KR101052594B1 - 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 저해활성을 갖는감초 추출물, 이의 용매분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 감초 추출물, 이의 용매분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 중성지방 흡수와 생합성 저해 활성을 나타내는 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 저해활성을 갖는 감초추출물, 이의 분획물 또는 감초에서 분리한 활성 화합물을 함유하는 중성지방 흡수대사이상에 의한 질병의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
감초, 추출물, 분획물, 그라브롤, 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제, 중성지방, 비만, 고지혈증
Description
본 발명은 감초 추출물, 이의 용매분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 중성지방 흡수와 생합성 저해 활성을 나타내는 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 저해활성을 갖는 감초 추출물, 이의 분획물 또는 감초에서 분리한 활성 화합물을 함유하는 중성지방 흡수대사이상에 의한 질환의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
순환기질환의 사망률은 전체 사망률 중 상위를 차지하고 있으며 미국 전체 사망원인의 약 30%를 순환기질환이 차지하고 있으며, 국내의 경우 2007년 사망연보에 의하면 순환기질환에 의한 것으로 사망률 수위를 차지하고 있으며 계속 증가 추세에 있어 이에 따른 의약품의 개발이 요구되고 있다, 현재 임상적으로 사용되고 있는 순환기질환 치료제로는 체내에서 cholesterol이 생합성되는 과정 중간단계의 효소 저해제가 임상적으로 사용되고 있으나, 보다 사용에 제한사항이 없고, 작용기 작이 확실하며 부작용이 적은 새로운 순환기질환 치료제의 개발이 요구되고 있다.
많은 연구자들에 의하여 혈중 cholesterol농도를 낮추기 위한 의약품개발을 위하여 간에서 합성되는 cholesterol합성 중간단계를 저해하는 활성물질 탐색 연구에서 많은 진전을 보았는데 그 중에 Acetoacetyl-CoA가 3-hydroxy-3-methyl glutaryl -CoA가 되는데 관여하는 HMG-CoA syntase의 저해활성 연구로 저해활성물질이 보고되었다. 그리고 간장에서 cholesterol의 생합성 중간 과정 중 HMG-CoA가 Mevalonate로 환원되는데 관여하는 HMG Co-A 환원효소를 저해하는 활성물질은 현재 혈청 cholesterol농도를 낮추는 임상 의약품이 개발되었는데 compactin의 생물학적 변형 유도체인 pravastatin과 simvastatin이 가장 높은 시장 점유율과 신장률을 보이고 있다. 중성지방의 생합성과 에너지 저장 기능은 장관의 지방 흡수, 리포단백질 조립, 혈장 중성지방의 조절, 지방세포 내 지방 축적, 근육에서의 에너지 대사, 유즙 분비 등에 연관되어 중요한 생리적 기능을 담당하고 있다. 그러나, 중성지방이 장기나 조직에 과도하게 축적이 일어나면 지방간, 비만, 고 중성지방혈증 등을 야기시켜 동맥경화, 당뇨, 대사이상 및 장기의 기능 저하 등의 심각한 질병을 유발한다. 당뇨병환자의 약 1/3에서 혈장 중성지방 농도가 증가되어 있다. 이는 혈당조절이 안된 당뇨병환자에서 두드러지지만 비교적 조절이 잘된 인슐린 비의존형(제 2형) 당뇨병에서도 인슐린 저항성이 심하면 고 중성지방혈증이 발생하는 경우가 있다. 비만증은 제 2형 당뇨병을 수반하며 비만증의 원인들이 매우 다양하기에 제 2형 당뇨병의 발병에 관여하는 기전도 매우 복잡하다. 비만증에서 관찰되는 가장 중요한 대사장애로 고 인슐린혈증과 인슐린저항성이 동반되는 현상이 있다. 이때 혈 청 중성지방과 유리 지방산의 증가 및 고혈압도 잘 동반된다.
비만의 원인은 에너지의 과잉으로 나타나는 증상으로서 에너지 섭취가 소비량보다 많거나 소비량이 섭취량 보다 지나치게 적으면 과잉된 에너지는 지방으로 축적되어 체지방 비율이 비정상적으로 높아져 지질 대사이상이 유발되어 비만화 되어지는 현상으로 비만은 고혈압이나 심혈관계질환, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 골관절염, 불임, 위식도 역류, 뇨실금 등의 원인이 되며 유방암이나 대장암과 같은 암발생의 빈도를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 특히 여성 비만은 성호르몬 대사의 이상과 식욕중추의 이상을 일으켜 월경에 이상이 생기기 쉬우며 자궁의 기능이 약해 난소기능에 장애를 불러 임신에 어려움을 겪기도 한다. 비만 여성은 폐경 후 일반 여성보다 자궁내막암이 잘 걸리며 당뇨병이나 고혈압 증세가 함께 올 때는 발병률이 더 높다는 보고도 있으며, 비만여성의 경우 배란에 장애가 오고 무월경이 나타나며 여성호르몬의 농도가 감소돼 성인 여성의 체중이 늘면 유방암의 위험이 증가된다는 보고도 있다. 그러므로 비만은 산업화된 사회에 있어서 위험요인으로 부각되고 있다. 이와 같은 이유로 비만에 관련된 많은 연구가 진행되어 왔으나 비만관련 대사는 매우 복잡하여 부분적인 작용 기작 만 밝혀졌다.
최근 연구에서 중성지방대사가 여러 가지 대사성질환에 관련되고 있다는 연구 결과가 있어 앞으로의 의약품개발에 아주 중요할 것으로 예측되었다.
디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제(Diacyl CoA:glycerol acyltransferase, 이하 DGAT라 약칭함)는 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate) 경로의 트리글리세라이드(Triglyceride)가 되는 과정에 관여하는 효소 로서, 1,2-디아실글리세롤(sn-1,2-diacylglycerol)과 지방 아실코에이(Fatty acyl CoA)를 기질로 사용하여 트리글리세라이드 중성지방을 합성하는 역할을 한다. 체내에서 사용되는 중성지방은 외부로부터 섭취는 경우에는 췌장에서 분비된 리파제(lipase)에 의해 지방산(fatty acid)과 모노글리세라이드(monoglyceride)로 분해되어 장의 상피세포를 통해 흡수된 후, DGAT에 의해 트리글리세라이드로 재합성된다. 그리고 체내 중성지방의 생합성은 간과 지방조직의 글리세롤 3-포스페이트 경로와 소장의 장 상피세포에서의 모노아실글리세롤 경로를 통해 이루어지며, 트리글리세라이드 생합성 과정에 관여하는 효소인 DGAT의 선택적 저해에 의한 중성지방의 흡수를 저해한다. 체내에서 트리글리세라이드 생합성의 저해는 비만, 고중성지방혈증, 고지혈증, 동맥경화, 지방간 등과 같은 중성지방 흡수와 대사이상에 의한 질병의 예방과 치료에 효과적인 것으로 보고되고 있다(Chen HC, et al., Trends Cardiovasc. Med., 10, pp188-192, 2000; Farese Jr. et al., Curr. Opin. Lipidol., 11, pp229-234, 2000). 최근 연구에 의하면 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia)은 관상동맥질환(coronary heart disease)의 주요한 요인으로 밝혀졌으며 중성지방(triglyceride)을 낮추고 HDL 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol)을 높여 줌으로써 관상동맥질환의 발병율을 감소시킨다고 보고도 있다(Rubins et al., New Engl. J. Med., 341, pp410-418, 1999). 체내에서 혈중 중성지방의 농도 증가는 췌장염이 발생한 질병상태에서 일어날 수 있다. 지방대사의 장애(지방이영양증, lipodystrophy)는 고중성지방혈증 뿐만 아니라 체지방의 손실, 심각한 당뇨, 비 이상적 식탐, 간, 비장, 췌장 및 신장의 비대를 포 함하는 질병을 수반하며 인슐린 저항성과 고혈당성의 증상도 수반한다.
DGAT는 생체의 지방세포, 소장내의 상피세포, 유방의 유선, 골격근 및 심장근육조직, 그리고 몇몇의 식물과 미코박테리움속 및 스트렙토미세스 속의 미생물, 곰팡이 및 곤충에서 발견되어 보고되었다. 연구자에 의하여 DGAT는 중성지방 합성과 흡수에 관여하며 장관 내에서의 지방 흡수, 리포단백질의 합성, 혈장 중성지방의 조절, 지방세포 내 지방 축적, 근육에서의 에너지 대사, 유즙의 분비 등과 연관되어 중요한 생리적 기능을 담당하고 있고 그 활성은 생체 대사조절 상태에 따라 조절된다고 보고되었다(Lau TE et al.; Lipids, 31, pp277-283, 1996). 그리고 DGAT 유전자의 생체 내 기능을 밝히기 위해, Smith등에 의해 만들어진 DGAT결핍 쥐로부터 DGAT에 의한 선택적인 중성지방의 합성저해가 고중성지방혈증과 비만의 치료에 유용하다는 보고도 있었다(Smith et al.; Nature Genetics, 25, pp87-90, 2000).
현재까지의 연구결과로 DGAT 효소저해제는 소수의 화학 합성품이 알려져 있으며, 천연물로부터 분리된 활성물질이 몇 종이 보고되어 있다. 국외의 경우, 일본의 키타사토 연구소의 오무라(Omura) 그룹에서 보고한 DGAT 효소저해제로 로셀리핀 (roselipins) [Gliocladium roseum KF-1040, IC50; 15-22 μM], 아미뎁신 (amidepsines) [Humicola sp. FO-2942, IC50; 10-50 μM]과 크산토후몰 (xanthohumols) [Humulus lupulus, IC50; 50-194 μM], 이코사펜타에노익산(eicosapentaenoic acid), 2-브로모옥타노에이트(2-bromooctanoate)이 보고되어 있다(Tabata et al.; Phytochemistry, 46, pp683-687, 1997; Rustan et al.; J. Lipid. Res., 29, pp1417-1426, 1988).
국내의 경우, 비만과 고지혈증 등의 중성지방의 흡수와 대사이상에 의한 질병의 분자표적으로 연구는 인삼으로부터 비만억제활성을 갖는 신규물질을 보고한 바 있으며(대한민국 특허 출원번호 2001-75636, 출원일자 2001. 12. 1), 생약자원인 오수유와 단삼으로부터 분리한 퀴놀론 알칼로이드와 탄시논계 물질이 보고되었다 ( Ko et al., Arch. Phar. Res., 25, pp446-448, 2002).
한편, 감초 (Glycyrrhiza glabra Fisch)는 국내에서 재식하며 시베리아, 몽고 중국북부에 분포하며 여러해살이풀로 높이 1m가량 꽃은 연한자주색으로 7~8월에 잎겨드랑이에 총상꽃 5개로 갈라진다 열매는 협과로 납작한 선형이며 길이 3~4cm, 너비 8mm가량이고 겉에 털이 없다.뿌리를 감초라하며 비위허약, 발열 인후종통, 위궤양,약물중독을 치료한다. 배기환 , 한국의 약용식물, pp252, 2000, (주) 교학사, 서울).
이에, 본 발명에서 천연자원인 감초로부터 DGAT를 억제하는 활성물질을 탐색하는 과정에서 그라브롤을 발견하였고, 상기 화합물 및 추출물이 DGAT활성 저해활성이 있음을 확인하고 동물실험을 통해 비만, 고중성지방혈증, 고지혈증 등과 같은 중성지방 흡수 및 대사 이상에 의한 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 감초 추출물, 이의 용매분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물을 유효성분으로 포함하는 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 감초로부터 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 저해활성이 있는 화합물을 분리하는 방법을 제공하는 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 감초 추출물 또는 이의 용매분획물을 유효성분으로 포함하는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제는 트리글리세라이드 생합성의 저해활성을 갖는다.
본 발명에서, 상기 감초 추출물은 물, 에탄올, 메탄올과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 에탄올로 추출한 것을 포함한다. 또한, 본 발명에 있어서, 상기 추출물에는, 추출처리에 의해 얻어 지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물 중 어느 하나도 포함하는 것으로 한다.
본 발명에서, 감초 추출물의 용매분획물은 상기 감초 추출물을 에틸아세테이트, 클로로포름과 같은 비극성용매, 바람직하게는 에틸아세테이트로 분획하여 얻은 것이다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 감초 추출물 또는 이의 용매분획물을 유효성분으로 포함하는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물을 유효성분으로 포함하는 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환으로는 비만, 고중성지방혈증, 고지혈증, 관상동맥질환, 지방간, 간손상, 동맥경화증 또는 동맥경화증으로 인한 합병증을 들 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물을 제공한다:
본 발명에서, 상기 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제는 트리글리세라이드 생합성의 저해활성을 갖는다.
본 발명에서, 상기 화학식 1의 화합물은 감초로부터 분리정제하여 얻을 수도 있지만 이에 제한되지 않고, 다른 원료로부터 추출분리정제하여 얻을 수도 있다. 또한, 본 발명 화학식 1의 화합물은 공지의 합성 방법에 의해 제조될 수도 있고, 시판되는 시약을 사용할 수도 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물을 유효성분으로 포함하는 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환으로는 비만, 고중성지방혈증, 고지혈증, 관상동맥질환, 지방간, 간손상, 동맥경화증 또는 동맥경화증으로 인한 합병증을 들 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 감초로부터 하기 화학식 1의 화합물을 분리하는 방법을 제공한다:
감초를 물, C1 내지 C4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출하여 감초 추출물을 얻는 단계;
상기 감초 추출물을 에틸아세테이트 및 클로로포름으로부터 선택되는 비극성용매로 분획하여 감초 용매분획물을 얻는 단계;
상기 감초 용매분획물을 용출용매로서 디클로로메탄:메탄올를 1:0 내지 10:1(w/w)의 용매기울기로 사용하여 1차 실리카겔 컬럼크로마토그래피 수행하여 분획하는 단계;
상기 1차 실리카겔 컬럼크로마토그래피 분획물을 용출용매로서 디클로노르말 헥산:에틸아세테이트를 1:0 내지 5:1의 용매기울기로 사용하여 2차 실리카겔 컬럼크로마토그래피 수행하여 분획하는 단계;
상기 2차 실리카겔 컬럼크로마토그래피 분획물을 용출용매로서 메탄올:물을 6:4 내지 100:0의 용매기울기(w/w)로 사용하여 역상크로마토그래피 수행하여 분획하는 단계; 및
상기 역상크로마토그래피 분획물에 대하여 HPLC를 실시하여 화학식 1의 화합물을 분리하는 단계.
[화학식 1]
이하, 본 발명의 구성을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 감초로부터 수득된 DGAT저해활성을 갖는 조추출물 또는 비극성용매 가용추출물을 제공한다.
본 발명은 DGAT 저해활성을 갖는 감초의 조추출물 또는 비극성용매 가용추출물을 유효성분으로 포함하는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 DGAT 저해활성을 갖는 감초의 조추출물 또는 비극성용매 가용추출물을 유효성분으로 포함하는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물을 유효성분으로 포함하는 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
아울러, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 활성 화합물(그라브롤) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 화학식 1의 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p- 톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로아이오딕산 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며 당업계에서 알 려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물을 유효성분으로 포함하는 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에서, 감초 추출물, 이의 용매분획물 또는 이로부터 분리된 화학식 1의 화합물은 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 저해활성을 나타냄으로써, 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환으로는 비만, 고중성지방혈증, 내인성 지혈증, 에탄올 고지혈증, 트리토 지혈증, 아드레날린 지혈증, 메틸우라실 지혈증 등의 다양한 고지혈증, 관상동맥질환, 지방간 또는 간손상, 동맥 경화증, 동맥경화증으로 인한 합병증 등을 포함한다.
DGAT 활성을 저해하면 장내로의 중성지방의 흡수가 저해되고, 혈중 중성지방을 강하시키며, 간, 지방 세포, 근육 세포에서 중성지방의 생합성을 감소시키는 작용을 하기 때문에, 본 발명에서 제조한 감초 유래 추출물, 이의 용매분획물 또는 화학식 1의 화합물은 중성지방 흡수와 대사이상에 의한 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 사용한 감초는 오랫동안 사용되어 오던 생약으로 이들로부터 추출 분리된 본 발명의 화합물 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다. 그러므로 본 발명의 감초 추출물, 이의 용매분획물 또는 이로부터 분리된 화학식 1의 화합물은 DGAT 활성을 저해하여 중성지방 흡수와 대사이상에 의한 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 중성지방 흡수 또는 대사이상 질환 예방 및 치료용 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물, 용매분획물 또는 화학식 1의 화합물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
본 발명의 중성지방 흡수와 대사이상 치료용 약학조성물은 감초 추출물, 이의 용매분획물 또는 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하고, 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자가 용이하게 알 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용이 가능한 담체, 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조할 수 있다. 이때 제제 형태는 오일 또는 수성매질 중의 용액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과 립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 임상투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품제제의 형태로 사용될 수 있다.
즉, 본 발명 화학식 1의 화합물은 실제 임상투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화를 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제한다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 화학식 1로 표시되는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 설탕(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제한다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 분리 정제된 화합물을 함유하는 조성물의 투여방법은 경구투여 또는 정맥투여가 바람직하고, 일반적으로 그 유효용량은 경구투여인 경우에는 보통 성인을 기준으로 1회에 10 내지 500 ㎎이 바람직하며, 정맥투여인 경우에는 1 내지 100 ㎎이 바람직하다. 추출물의 경우에는 1 내지 100㎎의 양으로 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 성별, 연령, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
또한, 본 발명은 감초로부터 화학식 1의 화합물을 분리하는 방법을 제공한다.
본 발명에서, 감초로부터 조추출물, 비극성용매 가용분획물 및 화학식 1의 화합물인 그라브롤은 하기와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 감초조추출물은, 건조된 감초를 분말화하여 무게(㎏)의 약 3배 내지 20배, 바람직하게는 약 5배 내지 10배의 물, C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 에탄올로, 20 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃ 추출온도에서 약 1시간 내지 10일, 바람직하게는 약 3일 내지 8일간 냉침, 초음파 추출, 환류 냉각 추출, 바람직하게는 냉침 추출방법을 이용하여 수득한 추출액을 여과, 감압농축함으로써 극성용매 가용추출물인 조추출물을 수득할 수 있다.
본 발명은 상기 추출공정에서 얻어지는 조추출물들을 포함하는 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 비극성 용매 가용 추출물은 상기 조추출물을 증류수에 현탁한 후, 이를 현탁액이 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 에틸아세테이트, 클로로포름와 같은 비극성 용매를 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회 비극성용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다.
상기 본 발명의 화합물은 상기 비극성용매 가용추출물을 가지고 실리카겔 컬럼크로마토그래피와 같은 흡착크로마토그래피를 수행하며, 바람직하게는 실리카겔컬럼에 디클로로메탄:메탄올 1:0 내지 10:1(w/w)비, 그리고 실리카겔컬럼에 디클로노르말 헥산:에틸아세테이트를 1:0 내지 5:1(w/w)비를 갖는 전개용매를 컬럼에 용출시켜 반복 수행하여 분획 후, ODS 컬럼크로마토그래피와 같은 역상크로마토그래피를 메탄올:물 6:4 내지 100:0(w/w)비로 순차적으로 변화시키면서 흘려 분획후 역상 HPLC로 분리함으로써 하기 화학식 1의 화합물을 분리할 수 있다.
[화학식 1]
본 발명에서 사용된 자외선 분광광도 스펙트럼(UV) 기기는 시마즈 UV-260 스펙트로포토미터 (Shimadzu UV-260 spectrophotometer,Shimadzu사)를 사용하였으며, 수소 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR) 기기는 베리안 유니티 300 NMR (Varian UNITY 300 NMR, Varian사)을 사용하였으며, 전자충격 질량분석기(EI-MS)는 휴렛팩커드 5989A (Hewlettpackard 5989A, Hewlettpackard사)을 사용하여 조사하였다.
본 발명에 따른 감초 추출물, 이의 용매분획물 또는 이로부터 분리된 화학식 1의 화합물은, 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 저해활성을 나타냄으로써, 중성지방 흡수 또는 대사 이상에 의한 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 효과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시 예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시 예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 감초로부터 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 저해제의 분리 및 정제
1-1. 감초 주정 조추출물 제조
경동시장에서 구입한 감초 10 ㎏을 세절하여 95% 주정 50 ℓ에 침지시킨 후 실온에서 7일간 방치하여 추출액을 수득하고, 다시 20ℓ의 주정을 가하여 1회 더 추출하였고, 상기 각 추출액을 여과한 후, 여과액을 혼합하였다. 상기 주정 추출물을 감압, 농축 및 건조하여 총 추출물 2000g 정도를 수득하였으며, 이 중 1g을 취하여 효소활성검색을 위한 시료로 사용하였다.
1-2.감초 에틸아세테이트 가용추출물의 제조
상기 총 추출물 2000g을 2ℓ의 증류수에 현탁시킨 다음, 에틸아세테이트 10 ℓ를 가하여 3회 추출하였으며, 디아실 코에이 : 아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 저해 활성이 높은 에틸아세테이트 분획을 수득하였다. 상기 수득한 에틸아세테이트 분획을 감압, 농축하여 에틸아세테이트 가용부 1700g을 수득하였으며, 이 중 1g을 취하여 효소활성검색을 위한 시료로 사용하였다.
실시예 2. 본 발명 활성 화합물의 분리
2-1. 에틸아세테이트 가용추출물의 분획
상기 실시예 1-2의 에틸아세테이트 가용부 17g을 동량의 실리카겔 (230-400 mesh, Art. 9385, Merck사)에 흡착시킨 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(2× 10㎝)를 수행하였다. 이때 용출용매로서 클로로포름 (CHCl3)을 초기 용매(100:1)로 하여 메탄올의 양을 증가시켜 디클로로메탄 : 메탄올 혼합액(1 : 1)까지 극성을 올리면서 9개의 분획을 받았다. 이 분획들을 다이아실 코에이 : 글리세롤 아실트랜스퍼라제 저해활성을 측정하여 그 중에서 가장 저해활성이 높은 분획들을 모아 농축하여 3g을 얻고 2차 실리카겔 컬럼크로마토그래피(2× 10㎝)를 수행하였다. 이때 용출용 매로서 헥산: 에틸아세테이트를 초기 용매(10:1)로 하여 에틸아세테이트의 양을 증가시켜 헥산:에틸아세테이트 혼합액(1 : 6)까지 극성을 올리면서 9개의 분획을 받았다. 이 분획들을 다이아실 코에이 : 글리세롤 아실트랜스퍼라제 저해활성을 측정하여 그 중에서 가장 저해활성이 높은 분획들을 모아 농축하여 1.17g을 얻었다. ODS 컬럼에 메탄올과 물을 6:4~100:0으로 순차적으로 변화시키면서 역상크로마토그래피를 행하여 6개의 분획을 얻었다. DGAT 저해활성이 있는 분획들을 모아 농축하여 195mg을 얻어 최종적으로 HPLC를 실시하여 순수화합물을 얻었다. HPLC Column 은 YMC Jsphere ODS H-80 (4 x 20 mm)를 사용하였으며 용출 용매는 80% MeOH로 유량을 6 ㎖/min로 흘려주었으며 활성물질의 검출은 UV 210 nm에서 행하였다. 디아실 코에이 : 글리세롤 아실트랜스퍼라제효소 저해활성물질(화합물 1)은 32분에 용출되었다.
상기 분리된 화합물 1에 대하여 수소 핵자기 공명 스펙트럼(도 1), 탄소 핵자기 공명 스펙트럼(도 2), 질량분석 스펙트럼(도 3), 수소-탄소 핵자기공명 스펙트럼(도 4) 및 먼거리 간 수소-탄소 핵자기공명 스펙트럼(도 5)을 구하여 구조식을 확인한 결과 하기와 같았다.
(1) 화합물 1 :
실시예 3. 화합물의 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 활성 검정
3-1. DGAT의 활성 측정
본 발명자들은 DGAT의 활성을 측정하기 위해 콜만 등의 방법(Coleman et al, Methods Enzymol., pp98-103, 1992)에 따라 랫트에서 분리한 마이크로좀 단백질을 효소원으로 사용하고, 기질로서 1, 2-디아실글리세롤(Sigma사, D0138)과 [14C]팔미토일-코에이(Amersham사, CFA583)를 사용하여 효소 반응 후 생성된 [14C]트리아실글리세롤의 방사능의 양을 측정하였다. 구체적으로, 반응액(175 mM Tris-HCl(pH 8.0), 20 ㎕의 소의 혈청 알부민(10 ㎎/㎖), 8 mM의 MgCl2, 30 μM의 [14C]팔미토일 코에이(0.02 μCi, Amersham사) 및 200 μM 1,2-디올레오일 글리세롤)에 메탄올 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹인 시료액 10.0 ㎕을 가하고, 분리한 마이크로좀 단백질을 100 내지 200 ㎍을 넣은 다음 25℃에서 10분간 반응시킨 후, 1.5 ㎖의 반 응 종결액 (2-프로판올 / 헵탄 / 물 = 80 / 20 / 2, v/v/v) 을 가하여 반응을 정지시켰다. 상기 반응으로 생성된 [14C]트리아실글리세롤을 분리하기 위하여 1 ㎖의 헵탄 및 0.5 ㎖의 증류수를 가하여 진탕한 후 상등액 1 ㎖을 취하고 여기에 2 ㎖의 알칼리성 에탄올 용액(에탄올 / 0.5 N 수산화 나트륨 / 물 = 50 / 10 / 40, v/v/v)을 가하여 진탕하였다. 상기 진탕액의 상층액 0.65 ㎖을 취하여 LSC (liquid scintillation counter)로 방사능의 양을 측정하고, 아실 코에이:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제의 저해활성은 하기 수학식 1로 계산하였다.
T : 효소반응액에 시료를 넣은 시험구의 cpm 값,
C : 효소반응액에 시료를 넣지 않은 대조구의 cpm 값,
B : 효소원을 넣지 않고 시료를 넣은 대조구의 cpm 값.
상기 방법에 따라 감초로부터 분리 정제된 화학식 1로 표시되는 화합물을 이용하여 DGAT 저해활성을 측정한 결과, DGAT 효소의 활성을 50 % 저해하는 농도 즉 IC50은 8 uM로 나타났다. 대조구로 인삼에서 분리한 파낙시논 A는 IC50가 26.7uM로 측정되었다.
실시예 4. 감초 에탄올 추출물의 동물실험
4-1.감초 에탄올 추출물의 랫트를 이용한 경구투여시의 비만 억제효과 검증
감초 에탄올 추출물을 설치류 랫트를 이용한 시료의 반복 경구투여 시 비만억제효과를 검증하였다. 사용한 동물은 스프라그-도올리(Sprague-Dawley)계 랫트로서 5주령의 동물을 중앙실험동물에서 입수하여 1주간 순화시킨 후 6주령의 동물을 사용하였다. 사용동물의 성은 암컷으로 대조군 3마리, 시험군(용량군) 4마리를 사용하였으며, 대조군에는 비히클(vehicle)로 사용된 5% 트윈 80 (Tween80)을, 시험군에는 5% 트윈 80에 녹인 감초에서 분리한 토루린을 50 ㎎/㎏로 하여 경구로 매일 오후 4시, 하루에 한번 씩 투여하여 20일간 실험하였다. 매일 체중측정을 실시하여 체중을 기준으로 투여량을 산출하였으며, 투여 49일째 되는 날 부검하여 장간막의 지방무게, 복부지방무게, 무게를 측정하였다.
본 시험은 온도 23 ± 3 ℃, 상대습도 50 ± 10%, 조명시간 12시간 (오전 6시-오후 6시), 환기횟수 10-20회/시간. 및 조도 150-300 룩스(Lux)로 설정된 한국생명공학연구원 실험동물동 1079호실에서 사육하였다. 시험자들은 모두 고압증기멸균 (121℃, 20분)된 작업복, 두건, 마스크 및 장갑 등을 착용하고 작업을 실시하였다. 순화, 검역기간 동안에는 폴리카보네이트제 구두통형 사육상자 (260W x 410L x 200H ㎜)에 3마리씩 수용하였다. 투여 및 관찰기간 중에는 와이어사육상자 (205W x 350L x 175H ㎜)에 1마리씩 수용하였다. 시험기간 중 사육상자는 시험번호 및 동물번호를 기입한 라벨지를 붙여 식별하였다.
사료는 방사선 멸균된 (25 kGy, Picolab) 실험동물용 고형사료를, 음수는 상 수도수를 고압멸균기로 멸균시킨 후 물병을 이용하여 자유섭취 시켰다.
대조구와 그라브롤 처리군(50mg/kg)의 체중을 1주일 간격으로 비교한 결과에서, 대조구와 비교하여 그라브롤 처리군의 체중이 초기 1주 후 1주 간격으로 측정하였을 때 2.4%, 2.9%, 2.5%, 3.8%, 4.9%, 8.6%, 8.5%, 8.4% 정도 체중의 감소를 보였다(표 1). 시험이 종료된 8주 후의 동물시험결과에서 투여군에서는 체중의 감소는 보였으나 실험동물의 외견상 어떠한 독성의 징후도 나타나지 않았다.
| Time(weeks) | 그라브롤 투여군 (g) | Control (g) |
| 0 | 123 | 123 |
| 1 | 196 | 201 |
| 2 | 239 | 246 |
| 3 | 279 | 286 |
| 4 | 305 | 318 |
| 5 | 329 | 346 |
| 6 | 341 | 373 |
| 7 | 357 | 391 |
| 8 | 373 | 407 |
실시예 5. 급성 독성 시험
마우스(20± 5 g, 중앙실험동물)를 사용하여 감초 추출물 및 화합물의 급성독성 시험을 실시하였다. ICR계 마우스를 각각 10마리씩 4군으로 나누어 본 발명의 토루린을 각각 100, 250 및 500 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여한 후 2주간 독성여부를 관찰한 결과 3군 모두에서 사망한 예가 한 마리도 없었고 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다.
본 발명에 따른 감초 추출물, 이의 용매분획물 또는 이로부터 분리된 화학식 1의 화합물은, 디아실코에이 : 글리세롤 아실트랜스퍼라제 저해활성이 높으므로 중성지방 흡수 및 대사이상에 의한 질환의 예방 및 치료용 의약품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 감초로부터 분리한 활성 화합물의 수소 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 것이다(300 MHz in CDCl3).
도 2는 감초로부터 분리한 활성 화합물의 탄소 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 것이다(75 MHz in CDCl3).
도 3은 감초로부터 분리한 활성 화합물의 질량분석 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4는 감초로부터 분리한 활성 화합물의 수소-탄소 핵자기공명 스펙트럼을 나타낸 것이다(75 MHz in CDCl3).
도 5는 감초로부터 분리한 활성 화합물의 먼거리 간 수소-탄소 핵자기공명 스펙트럼을 나타낸 것이다(75 MHz in CDCl3).
도 6은 감초 유래 활성 화합물인 그라브롤의 농도에 따른 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 저해 활성을 나타낸 그래프이다.
Claims (12)
- 감초 추출물 또는 이의 용매분획물을 유효성분으로 포함하는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제는 트리글리세라이드 생합성의 저해활성을 갖는, 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 에탄올 추출물인, 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 용매분획물은 에틸아세테이트 분획물인, 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항 기재의 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물:[화학식 1]
- 제 7항에 있어서, 상기 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제는 트리글리세라이드 생합성의 저해활성을 갖는, 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 화합물은 감초로부터 분리된 것인, 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물.
- 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항 기재의 디아실 코에이:글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제용 조성물을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 하기 단계를 포함하는 감초로부터 하기 화학식 1의 화합물을 분리하는 방법:감초를 물, C1 내지 C4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출하여 감초 추출물을 얻는 단계;상기 감초 추출물을 에틸아세테이트 및 클로로포름으로부터 선택되는 비극성용매로 분획하여 감초 용매분획물을 얻는 단계;상기 감초 용매분획물을 용출용매로서 디클로로메탄:메탄올를 1:0 내지 10:1(w/w)의 용매기울기로 사용하여 1차 실리카겔 컬럼크로마토그래피 수행하여 분획하는 단계;상기 1차 실리카겔 컬럼크로마토그래피 분획물을 용출용매로서 디클로노르말 헥산:에틸아세테이트를 1:0 내지 5:1의 용매기울기로 사용하여 2차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 수행하여 분획하는 단계;상기 2차 실리카겔 컬럼크로마토그래피 분획물을 용출용매로서 메탄올:물을 6:4 내지 100:0의 용매기울기(w/w)로 사용하여 역상크로마토그래피 수행하여 분획하는 단계; 및상기 역상크로마토그래피 분획물에 대하여 HPLC를 실시하여 화학식 1의 화합물을 분리하는 단계.[화학식 1]
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