KR100460438B1 - 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제활성저해제인 신규 폴리아세틸렌계 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제활성저해제인 신규 폴리아세틸렌계 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 활성 저해제인 신규 폴리아세틸렌계 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(Acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase) 활성을 저해하여 중성지방이 체내에 흡수되는 것과 간, 지방 세포, 근육 세포 등에서의 중성지방의 생합성을 저해하여 혈중 중성지방을 강하시키고 중성지방의 장기 내 축적을 억제함으로써 체중을 감소시켜 비만 치료에 효과적인 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 활성 저해제인 신규 폴리아세틸렌계 화합물과 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제활성 저해제인 신규 폴리아세틸렌계 화합물 및 이의 제조방법{Polyacetylene group compounds, novel inhibitors of acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase and the process for preparing thereof}
본 발명은 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 활성 저해제인 신규 폴리아세틸렌계 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(Acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase) 활성을 저해하여 중성지방이 체내에 흡수되는 것과 간, 지방 세포, 근육 세포 등에서의 중성지방의 생합성을 저해하여 중성지방의 장기 내 축적을 억제함으로써 체중을 감소시켜 비만 치료에 효과적인 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 활성 저해제인 신규 폴리아세틸렌계 화합물과 이의 제조방법에 관한 것이다.
아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(Acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, 이하 DGAT라 칭함)는 글리세롤 3-포스페이트 경로의 마지막 과정을 촉매하는 효소로서 1,2-디아실글리세롤(sn-1,2-diacylglycerol)과 페티 아실 코에이를 기질로 사용하여 트리글리세라이드를 생성한다. 외부로부터 섭취된 중성지방은 췌장에서 분비된 리파제에 의해 지방산과 모노글리세라이드로 분해되어 장 상피세포를 통해 흡수된 후, DGAT에 의해 트리글리세라이드 중성지방으로 된다.
중성지방의 생합성은 글리세롤 3-포스페이트 경로(간과 지방조직)와 모노아실글리세롤 경로에 의해 소장의 장 상피세포에서 주로 이루어지며, 이들 생합성 과정에 작용하는 효소인 DGAT의 선택적 저해에 의한 중성지방 합성저해는 비만, 고 중성지방혈증 등과 같은 중성지방 대사이상에 의한 질병의 예방 및 치료에 효과적인 작용점으로 부상되고 있다.
간의 소포체에서 합성된 중성지방은 콜레스테롤, 인지질, 단백질(apo-100)과 결합하여 초저비중 리포단백질(VLDL)로 되어 혈액 내로 분비된다. 혈액 내로 들어온 키로마이크론과 VLDL은 혈관의 내피세포에 존재하는 리포단백질 리파아제에 의해 글리세롤과 지방산으로 분해되며 이때 생성된 지방산은 지방세포로 이동하여 페티 아실코에이로 활성화된 후 글리세롤 3-포스페이트 경로를 거쳐 중성지방으로 합성되어 저장된다.
중성지방의 생합성과 에너지 저장 기능은 장관의 지방 흡수, 리포단백질 조립, 혈장 중성지방의 조절, 지방세포 내 지방 축적, 근육에서의 에너지 대사, 유즙 분비 등에 연관되어 중요한 생리적 기능을 담당하고 있다.
그러나, 중성지방이 장기나 조직에 과도하게 축적이 일어나면 지방간, 비만, 고 중성지방혈증 등을 야기시켜 동맥경화, 당뇨, 대사이상 및 장기의 기능 저하 등의 심각한 질병을 유발한다. 당뇨병환자의 약 1/3에서 혈장 중성지방 농도가 증가되어 있다. 이는 혈당조절이 안된 당뇨병환자에서 두드러지지만 비교적 조절이 잘된 인슐린 비의존형(제 2형) 당뇨병에서도 인슐린 저항성이 심하면 고 중성지방혈증이 발생하는 경우가 있다. 비만증은 제 2형 당뇨병을 수반하며 비만증의 원인들이 매우 다양하기에 제 2형 당뇨병의 발병에 관여하는 기전도 매우 복잡하다. 비만증에서 관찰되는 가장 중요한 대사장애로 고 인슐린혈증과 인슐린저항성이 동반되는 현상이 있다. 이때 혈청 중성지방과 유리 지방산의 증가 및 고혈압도 잘 동반된다.
이 DGAT는 생체의 지방세포, 분화된 3T3-L1 지방세포, 소장내의 장 상피세포, 유선, 골격근, 심근 등 여러 조직에서 발견되고 있으며, 식물, 미코박테리움속과 스트렙토미세스속 같은 미생물, 곰팡이나 곤충에서도 발견되고 있다.
DGAT는 지방세포 분화 시 효소활성이 증가하여 NIH3T3-L1 섬유아세포가 지방세포로 분화되는 동안 DGAT 유전자 발현과 효소활성이 현저히 증가됨을 알 수 있다. 이 효소는 중성지방 합성과 흡수에 관여하며 그 활성은 생체 대사조절 상태에 따라 조절된다. 예를 들어, 세포 내 유리 지방산의 농도가 증가하면 에너지 저장이 쉽게 도와주며 과도한 지방산에 의한 독성을 방어하기 위해 DGAT의 활성은 증가하게 된다. 세포 내 유리 지방산이 부족하면 인지질 합성을 위한 유리 지방산의 이용성을 유지하기 위해 활성이 감소된다. 또한, 이 효소는 인슐린과 아드레날린 등의 호르몬과 티로신키나제 등에 의해서도 조절을 받는 것으로 알려졌다.
DGAT 효소는 1960년 닭의 간에서 처음으로 확인되었으며 막에 걸쳐있는 효소로 분리정제의 어려움으로 연구의 진전을 보지 못하다가, 1998년 포유류 유래 DGAT cDNA가 클로닝됨으로써 중성지방 생합성의 분자생물학적 연구의 기원을 이루게 되었다[Cases et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 13018-13023, 1998].
최근 동정된 DGAT 유전자의 생체 내 기능을 밝히기 위해 Smith 등에 의해 만들어진 DGAT-결핍 쥐로부터 DGAT에 의한 선택적인 중성지방의 합성저해가 비만의 치료에 유용하다는 사실을 시사하는 보고가 있었다[Smith et al. Nature Genetics 25, 87-90, 2000].
DGAT-결핍 쥐는 정상적인 생존과 번식능을 보여주고 있었다. 정상 식이 동안 여전히 중성지방을 합성하고 정상적인 체지방을 유지하고 있는 결과로부터 중성지방은 DGAT의 경로와는 다른 경로에 의해 합성됨을 보여주었다. 흥미롭게도 이들은 고지방 식이에 대하여 정상 쥐는 40 ∼ 50%의 체중 증가를 보인 반면, DGAT-결핍 쥐는 정상 식이 때의 체중증가와 유사한 양상을 보임으로써 고지방 식에 대한 저항성을 보여주었다. 이는 대사율의 증가와 운동량의 증가에 따른 에너지 소비의 증가로 나타났으며 식이 섭취의 감소와는 무관한 것으로 밝혀졌다. 또한, 포도당, 인슐린, 유리 지방산의 혈장 내 농도는 정상 쥐과 유사했으나 DGAT-결핍 쥐의 경우, 인슐린의 감도가 증가하여 더 낮은 포도당과 인슐린의 농도를 나타내는 경향을 보였다.
현재 DGAT 효소저해제의 합성은 미진한 상태이며 천연물로부터 몇 종의 저해제가 보고되어 있는 실정이다. 대부분이 일본의 기타사토 연구소의 Omura 그룹에서 보고한 저해제로 로셀리핀스(roselipins)[Gliocladium roseumKF-1040, IC50; 15∼22 μM], 아미데프신스(amidepsines)[Humicolasp. FO-2942, IC50; 10∼50 μM], 크산토후몰스(xanthohumols)[Humulus lupulus, IC50; 50∼194 μM], 그외 에이코사펜타에노익산(eicosapentaenoic acid), 2-브로모옥타노에이트(2-bromooctanoate)가 보고되어 있을 뿐이다[Tomoda et al. J. Antibiotics 52, 689-694, 1999, Tomoda et al. J. Antibiotics 48,937-941, 1995, Tabata et al. Phytochemistry 46, 683-687, 1997, Rustan et al. J. Lipid. Res. 29, 1417-1426, 1988].
이상의 결과로부터 DGAT 저해활성을 갖는 약물은 비만치료에 사용할 수 있다. 외부로부터 섭취된 중성지방은 췌장에서 분비된 리파제에 의해 지방산과 모노 글리세라이드로 분해되어 장 상피세포를 통해 흡수된 후, DGAT에 의해 중성지방으로 재합성되는데 DGAT의 활성을 억제하는 약물은 중성지방을 재합성하는 단계를 저해하여 지방의 흡수를 억제함으로써 체내로 유입되는 중성지방의 양을 감소시킬 수 있다. 또한, DGAT 저해제는 간, 지방세포, 근육세포 등에서의 중성지방의 생합성과 저장형 중성지방의 축적을 방지하고 이미 축적된 지방의 소비를 촉진시킴으로써 비만치료가 가능할 것으로 기대된다.
이에, 본 발명자들은 한국의 자생식물로부터 DGAT를 억제하는 활성물질을 탐색하는 과정에서 인삼을 탐색하였으며 이로부터 신규 폴리아세틸렌계 화합물을 발견할 수 있었다.
고려인삼은 고유의 중요한 천연자원으로서, 수 천년 전부터 영약 또는 선약으로 동양의학적으로는 물론 인류의 보건을 위해 오늘날까지 널리 사용되고 있는 한국의 대표적인 생약이다. 합성의약품의 부작용과 난치성 질병의 극복에 서양의학이 한계를 보임에 따라, 인삼을 비롯한 생약제에 대한 가치가 새롭게 부각되고있다.
이에, 본 발명자들은 인삼(Panax ginseng C. A. Meyer)으로부터 추출한 DGAT 저해 활성이 있는 신규 폴리아세틸렌계 화합물을 분리 정제하여 그 구조를 결정하고, DGAT 저해활성을 나타내어 상기 화합물들이 비만 치료제로 이용할 수 있는 효능이 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 DGAT 저해 활성이 있는 신규 폴리아세틸렌계 화합물을 제공함에 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 인삼으로부터 DGAT 저해 활성이 있는 신규 폴리아세틸렌계 화합물을 제조하는 방법을 제공함에 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 신규 폴리아세틸렌계 화합물을 유효성분으로 하는 비만억제제를 제공함에 또 다른 목적이 있다.
도 1은 신규 폴리아세틸렌계 화합물인 파낙시논 A의 수소 핵자기공명 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2는 신규 폴리아세틸렌계 화합물인 파낙시논 A의 탄소 핵자기공명 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 신규 폴리아세틸렌계 화합물인 파낙시논 A의 수소-탄소 핵자기공명 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4는 신규 폴리아세틸렌계 화합물인 파낙시논 B의 수소 핵자기공명 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 신규 폴리아세틸렌계 화합물인 파낙시논 B의 탄소 핵자기공명 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 신규 폴리아세틸렌계 화합물인 파낙시논 B의 수소-탄소 핵자기공명 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 신규 폴리아세틸렌계 화합물인 파낙시논 A와 파낙시논 B의 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT)에 대한 저해활성을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 DGAT 저해 활성이 있는 다음 화학식 1로 나타내어지는 신규 폴리아세틸렌계 화합물을 그 특징으로 한다.
상기 화학식 1에서; R은 수소원자이거나 CH3O-를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 DGAT 저해 활성이 있는 상기 화학식 1로 나타내어지는 신규 폴리아세틸렌계 화합물 및 이를 인삼으로부터 제조하는 방법에 관한 것이다.
인삼을 세척 및 분쇄하고, 분쇄된 인삼을 알콜 용매, 바람직하게는 에탄올로 가온 추출한 후 농축하고, 농축물에 에틸아세테이트와 물을 가하여 층 분리시키고, 유기층 만을 분리하여 감압 농축하고, 농축액을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 활성 분획을 얻는다. 상기와 같이 얻어진 활성 분획을 중압 크로마토그래피로 정제하고 최종적으로 고압 액상 컬럼크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 순수한 활성물질을 분리한다. 분리된 활성물질을 핵자기공명 분석 등을 통하여 구조분석을 한 결과, 상기 화학식 1로 결정되었다.
또한, 본 발명에 따라 인삼으로부터 분리 정제된 상기 화학식 1로 표시되는 신규 폴리아세틸렌계 화합물인 파낙시논 A와 파낙시논 B의 DGAT 저해활성을 측정한 결과, IC50은 9.0 ㎍/㎖과 32.0 ㎍/㎖로 나타났다.
DGAT의 작용을 저해하는 이 화합물들은 장내에서 중성지방의 흡수를 저해하여 혈중 중성지방을 강하시키고 간, 지방 세포, 근육 세포 등에서의 중성지방의생합성을 감소시키는 작용을 하기 때문에, 비만치료제로 사용될 수 있다. 그리고, 인삼은 오랫동안 생약 및 식용으로 쓰여왔던 약재로서 이들로부터 추출 분리된 본 발명의 화합물들 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없을 것임을 예상할 수 있다.
본 발명의 DGAT 저해제용 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 폴리아세틸렌계 물질을 유효성분으로 포함하고, 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진자가 용이하게 알 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용이 가능한 담체, 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제제형태는 오일 또는 수성매질중의 용액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 분리 정제된 화합물들을 함유하는 조성물의 투여방법은 경구투여 및 정맥투여가 바람직하고 그 유효량은 경구투영인 경우에는 보통 성인을 기준으로 1회에 50 ∼ 500 ㎎이 바람직하며 정맥투여인 경우에는 10 ∼ 100 ㎎이 바람직하다. 특정환자에 대한 투여용량 수준은 성별, 연령, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 그리고 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 인삼으로부터 신규 폴리아세틸렌계 화합물의 분리 및 정제
본 발명에 사용한 인삼은 4년 근 수삼으로 충청남도 금산의 약령시에서 구입하여 사용하였다. 구입한 4년 근 수삼을 잘 씻어서 녹즙기를 사용하여 분쇄하였다. 15 kg의 분쇄된 인삼에 15 L의 에탄올을 넣어 상온에서 24시간 침지한 후 교반하여 여과지를 이용하여 액상과 고체부분을 분리하였다. 액상을 모아서 감압 하에서 농축한 후 2 L의 에틸아세테이트를 넣어 교반하여 물 층과 유기용매 층으로 분리하고 3회 추출하여 유기 용매 층을 모아 감압 농축하였다. 물질을 추출하는 과정에서in vitroDGAT 활성시험 결과 유기용매 층에 DGAT의 억제 활성이 있었다. 이 유기용매 층을 감압하에 농축 건조하여 50 g의 황갈색 유성물질을 얻어 에탄올에 적당히 녹여 실리카겔[Merck, 상품명:9385]에 유성물질을 흡착 건조시킨 후 n-헥산에 에틸아세테이트의 섞임 비율을 증가 변화시켜(100 : 1부터 10 : 1로 변화) 흘려주면서 물질을 분리하였다. 같은 방법으로 2번의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 활성 분획을 얻고 중압 크로마토그래피로[n-헥산 : 클로로포름(90 : 10), 유속 : 5 ㎖/min, UV : 254 nm]로 정제하고 최종적으로 고압액상 컬럼크로마토그래피를 이용하여 순수한 활성물질 2종을 정제하였다. 이하 상기 2종의 DGAT 효소 저해활성물질을 화합물 1과 화합물 2라 한다. 이때 분리용 고압액상 컬럼크로마토그래피 컬럼으로는 YMC-J'sphere ODS-H80(250 ×20 mm)를 사용하였으며 활성물질들은 88% 에탄올과 12% 증류수인 혼합용매로 분당 7 ㎖로 용출시켰고, UV(254 nm)에서 검출하였다. 최종적으로 분리된 순수한 활성 물질을 화합물 1의 경우 500 ㎎, 화합물 2의 경우 200 ㎎의 수율로 얻었다.
실시예 2: 분리정제된 활성물질의 구조분석
고압액상 컬럼크로마토그래피에 의해서 최종적으로 분리 정제된 화합물 1을 자외선-가시광선 분광기[시마주(Shimadzu)사, UV-265]를 이용하여 측정한 결과, 210, 240, 253, 266, 280 nm에서 최대흡수를 보였다. 최대 IR 흡광도는 비율 기록 적외선 분광기(Bio-Rad Digilab Division, FTS-80)로 측정하였다. 그 결과 컨쥬게이트 삼중 결합(conjugated triple bonds, (2235 cm-1))과 카보닐기(carbonyl group, (1644 cm-1))의 존재가 추정되었다.
VG70-SEQ 질량분석기를 이용하여 High resolution MS를 측정하여 [M+H]+가 261.1852로 측정되었고, 계산식에서 261.1855로 계산되었으므로 활성물질은 분자량 260과 분자식 C17H24O2로 결정하였다.
핵자기공명 분석은 활성물질 시료 10 ㎎을 완전 건조하여 C6D6에 녹여 5 mm NMR 튜브에 넣고 바리안(Varian) 기종으로 분석하였으며, 수소 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR)은 300 MHz로, 탄소 핵자기 공명 스펙트럼(13C-NMR)은 75 MHz로 측정하였다. 물질의 구조에는 수소가 24개, 탄소가 17개의 존재가 추정되었으며, DEPT(Distortionless enhancement by polarization transfer) 스펙트럼에서 2개의 메틸(methyl), 8개의 메틸렌(methylene), 2개의 옥시겐-베아링 메틴(oxygen-bearing metine), 4개의 컨쥬게이트 아세틸레닉(conjugated acetylenic)탄소, 1개의 카보닐(carbonyl) 탄소의 존재가 추정되었다. 수소 핵자기 공명의 고 자장영역(δ1.13 - 1.29)에서는 구조중의 메틸렌(methylene)들에 의하여 겹쳐진 신호들로 나타나 연결된 상태를 직접 결정할 수 없었다. 활성물질의 구조에서 δ 2.70 (1H, ddd,J=4.0, 5.7, 6.6 Hz) 와 δ 2.55 (1H, m)는 에폭시 프로톤(epoxy proton)의 존재, δ 2.17 (1H, dd,J=5.7, 18.0 Hz) 와 δ 1.92 (1H, dd,J=6.6, 18.0 Hz)는 메틸렌 프로톤(methylene proton)이 삼중결합과 에폭사이드(epoxide) 사이에 존재, δ 1.13 δ 1.29 는 12 메틸렌 프로톤(methylene proton)의 존재, δ 2.06 (2H, q,J=7.5 Hz)은 카보닐(carbonyl) 탄소와 컨쥬게이트 메틸렌(conjugated methylene) 수소 옆에 존재, δ 0.79 (3H, t,J=7.5 Hz, 1-H) 와 0.90 (3H, t,J=6.9 Hz, 17-H)는 터미널 메틸(terminal methyl)기가 존재하고 있음이 추정되었다. DEPT와 HMQC 스펙트럼으로 수소와 연결된 탄소의 형태와 위치를 부분적으로 추정하였고,1H-1H COSY(Correlated spectroscopy) 실험을 통하여 물질의 부분구조를 추정하였다.
본 발명의 활성물질의 수소 핵자기 공명에서 (300 MHz, C6D6): δ= 0.79 (3H, t,J=7.5 Hz, 1-H), 0.90 (3H, t,J=6.9 Hz, 17-H), 1.13-1.29 (12H, bm, 11-H 16-H), 1.92 (1H, dd,J=6.6, 18.0 Hz, 8-Ha), 2.06 (2H, q,J=7.5 Hz, 2-H), 2.17 (1H, dd,J=5.7, 18.0 Hz, 8-Hb), 2.55 (1H, m, 10-H), 2.70 (1H, ddd,J=4.0, 5.7, 6.6 Hz, 9-H)이 나타났으며, 탄소 핵자기 공명에서 (75 MHz, C6D6):d= 8.09 (q, C-1), 14.68 (q, C-17), 20.15 (t, C-8), 23.39 (t, C-16), 27.16 (t, C-11),28.11 (t, C-12), 29.91 (t, C-13), 30.02 (t, C-14), 32.48 (t, C-15), 39.11 (t, C-2), 53.91 (d, C-9), 56.69 (d, C-10), 66.41 (s, C-6), 74.00 (s, C-5), 74.81 (s, C-7), 85.37 (s, C-4), 186.40 (s, C-3)이 나타났으므로1H,13C, COSY, HMQC 스펙트럼을 종합적으로 분석하여 구조를 결정한 결과, 화합물 1의 구조는 상기 화학식 1에서 R이 수소원자인 것으로 결정하였고, 본 발명에서 분리된 신규 화합물 1을 파낙시논 A(panaxynone A)라고 명명하였다[도 1, 2 3]
또한, 화합물 2의 경우, 화합물 1과 매우 유사한 자외 분광광도를 보였으며 전형적인 폴리아세틸렌계 물질의 양상을 띠고 있었다. VG70-SEQ 질량분석기를 이용하여 FAB-MS를 측정하여 [M+H]+가 291로 측정되었고, 수소 핵자기 공명과 탄소 핵자기 공명으로부터 이 화합물은 분자량 290과 분자식 C18H26O3로 결정하였다.
핵자기 공명 분석은 활성물질 시료 10 ㎎을 완전 건조하여 C6D6에 녹여 5 mm NMR 튜브에 넣고 바리안(Varian) 기종으로 분석하였으며,1H-NMR은 300 MHz로,13C-NMR은 75 MHz로 측정하였다. 물질의 구조에는 수소가 26개, 탄소가 18개의 존재가 추정되었으며, DEPT 스펙트럼에서 1개의 메틸(methyl), 9개의 메틸렌(methylene), 2개의 옥시겐-베아링 메틴(oxygen-bearing metine), 4개의 컨쥬게이트 아세틸레닉(conjugated acetylenic) 탄소, 1개의 카보닐(carbonyl) 탄소, 1개의 메톡시(methoxy) 탄소의 존재가 추정되었다. 수소 핵자기 공명의 고 자장영역(δ1.13 - 1.29)에서는 구조중의 메틸렌(methylene)들에 의하여 겹쳐진 신호들로 나타나 연결된 상태를 직접 결정할 수 없었다. 활성물질의 구조에서 δ 2.68 (1H, m) 와 δ 2.53 (1H, m)은 에폭시 프로톤(epoxy proton)의 존재, δ 2.14 (1H, dd,J=5.4, 18.0 Hz)와 δ 1.87 (1H, dd,J=6.0, 18.0 Hz)은 메틸렌 프로톤(methylene proton)이 삼중결합과 에포시드(epoxide) 사이에 존재, δ 1.13 ∼ δ1.29는 12 메틸렌 프로톤(methylene proton)의 존재, δ 3.33 (2H, t,J=6.0 Hz)는 메톡실 그룹에 바로 붙어있는 1개의 메틸렌 존재, δ 2.38 (2H, t,J=6.0 Hz)는 1개의 메틸렌이 카보닐(carbonyl) 탄소와 컨쥬게이트 메틸렌(conjugated methylene) 수소 옆에 존재, δ0.90 (3H, t,J=6.9 Hz, 17-H)은 터미널 메틸(terminal methyl)기가 존재, δ2.96 (3H, s)은 1개의 메톡시가 구조내에 존재하고 있음이 추정되었다. DEPT와 HMQC 스펙트럼으로 수소와 연결된 탄소의 형태와 위치를 부분적으로 추정하였고,1H-1H COSY 실험을 통하여 물질의 부분구조를 추정하였다.
본 발명의 활성물질의 수소 핵자기 공명에서 (300 MHz, C6D6): δ= 0.90 (3H, t,J=6.9 Hz, 17-H), 1.13 ∼ 1.29 (12H, bm, 11-H∼16-H), 1.87 (1H, dd,J=6.0, 18.0 Hz, 8-Ha), 2.14 (1H, dd,J=5.4, 18.0 Hz, 8-Hb), 2.38 (2H, t,J=6.0 Hz, 2-H), 2.53 (1H, m, 10-H), 2.68 (1H, m, 9-H), 3.33 (2H, t,J=6.0, 1-H), 2.96 (3H, s, 1-OCH3)이 나타났으며, 탄소 핵자기 공명에서 (75 MHz, C6D6): δ= 14.63 (q, C-17), 20.13 (t, C-8), 23.39 (t, C-16), 27.14 (t, C-11), 28.08 (t, C-12), 29.90 (t, C-13), 30.01 (t, C-14), 32.47 (t, C-15), 45.96 (t, C-2), 53.85 (d,C-9), 56.67 (d, C-10), 58.70 (q, 1-OCH3), 66.42 (s, C-6), 67.42 (t, C-1), 74.02 (s, C-5), 75.20 (s, C-7), 85.67 (s, C-4), 184.20 (s, C-3), 이 나타났으므로1H,13C, COSY, HMQC, HMBC 스펙트럼을 얻어 종합적으로 분석하여 구조를 결정한 결과 화합물 2의 구조는 상기 화학식 1에서 R이 CH3O-로 결정하였고, 본 발명에서 분리된 신규 화합물 2를 파낙시논 B(panaxynone B)라고 명명하였다[도 4, 5 및 6].
실시예 3: 파낙시논 A와 파낙시논 B의 DGAT 활성 검정
효소원으로는 흰쥐(Male Sprague -Dawley rat, 250 ∼ 300 g)의 간을 분리하여 완충액 A(0.25 M sucrose, 1.0 mM EDTA, 10 mM Tris-HCl. pH 7.4)로 세척하고 테프론봉의 유리균질기로 균질화하였다. 균질액을 14,000 ×g에서 4 ℃, 15분 동안 원심분리하여 상등액을 얻었다. 이 상등액을 다시 100,000 ×g에서 4 ℃, 1 시간동안 원심분리하였다. DGAT가 포함된 마이크로솜의 분리를 위해 침전물에 버퍼 B(0.25 M sucrose, 10 mM Tris-HCl. pH 7.4)를 가하여 100,000 ×g에서 4 ℃, 1시간동안 다시 원심분리하여 생성된 침전물에 buffer B(4 ㎖)를 가해 용해시키고 표준물질로 소의 혈청 알부민(bovine serum albumin)을 사용하여 Lowary 방법으로 단백질의 농도를 결정하였다. 용액은 10 ㎎/㎖의 농도로 희석하고 분주하여 -70 ℃에서 보관하여 사용하였다.
DGAT 효소활성 측정은 다음과 같은 방법을 사용하였다. DGAT 효소원으로랫(rat)의 마이크로좀 단백질과 기질로서 1,2-디아실글리세롤과 [14C]팔미토일-코에이를 사용하여 생성된 [14C]트리아실글리세롤의 방사능의 양을 측정하였으며 그 과정을 간단히 기술하면 다음과 같다.
반응액은 175 mM Tris-HCl(pH 8.0), 20 ㎕의 소의 혈청 알부민(10 ㎎/㎖), 8 mM의 MgCl2, 30 μM의 [14C]팔미토일 코에이(0.02 μCi, Amersham), 200 μM의 1,2-디올레오일 글리세롤을 포함하였다. 여기에 메탄올 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹인 시료액 10.0 ㎕을 가하고 100 ∼ 200 ㎍의 마이크로좀 단백질을 넣은 다음 25 ℃에서 10분간 반응시킨 후, 반응 종결액(2-프로판올 / 헵탄 / 물 = 80 / 20 / 2, v/v/v) 1.5 ㎖을 가하여 반응을 정지시켰다. 생성된 [14C]트리아실 글리세롤을 분리하기 위하여 1 ㎖의 헵탄과 0.5 ㎖의 H2O를 가하여 진탕한 후 상층액 1 ㎖을 취하고 여기에 2 ㎖의 알칼리성 에탄올 용액(에탄올 / 0.5 N 수산화 나트륨 / 물 = 50 / 10 / 40, v/v/v)을 가하여 진탕하였다. 상층액 0.65 ㎖을 취하여 LSC(liquid scintillation counter)로 방사능의 양을 측정하고 다음 수학식 1로 DGAT의 저해활성을 계산하였다.
T : 효소반응액에 시료를 넣어 시험구의 cpm 값
C : 효소반응액에 시료를 넣지 않은 대조구의 cpm 값
B : 효소원을 넣지 않고 시료를 넣은 대조구의 cpm 값
파낙시논 A와 파낙시논 B의 아실 코에이: 디아실글리세롤 아실 트란스퍼라제 저해율을 측정한 결과, 파낙시논 A는 DGAT의 활성을 50% 저해하는 농도, 즉 IC50가 9.0 ㎍/㎖로 측정되었고 활성물질의 분자량이 260이었으므로 IC50가 34.6 μM로 계산되었다. 파낙시논 B의 경우 32.0 ㎍/㎖로 측정되었고 활성물질의 분자량이 290이었으므로 IC50가 110.3 μM로 계산되었다[도 7].
실시예 4: 비만 억제 활성 확인
활성물질의 비만 관련in vivo활성을 검색하기 위하여 시험동물은 주문용 실험동물사료(제일사료)로 자유급여주문용 실험동물사료(제일사료)로 자유급여실험동물 사육장에서 ZDF (fa/fa, Hanlan, USA) 3주령 래트를 1주일간 순화검역을 실시한 실험동물로 건강하다고 인정된 개체만을 실험재료로 사용하였다. 4주령 rat의 평균중량은 123 ±2 g으로 사육환경은 일반적으로 실험동물 사육장의 배리어 시스템(barrier system) 환경규정(온도: 23 ±1 ℃, 습도: 55 ±5%, 환기회수: 15회/1시간, 조명시간: 점등 12시간/소등 12시간, 조도: 150 ∼ 300 lux, 암모니아 취기: 200 ppm 이하, 소음: 60 db 이하, 기류: 0.1 m 이하/초)을 적용하였으며 와이어 케이지(wire cage)[rat용, 410 ×220 ×200 mm]를 이용하여 케이지당 4마리를 수용하여 사육하였다. 급수는 121 ℃에서 20분간 고압증기 멸균된 탭워터(tab water)를, 사료는 멸균된 주문용 콜레스테롤 부가 실험동물사료[Oriental. Co .Ltd. Japan]로 자유 급여하였다.
한국 인삼으로부터 분리한 파낙시논 A의 비만억제에 활성 효과를 시험하기 위하여 시험 동물에 10 mg/kg/day로 활성물질을 투여하고 56일간 시험하였다. 주문용 콜레스테롤 부가 실험동물사료와 활성물질을 투여하다가 21일 이후부터 사료는 주문용 콜레스테롤 부가 실험동물사료에서 주문용 실험동물사료(제일사료)로 바꾸어 자유 급여하면서 활성물질을 10 mg/kg/day로 투여하며 실험동물의 체중을 측정하였다. 실험 공시험으로 활성물질은 투여하지 않은 동물군의 체중과, 주문용 콜레스테롤 부가 실험동물사료와 활성물질을 투여하다가 21일 이후부터 주문용 실험동물사료(제일사료)로 바꾸어 자유 급여하였고, 활성시험은 주문용 콜레스테롤 부가 실험동물사료를 투여하다가 21일 이후부터 사료는 주문용 콜레스테롤 부가 실험동물사료에서 주문용 실험동물사료(제일사료)로 바꾸어 자유 급여하면서 활성물질을 시험시작부터 계속하여 10 mg/kg/day로 투여하며 시험한 실험동물의 체중이다.
공시험 동물군의 체중과 비교하여 활성물질투여 동물군에서는 활성물질을 초기부터 계속하여 10 mg/kg/day로 투여하며 시험한 실험동물의 체중은 1주일간격의 비교결과에서 공시험과 비교하여 초기 1주 후부터 6.5%, 8.6%, 8.4%, 8.5%, 8.7%, 10.5%, 13%, 7.9% 정도 체중의 감소를 보였으며, 8주의 동물시험결과에서 체중의 감소는 보였으나 실험동물의 외견상 어떠한 독성의 징후도 나타나지 않았다.
실시예 5: 고 중성지방혈증 치료 효과 확인
공시험 동물군과 비교하여 활성물질투여 동물군에서는 활성물질을 초기부터 계속하여 10 mg/kg/day로 투여하며 시험하였다. 8주 후의 동물시험의 혈액학적 시험결과에서 실험동물의 혈액중 중성지방의 양은 공시험에서는 중성지방이 87 ㎎/㎗ 이었고 활성물질투여 동물군에서는 70 ㎎/㎗로 중성지방이 19.5% 감소하였다. 8주의 동물시험결과에서 혈중의 중성지방과 체중의 감소는 보였으나 실험동물의 외견상 어떠한 독성의 징후도 나타나지 않았다.
실시예 6: 분말제의 제조
유효성분(인삼으로부터 추출한 폴리아세틸렌계 화합물), 옥수수 전분, 카르복시 셀룰로오스 등을 잘게 부숴 혼합하여 분말을 제조하였다. 경질 캡슐에 상기 분말을 넣어 캡슐당 유효성분이 50 ∼ 100 ㎎ 충전되도록 캡슐제를 제조하였다.
실시예 7: 독성시험
본 발명의 파낙시논 A와 파낙시논 B에 대하여 독성실험을 다음과 같이 수행하였다.
파낙시논 A와 파낙시논 B 각각을 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)에 용해하고 물로 희석한 후 이를 마우스(군당 10마리)에 각각 100 ㎎/㎏을 투여한 다음 7일간 관찰하였으나 사망하는 쥐는 없었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 인삼으로부터 DGAT 활성을 억제하는 신규 폴리아세틸렌계 화합물들을 분리, 정제하여 중성지방이 체내에 흡수되는 것과 간, 지방 세포, 근육 세포 등에서의 중성지방의 생합성을 저해하여 혈중 중성지방을 강하시키고 중성지방의 장기 내 축적을 억제함으로써 체중을 감소시켜 비만과 고 중성지방 혈증의 치료에 이용할 수 있는 효과가 있으므로 의약분야의 산업상 매우 유용하다.

Claims (5)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 폴리아세틸렌계 화합물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서; R은 CH3O-를 나타낸다.
  2. 1) 인삼 분쇄물을 알콜 용매로 추출하는 단계;
    2) 상기 추출액을 농축한 후 농축물에 에틸아세테이트와 물을 가하여 층 분리하는 단계; 및
    3) 상기 분리된 유기용매 층만을 감압 농축하여 크로마토그래피로 분리 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 폴리아세틸렌계 화합물의 제조방법.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서; R은 CH3O-를 나타낸다.
  3. 삭제
  4. 다음 화학식 1로 표시되는 폴리아세틸렌계 화합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 비만억제제.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서; R은 CH3O-를 나타낸다.
  5. 다음 화학식 1로 표시되는 폴리아세틸렌계 화합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 고 중성지방혈증 치료제.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서; R은 수소원자이거나 CH3O-를 나타낸다.
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