaute de DGAT2 em camundongos ob/ob com um oligonucleotídeo antissentido específico do gene de DGAT2 resultou em uma diminuição dependente da dose em lipoproteína de densidade muito baixa (“VLDL”) e uma redução no TG plasmático, colesterol total, e ApoB. Liu, et al., Biochim. Biophys Acta 2008, 1781, 97. No mesmo estudo, o tratamento com oligonucleotídeo antissentido de DGAT2 de camundongos ob/ob mostrou uma diminuição no ganho de peso, peso adiposo e conteúdo de TG hepático. Id. Em um outro estudo, o tratamento antissentido de camundongos ob/ob melhorou a esteatose hepática e a hiperlipidemia. Yu, et al., Hepatology, 2005, 42, 362. Em um outro estudo, a esteatose hepática induzida por dieta e a resistência à insulina foram melhoradas nocauteando-se DGAT2 em ratos. Choi et al., J. Bio. Chem., 2007, 282, 22678.
[006] Considerando a descrição acima, os inibidores de DGAT2 podem ser considerados úteis como agentes para tratar e/ou prevenir a esteatose hepática, diabete melito, obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerose, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doenças cardiorrenais tais como doenças renais crônicas e insuficiência cardíaca e doenças e condições relacionadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [007] A presente invenção refere-se aos compostos representados pela Fórmula I:
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3/68
R3
assim como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e composições farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula I.
[008] A presente invenção refere-se ainda aos métodos de inibir
DGAT2, e métodos de tratar esteatose hepática, diabete melito, obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerose, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doenças cardiorrenais tais como doenças renais crônicas e insuficiência cardíaca e doenças e condições relacionadas, compreendendo administrar um composto da Fórmula I a um paciente em necessidade do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [009] A presente invenção está direcionada aos compostos tendo
Fórmula estrutural I:
R3
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que:
R1 é (1) arila não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R5, ou (2) heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que heteroarila é não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R5, ou (3) heteroarila fundida de 8 a 10 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, ou S, em que a heteroarila é não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R5;
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4/68
R3é (1) -alquila (Ci_6)-0-alquila (C1-3), (2) heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros ou bicíclica de 6 a 10 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heterociclila é não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R7, (3) -alquila (Ci_6)-heterociclila contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, e em que a heterociclila é um anel de 5 a 7 membros, ou (4) -alquila (Ci_6)-piridinila, em que a piridinila é não substituída ou substituída com alquila (€1-3) ou haloalquila (C1-3), e em que a alquila é não substituída ou substituída com um hidróxi;
R4é (1) hidrogênio, (2) alquila (€1-3), ou (3) CN;
cada R5 é independentemente selecionado de (1) halo, (2) alquila (€1-3), (3) haloalquila (C1-3), (4) cicloalquila (C3-6), (5) -C(O)NH2, (6) -C(O)Oalquila (C1.3), (7) alcóxi (C1-3), (8) haloalcóxi (€1-3), (9) hidróxi, (10) fenila,
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5/68 (11) -NHC(O)CH3, (12) heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1, 2, on 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, ou S, em que a heteroarila não substituída ou substituída por 1 ou 2 alquila (C1-3), ou hidróxi, (13) CN, (14) hidroxialquila (C1-3), ou (15) alquila (Ci-3)-heterociclila, em que a heterociclila contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, ou S, e em que a heterociclila é um anel de 5 a 7 membros;
cada R6 é (1) hidrogênio, ou (2) halo;
cada R7 é (1) oxo, ou (2) alquila (C1-3);
X é CH ou N;
Y é CH ou N; e n é 1 ou 2.
[0010] Em uma modalidade, R1 é arila não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R5. Em uma classe desta modalidade, R3 é -alquila (Ci-6)-Oalquila (C1-3). Em uma classe desta modalidade, R3 é uma heterociclila de 5 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heterociclila é não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R7. Em uma classe desta modalidade, R3 é -alquila (Ci-6)-heterociclila contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, e em que a heterociclila é um anel de 5 a 7 membros. Em uma modalidade, R3 é -alquila (Ci-6)-piridinila, em que a piridinila é não substituída ou substituída com alquila (C1-3) ou haloalquila (C1-3), e em que a alquila é não substituída ou substituída com um hidróxi.
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6/68 [0011] Em uma modalidade, R1 é heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heteroarila não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R5. Em uma classe desta modalidade, R3 é -alquila (Ci-6)-O-alquila (C1-3). Em uma classe desta modalidade, R3 é uma heterociclila de 5 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heterociclila é não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R7. Em uma classe desta modalidade, R3 é -alquila (Ci-6)-heterociclila contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, e em que a heterociclila é um anel de 5 a 7 membros. Em uma modalidade, R3 é -alquila (Ci-6)-piridinila, em que a piridinila é não substituída ou substituída com alquila (C1-3) ou haloalquila (C1-3), e em que a alquila é não substituída ou substituída com um hidróxi.
[0012] Em uma modalidade, R1 é heteroarila fundida de 8 a 10 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, ou S, em que a heteroarila não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R5. Em uma classe desta modalidade, R3 é -alquila (Ci-6)-O-alquila (Ci_ 3). Em uma classe desta modalidade, R3 é uma heterociclila de 5 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heterociclila é não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R7. Em uma classe desta modalidade, R3 é -alquila (Ci-6)-heterociclila contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, e em que a heterociclila é um anel de 5 a 7 membros. Em uma modalidade, R3 é -alquila (Ci-6)-piridinila, em que a piridinila é não substituída ou substituída com alquila (C1-3) ou haloalquila (C1-3), e em que a alquila é não substituída ou substituída com um hidróxi.
O [0013] Em uma modalidade, R1 é ·~1ν ,
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[0014] Em uma classe desta modalidade, R3 é -alquila (Ci_6)-O-alquila (C1-3). Em uma classe desta modalidade, R3 é uma heterociclila de 5 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heterociclila é não substituída ou substituída por 1 a 3 R7. Em uma classe desta modalidade, R3 é -alquila (Ci_6)-heterociclila contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, e em que a heterociclila é um anel de 5 a 7 membros. Em uma modalidade, R3 é -alquila (Ci_6)-piridinila, em que a piridinila é não substituída ou substituída com alquila (€1-3) ou haloalquila (€1-3), e em que a alquila é não substituída ou substituída com um hidróxi. Em uma classe desta modalidade,
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8/68
f3c f3c
oh . Em uma classe desta modalidade, R3 é
, ou
. Em uma classe modalidade, modalidade,
ou
uma classe modalidade, desta desta
R3 é
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classe desta modalidade, R3 é -alquila (Ci_6)-O-alquila (C1-3). Em uma classe desta modalidade, R3 é uma heterociclila de 5 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heterociclila é não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R7. Em uma classe desta modalidade, R3 é -alquila (Ci_6)-heterociclila contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, e em que a heterociclila é um anel de 5 a 7 membros. Em uma modalidade, R3 é -alquila (Ci_6)-piridinila, em que a piridinila é não substituída ou substituída com alquila (€1-3) ou haloalquila (€1-3), e em que a alquila é não substituída ou substituída com um hidróxi. Em uma classe desta modalidade, R3 é
. Em uma classe desta modalidade, modalidade,
ou
uma classe modalidade, desta
R3 é
[0016]
Em uma modalidade, R2 é
ou F . Em uma «swv
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10/68 classe desta modalidade, R2 é F , ou F . Em uma classe desta
JWV ww modalidade, R2 é F . Em uma classe desta modalidade, R2 é F . Em uma classe desta modalidade, R2 é F
Em uma modalidade, R2 é R6. Em uma classe desta modalidade, X é CH, e Y é CH. Em uma subclasse desta classe, R6 é flúor. Em uma classe desta modalidade, X é CH e Y é N. Em uma subclasse desta classe, R6 é flúor. Em uma classe desta modalidade, X é N, e Y é N. Em uma subclasse desta classe, R6 é flúor.
[0018]
Em uma modalidade, R3 é -alquila (Ci-6)-O-alquila (C1-3); uma heterociclila de 5 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heterociclila é não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R7; ou-alquila (Ci-6)-heterociclila contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que a heterociclila é um anel de 5 a 7 membros. Em uma classe desta modalidade, R2 é R6. Em uma subclasse desta classe, R2 é F , F
J
I A [0019]
Em uma classe desta modalidade, R3 é
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ou
. Em uma subclasse desta classe, R2 «λα/v </wv é R . Em uma sub-subclasse desta subclasse, R é F , f
[0020] Em uma classe desta modalidade,
Em uma subclasse desta classe, ou
subclasse desta subclasse, R2 é
ou
[0021] Em uma modalidade, R3-alquila (Ci_6)-O-alquila (C1-3). Em
uma classe desta modalidade, R2 é R6. Em uma subclasse desta classe, R2
JWV JWV %/vw
é F ? F ? ou F [0022] Em uma modalidade, R3 é uma heterociclila de 5 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heterociclila é não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 R7. Em
uma classe desta modalidade, R2 é R6. Em uma subclasse desta classe, R2
JWV JWV %/vw
é F ? F ? ou F .
[0023] Em uma modalidade, R3 é -alquila (Ci-6)-heterociclila contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e
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S, e em que a heterociclila é um anel de 5 a 7 membros. Em uma classe desta modalidade, R2 é R6. Em uma subclasse desta classe, R2 é F , F ou
[0024] Em uma modalidade, R3 é -alquila (Ci-6)-piridinila, em que a piridinila é não substituída ou substituída com alquila (C1-3) ou haloalquila (C1-3), e em que a alquila é não substituída ou substituída com um hidróxi. Em
uma classe desta modalidade, R2 é R6. Em uma subclasse desta classe, R2
JWV JWV
Em uma classe desta modalidade, R3 é
Em uma classe desta modalidade,
. Em uma classe desta modalidade, R3 é
Em uma classe desta modalidade, R3 é
. Em uma classe desta modalidade, R3
f3c
. Em uma classe desta modalidade, R3 é . Em uma
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13/68 f3c classe desta modalidade, R3 é f3c
. Em uma classe desta modalidade, R3 é ^oh .
[0026] Em uma modalidade, R4 é hidrogênio. Em uma modalidade, R4 é alquila (C1-3). Em uma modalidade, R4 é CN. Em uma modalidade, R4 é hidrogênio, metila, e CN. Em uma classe desta modalidade, R4 é metila ou
CN.
[0027] Em uma modalidade, R6 é hidrogênio ou halo.
[0028] Em uma classe desta modalidade, R6 é hidrogênio, bromo, cloro, ou flúor. Em uma subclasse desta classe, R6 é hidrogênio. Em uma subclasse desta classe, R6 é bromo, cloro, ou flúor. Em uma sub-subclasse desta subclasse, R6 é cloro. Em uma sub-subclasse desta subclasse, R6 é bromo. Em uma sub-subclasse desta subclasse, R6 é flúor.
[0030] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aos compostos tendo a Fórmula estrutural I-a:
I-a
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14/68 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, e R4 são como previamente definidos, e R7 é hidrogênio ou alquila (C1-3).
[0031] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aos compostos tendo a Fórmula estrutural I-b:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, e R4 são como previamente definidos.
[0032] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aos compostos tendo a Fórmula estrutural I-c:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, e R4 são como previamente definidos, e R8 é hidrogênio ou hidróxi.
[0033] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aos compostos tendo a Fórmula estrutural I-d:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R4, e R6 são como previamente definidos e R7 é hidrogênio ou alquila (C1-3). Em uma classe desta modalidade, X é CH e Y é CH. Em uma classe desta
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15/68 modalidade, X é CH e Y é N. Em uma classe desta modalidade, X é N e Y é N.
[0034] Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos divulgados incluindo compostos das Fórmulas estruturais, modalidades e classes dos mesmos aqui descritas são incluídas dentro a presente invenção. Referência aos compostos das Fórmulas estruturais de I a I-d inclui os compostos de outras Fórmulas estruturais e modalidades genéricas que caem dentro do escopo das Fórmulas I a I-d.
[0035] “Alquila” significa grupos de hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia ramificada e reta tendo o número especificado de átomos de carbono quando mencionado. Se nenhum número for especificado, de 1 a 6 átomos de carbono são intencionados para grupos alquila lineares e de 3 a 7 átomos de carbono pra os ramificados. Os exemplos dos grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, see- e terc-butila, pentila, hexila, octila, nonila, e similares.
[0036] “Alcóxi” refere-se a um grupo alquila ligado ao oxigênio. Os exemplos dos grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi e similares.
[0037] “Arila” significa fenila ou naftila.
[0038] “Fenila Fundida” significa um anel de fenila fundido com heterociclila ou cicloalquila. Os exemplos incluem 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, e indolina.
[0039] “Halógeno” (halo) inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[0040] “Cicloalquila” significa um radical de hidrocarboneto cíclico saturado tendo o número de átomos de carbono designados. Se nenhum número de átomos é especificado, de 3 a 10 átomos de carbono são intencionado. A cicloalquila também pode ser fundida, formando de 1 a 3 anéis carbocíclicos. Os exemplos dos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, tetra-hidronaftila, decahidronaftila, indanila e similares.
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16/68 [0041] Alquila e cicloalquila são cada uma intencionadas incluir tais porções de carbono contendo formas isotópicas de hidrogênio (H) tais como próton (XH), por exemplo mas não limitado a-CH3, e/ou deutério (2H, também aqui mencionado como D), por exemplo mas não limitado a-CD3.
[0042] “Haloalquila” e derivados tais como “haloalquila (Ci-ó)” incluem grupos alquila monossubstituídos assim como multiplamente substituídos por halo, até alquila substituída por perhalo. Por exemplo, trifluorometila é incluída.
[0043] “Haloalcóxi,” “haloalquila-O” e derivados tais como “haloalcóxi (Ci-ó)” são usados intercambiavelmente e referem-se aos grupos alquila substituídos por halo ligados através de átomo de oxigênio. Haloalcóxi incluem grupos alcóxi monossubstituídos assim como multiplamente substituídos por halo, até alcóxi substituído por perhalo. Por exemplo trifluorometóxi, clorometóxi, e bromometóxi são incluídos.
[0044] “Heterociclila,” “heterociclo” ou “heterocíclico” referem-se às estruturas de anel monocíclico não aromático em que um ou mais átomos no anel, o(s) heteroátomo(s), são um elemento outro que não o carbono. Heteroátomos são tipicamente O, S ou N átomos. Os exemplos dos grupos heterociclila incluem: piperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina, tetraidrofurano, azetidina, oxirano, ou aziridina, e similares.
[0045] “Heterociclila bicíclica,” “heterociclo bicíclico” ou “heterocíclico bicíclico” referem-se a um anel heterocíclico fundido a um outro sistema de anel. A fusão pode ser ligada em ponte ou não.
[0046] “Heteroarila” a menos que de outro modo indicado, significa um anel ou sistema de anel monocíclicos aromáticos, em que o anel ou sistema de anel são compostos de um número específico de átomos quando mencionado, e que contêm pelo menos um heteroátomo selecionado de O, S e N ou um número específico e seleção de heteroátomos quando mencionado. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, pirrolila, isoxazolila,
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17/68 isotiazolila, pirazolila, piridila, oxazolila, oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolil2(3H)-ona, tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanoila, triazinila, tienila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, e similares.
[0047] “Heteroarila fundida” significa uma heteroarila fundida a uma arila, cicloalquila, heterociclila, ou uma outra heteroarila. O anel de heteroarila fundido pode ser um anel de 7-, 8-, 9-, 10, ou 11 membros ou combinações dos mesmos. Uma tal combinação é de um sistema de anel de 7 a 10 membros. Os exemplos incluem indol, 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indol, 1Hbenzo[d][l,2,3]triazol, benzo[d] isoxazol, e [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina.
[0048] “Oxo” significa um oxigênio ligado a um átomo por uma ligação dupla. Um exemplo de um grupo oxo é um oxigênio duplamente ligado em uma cetona, sulfóxido, sulfona e sulfato.
[0049] “Hidroxialquila” significa um grupo alquila tendo um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por grupos hidroxila.
[0050] Quando qualquer variável (por exemplo, R5 etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou nas Fórmulas de I a I-d ou outras fórmulas genéricas aqui, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em cada outra ocorrência. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultem em compostos estáveis. Na escolha dos compostos da presente invenção, uma pessoa de habilidade comum na técnica reconhecerá que os vários substituintes, isto é, R5 etc., devem ser escolhidos em conformidade com princípios bem conhecidos de conectividade e estabilidade de estrutura química. A menos que expressamente estabelecido ao contrário, a substituição por um substituinte mencionado é permitida em qualquer átomo em um anel (por exemplo, arila, um anel heteroarila, ou um anel heterocíclico saturado) contanto que tal substituição de anel seja quimicamente permitida e resulte em um composto estável. Um composto “estável” é um composto que pode ser preparado e isolado e cuja estrutura e propriedades permanecem ou podem
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18/68 ser causadas permanecer essencialmente inalterada durante um período de tempo suficiente para permitir o uso do composto para os propósitos aqui descritos (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um sujeito). [0051] O termo “substituído” deve ser julgado incluir graus múltiplos de substituição por um substituinte mencionado. Onde porções múltiplas de substituinte são divulgadas ou reivindicadas, o composto substituído pode ser independentemente substituído por uma ou mais das porções substituintes divulgadas ou reivindicadas, unicamente ou no plural. Por independentemente substituído, é intencionado que os (dois ou mais) substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0052] A menos que expressamente representado ou de outro modo descrito, as variáveis representadas em uma Fórmula estrutural com uma ligação “flutuante”, tal como R6, são permitidas em qualquer átomo de carbono disponível no anel ao qual a variável é ligada.
[0053] Os compostos das Fórmulas estruturais de I a I-d podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoisoméricas e diastereoisômeros individuais. Os centros de assimetria que estão presentes nos compostos das Fórmulas de I a I-d podem todos independentemente um do outro ter configuração S ou configuração R. Os compostos desta invenção incluem todos os enantiômeros e diastereômeros possíveis e misturas de dois ou mais estereoisômeros, por exemplo misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros, em todas as razões. Assim, os enantiômeros são um objetivo da invenção na forma enantiomericamente pura, tanto como antípodas levorrotatórios quanto como dextrorrotatórios, na forma de racematos e na forma de misturas dos dois enantiômeros em todas as razões. No caso de um isomerismo cis/trans a invenção inclui tanto a forma cis quanto a forma trans assim como misturas destas formas em todas as razões. A presente invenção é intencionada a compreender todas de tais formas estereoisoméricas dos
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19/68 compostos das Fórmulas estruturais de I a I-d.
[0054] Os compostos das Fórmulas estruturais de I a I-d podem ser separados em seus diastereoisômeros individuais, por exemplo, pela cristalização fracionária a partir de um solvente adequado, por exemplo metanol ou acetato de etila ou uma mistura dos mesmos, ou via cromatografia quiral usando uma fase estacionária opticamente ativa. A estereoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia de raio X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivatizados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. Alternativamente, qualquer estereoisômero ou isômeros de um composto das Fórmulas de I a I-d pode ser obtido pela síntese estereoespecífica usando materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração absoluta conhecida.
[0055] Se desejado, misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas de modo que os enantiômeros individuais sejam isolados. A separação pode ser realizada pelos métodos bem conhecidos na técnica, tais como a ligação de uma mistura racêmica de compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereoisomérica, seguida pela separação dos diastereoisômeros individuais pelos métodos padrão, tais como cristalização fracionária ou cromatografia. A reação de ligação é frequentemente a formação de sais usando um ácido ou base enantiomericamente puros. Os derivados diastereoméricos podem ser depois convertidos para os enantiômeros puros pela divagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos também pode ser separada diretamente pelos métodos cromatográficos utilizando fases estacionárias quirais, métodos estes que são bem conhecidos na técnica.
[0056] Para os compostos das Fórmulas de I a I-d aqui descritas que contêm ligações duplas olefínicas, a menos que de outro modo especificado, eles são intencionados a incluir os isômeros geométricos tanto E quanto Z.
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20/68 [0057] Alguns dos compostos aqui descritos podem existir como tautômeros que têm pontos diferentes de ligação de hidrogênio acompanhados por uma ou mais transferências de ligação dupla. Por exemplo, uma cetona e a sua forma de enol são tautômeros de ceto-enol. Os tautômeros individuais assim como suas misturas são incluídos com os compostos das Fórmulas de I a I-d da presente invenção.
[0058] Nos compostos das Fórmulas estruturais de I a I-d, os átomos podem exibir as suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótipo particular tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontradas na natureza. A presente invenção como aqui descrita e reivindicada é intencionada a incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos das Fórmulas estruturais de I a I-d e suas modalidades. Por exemplo, formas isotópicas de hidrogênio (H) diferentes incluem prótio (1H) e deutério (2H, também aqui mencionado como D). Prótio é o isótipo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. O enriquecimento para deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas, tais como aumentar a meia-vida in vivo ou reduzir as exigências quanto à dosagem, ou pode prover um composto útil como um padrão para a caracterização de amostras biológicas. Os compostos isotopicamente enriquecidos dentro das Fórmulas estruturais I a I-d, podem ser preparados sem experimentação indevida pelas técnicas convencionais bem conhecidas por aqueles versados na técnica ou pelos processos análogos àqueles descritos nos Esquemas e Exemplos aqui usando reagentes e/ou intermediários isotopicamente enriquecidos apropriados.
[0059] Será entendido que os compostos das Fórmulas estruturais de I a I-d podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis ou como sais que não são farmaceuticamente aceitáveis quando eles são usados como
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21/68 precursores para os compostos livres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou em outras manipulações sintéticas. Os compostos da presente invenção, incluindo os compostos dos exemplos, também podem incluir todos os sais dos compostos das Fórmulas de I a I-d que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para o uso em produtos farmacêuticos mas que podem ser usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais fisiologicamente aceitáveis.
[0060] Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais de compostos básicos abrangidos dentro do termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais não tóxicos dos compostos desta invenção que são geralmente preparados reagindo-se a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Os sais representativos de compostos básicos da presente invenção incluem, mas não são limitados aos seguintes: acetato, ascorbato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edissilato, estolato, essilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidreto, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, metanossulfonato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tiocianato, tosilato, trietiodeto, valerato e
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22/68 similares. Além disso, onde os compostos da invenção carregam uma porção ácida, sais adequados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo incluem, mas não são limitados a, sais derivados de bases inorgânicas incluindo alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco, e similares. Em uma modalidade, o sal de compostos ácidos é como segue, os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio, e sódio. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas cíclicas, diciclohexilaminas e resinas trocadoras de íon básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,Ndibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etileno-diamina, N-etilmorfolina, Netilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e similares. Se os compostos das Fórmulas de I a I-d simultaneamente contêm grupos ácidos e básicos na molécula a invenção também inclui, além das formas salinas mencionadas, sais internos ou betaínas (zwiteríons). Os sais podem ser obtidos a partir dos compostos das Fórmulas de I a I-d pelos métodos habituais que são conhecidos pela pessoa habilitada na técnica, por exemplo pela combinação com um ácido ou base orgânicos ou inorgânicos em um solvente ou dispersante, ou pela troca de ânion ou troca de cátion a partir de outros sais. [0061] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir na forma amorfa e/ou uma ou mais formas cristalinas, e como tal todas as formas amorfas e cristalinas e misturas das mesmas dos compostos das Fórmulas de I a I-d, incluindo os exemplos, são intencionadas a estar incluída dentro do escopo da presente invenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solvatos com água (isto é, um hidrato) ou
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23/68 solventes orgânicos comuns tais como mas não limitados a acetato de etila. Tais solvatos e hidratos, particularmente os solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos presentes compostos são igualmente abrangidos dentro do escopo desta invenção, junto com formas não solvatadas e anidras.
[0062] Qualquer modificação de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável de um composto desta invenção que resulte na conversão in vivo para um composto dentro do escopo desta invenção também está dentro do escopo desta invenção. Por exemplo, ésteres podem ser opcionalmente fabricados pela esterificação de um grupo de ácido carboxílico (-COOH) disponível ou pela formação de um éster em um grupo hidróxi disponível em um composto. Similarmente, amidas instáveis podem ser fabricadas. Esteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção podem ser preparados para atuar como pró-fármacos que podem ser hidrolisados de volta para uma forma de ácido (ou-COO- dependendo do pH do fluido ou tecido onde a conversão ocorre) ou hidróxi particularmente in vivo e visto que tais são abrangidos dentro do escopo desta invenção. Incluídos são aqueles ésteres e grupos acila conhecidos na técnica para modificar as características de solubilidade ou hidrólise para o uso como formulações de liberação prolongada ou pró-fármaco. Também, no caso de um ácido carboxílico (-COOH) ou grupo álcool estando presente nos compostos da presente invenção, ésteres farmaceuticamente aceitáveis de derivados de ácido carboxílico, tais como derivados de metila, etila, ou pivaloiloximetila, ou acila de álcoois, tais como O-acetila, O-pivaloíla, Obenzoíla, e O-aminoacila, podem ser utilizados.
[0063] Consequentemente, a presente invenção inclui compostos dentro das Fórmulas estruturais genéricas, modalidades e compostos específicos descritos nos exemplos assim como sais, todos os estereoisômeros e tautômeros possíveis, formas físicas (por exemplo, formas amorfas e
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24/68 cristalinas), formas de solvato e hidrato dos mesmos e qualquer combinação destas formas, assim como as formas de sais, pró-fármaco dos mesmos, e sais de formas de pro-fármaco dos mesmos, onde tais formas são possíveis a menos que de outro modo especificado.
[0064] A presente invenção também refere-se aos processos para a preparação dos compostos das Fórmulas de I a I-d que são descritos no que segue e pelos quais os compostos da invenção são obteníveis.
[0065] Os termos “quantidade terapeuticamente efetiva (ou eficaz)” e descrições similares tais como “uma quantidade eficaz para o tratamento” são intencionados a significar que a quantidade de um fármaco farmacêutico que aliviará os sintomas do distúrbio, condição ou doença que são tratados (isto é, distúrbio, condição ou doença associados com a atividade de DGAT2) em um animal ou ser humano. Os termos “profilaticamente efetivo (ou eficaz)” e descrições similares tais como “uma quantidade eficaz para a prevenção” são intencionados a significar que a quantidade de um fármaco farmacêutico que impedirá ou reduzirá o sintoma ou ocorrência do distúrbio, condição ou doença que é tratada (isto é, distúrbio, condição ou doença associados com a atividade de DGAT2) em um animal ou ser humano. O regime de dosagem utilizando um composto da presente invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da condição a ser tratada; a potência do composto escolhido para ser administrado; a via de administração; e a função renal e hepática do paciente. Uma consideração destes fatores está bem dentro do campo de ação do clínico ordinariamente versado para o propósito de determinar a quantidade de dosagem terapeuticamente eficaz ou profilaticamente eficaz necessária para impedir, agir contra, ou deter o progresso da condição. E entendido que uma quantidade de dosagem diária específica pode simultaneamente ser tanto uma quantidade terapeuticamente eficaz, por exemplo, para o tratamento de esteatose hepática, diabete melito,
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25/68 obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, quanto uma quantidade profilaticamente eficaz, por exemplo, para a prevenção de aterosclerose.
[0066] Distúrbios, condições e doenças que podem ser tratados ou prevenidos pela inibição de DGAT2 usando-se os compostos das Fórmulas de I a I-d são, por exemplo, doenças tais como hiperlipidemia, diabete tipo I, diabete melito tipo II, doença cardíaca coronária, acidente vascular isquêmico, restenose, doença vascular periférica, claudicação intermitente, infartação miocárdica, dislipidemia, lipemia pós-prandial, obesidade, osteoporose, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, doença arterial periférica, retinopatia diabética, nefropatia diabética, glomerulosclerose, insuficiência renal crônica, neuropatia diabética, síndrome metabólica, síndrome X, doença cardíaca coronária, angina do peito, trombose, aterosclerose, infartação miocárdica, ataques isquêmicos transitórios, acidente vascular cerebral, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia, resistência à insulina, tolerância à glicose prejudicada, disfunção erétil, distúrbios da pele e tecido conectivo, hiper-apo B lipoproteinemia, esteatohepatite não alcoólica (NASH), doença do fígado gorduroso não alcoólica, doenças cardiorrenais tais como doenças renais crônicas e insuficiência cardíaca, e doenças e condições relacionadas.
[0067] Os compostos das Fórmulas de I a I-d e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados aos animais, preferivelmente aos mamíferos, e em particular aos seres humanos, como produtos farmacêuticos por eles próprios, em misturas um com o outro ou na forma de preparações farmacêuticas. O termo “paciente” inclui animais, preferivelmente mamíferos e especialmente seres humanos, que usam os presentes agentes ativos para a prevenção ou tratamento de uma condição médica. A administração do fármaco ao paciente inclui tanto a autoadministração quanto a administração ao paciente por uma outra pessoa. O paciente pode estar em necessidade de, ou desejar, tratamento para uma
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26/68 doença ou condição médica existente, ou pode estar em necessidade ou desejo de tratamento profilático para prevenir ou reduzir o risco de ocorrência da dita doença ou condição médica. Como aqui usado, um paciente “em necessidade” de tratamento de uma condição existente ou de tratamento profilático abrange tanto uma determinação da necessidade por um profissional médico assim como o desejo de um paciente quanto a tal tratamento.
[0068] Além disso, um objetivo da presente invenção é de preparações farmacêuticas (ou composições farmacêuticas) que compreendam como componente ativo uma dose terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto das Fórmulas de I a I-d e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável habitual, isto é, um ou mais substâncias carreadoras e/ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
[0069] Assim, um objetivo da invenção, por exemplo, é o dito composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o uso como um produto farmacêutico, preparações farmacêuticas que compreendem como componente ativo uma dose terapeuticamente eficaz do dito composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável habitual, e os usos do dito composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na terapia ou profilaxia das síndromes mencionadas acima assim como seu uso para preparar medicamentos para estes propósitos.
[0070] Os produtos farmacêuticos de acordo com a invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo na forma de pílulas, tabletes, tabletes laqueados, tabletes revestidos com açúcar, grânulos, cápsulas de gelatina duras e moles, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, xaropes, emulsões ou suspensões, ou retalmente, por exemplo na forma de supositórios. A administração também pode ser realizada parenteralmente, por exemplo subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente na forma de soluções para injeção ou infusão. Outras formas de administração
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27/68 adequada são, por exemplo, administração percutânea ou tópica, por exemplo na forma de unguentos, tinturas, pulverizações ou sistemas terapêuticos transdérmicos, ou a administração inalativa na forma de pulverizações nasais ou misturas de aerossol, ou, por exemplo, microcápsulas, implantes ou bastões. A forma de administração preferida depende, por exemplo, da doença a ser tratada e da sua severidade.
[0071] Para a produção de pílulas, tabletes, tabletes revestidos com açúcar e cápsulas de gelatina dura é possível usar, por exemplo, lactose, amido, por exemplo amido de milho, ou derivados de amido, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. Carreadores para as cápsulas de gelatina mole e supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semissólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. os carreadores adequados para a preparação de soluções, por exemplo de soluções para injeção, ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, água, solução fisiológica de cloreto de sódio, álcoois tais como etanol, glicerol, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, manitol, óleos vegetais, etc. Também é possível liofilizar os compostos das Fórmulas de I a I-d e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e usar os liofilizados resultantes, por exemplo, para preparar preparações para injeção ou infusão. Os carreadores adequados para microcápsulas, implantes ou bastões são, por exemplo, copolímeros de ácido glicólico e ácido lático.
[0072] Além dos compostos ativos e carreadores, as preparações farmacêuticas também podem conter aditivos habituais, por exemplo enchedores, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, agentes de umectação, estabilizantes, emulsificantes, dispersantes, preservantes, adoçantes, corantes, flavorizantes, aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias tamponantes, solventes, solubilizantes, agentes para se obter um efeito de depósito, os sais para alterar a pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes.
[0073] A dosagem do composto ativo das Fórmulas de I a I-d e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a ser administrado depende do
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28/68 caso individual e, como é habitual, deve ser adaptado às circunstâncias individuais para que se obtenha um efeito ótimo. Assim, a mesma depende da natureza e da severidade do distúrbio, condição ou doença a serem tratados, e também do sexo, idade, peso e responsividade individual do ser humano ou animal a ser tratado, da eficácia e duração de ação dos compostos usados, de se a terapia é aguda ou crônica ou profilática, ou se outros compostos ativos são administrados além dos compostos das Fórmulas de I a I-d.
[0074] Um ou mais agentes farmacologicamente ativos adicionais podem ser administrados em combinação com um composto das Fórmulas de I a I-d. Um agente (ou agentes) ativo adicional é intencionado a significar um agente (ou agentes) farmaceuticamente ativo que seja ativo no corpo, incluindo pró-fármacos que convertam até a forma farmaceuticamente ativa depois da administração, que são diferentes do composto da Fórmulas de I a Ιό, e também incluem ácido livre, base livre e sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos agentes ativos adicionais. Geralmente, qualquer agente ou agentes ativos adicionais adequados, incluindo mas não limitados a agentes anti-hipertensivos, agentes antiateroscleróticos tais como um composto modificador de lipídio, agentes antidiabéticos e/ou agentes antiobesidade podem ser usados em qualquer combinação com o composto das Fórmulas de I a I-d em uma formulação de dosagem única (uma combinação de fármaco de dose fixa), ou pode ser administrado ao paciente em uma ou mais formulações de dosagem separada que possibilitem a administração concorrente ou sequencial dos agentes ativos (coadministração dos agentes ativos separados).
[0075] Os exemplos dos agentes ativos adicionais que podem ser utilizados incluem mas não são limitados a inibidores da enzima que converte angiotensina (por exemplo, alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltipril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, ou
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29/68 trandolapril), antagonistas do receptor II de angiotensina (por exemplo, losartana isto é, COZAAR®, valsartana, candesartana, olmesartana, telmesartana e qualquer um destes fármacos usados em combinação com hidroclorotiazida tal como HYZAAR®); inibidores neutros da endopeptidase (por exemplo, tiorfan e fosforamidon), antagonistas de aldosterona, inibidores da aldosterona sintase, inibidores de renina (por exemplo, derivados de uréia de di- e tri-peptídeos (Ver a Pat. U.S. No. 5.116.835), aminoácidos e derivados (Patentes U.S. 5.095.119 e 5.104.869), cadeias de aminoácido ligadas pelas ligações não peptídicas (Patente U.S. 5.114.937), derivados de di- e tri-peptídeo, peptidil amino dióis e carbamatos de peptidil betaaminoacil aminodiol, e inibidores de renina de molécula pequena (incluindo diol sulfonamidas e sulfinilas), derivados de N-morfolino, álcoois Nheterocíclicos e pirolimidazolonas; também, derivados de pepstatina e derivados de flúor e cloro de peptídeos contendo estatona, enalcreína, RO 425892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, alisquiren (hemifumarato de 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-5amino-4-hidróxi-2,7-di-isopropil-8- [4-metóxi-3 -(3 -metoxipropóxi)-fenil] octanamida) SPP600, SPP630 e SPP635), antagonistas do receptor de endotelina, inibidores da fosfodiesterase-5 (por exemplo, sildenafil, tadalfil e vardenafil), vasodilatadores, bloqueadores do canal de cálcio (por exemplo, amlodipina, nifedipina, veraparmil, diltiazem, galopamil, niludipina, nimodipinas, nicardipina), ativadores do canal de potássio (por exemplo, nicorandil, pinacidoil, cromacalim, minoxidil, aprilcalim, loprazolam), diuréticos (por exemplo, hidroclorotiazida), simpatolíticos, fármacos bloqueadores beta-adrenérgicos (por exemplo, propranolol, atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol, ou metoprolol tartate), fármacos bloqueadores alfa adrenérgicos (por exemplo, doxazosin, prazosin, terazosin ou alfa metildopa), agonistas alfa adrenérgicos centrais, vasodilatadores periféricos (por exemplo, hidralazina); agentes que diminuem lipídeo por
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30/68 exemplo, inibidores da HMG-CoA redutase tais como sinvastatina e lovastatina que são comercializados como ZOCOR® e MEVACOR® na forma de pró-fármaco de lactona e funcionam como inibidores depois da administração, e sais farmaceuticamente aceitáveis de inibidores da HMGCoA redutase ácida de anel aberto em dihidróxi tais como atorvastatina (particularmente o sal de cálcio vendido como LIPITOR®), rosuvastatina (particularmente o sal de cálcio vendido como CRESTOR®), pravastatina (particularmente o sal de sódio vendido como PRAVACHOL®), fluvastatina (particularmente o sal de sódio vendido como LESCOL®), cerivastatina, e pitavastatina; um inibidor da absorção de colesterol tal como ezetimibe (ZETIA®) e ezetimibe em combinação com qualquer outro agente que diminui lipídeo tal como os inibidores da HMG-CoA redutase mencionados acima e particularmente com sinvastatina (VYTORIN®) ou com atorvastatina cálcica; niacina nas formas de liberação imediata ou liberação controlada e/ou com um inibidor da HMG-CoA redutase; agonistas do receptor de niacina tais como acipimox e acifran, assim como agonistas parciais do receptor de niacina; agentes de alteração metabólica incluindo insulina e miméticos de insulina (por exemplo, insulina degludec, insulina glargina, insulina lispro), inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-4) (por exemplo, sitagliptin, alogliptin, omarigliptin, linagliptin, vildagliptin); sensibizadores de insulina, incluindo (i) agonistas de PPARy, tal como as glitazonas (por exemplo, pioglitazona, AMG 131, MBX2044, mitoglitazona, lobeglitazona, IDR-105, rosiglitazona, e balaglitazona), e outros ligantes de PPAR, incluindo (1) agonistas duais de PPARa/y (por exemplo, ZYH2, ZYH1, GFT505, chiglitazar, muraglitazar, aleglitazar, sodelglitazar, e naveglitazar); (2) agonistas de PPARa tais como derivados do ácido fenofíbrico (por exemplo, genfibrozil, clofibrato, ciprofibrato, fenofibrato, bezafibrato), (3) moduladores seletivos de PPARy (SPPARyM’s), (por exemplo, tais como aqueles divulgados na WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO
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2004/020409, WO 2004/020408, e WO 2004/066963); e (4) agonistas parciais de PPARy; (ii) biguanidas, tais como metformina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular, cloridrato de metformina, e formulações de liberação prolongada das mesmas, tais como Glumetza®, Fortamet®, e GlucophageXR®; e (iii) inibidores da proteína tirosina fosfatase1B (PTP-1B) (por exemplo, ISIS-113715 e TTP814); insulina ou análogos de insulina (por exemplo, insulina detemir, insulina glulisina, insulina degludec, insulina glargina, insulina lispro e formulações inaláveis de cada uma); leptina e derivados de leptina e agonistas; amilina e análogos de amilina (por exemplo, pranlintida); secretagogos de sulfonilureia e não sulfonilureia (por exemplo, tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida, mitiglinida, meglitinidas, nateglinida e repaglinida); inibidores da α-glicosidase (por exemplo, acarbose, voglibose e miglitol); antagonistas do receptor de glucagon (por exemplo, MK-3577, MK-0893, LY-2409021 e KT6-971); miméticos de incretina, tais como GLP-1, análogos, derivados, e miméticos de GLP-1; e agonistas do receptor de GLP-1 (por exemplo, dulaglutide, semaglutide, albiglutide, exenatide, liraglutide, lixissenatide, taspoglutide, CJC-1131, e BIM-51077, incluindo formulações intranasais, transdérmicas, e uma vez por semana dos mesmos); agentes sequestrantes do ácido biliar (por exemplo, colestilan, colestimida, cloridrato de colesevalam, colestipol, colestiramina, e derivados de dialquilaminoalquila de um dextrano reticulado), inibidores da acil CoA:colesterol aciltransferase, (por exemplo, avasimibe); compostos antiobesidade; agentes pretendidos para o uso em condições inflamatórias, tais como aspirina, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais ou NSAIDs, glicocorticóides, e inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 ou COX-2; ativadores da glicocinase (GKAs) (por exemplo, AZD6370); inibidores da 11 β-hidroxisteróide desidrogenase tipo 1, (por exemplo, tais como aqueles divulgados na Patente U.S. No. 6.730.690, e LY2523199); inibidores de CETP (por exemplo, anacetrapib, torcetrapib, e
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32/68 evacetrapib); inibidores da frutose 1,6-bisfosfatase, (por exemplo, tais como aqueles divulgados nas Patentes U.S. Nos. 6.054.587, 6.110.903, 6.284.748, 6.399.782, e 6.489.476); inibidores da acetil CoA carboxilase-1 ou 2 (ACC1 ou ACC2); ativadores da Cinase de Proteína ativada por AMP (AMPK); outros agonistas dos receptores ligados à proteína G: (i) GPR-109, (ii) GPR119 (por exemplo, MBX2982 e PSN821), e (iii) GPR-40 (por exemplo, TAK875); antagonistas de SSTR3 (por exemplo, tais como aqueles divulgados na WO 2009/001836); agonistas do receptor de neuromedina U (por exemplo, tais como aqueles divulgados na WO 2009/042053, incluindo, mas não limitados a, neuromedina S (NMS)); moduladores de SCD; antagonistas de GPR-105 (por exemplo, tais como aqueles divulgados na WO 2009/000087); inibidores de SGLT (por exemplo, ASP1941, SGLT-3, empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, BI-10773, ertugliflozin, remogloflozin, TS-071, tofogliflozin, ipragliflozin, e LX-4211); inibidores da acil coenzima A:diacilglicerol aciltransferase 1 e 2 (DGAT-1 e DGAT-2); inibidores da ácido graxo sintase; inibidores da acil coenzima A:monoacilglicerol aciltransferase 1 e 2 (MGAT-1 e MGAT-2); agonistas do receptor de TGR5 (também conhecido como GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131, e M-BAR); inibidores do transportador do ácido biliar ileal; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas do receptor 3 de PACAP; agonistas de PPAR; tirosina fosfatase de proteína IB (PTP-1B); anticorpos IL-lb, (por exemplo, XOMA052 e canaquinumab); e mesilato de bromocriptina e formulações de liberação prolongada dos mesmos; ou com outros fármacos benéficos para a prevenção ou o tratamento das doenças mencionadas acima incluindo nitroprussida e diazóxido o ácido livre, base livre, e formas salinas farmaceuticamente aceitáveis dos agentes ativos acima onde quimicamente possível.
[0076] Os seguintes exemplos são fornecidos de modo que a invenção seja mais completamente entendida. A menos que de outro modo indicado, os
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33/68 materiais de partida são comercialmente disponíveis. Eles não devem ser interpretados como limitando a invenção de nenhum modo.
[0077] Diversos métodos para preparar os compostos desta invenção são descritos nos seguintes Esquemas e Exemplos. Os materiais de partida e intermediários são adquiridos, fabricados a partir de procedimentos conhecidos, ou como de outro modo ilustrados. Para estereoisômeros, o enantiômero A refere-se ao enantiômero que elui mais rápido/mais cedo e o enantiômero B refere-se ao enantiômero que elui mais lento/mais tarde no ponto de separação e esta nomenclatura é mantida através do resto de uma sequência sintética para uma dada série enantiomérica independente da possibilidade de que intermediários subsequentes e compostos finais possam ter a mesma ou ordens opostas de elução. Algumas vias frequentemente aplicadas aos compostos das Fórmulas de I a I-d também são descritas pelos Esquemas como seguem. Em alguns casos a ordem de realizar as etapas dos esquemas de reação pode ser variada para facilitar a reação ou para evitar produtos de reação não desejados. Os grupos “R” nos Esquemas correspondem às variáveis definidas nas Fórmulas de I a I-d nas mesmas posições nas estruturas.
1. Esquemas Sintéticos Gerais:
Esquema A Esquema A
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34/68 [0078] Int-1 é preparado de acordo com o Esquema A partindo com ο éster de indol Int-1 A que é N-arilado para dar o indol Int-1B. A bromação do Int-1B leva ao Int-1 C, o último é usado em uma reação de ligação de Suzuki para produzir o éster Int-1 D. Hidrólise do Int-1 D fornece o Int-1.
[0079] A preparação do Int-2 é mostrada no Esquema B. Indol Int-1 D é bromado na posição 2 para dar o brometo Int-2A, que na ligação de Suzuki dá o 2-metil indol Int-2B. Int-2B é hidrolisado para fornecer Int-2.
[0080] A preparação do Int-3 (Esquema C) começa com o brometo Int-2A do Esquema B, que é convertido para o derivado de ciano Int-3A. A hidrólise subsequente produz Int-3.
Esquema D
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[0081] No Esquema D, a hidrólise do éster Int-lC fornece ácido Int
4B, que é ligado com a amina racêmica para dar a bromo amida Int-4C. O brometo Int-4C é convertido para um éster borônico usando procedimentos padrão para produzir o Int-4.
Esquema E
lnt-5
CBZ-CI NH2 aq. NaHCO3
EtOAc
lnt-5 A
Resolução quiral
1) H2 (1 atm)
Pd/C, THF
Int-5A-A Rápido
Int-5A-A Lento
2) HCI, MeOH
Int-5A-A Rápido e Int-5A-A Lento [0082] No Esquema E, a amina racêmica lnt-5 foi protegida com CBZ para produzir o Int-5A, que foi resolvido para dar dois enantiômeros, Int-5AA (elução rápida) e o Int-5A-B (elução lenta). Cada um destes enantiômeros foi desprotegido para dar o Int-5-A (elução rápida) Int-5-B (elução lenta). Em todos os esquemas sintéticos e exemplos, abreviações e acrônimos podem ser usados com os seguintes significados a menos que de outro modo indicado:
ACN, MeCN = acetonitrila; AcOH = ácido acético; Aq. =
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36/68 aquoso; CBZ-C1 = cloroformiato de benzila; CELITE = terra diatomácea; CF3 = trifluoro-metila; DCM = diclorometano; DIEA = di-isopropiletilamina ou Base de Hunig; DMF = Ν,Ν-dimetilformamida; DMSO = sulfóxido de dimetila; dppf = 1,1’-bis(difenilfosfino)fenOceno; EDC = l-Etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida; Et = etila; EtsN = trietilamina; EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; g = grama; h, hr = hora; HATU = 3-óxido hexafluorofosfato de l-[bis(dimetilamino)-metileno]-lH-l,2,3-triazolo[4,5b]piridínio; HC1 = cloreto de hidrogênio; HOBt = Hidroxibenzotriazol; HPLC = Cromatografia líquida de alta pressão; Int. = intermediário; KO Ac = acetato de potássio; LCMS, LC/MS = cromatografia líquida-espectrometria de massa; min, min. = minuto; M = Molar; Me = metila; mmol = milimol ou milimolar; ACN = acetonitrila; MeOH = metanol; pL = microlitro; pmol = micromol; mL = mililitro; mp, m.p. = ponto de ebulição; N = Normal; NBS = Nbromossuccinimida; RMN = ressonância magnética nuclear; Pd/C = carbono em paládio; Pd(PPhs)4 = tetracis(trifenilfosfino)paládio (0); Pd(dppf)C12 = dicloro((l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno) paládio (II); PdCPPhs^CE = diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II) ou cloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (II); Pd2(dba)s = tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0); Ph = fenila; PPA = ácido polifosfórico; Pr = propila; RP-HPLC = HPLC de fase reversa; rt, RT = temperatura ambiente; sat., sat’d = saturado; SFC = cromatografia de fluído supercrítico; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetra-hidrofurano.
[0083] Os seguintes exemplos são fornecidos de modo que a invenção seja mais completamente entendida. Eles não devem ser interpretados como limitando a invenção de nenhum modo. A preparação dos Intermediários e exemplos é descrita abaixo:
INTERMEDIÁRIO 1
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Ácido 3-(2-Clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxílico
Etapa A: l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxilato de metila [0084] Uma mistura de lH-indol-6-carboxilato de metila (1 g, 5,71 mmol), iodeto de ferro (I) (0,109 g, 0,571 mmol), cloridrato de 1,10fenantrolina (0,247 g, 1,142 mmol), l-fluoro-4-iodobenzeno (1,394 g, 6,28 mmol), e CS2CO3 (4,65 g, 14,27 mmol) em tolueno (35 ml) foi aquecida a 110 °C por 20 h. Depois da remoção os voláteis, o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de silica (EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título, m/z 270,0 (M + 1).
Etapa B: 3-bromo-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxilato de metila [0085] A uma solução de l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxilato de metila (334 mg, 1,240 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado NBS (265 mg, 1,488 mmol), e a solução resultante agitada na temperatura ambiente por 1 h. depois da concentração, o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de silica (EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título, m/z 347,9/349,9 (M + 1).
Etapa C: 3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxilato de metila [0086] Uma mistura de ácido 2-clorofenil borônico (100 mg, 0,638 mmol), 3-bromo-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxilato de metila (171 mg, 0,491 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (34,5 mg, 0,049 mmol), e NaiCOs 1 M aquoso (1,965 ml, 1,965 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 150°C em um reator de micro-onda por 30 min. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado pela RP-HPLC usando ACN/água (0,05% de TFA) para dar o composto do título, m/z 380,0 (M + 1).
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Etapa D: Ácido 3 - (2-clorofenil)-1 - (4-fluorofenil)-1 H-indol-6-carboxílico [0087] A uma solução de 3-(2-clorofenil)-1-(4-fluorofenil)-IH-indol6-carboxilato de metila (1,09 g, 2,87 mmol) em uma mistura de THF/MeOH/água (3:1:1, 10 mL) foi adicionado NaOH 5 N aquoso (5,74 ml, 28,7 mmol), e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo aquoso foi acidificado pelo HC1 22 N até o pH 3. A mistura foi extraída com EtOAc três vezes, e a fase orgânica combinada foi secada em NaiSOd anidro. A fase orgânica seca foi concentrada a vácuo para dar o composto do título, m/z 366,0 (M + 1).
INTERMEDIÁRIO 2
F
Ácido 3-(2-Clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-2-metil-lH-indol-6-carboxílico
Etapa A: 2-bromo-3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxilato de metila [0088] A uma solução de 3-(2-clorofenil)-1-(4-fluorofenil)-IH-indol6-carboxilato de metila (512 mg, 1,348 mmol) em AcOH (5 mL) foi adicionado bromo (72,9 μΐ, 1,415 mmol) em AcOH (20 mL). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, depois aquecida a 80°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi tratado com EtOAc. Os sólidos foram coletados pela filtração. Depois o filtrado foi lavado com NaiSOs sat., NaHCOs, e secado em NaiSOd anidro. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo resultante foi combinado com os sólidos previamente coletados para dar o composto do título, m/z 457,9/459,9 (M + 1).
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39/68
Etapa B: 3 -(2-clorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-metil-1 H-indol-6-carboxilato de metila [0089] Uma solução de 2-bromo-3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)lH-indol-6-carboxilato de metila (43 mg, 0,094 mmol), ácido metilborônico (11,22 mg, 0,187 mmol), NaiCOs 1 N aq. (469 μΐ, 0,469 mmol) em dioxano (2 mL) foi fluxado com N2 seguido pela adição de dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (6,58 mg, 9,37 pmol). A mistura resultante foi submetida a micro-ondas a 150°C por 30 min. Depois da filtração o filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de silica (EtOAc/hexanos) para dar o composto do título m/z 394,1 (M + 1).
Etapa C: Ácido 3-(2-Clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-2-metil-lH-indol-6carboxílico [0090] A uma solução de 3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-2-metillH-indol-6-carboxilato de metila (36 mg, 0,091 mmol) em uma mistura de MeOH/THF/água (1:1:1, 3 mL) foi adicionado NaOH 5 N aquoso (366 μΐ, 1,828 mmol), e a solução resultante foi aquecida a 50°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar uma mistura aquosa. A mistura aquosa foi acidificada até o pH 2 por HC1 1 N, depois extraída com DCM (3 vezes). A fase orgânica combinada foi secada em NaiSCL anidro e concentrada a vácuo para dar o composto do título, m/z 380,1 (M + 1).
INTERMEDIÁRIO 3
Ácido 3-(2-Clorofenil)-2-ciano-1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-6-carboxílico
Etapa A: 3-(2-clorofenil)-2-ciano-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxilato de metila
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40/68 [0091] Uma mistura de 2-bromo-3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)lH-indol-6-carboxilato de metila (60 mg, 0,131 mmol) e Zn(CN)2 (30,7 mg, 0,262 mmol) em DMF (6 mL) foi fluxada com N2 seguida pela adição de tetracis(trifenilfosfino) paládio (0) (15,12 mg, 0,013 mmol). A mistura resultante foi submetida a micro-ondas a 150°C por 30 min. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi purificado com uma RP-HPLC usando ACN/água (0,05% de TF A) para dar o composto do título.
Etapa B: Ácido 3 - (2-Clorofenil)-2-ciano-1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-6carboxílico [0092] A uma solução de 3-(2-clorofenil)-2-ciano-l-(4-fluorofenil)lH-indol-6-carboxilato de metila (42 mg, 0,104 mmol) em uma mistura de THF/MeOH/água (3:1:1, 5 mL) foi adicionado NaOH 5 N aquoso (2 mL, 10,00 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar uma mistura aquosa. A mistura aquosa foi acidificada até o pH 2, depois extraída com DCM três vezes, a fase de DCM combinada foi secada em anidro Na2SÜ4 e concentrada a vácuo para dar o composto do título.
INTERMEDIÁRIO 4
N-(l,l-Dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3-(4,4,5,5-tetrametill,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indol-6-carboxamida (racêmica)
Etapa A: Ácido 3-Bromo-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxílico [0093] A uma solução de 3-bromo-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6carboxilato de metila do Int-1, etapa 2 (3,77 g, 10,83 mmol) em uma mistura
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41/68 de THF/MeOH/água (3:1:1, 100 mF) foi adicionado hidróxido de sódio 5 N aquoso (21,66 ml, 108 mmol) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 36 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar uma mistura aquosa. A mistura aquosa foi acidificada pela adição de HC1 5 N até o pH 3. Depois a mistura aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em NaiSCF anidro, e concentrada a vácuo para dar o composto do título, m/z 333,8/335,8 (M + 1).
Etapa B: 3-Bromo-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-lHindol-6-carboxamida (racêmica) [0094] Uma solução de ácido 3-bromo-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6carboxílico (0,7 g, 2,095 mmol), HOBt (0,321 g, 2,095 mmol), e EDC (0,522 g, 2,72 mmol) em DCM (40 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 11 h antes da adição de 3-aminotetra-hidrotiofeno-1,1-dióxido (racêmico) (0,297 g, 2,200 mmol) e DIEA (1,098 ml, 6,28 mmol). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois diluída com DCM (100 mL). A fase orgânica foi lavada com HC1 1 N e NaHCO3 sat., e secada em NaiSOzt. A fase orgânica seca foi concentrada a vácuo para dar o composto do título, m/z 451,0/453,0 (M + 1).
Etapa C: N-(l,l-Dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3-(4,4,5,5tetra-metil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indol-6-carboxamida (racêmica) [0095] Uma solução de 3-bromo-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3il)-l-(4-fhiorofenil)-lH-indol-6-carboxamida (racêmica) (0,62 g, 1,374 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,744 g, 6,87 mmol), KOAc (0,404 g, 4,12 mmol) em DMSO (10 mL) foi fluxada com N2 antes da adição de Pd(dffp)2C12 (0,030 g, 0,041 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100°C por 6 h. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água, a fase orgânica foi lavada com água quatro vezes. A camada orgânica foi secada em Na2SÜ4 anidro, e concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado
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42/68 pela cromatografia em gel de silica (EtOAc/ hexanos) para dar o composto do título, m/z 499 (M + 1).
INTERMEDIÁRIOS 5, 5-A (Elução rápida) e 5-B (Elução lenta)
(3R)-3-Amino-3-metiltetra-hidrotiofeno-l,l-dióxido cloreto de hidrogênio e (3S)-3-amino-3-metiltetra-hidrotiofeno-l,l-dióxido cloreto de hidrogênio Etapa A:(3-metil-l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)carbamato de benzila [0096] 3-Amino-3-metiltetra-hidrotiofeno-1,1-dióxido (5,018 g, 27,0 mmol) em EtOAc (25 ml) foi tratado com NaHCOs saturado aquoso (20 mL) e CBZ-C1 (4,63 ml, 32,4 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A porção orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado em gel de silica (0 a 100% de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título. 'H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,29-7,35 (m, 5 H); 5,08 (s, 2 H); 3,85 (s, 1 H); 3,82 (s, 1 H); 3,19-3,24 (m, 1 H); 3,07 (d, J=13,8 Hz; 1 H); 2,58 (br s, 1 H); 2,20 (ddd, J=13,9, 10,54, 7,9 Hz; 1 H); 1,53 (s, 3 Η). A resolução quiral usando condições de SFC (15% de MeOH:ACN 2:1 em uma coluna OD ou IA) produziu o enantiômero A (elução rápida) e enantiômero B (elução lenta).
Etapa B: 3-Amino-3-metiltetra-hidrotiofeno-1,1-dióxido cloreto de hidrogênio Int-5-A, (elução rápida) e o Int-5-B (elução lenta) [0097] Um frasco foi carregado com (3-metil-l,l-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)carbamato de benzila (enantiômero A, elução rápida em uma coluna OD ou IA) (6,52 g, 23,01 mmol), 10% de Pd/C (1,20 g) e EtOAc (100 ml). O frasco foi purgado com nitrogênio e depois hidrogênio. A mistura foi agitada sob hidrogênio (1 atm) por 24 h, filtrada através de CELITE e o filtrado foi concentrado até um óleo que foi tratado com HC1 1,25 M em
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MeOH (50 mL) e depois concentrado para produzir o 3-amino-3-metiltetrahidrotiofeno-1,1-dióxido cloreto de hidrogênio Int-5-A (elução rápida). 'H RMN (500 MHz, D2O) δ 4,76 (s, 3 H); 3,47- 3,54 (m, 4 H); 2,49 (t, J = 7,7 Hz; 2 H); 1,60 (s, 3 H). LCMS m/z 150,0 (M + 1). O procedimento descrito acima foi adaptado para preparar o Int-5-B (elução lenta). Observe que a designação isômeros de elução rápida e lenta do Int-5-A e o Int-5-B refere-se à ordem de elução para enantiômeros de seus precursores de carbamato de benzila nas colunas especificadas.
INTERMEDIÁRIO 6
Ácido 3-(2-Clorofenil)-l-(5-fluoropiridin-2-il)-lH-indol-6-carboxílico [0098] O composto do título foi sintetizado adaptando-se o procedimento sintético usado para a síntese do Int-1 partindo de lH-indol-6carboxilato e 2-bromo-5-fluoropiridina. m/z 367,1 (M + 1).
INTERMEDIÁRIO 7
F
Ácido 3-(3-(difhiorometoxi)fenil)-l-(5-fhioropiridin-2-il)-lH-indol-6carboxílico á [0099] O composto do título foi sintetizado adaptando-se o procedimento sintético usado para sintetizar o Int-1 usando 2-bromo-5fluoropiridina na Etapa A e o ácido 3-difluorometoxifenilborônico na Etapa
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C. m/z 399,0 (M + 1).
INTERMEDIÁRIO 8
F
Ácido 3-(3-ciclopropilfenil)-l-(5-fluoropiridin-2-il)-lH-indol-6-carboxilico [00100] O composto do título foi sintetizado adaptando-se ο procedimento sintético usado para sintetizar o Int-1 usando 2-bromo-5fluoropiridina na Etapa A e ácido 3-ciclopropilfenilborônico na Etapa C. m/z 373,2 (M + 1).
INTERMEDIÁRIO 9
HO
ci
F
Ácido 3-(2-clorofenil)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)-lH-indol-6-carboxilico
Etapa A. 3-(2-clorofenil)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)-lH-indol-6-carboxilato de metila [00101] O composto do título foi sintetizado adaptando-se o procedimento sintético usado para sintetizar o Int-1, etapa D a partir de 1Hindol-6-carboxilato de metila e 2-cloro-5-fluoropirimidina. m/z 382,0 (M + DEtapa B. Ácido 3 -(2-clorofenil)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)-1 H-indol-6carboxílico [00102] A uma solução de 3-(2-clorofenil)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)
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45/68 lH-indol-6-carboxilato de metila (130 mg, 0,341 mmol) em AcOH (4 mL) foi adicionado ácido clorídrico (37%, 2 mL), e a solução resultante foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de resíduo foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado usando RP-HPLC com ACN/água (0,05% de TFA) para dar o composto do título. m/z368,l (M+ 1).
INTERMEDIÁRIO 10
Ácido 3-(3-( difluorometoxi)fenil) -1 - (5 -fluoropirimidin- 2-il) -1 H-indol-6 carboxílico [00103] O composto do título foi sintetizado adaptando-se o procedimento sintético usado para sintetizar o Int-1 usando 2-cloro-5fluoropirimidina na Etapa A e ácido 3-difluorometoxifenilborônico na Etapa C. m/z 400,0 (M + 1).
INTERMEDIÁRIO 11
O'4
Ϊ ÁJ F
Ácido 3-(3-ciclopropilfenil)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)-1 H-indol-6-carboxílico [00104] O composto do título foi sintetizado adaptando-se o procedimento sintético usado para sintetizar o Int-1 usando 2-cloro-5fluoropirimidina na Etapa A e ácido 3-ciclopropilfenilborônico na Etapa C. m/z 374,1 (M+ 1).
INTERMEDIÁRIO 12
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l-(4-Fluorofenil)-N-(3-metil-l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-3-(4,4,5,5tetra-metil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indol-6-carboxamida (racêmica) [00105] O composto do título foi sintetizado seguindo procedimentos similares a aqueles para o Int-4 usando 3-amino-3-metiltetra-hidrotiofeno-l,ldióxido (racêmico) ao invés de 3-aminotetra-hidrotiofeno 1,1-dióxido (racêmico) na Etapa B. m/z 513,1 (M + 1).
INTERMEDIÁRIO 13, 13-A (Elução rápida) e 13-B (Elução lenta)
NH2 ÇÍ-hc| & xo (3R)-3-Aminotetra-hidrotiofeno-1,1-dióxido cloreto de hidrogênio e (3S)-3aminotetra-hidrotiofeno-1,1-dióxido cloreto de hidrogênio
Etapa A: (l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)carbamato de benzila
Etapa B: cloridrato de 3-aminotetra-hidrotiofeno-1,1-dióxido (Int-13-A (elução rápida) Int-13-B (elução lenta) [00106] Um frasco foi carregado com cloridrato de 3-aminotetra-hidrotiofeno-1,1-dióxido (11,6 g, 67,8 mmol), EtOAc (100 ml) e bicarbonato de sódio (21,63 g, 257 mmol). Água (100 ml) foi adicionada às porções em 10 min na temperatura ambiente. CBZ-C1 (14,70 ml, 103 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A camada aquosa foi separada e descartada, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro, e filtrada. Depois o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em gel de silica (10 a 100% de EtOAc/hexanos) para produzir
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47/68 o composto do título. Ή RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,33-7,37 (m, 5 H); 5,33 (s, 1 H); 5,11 (s, 2 H); 4,55 (s, 1 H); 3,37 (dd, J=13,7 e 7,4 Hz; 1 H); 3,203,26 (m, 1 H); 3,06-3,12 (m, 1 H); 3,00 (d, J=13,6 Hz; 1 H); 2,51 (dq, J=13,7 e 7,1 Hz; 1 H); 2,26 (br s, 1 Η). A resolução quiral usando condições de SFC (25% de MeOH:MeCN 2:1 em CO2 em uma coluna de OJ) produziu 0 enantiômero A (elução rápida) e enantiômero B (elução lenta).
[00107] Uma solução de (l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)carbamato de benzila (enantiômero A, elução rápida em OJ) (2,856 g, 10,60 mmol) em EtOAc (15 ml) foi carregada em um frasco contendo 10% de Pd/C (300 mg) sob N2. O frasco foi purgado com nitrogênio e depois gás de hidrogênio. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 48 h, e filtrada através de CELITE. O filtrado foi concentrado a vácuo e o material resultante foi tratado com HC1 1,25 M em MeOH (50 mL), envelhecido 10 min, e depois a mistura concentrada a vácuo para produzir o 3-amino-tetrahidrotiofeno-1,1-dióxido cloreto de hidrogênio Int-13-A (elução rápida). 'H RMN (500 MHz, D2O) δ 4,76 (s; 3 H); 4,27 (p; J=7,8 Hz; 1 H); 3,75 (dd; J=14,4; 8,5 Hz; 1 H); 3,49-3,54 (m; 1 H); 3,32-3,38 (m; 2 H); 2,75-2,82 (m; 1 H); 2,32-2,40 (m; 1 H).O procedimento descrito acima foi adaptado para preparar o Int-13-B (elução lenta) do (l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3il)carbamato de benzila (enantiômero B, elução lenta). Observe que a designação isômeros de elução rápida e lenta do Int-13 refere-se à ordem de elução para enantiômeros de seus precursores de carbamato de benzila na coluna OJ.
EXEMPLO 1 ;s' oz'
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-(2-clorofenil)-1 - (4-fluorofenil)-N - (3 -metil-1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 il)-l H-indol-6-carboxamida [00108] Uma solução de ácido 3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-lHindol-6-carboxílico (20 mg, 0,055 mmol), 3-amino-3-metiltetra-hidrotiofeno1,1-dióxido (racêmico, 12,18 mg, 0,066 mmol), e HATU (31,2 mg, 0,082 mmol) em DMF (1 mF) foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 h seguida pela adição de DIEA (47,7 μΐ, 0,273 mmol). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e depois a reação foi extinta com água e purificada em RP-HPEC usando ACN/água (0,05% de TFA) para dar o composto do título, m/z 496,9 (M + 1). Ή RMN (500 MHz, CDC13): δ 7,80 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,57-7,54 (m, 4H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,74-3,71 (d, J=13,9Hz, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,26-3,24 (m, 1H), 3,16-3,13 (d, J=13,9Hz, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,29-2,23 (m, 1H), 1,76 (s, 3H).
[00109] Para Tabela 1 abaixo, Enantiômero A refere-se ao enantiômero que elui mais rápido/mais cedo e Enantiômero B refere-se ao enantiômero que elui mais lento/mais tarde para os precursores de carbamato de benzila dos parceiros de ligação de amina (ver o Int-5-A, Int-5-B, Int-13-A e o Int-13-B) que são usados da reação para a formação de amida e a ordem de elução não se refere aos produtos de amida finais.
Tabela 1
EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
1-A O 2=0 1? o o 3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-N- (3metil-1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1Hindol-6-carboxamida (Enantiômero A, rápido) 496,9
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EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
1-B o CKqXT \=o 3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-N-(3metil-1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1Hindol-6-carboxamida (Enantiômero B, lento) 496,9
(R)- e (S)-3-(2-Clorofenil)-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida 2, 2-A (elução rápida) e 2-B (elução lenta) [00110] O Ex 2 (racêmico) foi sintetizado adaptando-se o procedimento sintético usado para sintetizar o Ex 1. O Ex 2 foi separado na coluna de AD quiral usando 50% de MeOH/ACN (2:1)/CO2 para dar os dois enantiômeros, o Ex-2-A e o Ex-2-B.
[00111] 3-(2-clorofenil)-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida 2-A (Enantiômero A, elução rápida), m/z 482,9 (M + 1). Ή RMN (500 MHz, d3-acetonitrila): δ 8,08 (s, 1H), 7,737,72 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 5H), 7,43-7,39 (m,lH), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 6,93-6,91 (d, J=7,6Hz, 1H), 5,05-5,02 (m, 1H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,34-3,28 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,49-2,42 (m, 1H).
[00112] 3 - (2-clorofenil)-N -(1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen- 3 -il) -1 - (4 fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida 2-B (Enantiômero B, elução lenta), m/z 482,9 (M + 1). Ή RMN (500 MHz, d3-acetonitrila): δ 8,08 (s, 1H), 7,73-7,72 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 5H), 7,43-7,39 (m,lH), 7,37
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50/68
7,33 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 6,93-6,91 (d, J=7,6Hz, 1H), 5,05-5,02 (m, 1H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,34-3,28 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,49-2,42 (m, 1H).
[00113] Os exemplos na Tabela 2 foram sintetizados seguidos pela adaptação do procedimento sintético para a síntese do Exemplo 1 partindo-se com intermediário apropriado selecionado de Int 1-int 13 e amina apropriada ou parceiro de reação de haleto de arilas. O Enantiômero A ou B ou Enantiômeros Rápidos ou Lentos nesta Tabela referem-se à ordem de elução dos precursores de carbamato de benzila dos parceiros de ligação de amina (ver o Int-5-A, Int-5-B, Int-13-A e o Int-13-B) usados na reação para a formação de amida e não se referem ao produto de amina final.
Tabela 2
EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
3 O 7(21 h íílz O / Π \ F 3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-N(1 -metoxipropan-2-il)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 437,0
4 O ^01 h lílz [ n V γ N. ° t) F 3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-N(2-metil-1 -morfolinopropan-2-il) -1Hindol-6-carboxamida 506,0
5 Q T^CI H ín N V 0 Q F (S)-3-(2-clorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-N-(2-hidróxi-1 -(6-(trifluorometil)piridin-3 - i l)etil) -1 H-indol-6carboxamida 554,0
6 Q HN-- fsgh;/ va δ X n=/ \ Q F (S)-3-(2-clorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-N-( 1 -(6-(trifluorometil)-piridin3-il)etil) -1 H-indol-6-carboxamida 538,1
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EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
7 Q .. JXci FsC-f VA 0 K, N=/ ' V / F (R)-3-(2-clorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-N-(1 -(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etil) -1 H-indol-6carboxamida 538,1
8-A η O 2ΞΕ o==K q 3-(2-clorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-2metil-N-(3 -metil-1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3 -il)-1 H-indol-6carboxamida (Enantiômero A) 511,1
8-B o Cl =,Α!·ϊ/Γ ..7 . Q F 3-(2-clorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-2metil-N-(3 -metil-1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3 -il)-1 H-indol-6carboxamida (Enantiômero B) 511,1
9-A O SCI \ H í| f V- CN 0 ò F 3-(2-clorofenil)-2-ciano-1 -(4-fluorofenil)-N-(3-metil-1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3 -il)-1 H-indol-6carboxamida (Enantiômero A) 522,1
9-B O 'Cl \ H í| [V- CN A · Q F 3-(2-clorofenil)-2-ciano-1 -(4-fluorofenil)-N-(3-metil-1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3 -il)-1 H-indol-6carboxamida (Enantiômero B) 522,1
10-A %/\ X j cr --- O'0/- J F F h ^nY^Anz 0 F 3-(3-(difluorometoxi)fenil)-l-(5fluoropiridin-2-il) -N-(3-metil-1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)-1Hindol-6-carboxamida (enantiômero A) 530,1
10-B 2 Oz 'o (Ύολ j f F h PtS o F 3-(3-(difluorometoxi)fenil)-l-(5fluoropiridin-2-il) -N-(3-metil-1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)-1Hindol-6-carboxamida (enantiômero B) 530,1
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EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
11-A VOV oáU 0 F 3-(3-ciclopropilfenil)-N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il) -1-(5fluoropiridin-2-il)-1 H-indol-6carboxamida (enantiômero A) 490,2
12-A oAJ 0 F 3-(3-ciclopropilfenil)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-metil-1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)-1Hindol-6-carboxamida (enantiômero A) 504,2
12-B VJ 0 F 3-(3-ciclopropilfenil)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)-N-(3-metil-1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)-1 H-indol-6carboxamida (enantiômero B) 504,2
13-A ÓVf / F „AJ s A F 3-(3-(difluorometoxi)fenil)-N-( 1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1 -(5fluoropiridin-2-il)-1 H-indol-6carboxamida (enantiômero A) 516,1
14-A O θ1 \ H íl 1? d 0 0 F 3-(2-clorofenil)-1 -(5 -fluoropiridin- 2il)-N-(3-metil-1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3 -il)-1 H-indol-6carboxamida (Enantiômero A, Rápido) 497,9
14-B O θ1 \ H íl 1/ 0 ° \ 7 F 3-(2-clorofenil)-1 -(5 -fluoropiridin- 2il)-N-(3-metil-1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3 -il)-1 H-indol-6carboxamida (Enantiômero B, lento) 497,9
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EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
15-A O \ H íl Ί/ 0 nQ F 3-(2-clorofenil)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-(3-metil-1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il) -1 H-indo6-carboxamida (enantiômero A, rápido) 499,0
15-B O \ H íl Ί/ 0 nQ F 3-(2-clorofenil)-1 -(5 -fluoro-pirimidin2-il)-N-(3-metil-1,1 -di-oxidotetrahidrotiofen-3 -il)-1 H-indol-6carboxamida (enantiômero B, lento) 499,0
16-A X j CT \-- p^\ 0 F 3-(3-ciclopropilfenil)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)-N-(3-metil-1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)-1 H-indol6-carboxamida (enantiômero A) 505,2
17-A vJ 0 n^n F 3-(3-ciclopropilfenil)-N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il) -1-(5fluoropirimidin-2-il)-1 H-indol-6carboxamida (enantiômero A) 491,1
18-A ZS r> y f^f h ííXrS 0 F 3-(3-(difluorometoxi)fenil)-l-(5fluoropirimidin-2-il)-N-(3-metil- 1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)-1Hindol-6-carboxamida (enantiômero A) 531,0
18-B X J cr \— q-°^ ! vv H ifXS ° nH F 3-(3-(difluorometoxi)fenil)-l-(5fluoropirimidin-2-il)-N-(3-metil- 1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)-1Hindol-6-carboxamida (enantiômero B) 531,0
19-A / F^F %Ay-N óAJ o n^n F 3-(3-(difluorometoxi)fenil)-N-( 1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1 -(5fluoropirimidin-2-il)-1 H-indol-6carboxamida (enantiômero A) 517,0
EXEMPLO 20
Petição 870190044986, de 13/05/2019, pág. 64/89
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3-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1-(4fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida (racêmica) [00114] Uma solução de 2-bromo-4,6-dimetilpiridina (13,59 mg, 0,073 mmol), N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indol-6-carboxamida (racêmica, 26 mg, 0,052 mmol), e NaiCOs 1 M aq. (157 μΐ, 0,157 mmol) em dioxano (1 mL) foi fluxado com N2 antes da adição de e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (3,66 mg, 5,22 pmol). A mistura resultante foi aquecida em um micro-onda a 150°C por 30 min. A mistura foi depois filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado na RP-HPLC usando ACN/água (0,1% de TF A) para produzir o composto do título, m/z 478,2 (M + 1); Ή RMN (500 MHz, d3-acetonitrila): δ 8,44 (s, 1H), 8,03-8,02 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72-7,70 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,607,58 (m, 3H), 7,33-7,31 (m, 3H), 4,77-4,73 (m, 1H), 3,50-4,46 (m, 1H), 3,343,30 (m, 1H), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,56-2,53 (m, 1H), 2,34-2,30 (m, 1H).
[00115] Os exemplos na Tabela 3 foram sintetizados adaptando-se o procedimento sintético para a síntese do Ex 20 partindo do Int-4 ou Int-12 e brometos de arila apropriados.
Tabela 3
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EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
21 Cl O \=N η rVÁ C) J J 7 °'c ° t) F 3-(4-cloropiridin-2-il)-N-( 1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)- 1 (4-fhiorofenil)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 484,1
22 cx /O ZI O=/ N-( 1,1 -dioxidotetra-hidro-tiofen3il)-1 -(4-fhiorofenil)-3- (piridin-2il)-1 H-indol-6-carboxamida (racêmica) 450,1
23 Οχ /O ΖΞΕ O=/ “πΑΑ Z^A N-( 1,1 -dioxidotetra-hidro-tiofen-3 il)-l-(4-fluorofenil)- 3-(4metilpiridin-2-il)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 464,2
24 \=N \ H ΓΥ1 C> A A 7 o'^ 0 A F 1 -(4-fluorofenil)-N-(3 -metil- 1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3-1)-3-(4metilpiridin-2-il)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 478,2
25 cAlj_ zA> 2=0 IZ o xo 3 -(5 -(difluorometoxi)piridin- 3 -il)1 -(4-íluorofenil)-N-(3-metil-1,1dioxidotetra-hidro- tiofen-3 -il) 1 H-indol-6-carboxamida (racêmica) 530,1
EXEMPLO 26-A
Petição 870190044986, de 13/05/2019, pág. 66/89
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F
3-(3-Ciclopropilfenil)-N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l -(4-fluorofenil)lH-indol-6-carboxamida (Enantiômero A)
Etapa A: 3-Bromo-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-lHindol-6-carboxamida (enantiômero A) [00116] Uma solução de HATU (683 mg, 1,796 mmol), ácido 3bromo-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxilico (400 mg, 1,197 mmol), e 3aminotetra-hidrotiofeno-1,1-dióxido (Enantiômero A, 247 mg, 1,437 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 1 h antes da adição de DIEA (836 μΐ, 4,79 mmol). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, e depois purificada na RP-HPLC ACN/água (0,05% de TFA) para produzir o composto do título, m/z 451,0/453,0 (M + 1).
Etapa B: 3-(3-Ciclopropilfenil)-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4fluoro-fenil)-lH-indol-6-carboxamida (Enantiômero A) [00117] 3-Bromo-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida (enantiômero A) (50 mg, 0,111 mmol), 2-(3-ciclopropilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (32,5 mg, 0,133 mmol), Pd(PPhs)4 (12,80 mg, 0,011 mmol), e Na2COs 1 M aq. (443 μΐ, 0,443 mmol) em dioxano (3 mL) foram aquecidos a 100°C durante a noite. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado na RP-HPLC usando ACN/água (0,1% de TFA) para dar o composto do título, m/z 489,2 (M + 1). Ή RMN (500 MHz, d6-DMSO): δ 8,74-8,73 (m, 1H), 8,12 (s,lH), 8,02 (s, 1H), 7,98-7,96 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 3H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 4,71-4,69 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,44-2,43
Petição 870190044986, de 13/05/2019, pág. 67/89
57/68 (m, 1H), 2,23-1,97 (m, 1H), 2,21-1,97 (m, 1H), 0,99-0,96 (m, 2H), 0,78-0,75 (m, 2H).
EXEMPLO 27-A
3-(3-(difluorometoxi)fenil)-N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1-(4fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida (enantiômero A) [00118] 3-(3 - (difluorometoxi)fenil)-N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen- 3 il)-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida (enantiômero A) foi sintetizada adaptando-se o procedimento sintético para a síntese do Ex 26-A usando 2-(3(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano como o substrato de ligação, m/z 515,1 (M + 1).
EXEMPLO 28
3-(3-(difluorometoxi)fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-metil-N-(3-metil-l,ldioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-lH-indol-6-carboxamida (racêmica)
Etapa A: 3-(3-( difluorometoxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-N- (3 -metil-1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-lH-indol-6-carboxamida (racêmica) [00119] Uma solução de 2-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolano (348 mg, 1,289 mmol), 3-bromo-l-(4-fluorofenil)-N-(3metil-1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1 H-indol-6-carboxamida (racêmica,
Petição 870190044986, de 13/05/2019, pág. 68/89
58/68
500 mg, 1,074 mmol), Pd(PPli3)4 (124 mg, 0,107 mmol), NaiCCL 1 M aq. (3223 μΐ, 3,22 mmol) em dioxano (30 mL) foi borbulhada com N2 por 20 min e depois aquecida a 100°C durante a noite. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de silica (EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título, m/z 529,1 (M + DEtapa B: 2-Bromo-3-(3-(difluorometoxi)fenil)-l-(4-fluorofenil)-N-(3-metil1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1 H-indol-6-carboxamida (racêmica) [00120] A uma solução de 3-(3-(difluorometoxi)fenil)-l-(4fluorofenil)-N-(3-metil-1,1-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica, 250 mg, 0,473 mmol) em AcOH (5 mL) foi adicionado bromo (25,6 pl, 0,497 mmol) em AcOH (20 mL). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por lhe depois aquecida a 80°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi tratado com EtOAc. A mistura foi filtrada e os sólidos foram coletados, e o filtrado foi lavado com Na2SOs sat. e NaHCOs. A solução foi secada em Na2SÜ4, concentrada a vácuo, e combinada com o sólido previamente obtido para dar o composto do título, m/z 607,0/609,0 (M + 1).
Etapa C: 3 -(3 -(Difluorometoxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-metil-N-(3 -metil1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1 H-indol-6-carboxamida (racêmica) [00121] Uma solução de 2-bromo-3-(3-(difhiorometoxi)fenil)-l-(4fluoro-fenil)-N-(3 -metil-1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)-1 H-indol-6carboxamida (racêmico, 22 mg, 0,036 mmol), ácido metilborônico (4,34 mg, 0,072 mmol), e Na2COs 1 M aq. (109 pL pL, 0,109 mmol) em dioxano (2 mL) foi fluxada com N2 antes da adição de dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (2,54 mg, 3,62 pmol), a solução resultante foi submetida a micro-ondas a 150°C por 60 min. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado na RP-HPLC usando ACN/água (0,1% de TF A) para dar o composto do título, m/z 543,2 (M + 1). 'H RMN
Petição 870190044986, de 13/05/2019, pág. 69/89
59/68 (500 MHz, de-DMSO): δ 7,69-7,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,40-7,36 (t, J=8,3 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,02-6,73 (t, 1=74,4 Hz, 1H), 3,93-3,90 (d, J=13,8 Hz, 1H), 3,36-3,29 (m, 1H), 3,21-3,16 (m, 1H), 3,12-3,09 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,772,72 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,61 (s, 3H).
EXEMPLO 29
N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxifenil)-lHindol-6-carboxamida (racêmica) [00122] Uma mistura de ácido (2-metoxifenil)borônico (15 mg, 0,09 mmol), 3-bromo-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-lHindol-6-carboxamida (racêmica) (30 mg, 0,067 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfino)-paládio (II) (16 mg, 0,02 mmol), e K2CO3 (92 mg, 0,67 mmol) em tolueno (0,5 ml) e EtOH (0,5 ml) foi saquecida em micro-ondas a 100°C por 10 min. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo dissolvido em 1 mL de DMSO e purificado usando RP- HPLC para dar o composto do título. LC/MS: 479 (M + 1).
[00123] Os exemplos na Tabela 4 abaixo foram preparados adaptandose os procedimentos sintéticos usados para a síntese dos Ex 26-A, 27-A, 28, e 29 usando o mesmo borato do indol racêmico.
Tabela 4
Petição 870190044986, de 13/05/2019, pág. 70/89
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EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
30 F. F F-\__ O H OsS ΛγΝγΑΑΝ F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1 -(4fluorofenil)-3-[3(trifluorometil)fenil] -1Hindol-6-carboxamida (racêmica) 517
31 cix Q h q. )s T J \ 0Z \_J 0 /==Λ o F 3-(3-clorofenil)-N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)1- (4-fluorofenil)-lH-indol-6carboxamida (racêmica) 483
32 0— 0=Á o q, (AJ 0 X, w F 3-{6-[(l,l -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)carbamoil] -1-(4fluorofenil) -1 H-indol-3 -il} benzoato de metila (racêmico) 507
33 —0 o h γΧΤ/ -σ Ó F N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)-1 -(4-fluorofenil)3-(3-metoxifenil)-lH-indol6-carboxamida (racêmica) 479
34 Ό q. aJ jQv oKJ 0 k. o F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1 -(4fluorofenil) - 3 -(3 -metilfenil) 1 H-indol-6-carboxamida (racêmica) 463
35 °^p Q ZI o=/ /^\^z N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-(3fluorofenil)-1 -(4-fluorofenil)1 H-indol-6-carboxamida (racêmica) 467
Petição 870190044986, de 13/05/2019, pág. 71/89
61/68
EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
36 O Q, ζ^Υ^Ν ,O /-¢, F 3-bifenil-3-il-N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1 -(4fluorofenil)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 525
37 z \___/ ó^* \ y=O IZ b o o 3- [3-(acetilamino)fenil] -N (1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen- 3-il)-l-(4-fluorofenil)-lH- indol-6-carboxamida (racêmica) 506
38 CN v-N 0* zvNyW ·Λ · Ò F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1 -(4fluorofenil) -3 - [3 -(1 H-pirazol1 - il) fenil] -1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 515
39 Va f >=\ y/ H PVT/ ! Q F 3- [3-(difluorometoxi)fenil] N- (1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1 -(4fluorofenil)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 515
40 f<) H fVíz O* /x/vAAl XT TTj F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-(2fluorofenil)-1 -(4-fluorofenil)1 H-indol-6-carboxamida (racêmica) 467
41 Cl h fn ,α τ-χ F 3-(3,5 -diclorofenil) -N-(l,ldioxidotetra-hidrotiofen-3 -il) 1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 517
Petição 870190044986, de 13/05/2019, pág. 72/89
62/68
EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
42 FiP F 3- [2-(difluorometoxi)fenil] N- (1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1 -(4fluorofenil)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 515
43 O h m qs · ò F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1 -(4fluorofenil)-3-fenil-1 H-indol6-carboxamida (racêmica) 449
44 Cl --O xrr ò F 3-(2,3 -diclorofenil)-N-( 1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il) 1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 517
45 N\3s^ p ':y t} F 3-(3-cianofenil)-N-(1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)1- (4-fluorofenil)-lH-indol-6carboxamida (racêmica) 474
46 Ò-Qxy / ° IZ & Oz O 3 -(3 -ciclopropilfenil) -N-(l,ldioxidotetra-hidrotiofen-3 -il) 1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 489
47 Cl43 ) Cl 0xX /yNyV-/ xr ό F 3-(2,6-diclorofenil)-N-( 1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il) 1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 517
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EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
48 .-O J F h n? σ· o F 3-(2,6-difluorofenil)-N-( 1,1 dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il) 1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 485
49 ciO ) ' F h Γθ 'cr ç F 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-N(1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen3-il)-l-(4-fluorofenil)-lHindol-6-carboxamida (racêmica) 501
50 Ns=\ / N ”·α· 0 F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)- 1 -(4fluorofenil) -3 -pirimidin-5 -il1 H-indol-6-carboxamida (racêmica) 451
51 O o, /^-AAn •<-r - 0 F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)- 1 -(4fluorofenil) -1 ’ -metil-1 Η, 1Ή3,5 ’ -bi-indol-6-carboxamida (racêmica) 502
52 0 h Γ^ΊΤζ ο,αζΝχΛΛν xr Q F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)- 1 -(4fluorofenil) -3 -piridin-3 -il1 H-indol-6-carboxamida (racêmica) 450
53 An -€r 1 ò F 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)N- (1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)- 1 -(4fluorofenil)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 468
54 \ An V h Γ^ΊΤζ q, / vNvAÁn Z? 0 F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)- 1 -(4fluorofenil) -3 -(1 -metil-1Hpirazol-4-il)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 453
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EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
55 ó h ΓΎ> ,o F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1 -(4fluorofenil)-3-(4-metilfenil)1 H-indol-6-carboxamida (racêmica) 463
56 O n-n ó h [Γ^Τζ · Ó F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1 -(4fluorofenil) -3 - [4-( 1 H-pirazol1 - il) fenil] -1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 515
57 \=o IZ o xo 3- [4-(difluorometoxi)fenil] N- (1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1 -(4fluorofenil)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 515
58 cf3o 0 h m 'σ F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1 -(4fluorofenil)-3-[3(tri fluoro meto xi)fenil] -1Hindol-6-carboxamida (racêmica) 533
59 HO O h iTT/ 0, /vNy^AN / XT F N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1 -(4fluorofenil)-3-(3hidroxifenil)-1 H-indol-6carboxamida (racêmica) 465
60 /ox° \JS h ΐΓ^'Ύ/ .« 0 F 4- {6- [(1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)carbamoil] -1-(4fluorofenil) -1 H-indol-3 -il} tiofeno-2-carboxilato de metila (racêmico) 513
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EX. N° Estrutura Nome Químico m/z (M + 1)
61 Vi z / ° ΙΣ oz 'o 3-[3-(3,5-dimetil-lH-pirazoll-il)fenil]-N-(l,ldioxidotetra-hidrotiofen-3 -il) 1 -(4-fluoro-fenil)-1 H-indol6-carboxamida (racêmica) 543
ENSAIOS
Expressão de célula de inseto e preparação de membrana [00124] As células de inseto Sf-9 foram mantidas no meio de cultura de célula de inseto de Grace com 10 % de soro fetal bovino inativado pelo calor, 1 % de Pluronic F-68 e 0,14 pg/ml sulfato de canamicina em frascos Erlenmeyer a 28 °C em um incubador agitador. Depois da infecção com baculovírus não rotulado expressando a DGAT2 humana (hDGAT2) na multiplicidade de infecção (MOI) de 0,1 por 48 horas, as células foram colhidas. As pelotas de célula foram colocadas em suspensão em tampão contendo 10 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 1 mM de EDTA (pH 8,0), 250 mM de sacarose e Coquetel de Inibidor de Protease Completa (Roche Diagnostics Corp., Indianápolis, IL), e sonicada sobre gelo. As frações de membrana foram isoladas pela ultracentrifugação (100.000 x g de pelota), recolocadas em suspensão no mesmo tampão, e congelado a (- 80 °C) para o uso posterior. A concentração da proteína foi determinada com o kit de Ensaio de Proteína BCA (Pierce Biotechnology Inc., Rockford, IL). Os níveis de expressão de proteína foram analisados pelo imunomanchamento com anticorpo DGAT2 policlonal de cabra C-15 e IgG HRP de burro anti-cabra (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA) seguido pela detecção com reagente ECL (GE Healthcare, Piscataway, NJ).
Método de análise LC/MS/MS [00125] As análises de LC/MS/MS foram realizadas usando o sistema LX4-TSQ Vantage da Thermal Fisher. Estes sistemas consistem de bombas de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) binárias Agilent e um instrumento MS/MS quadripolar triplo TSQ Vantage. Para cada amostra,
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66/68 amostras de 2 pL da cada orgânica de topo da extração de líquido-líquido na placa foram injetados em uma coluna Thermo Betabasic C4 (2,1 mm x 20 mm, 5 pm de tamanho de partícula). As amostras foram depois eluídas usando as seguintes condições; fase móvel: metanol/água com 0,1 % de formiato de amônio = 92/8 (v/v), taxa de fluxo: 1 mL/min, temperatura: 25°C. Os dados foram adquiridos no modo positivo usando uma interface de ionização de eletropulverização aquecida (HESI). Os parâmetros operacionais para o instrumento de MS/MS TSQ Vantage foram uma voltagem de pulverização de 3000 V, temperatura capilar de 280°C, temperatura do vaporizador 400°C, unidade arbitrária de gás de bainha 60, unidades arbitrárias de gás Aux 40, lente S 113 e gás de colisão de 0,16 Pascais. Os cromatogramas do material de referência padrão (SRM) de trioleína (Ql: 902,9>Q3:602,3) e padrão interno (Ql: 902,9>Q3:602,3) foram coletados por 40 segundos. A área de pico foi integrada pelo software Xcalibur Quan. A razão entre a trioleína gerada na reação e reforçada no padrão interno foi usada para gerar a inibição percentual e valores IC50. A inibição percentual do composto foi calculada pela seguinte Fórmula: Inibição % = 1-[(respostas do composto -controle baixo)/(controle alto - controle baixo)] x 100%. Os compostos potentes foram titulados e a IC50 foi calculada pela fórmula de ajuste de curva sigmoidal de 4 parâmetros.
Ensaio de atividade enzimática de DGAT2 [00126] A atividade de DGAT2 foi determinada medindo-se a quantidade do produto enzimático trioleína (l,2,3-Tri(cis-9octadecenoil)glicerol) usando a prep de membrana mencionada acima. O ensaio foi realizado em placas de 384 poços profundos em um volume final de 40 μΕ na temperatura ambiente. A mistura de ensaio conteve o seguinte: tampão de ensaio (100 mM Tris*Cl, pH 7,0, 20 mM de MgCE, 5% de etanol), 25 μΜ de dioleína, 10 μΜ de oleoíla-CoA e 10 ng/μΕ de membrana de DGAT2.
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Tabela 5. Valores IC50 para a inibição de DGAT2
EX. N° IC50 de DGAT2 Humano (nM)
1 8,8
1-A 5,6
1-B 6,6
2 66
2-A 171
2-B 30
3 344
4 629
5 190
6 476
7 671
8-A 934
8-B 692
9-A 448
9-B 235
10-A 0,94
10-B 1,0
11-A 2,1
12-A 0,79
12-B 0,73
13-A 1,8
14-A 16
14-B 9,8
15-A 78
15-B 28
16-A 2,7
17-A 3,3
18-A 1,7
18-B 0,91
19-A 1,6
20 802
21 252
22 664
23 117
24 571
25 0,77
26-A 2,9
27-A 0,52
28 17
29 223
30 18
31 28
32 3,2
33 4,0
34 13
35 101
36 61
37 163
38 15
39 1,1
40 26
41 88
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EX. N° IC50 de DGAT2 Humano (nM)
42 108
43 55
44 19
45 13
46 2,1
47 942
48 53
49 155
50 321
51 102
52 129
53 502
54 345
55 696
56 117
57 562
58 14
59 492
60 175
61 929
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Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula estrutural I:
    R3
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que:
    R1 é (1) arila não substituída ou substituída por 1 a 3 R5, ou (2) heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heteroarila não substituída ou substituída por 1 a 3 R5, ou (3) heteroarila fundida de 8 a 10 membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heteroarila não substituída ou substituída por 1 a 3 R5;
    R2é (R6)n ·
    R3é (1) -alquila (Ci_6)-0-alquila (C1-3), (2) heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros ou bicíclica de 6 a 10 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heterociclila é não substituída ou substituída por 1 a 3 R7, (3) -alquila (Ci_6)-heterociclila contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, e em que a heterociclila é um anel de 5 a 7 membros, ou (4) -alquila (Ci_6)-piridinila, em que a piridinila é não
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  2. 2/9 substituída ou substituída com alquila (C1-3) ou haloalquila (C1-3), e em que a alquila é não substituída ou substituída com um hidróxi;
    R4é (1) hidrogênio, (2) alquila (C1-3), ou (3) CN;
    cada R5 é (1) halo, (2) alquila (C1-3), (3) haloalquila (C1-3), (4) cicloalquila (C3-6), (5) -C(O)NH2, (6) -C(O)Oalquila (C1.3), (7) alcóxi (C1-3), (8) haloalcóxi (C1-3), (9) hidróxi, (10) fenila, (11) -NHC(O)CH3, (12) heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heteroarila não substituída ou substituída por 1 a 2 alquila (C1-3), ou hidróxi, (13) CN, (14) hidroxialquila (C1-3), ou (15) alquila (Ci-3)-heterociclila, em que a heterociclila contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, ou S, e em que a heterociclila é um anel de 5 a 7 membros;
    cada R6 é (1) hidrogênio, ou (2) halo;
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  3. 3/9 cada R7 é (1) oxo, ou (2) alquila (C1-3);
    X é CH ou N;
    Y é CH ou N;
    n é 1 ou 2.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é -alquila (Ci-6)-0-alquila (C1-3); uma heterociclila de 5 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, em que a heterociclila é não substituída ou substituída por 1 a 3 R7; ou-alquila (Ci-6)-heterociclila contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, e em que a heterociclila é um anel de 5 a 7 membros.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 é R6.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado
    Γ N
    Ck J
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 é R6.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R3 é °x \' ou Q' \—'
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado
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    4/9 pelo fato de que R2 é
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    JWU JWV ,φφ de 3, 5, ou 7, caracterizado pelo fato de que R é F , f ou
  9. 9. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em (1) 3-(2-clorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-N-(3-metil-1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-lH-indol-6-carboxamida, (2) 3-(2-Clorofenil)-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida, (3) 3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-N-(l-metoxipropan-2-il)lH-indol-6-carboxamida, (4) 3 - (2-clorofenil)-1 - (4-fluorofenil)-N - (2-metil-1 morfolinopropan-2-il)-1 H-indol-6-carboxamida, (5) (S)-3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-N-(2-hidróxi-l-(6(trifluorometil)-piridin-3-il)etil)-lH-indol-6-carboxamida, (6) (S)-3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-N-(l-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)etil)-lH-indol-6-carboxamida (7) (R)-3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-N-(l-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)etil)-lH-indol-6-carboxamida, (8) 3-(2-clorofenil)-l-(4-fluorofenil)-2-metil-N-(3-metil-l,ldioxidotetra-hidro-tiofen-3-il)-lH-indol-6-carboxamida, (9) 3-(2-clorofenil)-2-ciano-l-(4-fluorofenil)-N-(3-metil-l,ldioxidotetra-hidro-tiofen-3-il)-lH-indol-6-carboxamida, (10) 3 - (3 -(difluorometoxi)fenil)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)-N-(3metil-1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1 H-indol-6-carboxamida,
    Petição 870190044986, de 13/05/2019, pág. 83/89
    5/9 (11) 3-(3-ciclopropilfenil)-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3il)-1 -(5-fluoro-piridin-2-il)-1 H-indol-6-carboxamida, (12) 3-(3 -ciclopropilfenil)-1 - (5 -fluoropiridin-2-il)-N- (3 -metil1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1 H-indol-6-carboxamida, (13) 3-(3 - (difluorometoxi)fenil)-N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-l-(5-fluoropiridin-2-il)-lH-indol-6-carboxamida, (14) 3 - (2-clorofenil)-1 - (5 -fluoropiridin-2-il)-N - (3 -metil-1,1dioxidotetra-hidro-tiofen-3-il)-lH-indol-6-carboxamida, (15) 3-(2-clorofenil)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-(3-metil-1,1dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-lH-indol-6-carboxamida, (16) 3-(3 -ciclopropilfenil)-1-(5 -fluoropirimidin-2-il)-N -(3metil-l,l-dioxido-tetra-hidrotiofen-3-il)-lH-indol-6-carboxamida, (17) 3-(3-ciclopropilfenil)-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3il)-l-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-lH-indol-6-carboxamida, (18) 3-(3-(difluorometoxi)fenil)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)-N(3-metil-1,1-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-lH-indol-6-carboxamida, (19) 3-(3 - (difluorometoxi)fenil)-N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1 H-indol-6-carboxamida, (20) 3-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-N-(l, 1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida, (21) 3-(4-cloropiridin-2-il)-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3il)-1 -(4-fluoro-fenil)-1 H-indol-6-carboxamida, (22) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3- (piridin-2-il)-lH-indol-6-carboxamida, (23) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3(4-metilpiridin-2-il)-1 H-indol-6-carboxamida, (24) 1 -(4-fluorofenil)-N-(3-metil-1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen3-il)-3-(4-metil-piridin-2-il)-lH-indol-6-carboxamida, (25) 3-(5- (difluorometoxi)piridin-3 -il)-1 - (4-fluorofenil)-N-(3
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    6/9 metil-1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1 H-indol-6-carboxamida, (26) 3-(3-Ciclopropilfenil)-N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3il)-1 -(4-fluoro-fenil)-1 H-indol-6-carboxamida, (27) 3-(3-(difluorometoxi)fenil)-N-(l,l-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida, (28) 3-(3 - (difluorometoxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-metil-N - (3-metil-l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-lH-indol-6-carboxamida, (29) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3(2-metoxifenil)-1 H-indol-6-carboxamida, (30) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3- [3-(trifluoro-metil)fenil]-lH-indol-6-carboxamida, (31) 3-(3-clorofenil)-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l- (4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida, (32) 3-{6-[(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)carbamoil]-l-(4fluorofenil)-lH-indol-3-il}benzoato de metila, (33) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3(3-metoxifenil)-1 H-indol-6-carboxamida, (34) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3(3-metilfenil)-1 H-indol-6-carboxamida, (35) N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)- 3 - (3 -fluorofenil)-1 - (4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida, (36) 3-bifenil-3-il-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida, (37) 3- [3-(acetilamino)fenil] -N- (1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen3-il)-1 -(4-fluoro-fenil)-1 H-indol-6-carboxamida, (38) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3[3-(1 H-pirazol-1 - il) fenil ] -1 H-indol-6-carboxamida, (39) 3 - [ 3 - (difluorometoxi)fenil] -N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida,
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    7/9 (40) N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)- 3 - (2-fluorofenil)-1 (4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida, (41) 3-(3,5 -diclorofenil)-N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)l-(4-fluoro-fenil)-lH-indol-6-carboxamida, (42) 3 - [2- (difluorometoxi)fenil] -N-( 1,1 -dioxidotetra- hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida, (43) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3fenil-1 H-indol-6-carboxamida, (44) 3-(2,3-diclorofenil)-N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-6-carboxamida, (45) 3 - (3 -cianofenil)-N -(1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)-1 (4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida, (46) 3-(3-ciclopropilfenil)-N-( 1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3il)-1 -(4-fluoro-fenil)-1 H-indol-6-carboxamida, (47) 3-(2,6-diclorofenil)-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-
    1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-6-carboxamida, (48) 3-(2,6-difluorofenil)-N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3il)-1 -(4-fluoro-fenil)-1 H-indol-6-carboxamida, (49) 3-(2-cloro-6-fhiorofenil)-N-(l, 1 -dioxidotetra-hidrotiofen3-il)-1 -(4-fluoro-fenil)-1 H-indol-6-carboxamida, (50) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3pirimidin-5-il-1 H-indol-6-carboxamida, (51) N-(l, 1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-1 -(4-fluorofenil)-1 ’metil-1 Η, Γ H- 3,5 ’ -bi-indol-6-carboxamida, (52) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3piridin-3 -il-1 H-indol-6-carboxamida, (53) 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(l,l-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida, (54) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3-
    Petição 870190044986, de 13/05/2019, pág. 86/89
    8/9 (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indol-6-carboxamida, (55) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3(4-metilfenil)-1 H-indol-6-carboxamida, (56) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3[4- (1 H-pirazol-1 - il) fenil ] -1 H-indol-6-carboxamida, (57) 3 - [4- (difluorometoxi)fenil] -N-( 1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-6-carboxamida, (58) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3[3-(trifluoro-metoxi)fenil]-lH-indol-6-carboxamida, (59) N-(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)-l-(4-fluorofenil)-3(3-hidroxifenil)-lH-indol-6-carboxamida, (60) 4-{6-[(l,l-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)carbamoil]-l-(4fluorofenil)-lH-indol-3-il}tiofeno-2-carboxilato de metila, e (61) 3 - [ 3 - (3,5 -dimetil-1 H-pirazol-1 -il) fenil ] -N- (1,1 dioxidotetra-hidrotiofen-3 -il)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-6-carboxamida;
    ou um farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  10. 10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento útil para o tratamento de um distúrbio, condição, ou doença que são responsivos ao antagonismo de DGAT2 em um mamífero em necessidade do mesmo.
  12. 12. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de esteatose hepática, aterosclerose, diabete melito tipo 2, obesidade, hiperlipidemia, ou
    Petição 870190044986, de 13/05/2019, pág. 87/89
    9/9 hipercolesterolemia.
  13. 13. Uso de acordo com a reivindicação 12, para o tratamento de aterosclerose.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso em terapia.
  15. 15. Método de tratamento de uma doença, a doença sendo aterosclerose, esteatose hepática, aterosclerose, diabete melito tipo 2, obesidade, hiperlipidemia, ou hipercolesterolemia em um paciente em necessidade de tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.
  16. 16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser para tratar a aterosclerose.
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