KR101392334B1 - 신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101392334B1
KR101392334B1 KR1020120044527A KR20120044527A KR101392334B1 KR 101392334 B1 KR101392334 B1 KR 101392334B1 KR 1020120044527 A KR1020120044527 A KR 1020120044527A KR 20120044527 A KR20120044527 A KR 20120044527A KR 101392334 B1 KR101392334 B1 KR 101392334B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
indole
tert
group
butyl
indol
Prior art date
Application number
KR1020120044527A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120124357A (ko
Inventor
이현선
김문옥
최용석
이경
박정준
서지희
정화영
Original Assignee
한국생명공학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국생명공학연구원 filed Critical 한국생명공학연구원
Priority to KR1020120044527A priority Critical patent/KR101392334B1/ko
Priority to PCT/KR2012/003308 priority patent/WO2012150784A2/ko
Publication of KR20120124357A publication Critical patent/KR20120124357A/ko
Priority to US14/070,683 priority patent/US8906952B2/en
Application granted granted Critical
Publication of KR101392334B1 publication Critical patent/KR101392334B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체에 관한 것으로, 본 발명에 따른 상기 인돌 유도체는 지질대사 과정에서 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등과 같은 대사성 질환을 유발하는 디아실글리세롤 아실트랜퍼라제(diacylglycerol acyltransferase; DGAT)의 활성을 효과적으로 억제하여 지질대사와 에너지대사를 효과적으로 조절하므로, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112012033873483-pat00165

(상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, X 및

Description

신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel Indole derivatives or pharmaceutrically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for metabolic disease containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
아실 코에이: 디아실글리세롤 아실 전환효소(Acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase; 이하 "DGAT")는 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate) 경로의 마지막 과정을 촉매하는 효소로서, 1,2-디아실글리세롤(sn-1,2-diacylglycerol)과 페티아실코에이(Fatty acyl CoA)를 기질로 사용하여 중성지방을 합성하는 역할을 한다. 중성지방의 생합성은 글리세롤 3-포스페이트 경로(간과 지방조직 등) 및 모노아실글리세롤 경로(소장의 장 상피세포)를 통해 이루어진다.
최근, 미국의 글래드스톤 심장질환연구소에서는 DGAT-1 유전자 결핍 마우스를 이용한 DGAT 기능 연구를 통해 DGAT-1 결핍 마우스에서는 고지방식이를 투여하여 유도된 체중 증가(diet-induced obesity)가 효과적으로 억제되었고 인슐린(insulin)과 렙틴(leptin)에 대한 감수성이 증대되어 당대사(glucose metabolism)가 개선된다는 증거를 제시하고 있으며, 후속 연구 결과로부터 인슐린에 민감한 조직인 지방조직, 골격근, 간, 췌장의 베타세포(beta-cell) 등에서의 중성지방 생합성 과정을 촉매하는 효소인 DGAT의 선택적 저해가 비만과 제2형 당뇨의 예방 및 치료에 효과적인 것으로 부상되고 있다(Chen HC, et al., Trends Cardiovasc. Med ., 10, 188-192, 2000; Farese Jr. et al., Curr . Opin . Lipidol., 11, 229-234, 2000; A. Subauste et. al., Currunt Drug Target -Immun, Endocrine & Metabol Disorders , 3, 263-270, 2003; Y. Yu et. al. Anals of Medicine , 36. 252-261).
DGAT의 활성을 저해시키면 DGAT가 중성지방을 합성하는 효소 촉매 반응이 차단 또는 합성 효율이 감소된다. 중성지방 합성에 관여하는 최종 단계의 효소인 DGAT를 저해하여 중성지방의 생합성을 억제할 경우, 지방 조직 내의 지방의 축적이 억제되고 지방세포의 크기가 감소되고, 운동량의 증가와 짝풀림(uncoupling) 단백질의 발현증가에 의해 에너지 소비가 증가함으로써, 고지방식이에 의해 유도된 체중 증가가 억제된다.(Smith SJ. et al., Nature genetics , 25, 87-90, 2000; Chen et al., J Clin Invest ., 109(8), 1049-1055, 2002; Chen et al., J Clin Invest ., 111, 1715-1722, 2003; Chen et al. Am . J. Physiol . Endocronol. Metab ., 284, E213-218, 2003).
또한, DGAT 저해는 골격근, 간, 췌장 등의 비 지방조직(non-adipose tissue)에서 지방의 축적을 억제함으로써 인슐린 저항성을 개선시키는 것으로 알려져 있다.
즉, 세포가 인슐린에 의해 자극받으면 IRS-1(insulin receptor substance-1)의 세린(serine)부위의 인산화(inhibitory phosphorylation)가 감소되고 타이로신(tyrosine)부위의 인산화가 증가됨으로써, PI-3K(phosphatidylinositol-3 kinase), PKB(protein kinase B, Akt), PKCλ(protein kinase Cλ) 등을 거치는 인슐린 신호전달의 활성화를 통하여 당 수송체인 GLUT-4의 수가 늘어난다.
세포 내에서 DGAT의 활성이 저해될 경우, PI-3K, PKB 및 PKCλ의 활성이 증가하게 되면서 막으로 엑소사이토시스되는 GLUT-4 수가 증가하게 되고 최종적으로 세포 내로 유입되는 포도당의 수가 증가된다. 즉, DGAT의 활성 억제는 인슐린 민감성을 증가시킨다(Chen et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol . 25(3), 482-486, 2005; Chen et al., J Clin Invest . 111(11), 1715-22, 2003; Chen et al., J Clin Invest . 109(8), 1049-1055, 2002; Chen et al., Diabetes . 51(11), 3189-3195, 2002; Subauste and burant ., Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord . 3(4), 263-270, 2003). DGAT 저해와 인슐린 저항성 극복의 직접적인 관련성이 밝혀지면서, DGAT 저해가 인슐린 분비량은 정상이나 인슐린 저항성을 가지게 되면서 포도당 흡수가 장애를 받는 제2형 당뇨병의 치료 타겟으로 작용하는 것을 알 수 있다.
DGAT 효소 저해제의 합성물로는 바이페닐-4-일-카보닐아미노에시드 유도체(WO2006044775, Bayer Pharmaceuticals Corp), 유래아 유도체(WO2006019020, WO2006004200, Sankyo Co), 피롤카복실릭에시드 유도체(JP05213985A, Mitsubishi Kasei Corp, Japan) 및 포스포닉에시드에스터 유도체(JP2004067635A, Otsuka Pharmaceut Factory INC, Japan) 등이 알려져 있다. 한편, 천연물로부터 DGAT 효소 저해제로 인삼의 폴리아세틸렌계(대한민국 등록특허 제0460438호, Lee et al. Planta Med . 70, 179-200, 2004), 오수유, 단삼, 고삼으로부터 분리한 퀴놀론 알칼로이드(Quinolone alkaloid), 탄시논계(tanshinones), 플라보노이드계(Prenylflavonoids) 물질 등이 알려져 있다(대한민국 등록특허 제0577320호, Ko et al., Arch . Phar . Res . 25, 446-448, 2002, 대한민국 등록특허 제0507989호).
그 외, 일본의 기타사토 연구소의 오무라(Omura) 그룹에서 보고한 저해제로 로셀리핀(roselipins)(US6432682(2002), US6608185(2003)), 코클리오퀴논 에이 및 에이원(cochlioquinone A and A1, J. Antibiot ., 56, 967, 2003; J. Antibiot., 57, 59, 2004), 아미뎁신(amidepsines) 및 크산토후몰(xanthohumols), 그 외 에이코사펜타에노익에시드(eicosapentaenoic acid), 2-브로모옥타노에이트(2-bromooctanoate), 나이아신(niacin) 등이 보고되어 있다(Rustan et al., J. Lipid . Res ., 29, 1417-1426, 1988, Ganji et al. J. Lipid. Res ., 45, 1835-1845).
이에, 본 발명자들은 DGAT를 억제하는 활성물질에 관하여 연구하던 중, 화학식 1에 해당하는 인돌 유도체가 DGAT 효소의 활성을 저해하여 세포 내의 중성지방의 생합성을 저해하는 것을 발견하여, 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등의 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인돌 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등의 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등의 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(diacylglycerol acyltransferase; DGAT) 활성 저해제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012033873483-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 -H, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C2 -10 직쇄 또는 측쇄 알케닐기, C3 -12 시클로알킬기, C3 -12 시클로알킬 C1 -5 알킬기, C5 -12 아릴기, C5 -12 아릴 C1 -5 알킬기, C5-12 아릴카보닐기, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐기 또는 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐기이고;
R2는 C5 -12 아릴기 또는 고리 내 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 C5 -12 헤테로아릴기이고,
이때, 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 비치환 또는 -OH, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐 또는
Figure 112012033873483-pat00002
으로 치환되고,
상기 R4는 -H, -OH, -NH2, 카르복실기, 아미노카보닐기, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐기 또는 고리 내 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 C5 -12 헤테로시클로알킬기이고,
n은 0-5의 정수이고;
R3은 -H 또는 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고;
X는 카보닐기 또는 설포닐기이고;
Figure 112012033873483-pat00003
는 단일 또는 이중결합이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1, 반응식 2 또는 반응식 3에 나타난 바와 같이, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112012033873483-pat00004
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, X 및
Figure 112012033873483-pat00005
는 본 명세서 내에서 정의한 바와 같다.)
[반응식 2]
Figure 112012033873483-pat00006
(상기 반응식 2에서, R6는 본 명세서 내에서 정의한 바와 같다.)
[반응식 3]
Figure 112012033873483-pat00007
(상기 반응식 3에서, R7은 본 명세서 내에서 정의한 바와 같다.)
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등의 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등의 대사성 질환의 예방 또는 개선하기 위한 건강식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(diacylglycerol acyltransferase; DGAT) 활성 저해제를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체는 지질대사 과정에서 대사성 질환을 유발하는 디아실글리세롤 아실트랜퍼라제(diacylglycerol acyltransferase; DGAT)의 활성을 효과적으로 억제하여 지질대사와 에너지대사를 효과적으로 조절하므로, 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012033873483-pat00008
상기 화학식 1에서,
R1은 -H, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C2 -10 직쇄 또는 측쇄 알케닐기, C3 -12 시클로알킬기, C3 -12 시클로알킬 C1 -5 알킬기, C5 -12 아릴기, C5 -12 아릴 C1 -5 알킬기, C5-12 아릴카보닐기, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐기 또는 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐기이고;
R2는 C5 -12 아릴기 또는 고리 내 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 C5 -12 헤테로아릴기이고,
이때, 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 비치환 또는 -OH, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐 또는
Figure 112012033873483-pat00009
으로 치환되고,
상기 R4는 -H, -OH, -NH2, 카르복실기, 아미노카보닐기, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐기 또는 고리 내 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 C5 -12 헤테로시클로알킬기이고,
n은 0-5의 정수이고;
R3은 -H 또는 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고;
X는 카보닐기 또는 설포닐기이고;
Figure 112012033873483-pat00010
는 단일 또는 이중결합이다.
바람직하게는, 상기 R1은 -H, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C2 -6 직쇄 또는 측쇄 알케닐기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬 C1 -3 알킬기, C5 -7 아릴기, C5 -7 아릴 C1 -3 알킬기, C5 -7 아릴카보닐기, C1 -6 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐기 또는 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐기이고;
R2는 C5 -7 아릴기 또는 고리 내 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 C5 -7 헤테로아릴기이고,
이때, 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 비치환 또는 -OH, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐 또는
Figure 112012033873483-pat00011
으로 치환되고,
상기 R4는 -H, -OH, -NH2, 카르복실기, 아미노카보닐기, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐기 또는 고리 내 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 C5 -7 헤테로시클로알킬기이고,
n은 0-3의 정수이고;
R3은 -H 또는 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고;
X는 카보닐기 또는 설포닐기이고;
Figure 112012033873483-pat00012
는 단일 또는 이중결합이다.
더욱 바람직하게는, 상기 R1은 -H, -CH3,
Figure 112012033873483-pat00013
(Boc),
Figure 112012033873483-pat00014
,
Figure 112012033873483-pat00015
,
Figure 112012033873483-pat00016
,
Figure 112012033873483-pat00017
,
Figure 112012033873483-pat00018
,
Figure 112012033873483-pat00019
,
Figure 112012033873483-pat00020
또는
Figure 112012033873483-pat00021
이고;
R2는
Figure 112012033873483-pat00022
,
Figure 112012033873483-pat00023
,
Figure 112012033873483-pat00024
,
Figure 112012033873483-pat00025
,
Figure 112012033873483-pat00026
,
Figure 112012033873483-pat00027
,
Figure 112012033873483-pat00028
,
Figure 112012033873483-pat00029
,
Figure 112012033873483-pat00030
,
Figure 112012033873483-pat00031
,
Figure 112012033873483-pat00032
,
Figure 112012033873483-pat00033
,
Figure 112012033873483-pat00034
,
Figure 112012033873483-pat00035
,
Figure 112012033873483-pat00036
,
Figure 112012033873483-pat00037
,
Figure 112012033873483-pat00038
또는
Figure 112012033873483-pat00039
이고;
R3은 -H 또는 이소프로필이고;
X는 카보닐기 또는 설포닐기이고;
Figure 112012033873483-pat00040
는 단일 또는 이중결합이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체는 하기 화합물을 포함한다:
1) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-벤조일-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
2) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-피코리노일히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
3) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-니코티노일히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
4) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-히드록시벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
5) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-히드록시벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
6) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-메톡시벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
7) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(4-메톡시벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
8) (E)-tert-부틸3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2-모폴리노에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
9) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(4-(2-모폴리노에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
10) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2-메톡시에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
11) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(4-(2-메톡시에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
12) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-브로모벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
13) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-브로모벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
14) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-클로로벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
15) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-플루오로벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
16) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-벤조일히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
17) (E)-tert-부틸 3-(3-옥소-3-(2-(페닐설포닐)히드라지닐)프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
18) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
19) (E)-2-(3-(2-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-2-이소프로필히드라진카보닐)페녹시)아세트산;
20) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
21) N'-(3-(1-벤질-1H-인돌-3-일)프로파노일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
22) (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
23) N'-(3-(1H-인돌-3-일)프로파노일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
24) tert-부틸 3-(3-(2-벤조일-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
25) (E)-N'-이소프로필-N'-(3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아크릴로일)벤조히드라지드;
26) (E)-N'-(3-(1-벤질-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
27) (E)-N'-이소프로필-N'-(3-(1-(3-메틸부트-2-에닐)-1H-인돌-3-일)아크릴로일)벤조히드라지드;
28) (E)-N'-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
29) (E)-N'-(3-(1-시클로프로필-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
30) (E)-N'-(3-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
31) (E)-N'-이소프로필-N'-(3-(1-피바로일-1H-인돌-3-일)아크릴로일)벤조히드라지드;
32) (E)-N'-(3-(1-벤조일-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드; 및
33) (E)-N'-(3-(1-(3,3-디메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드.
하기 표 1에 상기 화학식 1의 인돌 유도체의 구조를 정리하여 나타내었다.
인돌 유도체 구조
1
Figure 112012033873483-pat00041
2
Figure 112012033873483-pat00042
3
Figure 112012033873483-pat00043
4
Figure 112012033873483-pat00044
5
Figure 112012033873483-pat00045
6
Figure 112012033873483-pat00046
7
Figure 112012033873483-pat00047
8
Figure 112012033873483-pat00048
9
Figure 112012033873483-pat00049
10
Figure 112012033873483-pat00050
11
Figure 112012033873483-pat00051
12
Figure 112012033873483-pat00052
13
Figure 112012033873483-pat00053
14
Figure 112012033873483-pat00054
15
Figure 112012033873483-pat00055
16
Figure 112012033873483-pat00056
17
Figure 112012033873483-pat00057
18
Figure 112012033873483-pat00058
19
Figure 112012033873483-pat00059
20
Figure 112012033873483-pat00060
21
Figure 112012033873483-pat00061
22
Figure 112012033873483-pat00062
23
Figure 112012033873483-pat00063
24
Figure 112012033873483-pat00064
25
Figure 112012033873483-pat00065
26
Figure 112012033873483-pat00066
27
Figure 112012033873483-pat00067
28
Figure 112012033873483-pat00068
29
Figure 112012033873483-pat00069
30
Figure 112012033873483-pat00070
31
Figure 112012033873483-pat00071
32
Figure 112012033873483-pat00072
33
Figure 112012033873483-pat00073
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 인돌 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 인돌 유도체와 화학식 3으로 표시되는 화합물을 탈수 반응시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112012033873483-pat00074
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, X 및
Figure 112012033873483-pat00075
는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
상기 화학식 1a는 상기 화학식 1에 포함된다).
본 발명에 따른 반응식 1에 있어서, 화학식 2로 표시되는 인돌 유도체 및 화학식 3으로 표시되는 화합물은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 종래에 알려져 있는 방법에 의하여 제조될 수 있다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 DMF를 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 2 및 3의 화합물을 DMF 용매에 HATU와 함께 녹인 용액에 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)을 천천히 적가하여 반응을 수행한 후, 반응종결 후 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 인돌 유도체의 다른 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 보호기 도입을 위해 (E)-3-(1H-인돌-3-일)아크릴산에 아이오도메탄을 첨가하여 메틸화 반응시켜 (E)-메틸 3-(1H-인돌-3-일)아크릴레이트를 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 (E)-메틸 3-(1H-인돌-3-일)아크릴레이트의 인돌 내부 질소에 알킬화 반응시켜 R6 치환기가 도입된 화합물 4a를 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화합물 4a에 수산화나트륨을 첨가하여 탈보호화시켜 화합물 4b를 얻는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 화합물 4b에 N'-이소프로필벤조히드라지드를 첨가하여 탈수 반응시켜 화합물 1b를 얻는 단계(단계 4)를 포함한다.
[반응식 2]
Figure 112012033873483-pat00076
(상기 반응식 2에서,
R6는 -CH3,
Figure 112012033873483-pat00077
,
Figure 112012033873483-pat00078
,
Figure 112012033873483-pat00079
또는
Figure 112012033873483-pat00080
이고,
상기 화학식 1b는 상기 화학식 1에 포함된다).
본 발명에 따른 반응식 2에 있어서, 상기 단계 1은 (E)-3-(1H-인돌-3-일)아크릴산에 보호기를 도입하기 위해 아이오도메탄과 염기를 첨가하여 메틸화 반응시킴으로서 (E)-메틸 3-(1H-인돌-3-일)아크릴레이트를 얻는 단계이다.
이때, 사용가능한 염기로는 K2CO3 , NaH 등을 사용할 수 있고, R6 치환기는 할로겐 원소가 치환된 것 또는 시클로프로필 보론산 등을 사용할 수 있다.
또한, 사용가능한 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 아세톤 등을 사용할 수 있다.
나아가, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 출발물질인 트랜스-3-인돌 아크릴산 및 K2CO3를 아세톤에 첨가한 용액에 아이오도메탄을 천천히 적가하여 반응을 수행하고, 반응종료 후 컬럼크로마토그래피를 수행하여 (E)-메틸 3-(1H-인돌-3-일)아크릴레이트를 얻을 수 있다.
상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 (E)-메틸 3-(1H-인돌-3-일)아크릴레이트에 R6 치환기를 도입하기 위해 R6 치환기와 염기를 첨가하여 알킬화 반응시켜 화학식 4a의 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용가능한 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 DMF 등을 사용할 수 있다.
또한, 사용가능한 염기로는 K2CO3 , NaH 등을 사용할 수 있고, 반응을 돕기 위한 시약으로 DMAP 등을 사용할 수 있다.
나아가, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, DMF 용매에 NaH 및 상기 단계 1에서 얻은 (E)-메틸 3-(1H-인돌-3-일)아크릴레이트를 첨가한 다음, 할로겐으로 치환된 R6 치환기를 천천히 적가하여 반응을 수행하고, 반응종료 후 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화학식 4a의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 3은 단계 2에서 얻은 화학식 4a의 화합물에 수산화나트륨을 첨가하여 도입된 보호기를 제거한 화학식 4b의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 사용가능한 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 THF, 메탄올, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
구체적으로, THF, 메탄올, 물 혼합용매에 상기 단계 2에서 얻은 화학식 4a의 화합물과 수산화나트륨을 첨가하여 반응을 수행하고, 반응종료 후 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화학식 4b의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 4는 단계 3에서 얻은 화학식 4b의 화합물과 N'-이소프로필벤조히드라지드를 함께 탈수 반응시켜 화합물 1b를 제조하는 단계이다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 DMF를 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 4b의 화합물을 DMF 용매에 HATU와 함께 녹인 용액에 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)을 천천히 적가하여 반응을 수행한 후, 반응종결 후 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 인돌 유도체의 다른 제조방법은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, (E)-3-(1H-인돌-3-일)아크릴산에 N'-이소프로필벤조히드라지드를 첨가하여 탈수반응시켜 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드를 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드의 인돌 내부 질소에 알킬화 반응시켜 R7 치환기가 도입된 화합물 1c를 얻는 단계(단계 2)를 포함한다.
[반응식 3]
Figure 112012033873483-pat00081
(상기 반응식 3에서,
R7은
Figure 112012033873483-pat00082
,
Figure 112012033873483-pat00083
,
Figure 112012033873483-pat00084
또는
Figure 112012033873483-pat00085
이고,
상기 화학식 1c는 상기 화학식 1에 포함된다).
본 발명에 따른 반응식 3에 있어서, 상기 단계 1은 트랜스-3-인돌아크릴산과 N'-이소프로필벤조히드라지드를 함께 탈수 반응시켜 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드를 제조하는 단계이다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 DMF를 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 트랜스-3-인돌아크릴산 및 N'-이소프로필벤조히드라지드를 DMF 용매에 HATU와 함께 녹인 용액에 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)을 천천히 적가하여 반응을 수행한 후, 반응종결 후 컬럼크로마토그래피를 수행하여 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드를 얻을 수 있다.
상기 단계 2는 단계 1에서 얻은 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드에 R7 치환기를 도입하기 위해 R7 치환기와 염기를 첨가하여 알킬화 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용가능한 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 DMF 등을 사용할 수 있다.
또한, 사용가능한 염기로는 K2CO3 , NaH 등을 사용할 수 있고, 반응을 돕기 위한 시약으로 DMAP 등을 사용할 수 있다.
나아가, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, DMF 용매에 K2CO3, DMAP 및 상기 단계 1에서 얻은 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드를 첨가한 다음, R7 치환기를 천천히 적가하여 반응을 수행하고, 반응종료 후 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화학식 1c의 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등의 대사성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하다.
이때, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 인돌 유도체를 함유하는 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등의 대사성 질환의 예방 또는 개선하기 위한 건강식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 화학식 1의 인돌 유도체를 함유하는 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(diacylglycerol acyltransferase; DGAT) 활성 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등의 대사성 질환 또는 이의 합병증의 치료방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 대사성 질환 또는 이의 합병증의 예방 또는 치료에 사용되는 상기 화학식 1의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 상기 조성물을 이하에서 더욱 구체적으로 설명한다.
DGAT는 1,2-디아실글리세롤(sn-1,2-diacylglycerol)과 페티아실코에이(Fatty acyl CoA)를 기질로 사용하여 중성지방을 합성하는 역할을 하는 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate) 경로의 마지막 과정을 촉매하는 효소로서, 중성지방의 생합성은 글리세롤 3-포스페이트 경로(간과 지방조직 등) 및 모노아실글리세롤 경로(소장의 장 상피세포)를 통해 이루어진다. 따라서, 상기 DGAT의 활성이 저해되면, DGAT가 중성지방을 합성하는 효소 촉매 반응이 차단 또는 합성 효율이 감소된다.
중성지방의 합성이 저해되면, 지방조직 내의 지방의 축적이 억제되고 지방세포의 크기가 감소되고 지방세포로부터 에디포낵틴의 분비 촉진, 운동량의 증가, 고지방식이에 의해 유도된 체중 증가가 억제된다는 사실이 보고되어 있다(Smith SJ. et al., Nature genetics , 25, 87-90, 2000; Chen et al., J Clin Invest., 109(8), 1049-1055, 2002; Chen et al., J Clin Invest ., 111, 1715-1722, 2003; Chen et al. Am . J. Physiol . Endocronol . Metab ., 284, E213-218, 2003).
또한, DGAT 저해는 근육, 간, 췌장 등의 비 지방조직(non-adipose tissue)에서 지방의 축적을 막아줌으로써 인슐린 저항성을 개선시키는 것으로 알려져 있다.
세포가 인슐린에 의해 자극받으면 IRS-1(insulin receptor substance-1)의 세린 억제적 인산화(inhibitory phosphorylation)가 감소되면서, PI-3K(phosphatidylinositol-3 kinase), PKB(protein kinase B), PKCλ(protein kinase Cλ) 등을 거치는 신호전달을 통하여 GLUT-4(glucose transporter-4)가 막으로 엑소사이토시스되어 포도당이 세포 내로 유입되게 된다. 세포 내에서 DGAT의 활성이 저해될 경우, PI-3K, PKB 및 PKCλ의 활성이 증가하게 되면서 막으로 엑소사이토시스되는 GLUT-4 수가 증가하게 되고 최종적으로 세포 내로 유입되는 포도당의 수가 증가된다. 즉, DGAT의 활성 억제는 인슐린 민감성을 증가시켜 결과적으로 인슐린의 저항성을 개선시킨다(Chen et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 25(3): 482-486, 2005; Chen et al., J Clin Invest . 111(11): 1715-22, 2003; Chen et al., J Clin Invest . 109(8): 1049-1055, 2002; Chen et al., Diabetes. 51(11): 3189-3195, 2002; Subauste and burant ., Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord ., 3(4): 263-270, 2003).
따라서, DGAT 활성을 저해하는 물질은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등의 대사성 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 이에 대한 다수의 연구 결과가 보고되어 있다(Chen HC, et al., Trends Cardiovasc. Med ., 10, 188-192, 2000; Farese Jr. et al., Curr . Opin . Lipidol., 11, 229-234, 2000; A. Subauste et. al., Currunt Drug Target -Immun, Endocrine & Metabol Disorders , 3, 263-270, 2003; Y. Yu et. al. Anals of Medicine , 36. 252-261; Hubert C. et al., Arterioscler . Thromb . Vasc . Biol., 25, 1-5, 2005; Smith SJ. et al., Nature genetics , 25, 87-90, 2000).
본 발명의 화학식 1의 인돌 유도체는 랫트에서 분리한 마이크로좀 단백질을 효소원으로 사용하고, 기질로서 1,2-디아실글리세롤과 [14C]팔미토일-코에이를 사용하여 효소 반응 후 생성된 [14C]트리아실글리세롤의 방사능의 양을 측정한 실험(실험예 1 참조)에서 농도의존적으로 DGAT의 효소활성이 저해됨을 확인할 수 있었다(표 2 참조).
또한, 본 발명의 화학식 1의 인돌 유도체는 HepG2 세포에 처리했을 때, 세포 내의 중성지방 생성을 저해하는 것을 확인할 수 있었다(표 3 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체는 지질대사 과정에서 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등과 같은 대사성 질환을 유발하는 디아실글리세롤 아실트랜퍼라제(diacylglycerol acyltransferase; DGAT)의 활성을 효과적으로 억제하여 지질대사와 에너지대사를 효과적으로 조절하므로, 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등의 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서, "개선" 또는 "치료"란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명로 표시되는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 ㎏당 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 건강식품 조성물은 지질대사 과정에서 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간 등과 같은 대사성 질환을 유발하는 디아실글리세롤 아실트랜퍼라제(diacylglycerol acyltransferase; DGAT)의 활성을 효과적으로 억제하여 지질대사와 에너지대사를 효과적으로 조절하므로, 대사성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 상기 화학식 1의 인돌 유도체를 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 인돌 유도체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 화학식 1의 인돌 유도체는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 플레우론 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 화학식 1의 인돌 유도체 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> (E)- tert -부틸 3-(3-(2- 벤조일 -1- 이소프로필히드라지닐 )-3- 옥소프롭 -1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트((E)- tert - butyl 3-(3-(2- benzoyl -1-isopropylhydrazinyl)-3-oxoprop-1-enyl)-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00086
(E)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴산(1000 mg, 3.48 mmol), N'-이소프로필벤조히드라지드(930.51 mg, 5.22 mmol) 그리고 HATU(1985.12 mg, 5.22 mmol)를 DMF(15.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.90943 ml, 5.22 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 미색의 (E)-tert-부틸3-(3-(2-벤조일-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트을 흰색 고체로 얻었다(970 mg, 62.3%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.82 (brs, 1H, -NH), 8.13 (s, 1H, Ind-H), 8.10 (d, J = 8.31 Hz, 1H, Ind-H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ind-H, Ar-H), 7.74 (d, J = 16.13 Hz, 1H, Ind-C H =CH-), 7.68 (d, J = 7.33 Hz, 1H, Ind-H), 7.61 (m, 2H, Ar-H), 7.54 (d, J = 8.31 Hz, 1H, Ar-H), 7.35 (t, J = 7.82 Hz, 1H, Ind-H), 7.08 (t, J = 7.33 Hz, 1H, Ind-H), 6.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H, Ind-CH=C H -), 4.82 (q, J = 6.35 Hz, 1H, -NC H (CH3)2), 1.62 (s, 9H, -NCOOC(C H 3)3), 1.20 (d, J = 6.84 Hz, 3H, -NCH(C H 3)2), 1.12 (d, J = 6.34 Hz, 3H, -NCH(C H 3)2
< 실시예 2> (E)- tert -부틸 3-(3-(1-이소프로필-2- 피코리노일히드라지닐 )-3- 옥소프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1-카르복실레이트((E)- tert - butyl 3-(3-(1- isopropyl -2-picolinoylhydrazinyl)-3-oxoprop-1-enyl)-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00087
(E)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴산(200 mg, 0.696 mmol), N'-이소프로필피콜리노히드라지드(187.14 mg, 1.04 mmol)와 HATU(397.02 mg, 1.04 mmol)를 DMF(7.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.1819 ml, 1.04 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 미색의 (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-피콜리노일히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다(108.1mg, 34.6%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 11.21 (brs, 1H, -NH), 8.84 (s, 1H, Ind-H), 8.09 (m, 4H, Aro-H), 7.72(t, J = 15.65 Hz, 2H, Ind-C H =CH-), 7.50(m, 1H, Ind-H), 7.32 (m, 1H, Ind-H), 6.97 (t, J = 16.13 Hz, 1H, Ind-CH=C H -), 4.80 (m, 1H, -NC H (CH3)2), 1.62 (s, 9H, -NCOOC(C H 3)3), 1.18 (m, 6H, -NCH(C H 3)2)
< 실시예 3> (E)- tert -부틸 3-(3-(1-이소프로필-2- 니코티노일히드라지닐 )-3- 옥소프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1-카르복실레이트((E)- tert - butyl 3-(3-(1- isopropyl -2-nicotinoylhydrazinyl)-3-oxoprop-1-enyl)-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00088
(E)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴산(200 mg, 0.696 mmol), N'-이소프로필니코티노히드라지드(187.14 mg, 1.04 mmol)와 HATU(397.02 mg, 1.04 mmol)를 DMF(7.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.1819 ml, 1.04 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 미색의 (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-니코티노일히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다(83 mg, 26.6%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.98(brs, 1H, -NH), 9.14(s, 1H, aromatic), 8.84(d, J=4.89Hz, 1H, aromatic) 8.33(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 8.14(S, 1H, aromatic), 8.10(d, J=8.31Hz, 1H, aromatic), 7.76(d, J=16.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.65(m, 1H, aromatic), 7.55(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.36(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.11(t, J=7.33Hz, 1H, aromatic), 6.90(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.82(q, J=6.84Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 1.62(s, 9H, Boc), 1.21(d, J=6.84Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.14(d, J=6.84Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 4> (E)- tert -부틸 3-(3-(2-(3- 히드록시벤조일 )-1- 이소프로필히드라지닐 )-3- 옥소프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트 ((E)- tert - butyl 3-(3-(2-(3- hydroxybenzoyl )-1- isopropylhydrazinyl )-3- oxoprop -1- enyl )-1H- indole -1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00089
(E)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴산(200 mg, 0.696 mmol), 3-히드록시-N'-이소프로필벤조히드라지드(202.81 mg, 1.04 mmol)와 HATU(397.02 mg, 1.04 mmol)를 DMF(7.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.1819 ml, 1.04 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(28% EtOAc)하여 물질을 분리하고 건조시켜 미색의 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-히드록시벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다(54 mg, 16.7%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.11(brs, 1H, -NH), 8.13(m, 2H, aromatic), 7.75(d, J=16.62Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.58(m, 1H, aromatic), 7.40(m, 4H, aromatic), 7.13(m, 2H, aromatic), 6.89(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.82(m, 1H -N-CH-(CH3)2), 1.64(s, 9H, Boc), 1.20(m, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.13(m, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 5> (E)- tert -부틸 3-(3-(2-(4- 히드록시벤조일 )-1- 이소프로필히드라지닐 )-3- 옥소프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트 ((E)- tert - butyl 3-(3-(2-(4- hydroxybenzoyl )-1- isopropylhydrazinyl )-3- oxoprop -1- enyl )-1H- indole -1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00090
(E)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴산(200 mg, 0.696 mmol), 4-히드록시-N'-이소프로필벤조히드라지드(202.81 mg, 1.04 mmol)와 HATU(397.02 mg, 1.04 mmol)를 DMF(7.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.1819 ml, 1.04 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(40% EtOAc)하여 물질을 분리하고 건조시켜 미색의 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-히드록시벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다(102.5 mg, 31.8%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.55 (brs, 1H, -NH), 8.11 (d, J = 3.91 Hz, 2H, Ar-H), 7.86 ~ 7.88 (m, 2H, Ar-H), 7.73 (d, J = 16.13 Hz, 1H, Ind-C H =CH-), 7.52 (d, J = 7.34 Hz, 1H, Ind-H), 7.35 (t, J = 7.33 Hz, 1H, Ind-H), 7.08 (t, J = 7.33 Hz, 1H, Ind-H), 6.93 (t, J = 7.82, 2H, Ind-H) , 6.89 (d, J = 16.13 Hz, 1H, Ind-CH=C H -), 4.80 (q, J = 6.35 Hz, 1H, -NC H (CH3)2), 1.63 (s, 9H, -NCOOC(C H 3)3), 1.19 (d, J = 6.35 Hz, 3H, -NCH(C H 3)2), 1.11 (d, J = 6.35 Hz, 3H, -NCH(C H 3)2)
< 실시예 6> (E)- tert -부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3- 메톡시벤조일 ) 히드라지닐 )-3-옥소프롭-1- 에닐 )-1H-인돌-1-카르복실레이트((E)- tert - butyl 3-(3-(1- isopropyl -2-(3-methoxybenzoyl)hydrazinyl)-3-oxoprop-1-enyl)-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00091
(E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-히드록시벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(100 mg, 0.22 mmol)와 K2CO3(35.8 mg, 0.26 mmol)을 무수 아세토니트릴(10.0 ml)에 녹인 용액에 요오드메탄(0.0673 ml, 1.08 mmol)을 0 ℃에서 한방울씩 적가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 85 ℃에서 환류하였다. 용액을 감압농축 후 실리카겔 크로마토그래피(30% EtOAc)하여 (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-메톡시벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 미색 고체로 얻었다(43.5 mg, 42.2%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.77(brs, 1H, -NH), 8.12(s, 1H, aromatic), 8.10(d, J=8.31Hz, 1H, aromatic), 7.74(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.53(m, 4H, aromatic), 7.35(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.24(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.07(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 6.89(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.80(q, J=6.35Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 3.83(s, 3H, -OCH 3), 1.61(s, 9H, Boc), 1.19(d, J=6.84Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.12(d, J=5.86Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 7> (E)- tert -부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(4- 메톡시벤조일 ) 히드라지닐 )-3-옥 소프 롭-1- 에닐 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트 ((E)- tert - butyl 3-(3-(1- isopropyl -2-(4- methoxybenzoyl ) hydrazinyl )-3- oxoprop -1- enyl )-1H- indole -1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00092
(E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-히드록시벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(100 mg, 0.22 mmol)와 K2CO3(35.8 mg, 0.26 mmol)을 아세톤(5.0 ml)에 녹인 용액에 요오드메탄(0.0673 ml, 1.08 mmol)을 0 ℃에서 한방울씩 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 72시간 동안 환류하였다. 용액을 감압농축 후 실리카겔 크로마토그래피(CHCl3:메탄올=70:1)하여 (E)-tert-부틸3-(3-(1-이소프로필-2-(4-메톡시벤조일) 히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 미색 고체로 얻었다(38.4 mg, 37.2%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.64(brs, 1H, -NH), 8.09(d, J=8.31Hz, 2H, aromatic), 7.97(d, J=8.80Hz, 2H, aromatic), 7.72(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.51(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.34(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.13(d, J=8.80Hz, 2H, aromatic), 7.09(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 6.87(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.80(q, J=6.35Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 3.85(s, 3H, -OCH3), 1.61(s, 9H, Boc), 1.18(d, J=6.84Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.10(d, J=6.35Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 8> (E)- tert - 부틸3 -(3-(1-이소프로필-2-(3-(2- 모폴리노에톡시 ) 벤조일 ) 히드라지닐 )-3- 옥소프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트 ((E)- tert -butyl3-(3-(1- isopropyl -2-(3-(2- morpholinoethoxy ) benzoyl ) hydrazinyl )-3- oxoprop -1-enyl)-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00093
(E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-히드록시벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(67.3 mg, 0.15 mmol)와 K2CO3(40.13 mg, 0.29 mmol)을 무수 아세토니트릴(10.0 ml)에 녹인 용액에 1,2-디브로모에탄(0.0313ml, 0.36 mmol)을 한방울씩 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 48시간 환류하였다. 용액을 감압농축 후 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc:메탄올 = 10:3:1)하여 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-(2-브로모에톡시)벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 미색 고체로 얻었다(15mg, 18.1%). 여기서 얻어진 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-(2-브로모에톡시)벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(15.0 mg, 0.026 mmol)와 K2CO3(7.27 mg, 0.053 mmol)을 무수 아세토니트릴(10.0 ml)에 녹인 용액에 모폴린(0.01 ml, 0.053 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 12시간 환류하였다. 용액을 감압농축 후 실리카겔 크로마토그래피(MC:메탄올=24:1)하여 (E)-tert-부틸3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2-모폴리노에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 미색 고체로 얻었다(10.6 mg, 69.9%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.76(brs, 1H, -NH), 8.12(s, 1H, aromatic), 8.10(d, J=8.31Hz, 1H, aromatic), 7.74(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.53(m, 4H, aromatic), 7.35(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.25(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.08(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 6.89(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.80(q, J=6.84Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 4.16(t, J=5.86Hz, 2H, -O-CH 2-CH2-N), 3.56(t, J=4.40Hz, 4H, -CH 2-O-CH 2), 2.71(t, J=5.86Hz, 2H, -O-CH2-CH 2-N), 2.46(m, 4H, morpholine), 1.62(s, 9H, Boc), 1.19(d, J=6.35Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.12(d, J=6.84Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 9> (E)- tert -부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(4-(2- 모폴리노에톡시 ) 벤조일 )히드라지닐)-3- 옥소프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트 ((E)- tert - butyl 3-(3-(1- isopropyl -2-(4-(2- morpholinoethoxy ) benzoyl ) hydrazinyl )-3- oxoprop -1-enyl)-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00094
(E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-히드록시벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(50.0 mg, 0.11 mmol)와 K2CO3(59.63 mg, 0.43 mmol)을 무수 아세토니트릴(10.0 ml)에 녹인 용매에 1,2-디브로모에탄(0.0465ml, 0.54 mmol)을 한방울씩 적가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 48시간 환류하였다. 용액을 감압농축 후 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc:메탄올 = 14:3:1)하여 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-(2-브로모에톡시)벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 미색 고체로 얻었다.(34 mg, 55.3%). 여기서 얻어진 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-(2-브로모에톡시)벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(34.0 mg, 0.06 mmol)와 K2CO3(16.5 mg, 0.12 mmol)을 무수 아세토니트릴(10.0 ml)에 녹인 용액에 모폴린(0.01031 ml, 0.053 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 12 시간 환류하였다. 용액을 감압농축 후 실리카겔 크로마토그래피(MC:메탄올=30:1)하여 (E)-tert-부틸3-(3-(1-이소프로필-2-(4-(2-모폴리노에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 미색 고체로 얻었다(8.2 mg, 23.9%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.64(brs, 1H, -NH), 8.10(d, J=7.82Hz, 2H, aromatic), 7.95(d, J=8.80Hz, 2H, aromatic), 7.72(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.52(d, J=7.33Hz, 1H, aromatic), 7.34(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.14(d, J=8.80Hz, 2H, aromatic), 7.08(t, J=8.31Hz, 1H, aromatic), 6.87(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.79(q, J=6.84Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 4.21(t, J=5.86Hz, 2H, -O-CH 2-CH2-N), 3.60(t, J=4.40Hz, 4H, -CH 2-O-CH 2), 2.73(t, J=5.86Hz, 3H, morpholine), 2.63(m, 2H, -O-CH2-CH 2-N), 2.36(m, 1H, morpholine), 1.61(s, 9H, Boc), 1.19(d, J=6.35Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.10(d, J=6.35Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 10> (E)- tert -부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2- 메톡시에톡시 ) 벤조일 ) 히드라지닐 )-3- 옥소프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트 ((E)- tert - butyl 3-(3-(1- isopropyl -2-(3-(2- methoxyethoxy ) benzoyl ) hydrazinyl )-3- oxoprop -1- enyl )-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00095
(E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-히드록시벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(100.0 mg, 0.22 mmol)와 K2CO3(35.8 mg, 0.26 mmol)을 아세톤(5.0 ml)에 녹인 용액에 1-브로모-2-메톡시에탄(0.024ml, 0.26 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합믈을 60 ℃에서 48 시간 환류하였다. 용액을 감압농축 후 실리카겔 크로마토그래피(CHCl3:메탄올=60:1)하여 (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2-메톡시에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트을 미색 고체로 얻었다(62.4 mg, 55.5%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.75(brs, 1H, -NH), 8.11(s, 1H, aromatic), 8.10(d, J=8.31Hz, 1H, aromatic), 7.73(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.53(m, 4H, aromatic), 7.35(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.25(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.09(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 6.89(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.80(q, J=6.84Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 4.17(t, J=4.40Hz, 2H, -O-(CH 2)2-O-CH3), 3.68(t, J=4.40Hz, 2H, -O-(CH 2)2-O-CH3), 3.31(s, 3H, -OCH 3), 1.61(s, 9H, Boc), 1.19(d, J=6.35Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.12(d, J=6.84Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 11> (E)- tert -부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 벤조일 ) 히드라지닐 )-3- 옥소프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트 ((E)- tert - butyl 3-(3-(1- isopropyl -2-(4-(2- methoxyethoxy ) benzoyl ) hydrazinyl )-3- oxoprop -1- enyl )-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00096
(E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(4-메톡시벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(100.0 mg, 0.22 mmol)와 K2CO3(35.8 mg, 0.26 mmol)을 아세톤(5.0 ml)에 녹인 용액에 1-브로모-2-메톡시에탄(0.024ml, 0.26 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 48 시간 환류하였다. 용액을 감압농축 후 실리카겔 크로마토그래피(CHCl3:메탄올=65:1)하여 (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(4-(2-메톡시에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 미색 고체로 얻었다(66.4 mg, 59%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.64(brs, 1H, -NH), 8.10(s, 1H, aromatic), 8.08(m, 1H, aromatic), 7.95(d, J=8.80Hz, 2H, aromatic), 7.72(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.51(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.34(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.14(d, J=8.31Hz, 2H, aromatic), 7.08(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 6.87(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.79(q, J=6.84Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 4.21(t, J=4.89Hz, 2H, -O-(CH 2)2-O-CH3), 3.69(t, J=4.89Hz, 2H, -O-(CH 2)2-O-CH3), 3.32(s, 3H, -OCH 3), 1.61(s, 9H, Boc), 1.18(d, J=6.35Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.10(d, J=6.84Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 12> (E)- tert -부틸 3-(3-(2-(3- 브로모벤조일 )-1- 이소프로필히드라지닐 )-3-옥 소프 롭-1- 에닐 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트 ((E)- tert - butyl 3-(3-(2-(3- bromobenzoyl )-1- isopropylhydrazinyl )-3- oxoprop -1- enyl )-1H- indole -1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00097
(E)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴산(100 mg, 0.35 mmol), 3-브로모-N'-이소프로필벤조히드라지드(134.24 mg, 0.52 mmol)와 HATU(198.5 mg, 0.52 mmol)를 DMF(4.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)(0.09094 ml, 0.52 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 미색의 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-브로모벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다(53.6 mg, 29.3%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.89(brs, 1H, -NH), 8.16(s, 1H, aromatic), 8.13(s, 1H, aromatic), 8.10(d, J=8.31Hz, 1H, aromatic), 7.96(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.89(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.74(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.56(q, J=7.82Hz, 2H, aromatic), 7.38(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.14(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 6.88(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.82(q, J=6.84Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 1.61(s, 9H, Boc), 1.19(d, J=6.84Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.12(d, J=6.84Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 13> (E)- tert -부틸 3-(3-(2-(4- 브로모벤조일 )-1- 이소프로필히드라지닐 )-3-옥 소프 롭-1- 에닐 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트 ((E)- tert - butyl 3-(3-(2-(4- bromobenzoyl )-1- isopropylhydrazinyl )-3- oxoprop -1- enyl )-1H- indole -1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00098
(E)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴산(100 mg, 0.35 mmol), 4-브로모-N'-이소프로필벤조히드라지드(134.24 mg, 0.52 mmol)와 HATU(198.5 mg, 0.52 mmol)를 DMF(4.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)(0.09094 ml, 0.52 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 미색의 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-브로모벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다(85.5 mg, 46.7%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.86(brs, 1H, -NH), 8.11(s, 1H, aromatic), 8.10(d, J=8.31Hz, 1H, aromatic), 7.92(d, J=8.80Hz, 2H, aromatic), 7.83(d, J=8.31Hz, 2H, aromatic), 7.74(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.52(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.36(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.12(t, J=7.33Hz, 1H, aromatic), 6.85(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.80(q, J=6.48Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 1.61(s, 9H, Boc), 1.19(d, J=6.35Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.11(d, J=6.84Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2
< 실시예 14> (E)- tert -부틸 3-(3-(2-(4- 클로로벤조일 )-1- 이소프로필히드라지닐 )-3-옥 소프 롭-1- 에닐 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트 ((E)- tert - butyl 3-(3-(2-(4- chlorobenzoyl )-1- isopropylhydrazinyl )-3- oxoprop -1- enyl )-1H- indole -1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00099
(E)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴산(200 mg, 0.7 mmol), 4-클로로-N'-이소프로필벤조히드라지드(222.07 mg, 1.04 mmol) 그리고 HATU(397.02 mg, 1.04 mmol)를 DMF(7.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.1819 ml, 1.04 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(40% EtOAc)하여 물질을 분리하고 건조시켜 미색의 ((E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-클로로벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다(165.6 mg, 49 %).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.87(brs, 1H, -NH), 8.12(s, 1H, aromatic), 8.10(d, J=8.31Hz, 1H, aromatic), 8.00(d, J=8.31Hz, 2H, aromatic), 7.74(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.69(d, J=8.31Hz, 2H, aromatic), 7.52(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.36(t, J=7.33Hz, 1H, aromatic), 7.11(t, J=7.33Hz, 1H, aromatic), 6.86(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.80(q, J=6.84Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 1.61(s, 9H, Boc), 1.19(d, J=5.86Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.11(d, J=5.38Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 15> (E)- tert -부틸 3-(3-(2-(3- 플루오로벤조일 )-1- 이소프로필히드라지닐 )-3- 옥소프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트 ((E)- tert - butyl 3-(3-(2-(3- fluorobenzoyl )-1- isopropylhydrazinyl )-3- oxoprop -1- enyl )-1H- indole -1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00100
3-(1H-인돌-3-일)-아크릴산 3-(1H-인돌-3-일)-아크릴산(200 mg, 0.7 mmol), 3-플루오로-N'-이소프로필벤조히드라지드(204.9 mg, 1.04 mmol)와 HATU(397.02 mg, 1.04 mmol)를 DMF(7.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.1819 ml, 1.04 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(36% EtOAc) 하여 물질을 분리하고 건조시켜 미색의 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-플루오로벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다(159.5 mg, 49 %).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.88(brs, 1H, -NH), 8.13(s, 1H, aromatic), 8.10(d, J=8.80Hz, 1H, aromatic), 7.84(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.78(d, J=8.80Hz, 1H, aromatic), 7.74(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.67(m, 1H, aromatic), 7.55(t, J=8.31Hz, 2H, aromatic), 7.35(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.09(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 6.88(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.81(q, J=6.48Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 1.61(s, 9H, Boc), 1.19(d, J=6.84Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.12(d, J=6.84Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 16> (E)- tert -부틸 3-(3-(2- 벤조일히드라지닐 )-3- 옥소프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1-카르복실레이트((E)- tert - butyl 3-(3-(2- benzoylhydrazinyl )-3- oxoprop -1-enyl)-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00101
(E)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴산(200 mg, 0.7 mmol), 벤조히드라지드(142.2 mg, 1.04 mmol)와 HATU(397.02 mg, 1.04 mmol)를 DMF(7.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.1819 ml, 1.04 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 미색의 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-벤조일히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다(223.5 mg, 79.2%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 8.20(s, 1H, aromatic), 8.17(d, J=7.33Hz, 1H, aromatic), 8.01(d, J=8.07Hz, 1H, aromatic), 7.93(d, J=7.33Hz, 2H, aromatic), 7.76(d, J=16.13Hz, 1H, 1H, indole-CH=CH-), 7.59(t, J=6.60Hz, 1H, aromatic), 7.52(t, J=8.07Hz, 2H, aromatic), 7.45(m, 2H, aromatic), 6.98(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 1.65(s, 9H, Boc)
< 실시예 17> (E)- tert -부틸 3-(3-옥소-3-(2-( 페닐설포닐 ) 히드라지닐 ) 프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1-카르복실레이트((E)- tert - butyl 3-(3- oxo -3-(2-(phenylsulfonyl)hydrazinyl)prop-1-enyl)-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00102
(E)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴산(200 mg, 0.7 mmol), 벤젠설포노히드라지드(179.8 mg, 1.04 mmol)와 HATU(397.02 mg, 1.04 mmol)를 DMF(7.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.1819 ml, 1.04 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 2:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 미색의 (E)-tert-부틸3-(3-옥소-3-(2-(페닐설포닐)히드라지닐)프롭-1-에닐)-1H-인돌-1카르복실레이트를 얻었다(56.2 mg, 16.7%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 8.14(d, J=8.80Hz, 2H, aromatic), 7.91(d, J=8.07Hz, 1H, aromatic), 7.86(d, J=7.33Hz, 2H, aromatic), 7.65(t, J=7.33Hz, 1H, aromatic), 7.58(t, J=7.33Hz, 3H, aromatic), 7.44(t, J=8.07Hz, 1H, aromatic), 7.38(t, J=7.33Hz, 1H, aromatic), 6.75(d, J= 16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 1.63(s, 9H, Boc)
< 실시예 18> (E)- tert -부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2- 메톡시 -2- 옥소에톡시 ) 벤조일 ) 히드라지닐 )-3- 옥소프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트 ((E)- tert - butyl 3-(3-(1- isopropyl -2-(3-(2- methoxy -2- oxoethoxy ) benzoyl ) hydrazinyl )-3-oxoprop-1-enyl)-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00103
(E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-히드록시벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1000.0 mg, 2.16 mmol)와 K2CO3(1192.6 mg, 8.63 mmol)을 DMF(15 ml)에 녹인 용액에 메틸 2-브로모아세테이트(0.24506 ml, 2.59 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 24시간 환류하였다. 용액을 감압농축 후 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 90:70)하여 (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트을 노란색 고체로 얻었다(378.6 mg, 33%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.78(brs, 1H, -NH), 8.12(s, 1H, aromatic), 8.10(d, J=8.80Hz, 1H, aromatic), 7.74(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.59(d, J=7.33Hz, 1H, aromatic), 7.55(d, J=8.31Hz, 1H, aromatic), 7.51(m, 2H, aromatic), 7.35(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.24(d, J=8.80Hz, 1H, aromatic), 7.11(t, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 6.88(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.90(s, 2H, -O-CH 2-COO-), 4.80(q, J=6.84Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 3.69(s, 3H, -COO-CH 3), 1.61(s, 9H, Boc), 1.19(d, J=6.35Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.11(d, J=6.35Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 19> (E)-2-(3-(2-(3-(1-( tert - 부톡시카보닐 )-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-2-이 소프로필히드라진카보 닐) 페녹시 )아세트산((E)-2-(3-(2-(3-(1-( tert - butoxycarbonyl )-1H- indol -3- yl ) acryloyl )-2-isopropylhydrazinecarbonyl)phenoxy)acetic acid )의 제조
Figure 112012033873483-pat00104
(E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(70 mg, 0.13 mmol)을 THF/H2O (2 ml/ 1 ml)에 녹인후 20분 교반 후에 에 녹인 리튬히드록시드(10.96 mg, 0.26 mmol)을 천천히 적가 후 상온에서 12시간 교반하였다. THF를 감압 농축 후에 6N HCl로 pH = 2 로 적정 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 뒤, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하여 (E)-2-(3-(2-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-2-이소프로필히드라진카보닐)페녹시)아세트산을 흰색 고체로 얻었다(68.1 mg, 99 %).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.76(brs, 1H, -NH), 8.09(s, 1H, aromatic), 8.07(d, J=7.82Hz, 1H, aromatic), 7.72(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.52(m, 4H, aromatic), 7.32(t, J=7.33Hz, 1H, aromatic), 7.23(d, J=8.80Hz, 1H, aromatic), 7.09(t, J=8.31Hz, 1H, aromatic), 6.87(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.78(q, J=6.84Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 4.49(s, 2H, -O-CH 2-COOH), 1.59(s, 9H, Boc), 1.17(d, J=4.89Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.09(d, J=3.91Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 20> (E)- tert -부틸 3-(3-(2-(3-(2-아미노-2- 옥소에톡시 ) 벤조일 )-1- 이소프로필히드라지닐 )-3- 옥소프롭 -1- 에닐 )-1H-인돌-1-카르복실레이트((E)- tert -butyl 3-(3-(2-(3-(2- amino -2- oxoethoxy ) benzoyl )-1- isopropylhydrazinyl )-3-oxoprop-1-enyl)-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00105
메탄올 10ml를 채운 2-목 라운드 플라스크에 아세톤과 드라이아이스를 채운 환류관을 연결시킨 후 NH3 가스를 버블링 시킨다. 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트을 코니칼에 넣어 메탄올에 녹인 후, NH3 가스를 버블링 시킨 라운드 플라스크에 옮겨 상온에서 12시간 교반시킨다. 메탄올을 감압 농축한 후, 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc :메탄올= 8:3:1)하여 (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 미색고체로 얻었다(37.9 mg, 78%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.78(brs, 1H, -NH), 8.08(m, 2H, aromatic), 7.70(d, J=16.13Hz, 1H, indole-CH=CH-), 7.55(d, J=8.80Hz, 1H, aromatic), 7.42(m, 4H, aromatic), 7.32(m, 2H, -NH2), 7.13(t, J=8.80Hz, 1H, aromatic), 7.08(m, 1H, aromatic), 6.87(d, J=15.65Hz, 1H, indole-CH=CH-), 4.76(q, J=6.84Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 4.19(s, 2H, -O-CH 2-CO-NH2), 1.59(s, 9H, Boc), 1.16(d, J=6.35Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.09(d, J=5.38Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 21> N' -(3-(1-벤질-1H-인돌-3-일) 프로파노일 )- N' -이소프로필벤조히드라지드( N' -(3-(1- benzyl -1H- indol -3- yl ) propanoyl )- N' - isopropylbenzohydrazide )의 제조
Figure 112012033873483-pat00106
3-(1H-인돌-3-일)프로판산(200 mg, 1.06 mmol), N'-이소프로필벤조히드라지드(283.4 mg, 1.59 mmol) 그리고 HATU(604.6mg, 1.59 mmol)를 DMF(7.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.277 ml, 1.59 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc :메탄올= 20:3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 N'-(3-(1H-인돌-3-일)프로파노일)-N'-이소프로필벤조히드라지드을 흰색 고체로 얻었다(350 mg, 95%). 2-목 라운드 플라스크에 0 ℃에서 DMF에 녹인 NaH(5.5 mg, 0.23 mmol)를 교반시키고, N'-(3-(1H-인돌-3-일)프로파노일)-N'-이소프로필벤조히드라지드(20 mg, 0.06 mmol)을 DMF에 녹인 용액을 옮긴 다음, 0 ℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 (브로모메틸)벤젠(0.01634 ml, 0.14 mmol)을 적가 후 80 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 뒤, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 2:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 미색의 N'-(3-(1-벤질-1H-인돌-3-일)프로파노일)-N'-이소프로필벤조히드라지드을 미색 고체로 얻었다(5 mg, 20%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 10.55 (brs, 1H, -NH), 7.91(s, 1H, aromatic), 7.84(d, J=6.84Hz, 2H, aromatic), 7.56(t, J=6.84Hz, 1H, aromatic), 7.47(t, J=7.82Hz, 2H, aromatic), 7.40(d, J=7.82Hz, 2H, aromatic), 7.32(d, J=8.31Hz, 1H, aromatic), 7.20(m, 5H, aromatic), 7.10(d, J=7.82Hz, 2H, aromatic), 6.99(t, J=7.33Hz, 1H, aromatic) 6.86(t, J=7.33Hz, 1H, aromatic), 5.26(s, 2H, -N-CH 2-Benzene), 4.67(q, J=6.35Hz, 1H, -N-CH-(CH3)2), 2.69(m, 2H, -CH 2-CH2-), 2.46(m, 2H, -CH2-CH 2-), 1.09(d, J=6.35Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2), 1.02(d, J=6.84 Hz, 3H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 22> (E)- N' -(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)- N' -이소프로필벤조히드라지드((E)- N' -(3-(1H- indol -3- yl ) acryloyl )- N' - isopropylbenzohydrazide )의 제조
Figure 112012033873483-pat00107
(E)-3-(1H-인돌-3-일)아크릴산(200 mg, 1.06 mmol), N'-이소프로필벤조히드라지드(283.4 mg, 1.59 mmol) 그리고 HATU(604.6mg, 1.59 mmol)를 DMF(7.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.277 ml, 1.59 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc :메탄올= 15:3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드을 흰색 고체로 얻었다(327 mg, 88%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): 11.06 (brs, 1H, aromatic), 10.73(brs, 1H, -N-NH-CO-), 7.98(m, 2H, aromatic), 7.71(m, 5H, aromatic), 7.41(m, 2H, aromatic), 7.11(m, 1H, aromatic), 6.87(m, 1H, aromatic), 6.71(d, J=15.65 Hz, indole-CH=CH-), 4.81(m, 1H, -N-CH-(CH3)2), 1.18(m, 6H, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 23> N' -(3-(1H-인돌-3-일) 프로파노일 )- N' -이소프로필벤조히드라지드( N' -(3-(1H-indol-3-yl)propanoyl)-N'-isopropylbenzohydrazide)의 제조
Figure 112012033873483-pat00108
3-(1H-인돌-3-일)프로판산(200 mg, 1.06 mmol), N'-이소프로필벤조히드라지드(283.4 mg, 1.59 mmol) 그리고 HATU(604.6mg, 1.59 mmol)를 DMF(7.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.277 ml, 1.59 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc :메탄올= 20:3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 N'-(3-(1H-인돌-3-일)프로파노일)-N'-이소프로필벤조히드라지드을 흰색 고체로 얻었다(327 mg, 88%).
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.38 (brs, 1H, -NH), 8.28 (s, 1H, Ind-H), 7.92 (s, 1H, Ind-H), 7.64 (m, 2H, Ar-H), 7.50 (t, J = 7.34 Hz, 1H, Ar-H ), 7.43 (d, J = 7.82 Hz, 1H, Ind-H), 7.30 (m, 1H, Ar-H), 7.11 (t, J = 7.82 Hz, 1H, Ar-H), 6.93 (t, J = 7.82 Hz, 1H, Ind-H), 6.83 (s, 1H, Ind-H), 4.86 (q, J = 6.35 Hz, 1H, -NC H (CH3)2), 2.89 (dd, 2H, -CH 2-CH2-), 2.81 (dd, 2H, -CH 2-CH2-), 1.11 (d, J = 6.35 Hz, 3H, -NCH(C H 3)2, 1.03 (d, J = 6.35 Hz, 3H, -NCH(C H 3)2 )
< 실시예 24> tert -부틸 3-(3-(2- 벤조일 -1- 이소프로필히드라지닐 )-3- 옥소프로필 )-1H-인돌-1-카르복실레이트( tert - butyl 3-(3-(2- benzoyl -1- isopropylhydrazinyl )-3-oxopropyl)-1H-indole-1-carboxylate)의 제조
Figure 112012033873483-pat00109
3-(1H-인돌-3-일)프로판산(200 mg, 1.06 mmol), N'-이소프로필벤조히드라지드(283.4 mg, 1.59 mmol) 그리고 HATU(604.6mg, 1.59 mmol)를 DMF(7.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.277 ml, 1.59 mmol)를 천천히 적가하여 상온에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc :메탄올= 20:3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 N'-(3-(1H-인돌-3-일)프로파노일)-N'-이소프로필벤조히드라지드을 흰색 고체로 얻었다. N'-(3-(1H-인돌-3-일)프로파노일)-N'-이소프로필벤조히드라지드에 K2CO3를 첨가후 질소치환을 하여 THF/H2O에 녹인다. (Boc)2O를 천천히 적가한 후 12시간 동안 환류 반응하였다. 반응 혼합물을 감압농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc :메탄올= 15:3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 tert-부틸 3-(3-(2-벤조일-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트을 흰색 고체로 얻었다.(285.9 mg, 60%)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.08 (brs, 1H, -NH), 7.72 (m, 3H, Ar-H), 7.56 (m, 2H, Ar-H ), 7.45 (m, 5H, Ar-H), 4.92 (q, J = 6.35 Hz, 1H, -NC H (CH3)2), 3.02 (dd, 2H, -CH 2-CH2-), 2.69 (dd, 2H, -CH 2-CH2-), 1.67 (s. 9H, Boc), 1.14 (m, 6H, -NCH(C H 3)2
< 실시예 25> (E)- N' -이소프로필- N' -(3-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)아크릴로일) 벤조히드라지드 ((E)- N' - isopropyl - N' -(3-(1- methyl -1H- indol -3-yl)acryloyl)benzohydrazide)의 제조
Figure 112012033873483-pat00110
(E)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아크릴산(50 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량), N'-이소프로필벤조히드라지드(66.43 mg, 0.37 mmol, 1.5 당량) 그리고 HATU(141.72 mg, 0.37 mmol, 1.5 당량)를 DMF(5.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.06 ml, 0.37 mmol, 1.5 당량)를 천천히 적가하여 상온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc :메탄올= 9:3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 (E)-N'-이소프로필-N'-(3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아크릴로일)벤조히드라지드을 흰색 고체로 얻었다(82.62 mg, 92%).
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.72 (1H, brs, NH), 7.98 (2H, dd, J = 7.82 Hz, Ar-H, CH=CH), 7.77 (1H, s, Ar-H), 7.68 (2H, m, Ar-H), 7.59 (2H, t, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.46 (2H, t, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.19 (1H, t, J = 7.33 Hz, Ar-H), 6.92 (1H, t, J = 7.33 Hz, Ar-H), 6.70 (1H, d, J = 15.65 Hz, CH=CH), 4.81 (1H,q, -N-CH-(CH3)2), 3.77 (3H, s, indole-CH 3), 1.18(3H, d, J=6.84Hz, -N-CH-(CH 3)2), 1.10(3H, d, J=6.35Hz, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 26> (E)- N' -(3-(1-벤질-1H-인돌-3-일)아크릴로일)- N' - 이소프로필벤조히드라지드 ((E)- N' -(3-(1- benzyl -1H- indol -3- yl ) acryloyl )- N' -isopropylbenzohydrazide)의 제조
Figure 112012033873483-pat00111
(E)-3-(1-benzyl-1H-인돌-3-일)아크릴산(30 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량), N'-이소프로필벤조히드라지드(28.92 mg, 0.16 mmol, 1.5 당량) 그리고 HATU(61.6 mg, 0.16 mmol, 1.5 당량)를 DMF(3.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.03 ml, 0.16 mmol, 1.5 당량)를 천천히 적가하여 상온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 1:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 (E)-N'-(3-(1-benzyl-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드을 흰색 고체로 얻었다(40.6 mg, 86%).
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.73 (1H, brs, NH), 7.97 (3H, d, J = 6.84 Hz, Ar-H), 7.73 (1H, d, J = 715.65 Hz, CH=CH), 7.66 (1H, t, J = 7.33 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, t, J = 7.33 Hz, Ar-H), 7.49 (2H, m, Ar-H), 7.29 (2H, t, J = 7.33 Hz, Ar-H), 7.24 (1H, d, J = 7.33 Hz, Ar-H), 7.20 (2H, d, J = 7.33 Hz, Ar-H), 7.13 (1H, t, J = 7.82 Hz, Ar-H), 6.90 (1H, t, J = 7.33 Hz, Ar-H), 6.73 (1H, d, J = 15.65 Hz, CH=CH), 5.42 (2H, s, N-CH 2-Ar-H), 4.81 (1H, q, -N-CH-(CH3)2), 1.18 (3H, d, J=6.84Hz, -N-CH-(CH 3)2), 1.12 (3H, d, J=6.84Hz, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 27> (E)- N' -이소프로필- N' -(3-(1-(3- 메틸부트 -2- 에닐 )-1H-인돌-3-일)아크릴로일) 벤조히드라지드 ((E)- N' - isopropyl - N' -(3-(1-(3- methylbut -2- enyl )-1H-indol-3-yl)acryloyl)benzohydrazide)의 제조
Figure 112012033873483-pat00112
(E)-3-(1-(3-메틸부트-2-에닐)-1H-인돌-3-일)아크릴산(160 mg, 0.62 mmol, 1.0 당량), N'-이소프로필벤조히드라지드(167.5 mg, 0.94 mmol, 1.5 당량) 그리고 HATU(357.4 mg, 0.94 mmol, 1.5 당량)를 DMF(5.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.16 ml, 0.94 mmol, 1.5 당량)를 천천히 적가하여 상온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 1:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 (E)-N'-이소프로필-N'-(3-(1-(3-메틸부트-2-에닐)-1H-인돌-3-일)아크릴로일)벤조히드라지드를 노란색 고체로 얻었다(99.8 mg, 39%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.72 (1H, brs, NH), 7.96 (2H, d, J = 7.33 Hz, Ar-H), 7.78 (1H, s, Ar-H), 7.71 (1H, d, J = 16.38 Hz, CH=CH), 7.66 (1H, d, J = 7.33 Hz,Ar-H), 7.59 (2H, t, J = 6.11 Hz, Ar-H), 7.45 (2H, t, J = 9.41 Hz, Ar-H), 7.16 (1H, t, J = 7.45 Hz, Ar-H), 6.91 (1H, t, J = 9.04 Hz, Ar-H), 6.70 (1H, d, J = 15.77 Hz, CH=CH), 5.30 (1H, t, J = 7.33 Hz, CH2-CH=(CH3)2), 4.80 (1H, t, J = 7.58 Hz, N-CH-(CH3)2), 4.76 (2H, d, J = 6.23 Hz, CH 2-CH=(CH3)2), 1.79 (3H, s, CH2-CH=(CH 3)2), 1.68 (3H, s, , CH2-CH=(CH 3)2), 1.16 (3H, d, d, J = 6.84 Hz, -N-CH-(CH 3)2), 1.12 (3H, d, J = 6.84 Hz, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 28> (E)- N' -(3-(1-( 시클로프로필메틸 )-1H-인돌-3-일)아크릴로일)- N' - 이소프로필벤조히드라지드 ((E)- N' -(3-(1-( cyclopropylmethyl )-1H- indol -3-yl)acryloyl)-N'-isopropylbenzohydrazide)의 제조
Figure 112012033873483-pat00113
(E)-3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-3-일)아크릴산(165 mg, 0.68 mmol, 1.0 당량), N'-이소프로필벤조히드라지드(182.8 mg, 1.02 mmol, 1.5 당량) 그리고 HATU(390 mg, 1.02 mmol, 1.5 당량)를 DMF(5.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.18 ml, 1.02 mmol, 1.5 당량)를 천천히 적가하여 상온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 1:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 (E)-N'-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드를 노란색 고체로 얻었다(202 mg, 74%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.73 (1H, brs, NH), 7.98 (2H, d, J = 7.33 Hz, Ar-H), 7.88 (1H, s, Ar-H), 7.73 (1H, d, J = 15.65 Hz, CH=CH), 7.66 (1H, d, J = 7.33 Hz,Ar-H), 7.59 (3H, m, Ar-H), 7.47 (1H, d, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.17 (1H, t, J = 7.82 Hz, Ar-H), 6.91 (1H, t, J = 7.33 Hz, Ar-H), 6.71 (1H, d, J = 15.65 Hz, CH=CH), 4.80 (1H, t, J = 6.84 Hz, N-CH-(CH3)2), 4.02 dd, J = 6.84 Hz, CH 2- cyclopropane), 1.23 (1H, m, cyclopropane), 1.18 (3H, d, J = 9.29Hz, -N-CH-(CH 3)2), 1.12 (3H, d, J = 6.35 Hz, -N-CH-(CH 3)2), 0.50 (2H, dd, J = 6.84 Hz, cyclopropane), 0.37 (2H, dd, J = 4.89 Hz, cyclopropane)
< 실시예 29> (E)- N' -(3-(1- 시클로프로필 -1H-인돌-3-일)아크릴로일)- N' - 이소프로필벤조히드라지드 ((E)- N' -(3-(1- cyclopropyl -1H- indol -3- yl ) acryloyl )- N' -isopropylbenzohydrazide)의 제조
Figure 112012033873483-pat00114
(E)-3-(1-시클로프로필-1H-인돌-3-일)아크릴산(160 mg, 0.70 mmol, 1.0 당량), N'-이소프로필벤조히드라지드(188.8 mg, 1.05 mmol, 1.5 당량) 그리고 HATU(401.5 mg, 1.05 mmol, 1.5 당량)를 DMF(5.0 ml)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.18 ml, 1.05 mmol, 1.5 당량)를 천천히 적가하여 상온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 1:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 (E)-N'-(3-(1-시클로프로필-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드를 고체로 얻었다(87.9 mg, 32%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.72 (1H, brs, NH), 7.97 (2H, d, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.79 (1H, s, Ar-H), 7.69 (1H, d, J = 16.13 Hz, CH=CH), 7.65 (1H, s, Ar-H), 7.59 (3H, t, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.44 (1H, d, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.20 (1H, t, J = 7.33 Hz, Ar-H), 6.93 (1H, t, J = 7.33 Hz, Ar-H), 6.72 (1H, d, J = 15.16 Hz, CH=CH), 4.80 (1H, t, J = 6.84 Hz, N-CH-(CH3)2), 3.46 (1H, m, N- cyclopropyl), 1.18 (3H, d, J = 6.35Hz, -N-CH-(CH 3)2), 1.11 (3H, d, J = 6.35 Hz, -N-CH-(CH 3)2), 1.06 (2H, dd, J = 6.35 Hz, cyclopropane), 0.93 (2H, dd, J = 6.35 Hz, cyclopropane)
< 실시예 30> (E)- N' -(3-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)아크릴로일)- N' - 이소프로필벤조히드라지드 ((E)- N' -(3-(1- acetyl -1H- indol -3- yl ) acryloyl )- N' -isopropylbenzohydrazide)의 제조
Figure 112012033873483-pat00115
둥근플라스크에 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드(27 mg, 0.07 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (32.2 mg, 0.23 mmol, 3.0 당량), DMAP(cat, 0.12 당량)을 넣고 DMF에 용해시킨 뒤, 무수초산(0.015 ml, 0.15 mmol, 2.0 당량)를 넣어 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc:메탄올 = 7:3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 (E)-N'-(3-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드를 고체로 얻었다(2.6 mg, 8.9%).
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.42 (1H, d, J = 8.31 Hz, Ar-H), 7.91 (3H, m, Ar-H), 7.86 (1H, d, J = 15.65 Hz, CH=CH), 7.65 (1H, t, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.58 (4H, m, Ar-H), 7.34 (1H, t, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.15 (1H, brs, -NH), 6.96 (1H, d, J = 15.65 Hz, CH=CH), 5.04 (1H, m, N-CH-(CH3)2), 2.63 (3H, s, -Acetyl), 1.31 (3H, d, J = 6.84Hz, -N-CH-(CH 3)2), 1.28 (3H, d, J = 6.35 Hz, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 31> (E)- N' -이소프로필- N' -(3-(1- 피바로일 -1H-인돌-3-일)아크릴로일) 벤조히드라지드 ((E)- N' - isopropyl - N' -(3-(1- pivaloyl -1H- indol -3-yl)acryloyl)benzohydrazide)의 제조
Figure 112012033873483-pat00116
둥근플라스크에 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드(60 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (71.6 mg, 0.51 mmol, 3.0 당량), DMAP(cat, 0.12 당량)을 넣고 DMF에 용해 시킨 뒤, Piv-Cl(0.04 ml, 0.34 mmol, 2.0 당량)를 넣어 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc:메탄올 = 7:3:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 (E)-N'-(3-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드를 고체로 얻었다(10.3 mg, 14%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.82 (1H, brs, -NH), 8.63 (1H, s, Ar-H), 8.39 (1H, d, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.98 (2H, d, J = 6.97 Hz, Ar-H), 7.82 (1H, d, J = 15.65 Hz, CH=CH), 7.62-7.69 (3H, m, Ar-H), 7.57 (1H, d, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.37 (1H, t, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.02 (1H, t, J = 7.97 Hz, Ar-H), 6.98 (1H, d, J = 15.65 Hz, CH=CH), 4.82 (1H, m, N-CH-(CH3)2), 1.47 (9H, s, -Piv), 1.25 (3H, d, J = 6.84Hz, -N-CH-(CH 3)2), 1.15 (3H, d, J = 6.35 Hz, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 32> (E)- N' -(3-(1- 벤조일 -1H-인돌-3-일)아크릴로일)- N' - 이소프로필벤조히드라지드 ((E)- N' -(3-(1- benzoyl -1H- indol -3- yl ) acryloyl )- N' -isopropylbenzohydrazide)의 제조
Figure 112012033873483-pat00117
둥근플라스크에 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드(50 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량), DMAP(cat, 4.0 mg, 0.14 당량)을 넣고 CH2Cl2에 용해시킨 뒤, DIPEA(0.04 ml, 0.20 mmol, 1.5 당량)를 넣은 후, 0 ℃에서 벤조일 클로라이드(0.02 ml, 0.17 mmol, 1.2 당량)를 넣어 실온에서 24동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc: = 1:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 (E)-N'-(3-(1-벤조일-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드를 고체로 얻었다(48.0 mg, 77%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.75 (1H, brs, -NH), 8.25 (1H, d, J = 8.31 Hz, Ar-H), 7.92 (2H, m, Ar-H, CH=CH), 7.86 (1H, s, Ar-H), 7.75 (2H, d, J = 8.31 Hz, Ar-H), 7.69-7.74 (2H, m, Ar-H), 7.58 (5H, d, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, t, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.37 (1H, t, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.14 (1H, t, J = 7.82 Hz, Ar-H), 6.88 (1H, d, J = 15.65 Hz, CH=CH), 4.77 (1H, m, N-CH-(CH3)2), 1.17 (3H, d, J = 6.84Hz, -N-CH-(CH 3)2), 1.10 (3H, d, J = 6.35 Hz, -N-CH-(CH 3)2)
< 실시예 33> (E)- N' -(3-(1-(3,3- 디메틸부타노일 )-1H-인돌-3-일)아크릴로일)- N' -이소프로필벤조히드라지드((E)- N' -(3-(1-(3,3- dimethylbutanoyl )-1H- indol -3-yl)acryloyl)-N'-isopropylbenzohydrazide)의 제조
Figure 112012033873483-pat00118
둥근플라스크에 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드(50 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량), DMAP(cat, 4.0 mg, 0.14 당량)을 넣고 CH2Cl2에 용해 시킨 뒤, DIPEA(0.04 ml, 0.20 mmol, 1.5 당량)를 넣은 후, 0 ℃에서 3-3-디메틸부티릴 클로라이드(0.02 ml, 0.17 mmol, 1.2 당량)를 넣어 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc: = 2:1)하여 물질을 분리하고 건조시켜 (E)-N'-(3-(1-(3,3-디메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드를 고체로 얻었다(39.7 mg, 62%).
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ 11.20 (1H, brs, -NH), 8.63 (1H, s, Ar-H), 8.39 (1H, d, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.98 (2H, d, J = 6.97 Hz, Ar-H), 7.82 (1H, d, J = 15.65 Hz, CH=CH), 7.62-7.69 (3H, m, Ar-H), 7.57 (1H, d, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.37 (1H, t, J = 7.82 Hz, Ar-H), 7.02 (1H, t, J = 7.97 Hz, Ar-H), 6.98 (1H, d, J = 15.65 Hz, CH=CH), 4.82 (1H, m, N-CH-(CH3)2), 2.32 (2H, s, -CH 2-CH3) 1.47 (9H, s, -CH2-CH 3), 1.25 (3H, d, J = 6.84Hz, -N-CH-(CH 3)2), 1.15 (3H, d, J = 6.35 Hz, -N-CH-(CH 3)2)
< 실험예 1> DGAT 효소 활성저해도 실험
실시예 1-33에서 제조한 화합물들에 의한 DGAT 효소 활성 저해 효과를 알아보기 위해 효소원으로서,
1) 인체의 DGAT1과 DGAT2를 각각 과발현시킨 곤충세포(insect cell) 'sf9'으로부터 얻은 hDGAT1과 hDGAT2 효소,
2) 인체의 십이지장 선암(duodenal adenocarcinoma) 세포 'Hutu 80'으로부터 얻은 DGAT 효소,
3) 래트 간(rat liver) 유래의 DGAT 효소,
를 사용하여 DGAT의 효소활성 저해도와 DGAT1과 DGAT2의 선택성을 조사하였다.
구체적으로, 인체유래 DGAT의 효소저해 활성 측정을 위해 인체의 hDGAT1과 hDGAT2를 과발현시킨 곤충세포인 'sf9' 세포로부터 분리한 효소와 인체의 십이지장 선암(duodenal adenocarcinoma)인 'HuTu 80'세포로부터 분리한 마이크로좀 단백질(microsomal protein)과 랫트에서 분리한 마이크로좀 단백질을 효소원으로 사용하였으며, 콜만 등이 이용한 방법(Coleman et al , Methods Enzymol ., 98-103, 1992)에 따라 기질로서 1,2-디아실글리세롤(Sigma사, D0138)과 [14C]팔미토일-코에이(Amersham사, CFA583)를 사용하여 효소 반응 후 생성된 [14C]트리아실글리세롤의 방사능의 양을 측정하였다.
더욱 구체적으로, 반응액(175 mM Tris-HCl(pH 8.0), 20 ㎕의 소의 혈청 알부민(10 ㎎/㎖), 100 mM의 염화마그네슘, 30 μM의 [14C]팔미토일 코에이(0.02 μCi, Amersham사) 및 200 μM 1, 2-디올레오일글리세롤에, 디메틸설폭사이드에 녹인 시료액 10.0 ㎕을 가하고, 분리한 마이크로좀 단백질을 100 내지 200 ㎍을 넣은 다음 25 ℃에서 10분간 반응시킨 후, 1.5 ㎖의 반응 종결액(2-프로판올:헵탄:물 = 80:20:2, v:v:v)을 가하여 반응을 정지시켰다. 상기 반응으로 생성된 [14C]트리아실글리세롤을 분리하기 위하여 1 ㎖의 헵탄 및 0.5 ㎖의 증류수를 가하여 진탕한 후 상등액 1 ㎖을 취하고 여기에 2 ㎖의 알칼리성 에탄올 용액(에탄올:0.5 N 소듐히드록시드:물 = 50:10:40, v:v:v)을 가하여 진탕하였다. 상기 진탕액의 상층액 0.65 ㎖을 취하여 LSC(liquid scintillation counter)로 방사능의 양을 측정하고 DGAT의 저해활성은 하기 수학식 1로 계산하였다.
Figure 112012033873483-pat00119
상기 수학식 1에서,
T는 효소반응액에 시료를 넣은 시험구의 cpm 값이고,
C는 효소반응액에 시료를 넣지 않은 대조구의 cpm 값이고,
B는 효소원을 넣지 않고 시료를 넣은 대조구의 cpm 값이다.
상기 실험결과를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
실시예 hDGAT-1
(sf9)
IC50 (μM)		 hDGAT-1
(HuTu 80)
IC50 (μM),		 10 μM 농도에서 hDGAT-2
(sf9)
저해율(%)		 DGAT-1
(래트 간)
IC50 (μM)
1 9.6 1.4 7.5 1.1
2 >100 11.2 - 7.6
3 >100 6.5 - 3.9
4 >100 12.4 - 22.4
5 22.5 6.6 - 16.3
6 >100 5.2 0.3 2.1
7 >100 11.6 - 8.7
8 >100 9.3 - 2.5
9 >100 19.6 - 11.8
10 36.4 7.7 8.3 2.6
11 >100 10.0 - 3.7
12 6.8 2.6 3.9 1.7
13 20.4 8.1 2.3 9.1
14 8.8 2.7 - 2.8
15 20.4 1.1 - 0.4
16 >100 10.7 3.7 26.3
17 >100 >100 - 83.6
18 >100 3.2 - 20.3
19 >100 >100 - 45.5
20 >100 73.3 - >100
21 >100 29.6 1.3 29.1
22 >100 44.6 - 33.0
23 95.1 25.8 - 31.4
24 >100 9.2 - 8.6
25 28.3 29.2 - 9.3
26 13.6 2.9 5.0 2.4
27 11.8 2.6 1.2 0.5
28 41.6 8.1 - 2.9
29 24.6 4.6 - 1.9
30 65.3 27.0 - 22.5
31 9.3 5.1 4.4 3.4
32 5.7 0.97 11.0 0.7
33 5.3 2.1 - 1.4
표 2에 나타난 바와 같이, 인체유래 DGAT의 효소저해 활성 측정을 위해 인체의 hDGAT1과 hDGAT2를 과발현시킨 곤충세포인 'sf9' 세포로부터 분리한 효소와 기질로서 1,2-디아실글리세롤 및 [14C]팔미토일-코에이를 사용했을 때, 실시예 1,5, 10, 12, 13, 14, 15, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 및 33의 화합물은 농도 의존적으로 우수한 hDGAT1 효소 활성을 나타냈다. 또한, 이들 화합물들은 hDGAT2에 대해서 10 μM의 농도에서 11% 이하의 저해를 보임으로써 hDGAT1에 대한 선택적 저해 효과를 보여주고 있다.
따라서, 본 발명에 따른 인돌 유도체는 DGAT 효소의 활성을 효과적으로 저해하므로, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> 세포 내에서의 DGAT 활성 저해효과 측정
실시예 1-33에서 제조한 화합물에 의한 세포 내에서의 DGAT 효소 활성 저해 효과를 알아보기 위해, 인간 유래 간세포인 HepG2 세포를 이용하여 세포 내에서의 DGAT 효소 활성을 측정하였다.
HepG2 세포는 ATCC에서 분양 받았으며, MEM(Minimum essential medium, 2 mM L-glutamine, earle`s BSS adjusted to contain 1.5g/L sodium bicarbonate, 0.1 mM nonessential amino acids, 및 1mM sodium pyruvate)배지에 10% 소태아 혈청(fetal bovine serum; FBS)과 1% 항생제(100 U/ml penicillin 및 100 g/ml streptomycin)를 첨가하여 37 ℃, 5% CO2 배양기에서 배양시켰다.
세포 내에서의 DGAT 효소 활성은 배양된 HepG2 세포에서 생성된 중성지방의 양으로 측정하였으며, 효소활성 저해 물질로 실시예 1-33에서 제조한 화합물 10 μM을 각각 첨가한 후 중성지방의 생성 감소율에 따라 효소 저해제의 효과를 결정하였다.
구체적으로, 24 well 배양접시에 well 당 1×106 cell/ml의 세포수로 분주하여 24 시간 동안 배양한 후 FBS가 존재하지 않는 DMEM 배지로 교환하고 시료 0.2 mCi의 [14C]아세테이트(Amersham사)를 기질로 첨가시키고 18 시간 동안 반응시킨다. 이로써 유도된 중성지방 생성 반응은 DGAT 효소에 의해 촉매 되며, 방사능의 양을 통해 측정된 중성지방의 생성양을 DGAT 효소의 활성으로 결정하였다. 시료는 디메틸설폭사이드에 녹여 사용하였으며, 중성지방 생성반응에서의 대조구는 시료를 넣지 않고 디메틸설폭사이드만으로 반응을 시켰으며, 이로써 생성된 중성지방의 생성율을 100으로 하였다.
반응이 끝난 세포는 PBS(phosphate-buffer-saline)로 세포로 흡수되지 않았거나, 반응에 사용되지 않은 기질 [14C]아세테이트를 제거한 후, 추출용매(헥산:아이소프로판올 = 3:2, v:v) 0.5 ml을 첨가하여 중성지방을 포함하는 전체 지방을 추출하였다. 0.5 ml 추출 용매로 30분씩 2회 추출 후 얻어진 추출액 1 ml은 질소가스를 통해 농축하였으며, 추출용매를 제거한 후 전체 지방을 유기용매(클로로포름:메탄올 = 2:1)에 녹여 박층 크로마토그래피(TLC: silica gel 60F254, thickness: 0.5mm, Merck)에 점적하여 전개용매(헥산:디에틸에테르:아세틱에시드 = 80:20:1, v:v:v)상에서 전개하였다. TLC 상에서 중성지방(Rf값: 0.4)을 분리한 후 TLC 판을 방사능 에너지를 감광할 수 있는 필름에 3시간 동안 감광한 후 이미지 분석(BAS-1500, Fuji Photo Film Co. Ltd.)을 통해 중성지방의 [14C] 방사능 양을 측정하였다. 추출 후 남아 있는 세포는 0.1 N 소듐히드록시드 0.3 ml 에 녹여 반응에 이용된 세포의 단백질 농도 측정에 이용하였다.
중성지방의 방사능 양을 측정하여 단백질 농도로 나눈 값을 실험값으로 하여 각 시험군 사이의 실험 오차를 보정하여 본 발명의 실시예 1-33에서 제조한 화합물에 따른 중성지방의 생성율을 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 10 μM 농도에서 중성지방 생성율(%)
1 60.1
2 64.2
3 66.8
4 86.7
5 62.2
6 74.8
7 85.8
8 85.2
9 83.79
10 62.0
11 72.6
12 93.5
13 87.1
14 84.4
15 71.2
16 61.7
17 81.7
18 102.3
19 102.6
20 109.4
21 103.1
22 115.6
23 87.7
24 60.7
25 88.61
26 59.8
27 58.5
28 64.4
29 59.6
30 89.0
31 93.3
32 91.4
33 78.2
표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1-33에서 제조한 화합물에 대한 중성지방 생합성 저해 효과를 측정한 결과, 10 μM의 농도로 인체유래 간암세포인 HepG2 세포에 처리했을 때, 실시예 1, 2, 3, 5, 10, 16, 24, 26, 27, 28 및 29에서 제조한 화합물이 30-40%의 중성지방 생합성을 저해함을 나타내었으며, 실시예 6, 11, 15 및 33에서 제조한 화합물은 20-30%의 중성지방 생합성을 저해함을 나타냈다. 즉, 본 발명에 따른 화합물들은 세포 내에 들어가 DGAT1 효소 활성을 저해하여 세포 내의 중성지방 생합성을 억제하는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 인돌 유도체는 세포 내에서 중성지방의 생합성을 효과적으로 억제하므로, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 3> 급성 독성 평가
본 발명에 따른 인돌 유도체의 급성 독성을 알아보기 위해 마우스(20±5 g, 중앙실험동물)와 랫트(235±10 g, 중앙실험동물)를 사용하여 화합물 1의 급성 독성 시험을 실시하였다.
ICR계 마우스를 10마리씩 4군으로 나누어 본 발명의 화합물 1을 각각 100, 250 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여한 후 2주간 독성 여부를 관찰한 결과, 4군 모두에서 사망한 예가 한 마리도 없었고, 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다.
따라서, 본 발명에 따른 인돌 유도체는 생체 내에서 독성이 없으므로, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 화학식1의 인돌 유도체를 함유하는 조성물을 이용한 제제예를 예시한다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 인돌 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 인돌 유도체 100 mg
옥수수 전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 인돌 유도체 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제조예 4> 주사액제의 제조
화학식 1의 인돌 유도체 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
< 제조예 5> 건강식품의 제조
화학식 1의 인돌 유도체 500 ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎎
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제제예 6> 건강 음료의 제조
화학식 1의 인돌 유도체 500 ng
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112012033873483-pat00120

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 -H, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C2 -10 직쇄 또는 측쇄 알케닐기, C3 -12 시클로알킬기, C3 -12 시클로알킬 C1 -5 알킬기, C5 -12 아릴기, C5 -12 아릴 C1 -5 알킬기, C5-12 아릴카보닐기, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐기 또는 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐기이고;
    R2는 C5 -12 아릴기 또는 고리 내 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 C5 -12 헤테로아릴기이고,
    이때, 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 비치환 또는 -OH, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐 또는
    Figure 112012033873483-pat00121
    으로 치환되고,
    상기 R4는 -H, -OH, -NH2, 카르복실기, 아미노카보닐기, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐기 또는 고리 내 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 C5 -12 헤테로시클로알킬기이고,
    n은 0-5의 정수이고;
    R3은 -H 또는 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고;
    X는 카보닐기 또는 설포닐기이고;
    Figure 112012033873483-pat00122
    는 단일 또는 이중결합이다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 -H, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C2 -6 직쇄 또는 측쇄 알케닐기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬 C1 -3 알킬기, C5 -7 아릴기, C5 -7 아릴 C1 -3 알킬기, C5 -7 아릴카보닐기, C1 -6 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐기 또는 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐기이고;
    R2는 C5 -7 아릴기 또는 고리 내 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 C5 -7 헤테로아릴기이고,
    이때, 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 비치환 또는 -OH, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 할로겐 또는
    Figure 112012033873483-pat00123
    으로 치환되고,
    상기 R4는 -H, -OH, -NH2, 카르복실기, 아미노카보닐기, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐기 또는 고리 내 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 C5 -7 헤테로시클로알킬기이고,
    n은 0-3의 정수이고;
    R3은 -H 또는 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고;
    X는 카보닐기 또는 설포닐기이고;
    Figure 112012033873483-pat00124
    는 단일 또는 이중결합인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1은 -H, -CH3,
    Figure 112012033873483-pat00125
    (Boc),
    Figure 112012033873483-pat00126
    ,
    Figure 112012033873483-pat00127
    ,
    Figure 112012033873483-pat00128
    ,
    Figure 112012033873483-pat00129
    ,
    Figure 112012033873483-pat00130
    ,
    Figure 112012033873483-pat00131
    ,
    Figure 112012033873483-pat00132
    또는
    Figure 112012033873483-pat00133
    이고;
    R2는
    Figure 112012033873483-pat00134
    ,
    Figure 112012033873483-pat00135
    ,
    Figure 112012033873483-pat00136
    ,
    Figure 112012033873483-pat00137
    ,
    Figure 112012033873483-pat00138
    ,
    Figure 112012033873483-pat00139
    ,
    Figure 112012033873483-pat00140
    ,
    Figure 112012033873483-pat00141
    ,
    Figure 112012033873483-pat00142
    ,
    Figure 112012033873483-pat00143
    ,
    Figure 112012033873483-pat00144
    ,
    Figure 112012033873483-pat00145
    ,
    Figure 112012033873483-pat00146
    ,
    Figure 112012033873483-pat00147
    ,
    Figure 112012033873483-pat00148
    ,
    Figure 112012033873483-pat00149
    ,
    Figure 112012033873483-pat00150
    또는
    Figure 112012033873483-pat00151
    이고;
    R3은 -H 또는 이소프로필이고;
    X는 카보닐기 또는 설포닐기이고;
    Figure 112012033873483-pat00152
    는 단일 또는 이중결합인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체는,
    1) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-벤조일-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    2) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-피코리노일히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    3) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-니코티노일히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    4) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-히드록시벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    5) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-히드록시벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    6) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-메톡시벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    7) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(4-메톡시벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    8) (E)-tert-부틸3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2-모폴리노에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    9) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(4-(2-모폴리노에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    10) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2-메톡시에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    11) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(4-(2-메톡시에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    12) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-브로모벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    13) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-브로모벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    14) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(4-클로로벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    15) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-플루오로벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    16) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-벤조일히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    17) (E)-tert-부틸 3-(3-옥소-3-(2-(페닐설포닐)히드라지닐)프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    18) (E)-tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-2-(3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤조일)히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    19) (E)-2-(3-(2-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-2-이소프로필히드라진카보닐)페녹시)아세트산;
    20) (E)-tert-부틸 3-(3-(2-(3-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤조일)-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프롭-1-에닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    21) N'-(3-(1-벤질-1H-인돌-3-일)프로파노일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
    22) (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
    23) N'-(3-(1H-인돌-3-일)프로파노일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
    24) tert-부틸 3-(3-(2-벤조일-1-이소프로필히드라지닐)-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    25) (E)-N'-이소프로필-N'-(3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아크릴로일)벤조히드라지드;
    26) (E)-N'-(3-(1-벤질-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
    27) (E)-N'-이소프로필-N'-(3-(1-(3-메틸부트-2-에닐)-1H-인돌-3-일)아크릴로일)벤조히드라지드;
    28) (E)-N'-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
    29) (E)-N'-(3-(1-시클로프로필-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
    30) (E)-N'-(3-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드;
    31) (E)-N'-이소프로필-N'-(3-(1-피바로일-1H-인돌-3-일)아크릴로일)벤조히드라지드;
    32) (E)-N'-(3-(1-벤조일-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드; 및
    33) (E)-N'-(3-(1-(3,3-디메틸부타노일)-1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 인돌 유도체와 화학식 3으로 표시되는 화합물을 탈수 반응시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제1항의 인돌 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112012033873483-pat00153

    (상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, X 및
    Figure 112012033873483-pat00154
    는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
    상기 화학식 1a는 제1항의 화학식 1에 포함된다).
  6. 보호기 도입을 위해 (E)-3-(1H-인돌-3-일)아크릴산에 아이오도메탄을 첨가하여 메틸화 반응시켜 (E)-메틸 3-(1H-인돌-3-일)아크릴레이트를 얻는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 (E)-메틸 3-(1H-인돌-3-일)아크릴레이트의 인돌 내부 질소에 알킬화 반응시켜 R6 치환기가 도입된 화합물 4a를 얻는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 화합물 4a에 수산화나트륨을 첨가하여 탈보호화시켜 화합물 4b를 얻는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 얻은 화합물 4b에 N'-이소프로필벤조히드라지드를 첨가하여 탈수 반응시켜 화합물 1b를 얻는 단계(단계 4)를 포함하는 제1항의 인돌 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112012033873483-pat00155

    (상기 반응식 2에서,
    R6는 -CH3,
    Figure 112012033873483-pat00156
    ,
    Figure 112012033873483-pat00157
    ,
    Figure 112012033873483-pat00158
    또는
    Figure 112012033873483-pat00159
    이고;
    상기 화학식 1b는 제1항의 화학식 1에 포함된다).
  7. (E)-3-(1H-인돌-3-일)아크릴산에 N'-이소프로필벤조히드라지드를 첨가하여 탈수반응시켜 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드를 얻는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 얻은 (E)-N'-(3-(1H-인돌-3-일)아크릴로일)-N'-이소프로필벤조히드라지드의 인돌 내부 질소에 알킬화 반응시켜 R7 치환기가 도입된 화합물 1c를 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 인돌 유도체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112012033873483-pat00160

    (상기 반응식 3에서,
    R7은
    Figure 112012033873483-pat00161
    ,
    Figure 112012033873483-pat00162
    ,
    Figure 112012033873483-pat00163
    또는
    Figure 112012033873483-pat00164
    이고;
    상기 화학식 1c는 제1항의 화학식 1에 포함된다).
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증 또는 지방간인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증 또는 지방간인 것을 특징으로 하는 건강식품 조성물.
  12. 삭제
KR1020120044527A 2011-05-03 2012-04-27 신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101392334B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120044527A KR101392334B1 (ko) 2011-05-03 2012-04-27 신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
PCT/KR2012/003308 WO2012150784A2 (ko) 2011-05-03 2012-04-27 신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US14/070,683 US8906952B2 (en) 2011-05-03 2013-11-04 Indole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases containing same as active ingredient

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110042124 2011-05-03
KR1020110042124 2011-05-03
KR1020120044527A KR101392334B1 (ko) 2011-05-03 2012-04-27 신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120124357A KR20120124357A (ko) 2012-11-13
KR101392334B1 true KR101392334B1 (ko) 2014-05-12

Family

ID=47108113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120044527A KR101392334B1 (ko) 2011-05-03 2012-04-27 신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (3)

Country Link
US (1) US8906952B2 (ko)
KR (1) KR101392334B1 (ko)
WO (1) WO2012150784A2 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610156A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种环丙基酰肼和腈基苯类gpr119激动剂、制备方法及其用途
JP2020500192A (ja) * 2016-11-18 2020-01-09 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ジアシルグリセリドｏ−アシルトランスフェラーゼ２の阻害薬として有用なインドール誘導体

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001122855A (ja) 1999-10-27 2001-05-08 Japan Tobacco Inc インドール化合物及びその医薬用途
KR100795462B1 (ko) 2006-09-27 2008-01-16 한국생명공학연구원 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
JP2008540485A (ja) 2005-05-10 2008-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤
KR20090054984A (ko) * 2006-08-07 2009-06-01 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 인돌 화합물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52139855A (en) 1976-05-17 1977-11-22 Omron Tateisi Electronics Co Long nut and its preparation
US5245046A (en) 1988-11-14 1993-09-14 The Upjohn Company α-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
CA2315796C (en) 1998-02-16 2004-03-09 The Kitasato Institute Novel substances kf-1040 and process for producing the same
AU2856499A (en) 1999-03-25 2000-10-16 Kitasato Institute, The Novel substances kf-1040t4a, kf-1040t4b, kf-1040t5a and kf-1040t5b and process for producing the same
KR100460438B1 (ko) 2001-12-01 2004-12-08 한국생명공학연구원 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제활성저해제인 신규 폴리아세틸렌계 화합물 및 이의 제조방법
KR100577320B1 (ko) 2002-10-23 2006-05-10 한국생명공학연구원 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 활성 저해제인 퀴놀론 알칼로이드 화합물을 유효성분으로 함유하는 중성지방 강하제
CA2572874A1 (en) 2004-07-02 2006-01-12 Sankyo Company Limited Urea derivative
WO2006019020A1 (ja) 2004-08-16 2006-02-23 Sankyo Company, Limited 置換されたウレア化合物
CN101087769A (zh) 2004-10-15 2007-12-12 拜尔药品公司 用于治疗肥胖的联苯－4－基－羰基氨基酸衍生物的制备及用途
KR100807718B1 (ko) * 2006-10-17 2008-02-28 한국생명공학연구원 인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 및치료용 약학적 조성물
KR101221973B1 (ko) * 2008-12-18 2013-01-15 연세대학교 산학협력단 인돌-3-카비놀을 유효성분으로 포함하는 비만, 고지혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001122855A (ja) 1999-10-27 2001-05-08 Japan Tobacco Inc インドール化合物及びその医薬用途
JP2008540485A (ja) 2005-05-10 2008-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤
KR20090054984A (ko) * 2006-08-07 2009-06-01 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 인돌 화합물
KR100795462B1 (ko) 2006-09-27 2008-01-16 한국생명공학연구원 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012150784A3 (ko) 2013-01-03
WO2012150784A2 (ko) 2012-11-08
US20140057909A1 (en) 2014-02-27
KR20120124357A (ko) 2012-11-13
US8906952B2 (en) 2014-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100795462B1 (ko) 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
JP6620096B2 (ja) ピラノクロメニルフェノール誘導体、及び代謝症候群または炎症疾患治療用医薬組成物
CN107266467A (zh) 用作ampk的活化剂的噻吩并吡啶酮衍生物
BR112012007828B1 (pt) compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase
CN106831735B (zh) 一种治疗骨质疏松的杂环化合物及其制备方法和用途
KR101392334B1 (ko) 신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR100942382B1 (ko) 피라졸 유도체를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
US9943501B2 (en) PPAR-gamma activator
US11911353B2 (en) Fatty acid synthase inhibitor and application thereof
TW201808961A (zh) 光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物及包含其的醫藥組成物
KR101716560B1 (ko) 페녹시아크릴 유도체 및 이의 용도
CN114685361A (zh) 荜茇酰胺类化合物以及包含该化合物的免疫调节剂
KR102241716B1 (ko) 신규 피코리니미다마이드 화합물 및 이를 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물
JP6028596B2 (ja) 循環器系疾患の予防・治療効果に対するフラボノール類・シナピン酸反応生成物
KR101812626B1 (ko) (페녹시)알콕시-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR100676761B1 (ko) 신남알데히드 유도체 화합물을 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물
WO2006032771A1 (fr) Derives pyridiniques d &#39; indolin-2-one , leur preparation et leur application en therapeutique
KR100577320B1 (ko) 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 활성 저해제인 퀴놀론 알칼로이드 화합물을 유효성분으로 함유하는 중성지방 강하제
KR101656394B1 (ko) 신규한 8-옥소프로토베르베린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 nfat5의 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101488583B1 (ko) 피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도
KR101591772B1 (ko) 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 t-형 또는 n-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4186503A1 (en) Anti-inflammatory composition comprising benzofuran-based n-acylhydrazone derivatives
WO2012030165A2 (ko) P P A R δ 활성물질의 태자재프로그래밍용도
KR102276327B1 (ko) 신규 옥사다이아졸 화합물 및 이를 포함하는 당뇨 예방 또는 치료용 조성물
KR20230108008A (ko) 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체를 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물 및 식품조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170321

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180312

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181226

Year of fee payment: 18