JP6620096B2 - ピラノクロメニルフェノール誘導体、及び代謝症候群または炎症疾患治療用医薬組成物 - Google Patents
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Description
チ(88cm)以上腹部肥満、中性脂肪(triglycerides)150mg/dL以上、HDLコレステロールが男性40mg/dL、女性50mg/dL以下、血圧130/85mmHg以上、空腹血糖(fastingglucose)が110mg/dL以上などの五つの危険因子の中一人の患者が三つ以上を示す場合代謝症候群として判定することになる。
私たちの体でエネルギー蓄積と関連された一番重要なホルモンであるレプチン(植物摂取とエネルギー消耗を促進する信号伝達物質)とインシュリン(炭水化物の吸収と脂質の合成を促進する信号伝達物質)の信号伝達過程がすべてPTP1B (Protein tyrosine phosphatase 1B)と関連があるという事実だけでもPTP1Bは肥満と糖尿に対する一番重要な治療標的で人々の注目を受けることに十分である。それに実際にPTP1Bに対する作用メカニズムが明確に究明した2000年以降からは肥満、2型糖尿及び癌を治療するための重要な薬理機転でPTP1Bは一番多くの注目を受けてきた。即ち、PTP1Bの活性を任意で制御することができるPTP1B阻害剤はレプチン及びインシュリン抵抗性を改善することでレプチン及びインシュリンの活性を正常化させる肥満及び2型糖尿治療薬で開発される可能性が非常に高い対象であるしかない。(非特許文献 3、 4)
最近の各種研究結果によって明らかになっている研究結果によるとPTP1Bは肥満と糖尿だけではなく各種炎症疾患、心臓疾患、小胞体ストレス(Endoplasmic Reticulum Stress)疾患、乳癌及び前立腺癌等とも密接な関連があることが明らかになっている。このように通常的な意味での成人病で称される各種慢性疾患はPTP1B直間接的に関連があることが明らかになってPTP1Bはこれらの成人病を治療するために重要な根本的な治療標的で注目受けている。このような意味で、PTP1Bは多くの成人病の根底を形成されている一番基本的で基礎的な病因と言っても過言ではない(非特許文献 5)。
M. Ao、 Natural Product Communication 5 (2010)、 1907〜1912. D. Popov; Biochem Biophys Res Commun. 410 (2011)、 377〜381. A. P. Combs; J. Med. Chem.53 (2010)、 2333〜2344. T. O. Johnson、 J. Ermolieff、 M. Jirousek; Nature Reviews 1 (2002)、 696〜709. M.Feldhammer、N.Uetani、D.Miranda-Saavedra、M.L.Tremblay; Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 48 (2013) 430〜445.
代謝症候群または炎症疾患の予防または治療用医薬組成物を提供することである。
R1 は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり; R2は水素原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C6 アルキル基; ハロゲン原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C6アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C4 チオアルキル基であり;
R3及びR4は各々独立的に水素原子またはC1-C2 アルキル基であり;
上記置換アルキル、置換アルコキシ及び置換チオアルキルの場合、上記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C5 アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C5 アルコキシ基または直鎖もしくは分岐鎖 C1-C3 チオアルキル基である。
R1 は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり;
R2は水素原子;ヒドロキシ基; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C6 アルキル基; ハロゲン原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C6 アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C4 チオアルキル基であり;
R3及びR4は各々独立的で水素原子またはC1-C2 アルキル基であり;
上記置換アルキル、置換アルコキシ及び置換チオアルキルの場合、上記置換基は直鎖もしくは分岐鎖C1-C5 アルキル基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C5 アルコキシ基または直鎖もしくは分岐鎖 C1-C3 チオアルキル基である。
R1 は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり;
R2は水素原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C6 アルキル基; ハロゲン原子; 置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C6 アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖C1-C4チオアルキル基であり;
R3及びR4は各々独立的に水素原子またはC1-C2 アルキル基であり;
上記置換アルキル、置換アルコキシ及び置換チオアルキルの場合、上記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C5 アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C5 アルコキシ基または直鎖もしくは分岐鎖 C1-C3 チオアルキル基である。
本発明の一つの具現例によると、上記式(I)で、上記R1は水素原子であり、R2はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n‐ペンチル、2-メトキシエチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、メトキシメトキシ等であることができる。
本発明のまた他の具現例によると、上記式(I)の化合物は下記化合物の中1種以上であることができる。
また、本発明による上記式(I)の化合物は薬剤学的で許容可能な塩だけではなく、通常の方法によって製造されることができるすべての塩、水化物を含んだ溶媒和物をすべて含むことができる。
R1は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり;
R2は水素原子;ヒドロキシ基;置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖C1-C6 アルキル基; ハロゲン原子;置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C6 アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C4 チオアルキル基であり;
R3及びR4は各々独立的に水素原子またはC1-C2 アルキル基であり;
上記置換アルキル、置換アルコキシ及び置換チオアルキルの場合、上記置換基は直鎖もしくは分岐鎖 C1-C5 アルキル基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖 C1-C5 アルコキシ基または直鎖もしくは分岐鎖 C1-C3 チオアルキル基である。
希釈剤(diluent)は造成物の嵩を増量して剤形による適切な大きさで作るために添加される任意の賦形剤を称する。上記希釈剤は、澱粉(例を挙げると、じゃが芋澱粉、コンスターチ、麦澱粉、アルパ化デンプン)、微結晶性セルロース(例を挙げると、低水化微結晶性セルロース)、乳糖(例を挙げると、乳糖一水化物、無水乳糖、噴霧乳糖)、蒲萄糖、ソルビトール、マンニトール、スクロース、アルジネート、アルカリ土金属類塩、クレー、ポリエチレングリコール及びリン酸二カルシウム、無水燐酸水素カルシウム、二酸化珪素などを単独でまたは混合物として使用することができるがこれに限定されることではない。本発明で上記賦形剤は上記医薬組成物総量に対して5重量%あるいは50重量%範囲で使用することができるし、精製化及び品質維持のために例を挙げると、造成物総量に対して10重量%あるいは35重量%で使用することができる。
上記本発明による医薬組成物の投与量及び投与時期は投与対象の歳、性別、病気の種類、状態、体重、投与経路、投与回数、薬の形態によって変わることができる。一日投与量は約0.1-1000mg/kgであり、望ましくは1mg/kgあるいは100mg/kgである。上記投与量は疾患の種類、癌の進行程度、投与経路、性別、歳、体重等によって適切に増減されることができる。
甘草(Licorice)から抽出して40%含量水準で精製して市販中であるグラブリジンを購入してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して純粋なグラブリジンを得た。
5-ヒドロキシ-2、2-ジメチル-2H-クロメン-6-カルバルデヒドを[Tetrahedron、 57 (2001)、 5335〜5338]の方法によって準備した後、 2.04g(10.mmol)をCH2Cl2 20mlに溶かしてTEA 1mlとベンゾイルクロリド1.54g(11.0mmol)を加えた状態で室温で5時間攪拌した。ここにNaHCO3飽和水溶液10mlを加えて10分もっと攪拌した後水層と有機層を分離した。分離された水層はCH2Cl210mlを使用してもう一回抽出した後、有機層と合わせてMgSO4で処理した後、濾過して濃縮した。このように濃縮した固体をイソプロピルアルコール(IPA)を使用して再結晶した純粋な6-ホルミル-2、2-ジメチル-2H-クロメン-5-イル安息香酸エチル2.51g(8.1mmol)を得た。
2-ヒドロキシフェニル酢酸3.04g(20.0mmole)をメタノール20mlに溶かして濃い硫酸1.0mlを加えた。反応液を10時間間還流させた後、減圧蒸留して濃縮した濃縮液をカラムクロマトグラフィーして(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチルエステル2.78g(16.7mmol)を得た。これを再びアセトン20mlに溶けた溶液にK2CO32.8g(20.0mmol)を加えた後、室温で激しく攪拌しながらクロロメチルメチルエーテル(chloromethyl methyl ether)2.40g(30.0mmole)を30分間ゆっくり加えて一晩激しく攪拌した。その後、反応液を濾過して固形成分を除去して、濾過液を減圧蒸留して濃縮した後、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(2-メトキシメトキシフェニル)酢酸メチルエステル2.56g(12.3mmol)を得た。
2'-ヒドロキシ-4'-メチルアセトフェノン(2'-hydroxy-4'-methylacetophenone) 3.01g(20.0mmol)をCH2Cl2 30mlに溶かして15%NaOH水溶液5mlとテトラブチルアンモニウムブロミド(tetrabutylammonium bromide)1.0gを加えた。反応溶液を激しく攪拌しながら臭化ベンジル(benzyl bromide) 3.42g(20.0mmole)を加えた一晩激しく攪拌しながら還流させた。反応溶液をお互い分離して水層をCH2Cl220mlで一回抽出した後、CH2Cl2層を取り混ぜて減圧蒸留して濃縮した。濃縮液をクロマトグラフィーして2'-ベンジルオキシ-4'-メチルアセトフェノン3.89g(16.2mmol)を得た。これをメタノール20mlによく溶けた溶液にHClO43mlを加えて室温でよく混合した。このように準備した反応溶液を室温で激しく攪拌させながら硝酸タリウム(Tl(NO3)3・3H2O)7.33g(16.5mmol)を30分間少しずつ加えた後、室温で1時間もっと攪拌させた。その後、反応溶液にNaHCO3飽和水溶液30mlを加えて中和させた後、真空蒸留してMeOHを除去した。反応溶液にCH2Cl220mlを加えて有機層を抽出して濃縮した後、濃縮液をクロマトグラフィーして(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル3.70g(13.7mmol)を得た。
3-エチルフェノール12.2g(100.0mmole)をCH2Cl2150mlに溶かして攪拌しながらトリエチルアミン15mlを1時間間ゆっくり加えた。氷湯煎下で無水酢酸(acetic anhydride) 11.2g(220.0mmole)を1時間間ゆっくり加えて2時間間激しく攪拌させた。反応液に飽和塩水200mlをゆっくり加えて10分間激しく攪拌させた後に有機層を分離して減圧蒸留して濃縮した。別途準備したフラスコに無水AlCl316.7g(110.0mmole)を加えて機械的攪拌機(mechanical stirrer)を使用して激しく攪拌させながら前もって準備した濃縮液をゆっくり落とした後、継続して激しく攪拌させながら165℃まで加熱してその状態で1時間間維持した。反応混合物を室温で冷却した後に飽和塩水500mlをゆっくり加えて反応混合物が水に溶かして完全に溶けるように置いた。溶液で固体が溶かして完全に消えるとCH2Cl2500mlを使用して抽出した。有機層を分離して濃縮した後、再びCH2Cl2150mlに溶かして15%NaOH水溶液25mlとテトラブチルアンモニウムブロミド(tetrabutylammonium bromide)3.0gを加えた。反応液を激しく攪拌しながら臭化ベンジル(benzyl bromide)18.82g(110.0mmole)を加えて一晩激しく攪拌しながら還流させた。反応液をお互い分離して水層をCH2Cl250mlで一度抽出した後、CH2Cl2層を取り混ぜて1次で減圧蒸留して濃縮した。濃縮液を高真空で蒸留(155〜160℃/0.01mmHg)して2'-ベンジルオキシ-4'-エチルアセトフェノン18.70g(73.6mmol)を得た。これをメタノール10mlによく溶かした溶液にHClO415mlを加えて室温で混合させた。個のように準備した反応液を室温で激しく攪拌させながらTl(NO3)3・3H2O 33.33g(75.0mmol)を60分間少しずつゆっくり加えた後、室温で5時間もっと攪拌させた。その後、反応液にNaHCO3飽和水溶液30mlを加えて中和した後、真空蒸留してMeOHを除去した。反応液にCH2Cl280mlを加えて有機層を抽出して濃縮した後、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して (2-ベンジルオキシ-4-エチル)フェニル)酢酸メチルエステル17.86g(62.8mmol)を得た。
3-エチルフェノール代わりに3-プロピルフェノール15.22g(100 mmole)を使用するのを除外しては上記製造例 6と同一方法を遂行して(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)酢酸メチルエステルを得た。
3-エチルフェノール代わりに3-ブチルフェノールを使用するのを除外しては上記製造例6と同一方法を遂行して(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)酢酸メチルエステルを得た。
3-エチルフェノール代わりに3、4-ジメチルフェノールを使用するのを除外しては上記製造例6と同一方法を遂行して(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)酢酸メチルエステルを得た。
2'-ヒドロキシ-4'-メトキシアセトフェノン4.9g(21.7mmol)をCH2Cl2 30mlに溶かして15%NaOH水溶液5mlとテトラブチルアンモニウムブロミド(tetrabutylammonium bromide)1.0gを加えた。反応液を激しく攪拌しながら臭化ベンジル(benzyl bromide)3.42g(20.0mmole)を加えて一晩激しく攪拌しながら還流させた。反応液をお互い分離して水層をCH2Cl2 20mlで一回抽出した後、CH2Cl2層を取り混ぜて減圧蒸留して濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して2'-ベンジルオキシ-4'-メトキシアセトフェノン4.27g(15.8mmol)を得た。これを再びモルホリン(morpholine)1.76g(20.0mmol)、硫黄1.5gと混合した混合物を160℃で一晩激しく攪拌した。反応液を室温で冷却した後そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーして2-(2-ベンジルオキシ)-4-メトキシフェニル)-1-モルフォリノエタンチオン4.24g(11.4mmol)を得た。これをNaOH 飽和エタノール溶液30mlに加えて8時間還流させた後、0℃で冷却させた状態で濃い塩酸をゆっくり加えてPHを1以下で合わせた。これを減圧蒸留して濃縮した固形物をCH2Cl2 30mlと水20mlを使用して溶かした後お互い分離した。水層をCH2Cl230mlを使用してもう一度抽出してこれを取り混ぜて濃縮した。濃縮させた固形物をメタノール20mlを加えて溶かして濃い硫酸1mlを加えた状態で10時間還流させた。反応液をCH2Cl230mlに溶かして塩水で洗浄した後、濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)酢酸メチルエステルを得た。
2'-ヒドロキシ-4'-メトキシアセトフェノン代わりに2'-ヒドロキシ-4'-エトキシアセトフェノンを使用するのを除外しては上記製造例10と同一方法を遂行して(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)酢酸メチルエステルを得た。
2'-ヒドロキシ-4'-メトキシアセトフェノン代わりに2'-ヒドロキシ-4'-プロポキシアセトフェノンを使用するのを除外しては上記製造例11と同一方法を遂行して(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)酢酸メチルエステルを得た。
2'-ヒドロキシ-4'-メトキシアセトフェノン代わりに2'-ヒドロキシ-4'-ブトキシアセトフェノンを使用するのを除外しては上記製造例11と同一方法を遂行して(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)酢酸メチルエステルを得た。
製造例3で参考した文献[Tetrahedron、 57 (2001)、 5335〜5338]の方法に準じて5-ヒドロキシ-2、2-ジメチル-2H-クロメン-6-カルバルデヒドを合成する過程で3-メチルクロトンアルデヒド(3-methylcrotonaldehyde = 3-methylbut-2-enal)代わりに3-エチル-2-ペンテンオール(3-ethylpent-2-enal)を使用するのを除外しては上記製造例3と同一方法を遂行して6-ホルミル-2、2-ジエチル-2H-クロメン-5-イル安息香酸エチルを得た。
(1) 2-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
3口丸底フラスコを窒素雰囲気の下でドライアイス-アセトン湯煎に-78℃で冷却させた。ここで、1.0Mリチウムジイソプロプルアミド(LDA)THF溶液45mlを加えた後、上記製造例4で製造した(2-メトキシメトキシフェニル)酢酸メチルエステル6.30g(30.0mmol)をTHF100mlに溶かした溶液を30分間ゆっくり加えて30分もっと攪拌した。
1H-NMR(CDCl3): 8.007(s、 1H)、 7.293(td、 1H、 J=8.0、 1.6Hz)、 7.170(d、 1H、 J=8.0Hz)、 7.035(dd、 1H、 J=7.6、 1.6Hz)、 6.940(t、 1H、 J=7.6Hz)、 6.605(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.603(d、 1H、 J=8.8Hz)、 6.147(d、 1H、 J=8.8Hz)、 6.136(s、 1H)、 5.536(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.113(s、 2H)、 3.757(s、 3H)、 3.377(s、 3H)、 1.376(s、 6H).
13C-NMR(CDCl3): 168.902、 155、066、 154.906、 150.589、 135.977、 131.065、 130.067、 129.723、 128.882、 128.364、 125.824、 122.271、 116.345、 114.951、 114.730、 109.460、 109.101、 94.793、 76.144、 55.986、 52.340、 27.834。
上記(1)で収得した2-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル3.96g(10.0mmol)をTHF 20mlに溶かしてLiBH41.0M THF溶液 60mlを加えた後5時間間還流させた。反応液を氷湯煎で冷却させた後、1N HCl 50mlをゆっくり加えた後、CH2Cl2100mlを使用して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥した後、減圧蒸留して濃縮した。この濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル2.42g(6.53mmol)を得た。 (Yield: 65%)
1H-NMR(CDCl3): 7.621(b、 1H)、 7.366(td、 1H、 J=8.0、 1.6Hz)、 7.228(d、 1H、 J=8.0Hz)、 7.160(dd、 1H、 J=7.6、 1.6Hz)、 7.036(t、 1H、 J=7.6Hz)、 6.773(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.739(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.333(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.583(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.245(s、 2H)、 3.866(dd、 1H、 J=10.8、 4.0Hz)、 3.810(dd、 1H、 J=10.8、 2.8Hz)、 3.494(s、 3H)、 3.398(m、 1H)、 3.070(dd、 1H、 J=14.4、 10.4Hz)、 2.741(dd、 1H、 J=14.4、 4.0Hz)、 1.433(s、 3H)、 1.420(s、 3H).
13C-NMR(CDCl3): 154.418、 152.473、 150.851、 131.444、 130.606、 128.825、 128.015、 127.881、 122.053、 117.835、 117.451、 114.135、 110.286、 108.500、 94.599、 75.540、 63.321、 56.333、 41.798、 30.759、 27.802、 27.585。
上記(2)で収得した2-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル1.31g(3.53mmol)をTHF10mlに溶かした溶液にトリフェニルホスフィン(Ph3P)0.995g(3.80mmol)を加えて加熱することでTHFをゆっくり還流させた。この状態を維持しながらアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)1.0Mトルエン溶液3.8mlをゆっくり加えて1時間激しく攪拌した。反応液を室温で冷却させた後、減圧蒸留して濃縮した後これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン1.14g(3.24mmol)を得た。(Yield: 92%)
1H-NMR(CDCl3): 7.231(td、 1H、 J=7.2、 1.6Hz)、 7.13〜7.17(m、 2H)、 7.010(td、 1H、 J=7.2、 0.8Hz)、 6.847(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.677(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.396(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.578(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.235(s、 2H)、 4.408(ddd、 1H、 J=10.4、 2.4、 1.2Hz)、 4.058(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.702(m、 1H)、 3.491(s、 3H)、 3.015(dd、 1H、 J=15.2、 11.2Hz)、 2.881(ddd、 1H、 J=15.2、 3.6、 1.6Hz)、 1.447(s、 3H)、 1.426(s、 3H)。
13C-NMR(CDCl3): 155.027、 151.925、 149.737、 130.100、 129.161、 128.933、 127.885、 127.229、 121.987、 116.912、 114.337、 114.066、 109.896、 108.692、 94.419、 75.557、 70.069、 56.135、 32.114、 30.721、 27.798、 27.511。
上記(3)で収得した3-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン7.05g(20.0mmol)をイソプロパノール80mlに溶かして濃い塩酸
0.3mlを加えて室温で5時間間攪拌させた。反応液を減圧蒸留して濃縮させた後これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3-(2-(ヒドロキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン2.82g(9.16mol)を得た。 (Yield: 46%)
1H-NMR(CDCl3): 7.11〜7.16(m、 2H)、 6.933(dt、 1H、 J=7.6、 1.2Hz)、 6.848(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.759(dd、 1H、 J=8.0、 0.8Hz)、 6.676(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.398(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.578(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.059(s、 1H)、 4.434(ddd、 1H、 J=10.4、 3.2、 2.0Hz)、 4.087(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.607(m、 1H)、 3.037(dd、 1H、 J=15.2、 10.8Hz)、 2.904(ddd、 1H、 J=15.2、 5.2、 1.6Hz)、 1.449(s、 3H)、 1.431(s、 3H)。
13C-NMR(CDCl3): 153.405、 151.802、 149.721、 129.190、 128.943、 127.792、 127.617、 127.557、 121.128、 116.934、 115.417、 114.335、 109.935、 108.720、 75.659、 69.781、 32.202、 30.388、 27.732、 27.490。
上記(4)で収得した3-(2-(ヒドロキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン2.82g (9.16mol)を100ml圧力容器に入れてエタノール20mlを加えてよく溶かした後、10% Pd/C 100mgを混合した状態で2気圧水素下で15時間激しく攪拌した。反応液を濾過して触媒を除去した後減圧蒸留して濃縮させた後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3-(2-ヒドロキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン 2.78g (8.97mmol)(化合物 2)を得た。(Yield=98%)
1H-NMR(CDCl3): 7.218(t、 1H、 J=7.6Hz)、 6.842(d、 1H、 8.4Hz)、 6.813(d、 1H、 7.6Hz)、 6.751(dd、 1H、 J=7.6、 2.0Hz)、 6.652(d、 1H、 J=2.0Hz)、 6.419(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.330(s、 1H)、 4.366(ddd、 1H、 J=10.4、 3.6、 0.4Hz)、 3.936(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.128(m、 1H)、 2.903(d、 2H、 J=8.4Hz)、 2.667(m、 2H)、 1.794(t、 2H、 J=7.2Hz)、 1.361(s、 3H)、 1.338(s、 3H)。
13C-NMR(CDCl3): 155.875、 152.714、 151.978、 143.459、 129.903、 127.478、 119.797、 114.227、 113.953、 112.644、 109.480、 109.428、 74.053、 70.774、 38.666、 32.296、 32.034、 26.880、 26.222、 17.116。
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
3口丸底フラスコを窒素雰囲気下で維持しながら1.0M LDA THF溶液 45mlを加えて-78℃のドライアイスアセトン湯煎下で冷却させた。上記製造例5で製造した(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル[(methyl 2-benzyloxy-4-methylphenyl)acetate] 8.10g (30.0mmol)をTHF 150mlに溶解させた後、前もって準備した1.0M LDA THF 溶液に30分間ゆっくり加えて30分もっと攪拌させた。上記製造例 3で製造した5-ベンゾイルオキシ-2、2-ジメチル-6-ホルミル-2H-1-ベンゾピラン9.24g(30.0mmol)をTHF 20mlに溶解させた溶液を前もって準備した反応液に30分にわたってゆっくり加えて30分間もっと攪拌させた。丸底フラスコをドライアイスアセトン湯煎から分離した放置することで反応溶液を0℃でゆっくり加熱した。この状態で塩水100mlを入れて室温で30分間激しく攪拌させた。有機層を分離した後、水層を200mlのエチルアセテートで再び抽出した。このようにエチルアセテートで抽出した有機層を前もって分離した有機層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸留して濃縮した。この濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル 5.79g(12.70mmol)を得た。 (Yield: 42.3%)
1H-NMR(CDCl3): 7.879(s、 1H)、 7.26〜7.36(m、 5H)、 6.932(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.806(s、 1H)、 6.712 (d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.680(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.585(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.183(d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.701(s、 1H)、 5.533(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.037(s、 2H)、 3.696(s、 3H)、 2.345(s、 3H)、 1.392(s、 6H) 。
13C-NMR(CDCl3): 168.893、 156、193、 154.704、 150.259、 139.893、 136.992、 135.674、 130.963、 130.160、 128.842、 128.721、 127.668、 126.965、 122.024、 121.948、 116.543、 114.971、 113.332、 109.470、 109.040、 76.115、 70.023、 52.253、 27.872、 21.790。
上記 (1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル4.56g(10.0mmol)をTHF20mlに溶かしてLiBH4 1.0M THF 溶液 60mlを加えて5時間還流させた。反応液を氷湯煎で冷却させた後、1N HCl 50mlをゆっくり加えてCH2Cl2 100mlを使用して抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥した後、減圧蒸留して濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル2.35g(5.47mmol)を得た。 (Yield: 54.7%)
1H-NMR(CDCl3): 7.687(b、 1H)、 7.33〜7.43(m、 5H)、 7.158(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.845(s、 1H)、 6.807(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.737(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.707(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.309(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.562(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.105(s、 2H)、 3.845(dd、 1H、 J=10.8、 3.6Hz)、 3.737(dd、 1H、 J=10.8、 2.8Hz)、 3.323(m、 1H)、 3.118(dd、 1H、 J=14.0、 10.4Hz)、 2.702(dd、 1H、 J=14.0、 4.0Hz)、 2.360(s、 3H)、 1.431(s、 3H)、 1.410(s、 3H) 。
13C-NMR(CDCl3): 155.793、 152.415、 150.979、 137.841、 136.457、 130.688、 128.734、 128.596、 128.429、 128.333、 128.231、 127.633、 121.824、 118.070、 117.591、 113.116、 110.289、 108.436、 75.478、 70.517、 63.463、 42.569、 30.581、 27.910、 27.575、 21.394。
上記 (2)で収得した 2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル 1.57g(3.65mmol)をTHF 10mlに溶かした溶液でトリフェニルホスフィン(Ph3P) 0.995g(3.80mmol)を加えて加熱することでTHFをゆっくり還流させた。この状態を維持しながらアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD) 1.0M トルエン溶液 3.9mlをゆっくり加えて1時間激しく攪拌させた。反応液を室温で冷却させた後、減圧蒸留して濃縮した後これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン1.31g(3.17mmol)を得た。(Yield: 86.8%)
1H-NMR(CDCl3): 7.32〜7.45(m、 5H)、 7.052(d、 1H、 J=7.2Hz)、 6.838(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.811(s、 1H)、 6.796(d、 1H、 J=7.2Hz)、 6.666(d、 1H、 J=10.0Hz)、 6.384(d、 1H、 J=8.0Hz)、 5.567(d、 1H、 J=10.0Hz)、 5.116(s、 2H)、 4.394(ddd、 1H、 J=10.0、 3.2、 2.0Hz)、 4.059(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.717(m、 1H)、 2.991(dd、 1H、 J=14.0、 6.8Hz)、 2.894(dd、 1H、 J=14.0、 5.2Hz)、 2.348(s、 3H)、 1.446(s、 3H)、 1.432(s、 3H) 。
13C-NMR(CDCl3): 156.291、 151.838、 149.853、 137.757、 137.128、 129.167、 128.775、 128.592、 127.814、 127.112、 126.958、 121.666、 116.989、 114.446、 112.924、 109.849、 108.577、 75.527、 70.115、 70.065、 31.587、 30.704、 27.784、 27.594、 21.426。
上記 (3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン4.12g(10.0mol)を100ml圧力容器に入れてエタノール 50mlを加えてよく溶かした後、5% Pd/C 150mgを混合した状態で5気圧水素下で室温で25時間激しく攪拌した。反応溶液を濾過して触媒を除去した後減圧蒸留して濃縮させた後、これをシリカゲルでクロマトグラフィーして3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 3) 2.67g(8.23mmol)を得た。(Yield=82%)
1H-NMR(CDCl3): 7.017(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.850(d、 1H、 J=7.6Hz)、 6.755(dd、 1H、 J=7.6、 0.4Hz)、 6.593(d、 1H、 J=0.4Hz)、 6.407(d、 1H、 J=8.0Hz)、 4.931(s、 1H)、 4.422(ddd、 1H、 J=10.4、 3.6、 2.0Hz)、 4.058(t、 1H、 J=10.4Hz)、 3.556(m、 1H)、 3.044(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.890(ddd、 1H、 J=15.6、 5.2、 2.0Hz)、 2.657(m、 2H、 J=6.8、 2.4Hz)、 2.294(s、 3H)、 1.809(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.351(s、 3H)、 1.337(s、 3H) 。
13C-NMR(CDCl3): 153.271、 152.801、 152.130、 137.818、 127.458、 127.414、 124.618、 121.826、 116.214、 112.830、 109.315、 109.274、 73.743、 69.904、 32.337、 32.050、 30.577、 26.807、 26.408、 20.920、 17.132。
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例 6で製造した2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 168.965、 156、246、 154.681、 150.298、 146.182、 137.036、 135.651、 131.006、 130.842、 130.202、 128.874、 128.272、 127.674、 126.938、 122.123、 120.702、 116.555、 115.022、 112.147、 109.477、 109.025、 76.132、 70.033、 52.294、 28.988、 27.880、 15.164。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 155.799、 152.370、 150.984、 144.227、 136.439、 130.670、 128.711、 128.653、 128.578、 128.355、 128.217、 127.661、 120.499、 118.115、 117.587、 111.897、 110.281、 108.412、 75.465、 70.476、 63.352、 42.565、 30.497、 28.755、 27.899、 27.538、 15.477。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。
13C-NMR(CDCl3): 156.322、 151.802、 149.827、 144.159、 137.124、 129.167、 128.791、 128.578、 127.807、 127.150、 127.069、 120.340、 116.970、 114.463、 111.727、 109.835、 108.551、 75.526、 70.103、 70.036、 31.571、 30.686、 28.799、 27.772、 27.566、 15.474。
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-エチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-エチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 4)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 153.373、 152.716、 152.102、 144.205、 127.472、 127.415、 124.773、 120.499、 114.963、 112.898、 109.310、 109.248、 73.795、 69.897、 32.308、 32.054、 30.532、 28.276、 26.784、 26.374、 17.120、 15.308。
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例7で製造した(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 169.056、 156、132、 154.677、 150.477、 144.567、 137.010、 135.689、 130.894、 130.144、 128.652、 128.542、 128.368、 127.617、 126.983、 122.191、 121.353、 116.536、 115.058、 112.732、 109.488、 108.916、 76.091、 69.985、 52.257、 38.120、 27.833、 24.166、 13.678。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 155.670、 152.304、 150.940、 142.630、 136.425、 130.674、 128.675、 128.583、 128.564、 128.192、 128.173、 127.629、 121.125、 118.119、 117.563、 112.389、 110.255、 108.386、 75.452、 70.407、 63.289、 42.432、 37.925、 30.462、 27.859、 27.512、 24.455、 13.840。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。
13C-NMR(CDCl3): 156.250、 151.832、 149.850、 142.593、 137.148、 129.164、 128.756、 128.563、 127.790、 127.144、127.031、127.031、 121.034、 116.993、 114.471、 112.342、 109.836、 108.556、 75.509、 70.122、 70.070、 38.008、 31.627、 30.718、 27.785、 27.583、 24.437、 13.858。
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-プロピルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-プロピルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 5)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 153.296、 152.802、 152.143、 142.679、 127.463、 127.331、 124.838、 121.188、 115.572、 112.888、 109.322、 109.286、 73.749、 69.933、 37.502、 32.366、 32.149、 30.605、 26.809、 26.411、 24.276、 17.141、 13.846。
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-イソプロピル-フェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2と同一の一連の過程を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-イソプロピルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 6)を得た。
13C-NMR(CDCl3):153.331、 152.780、 152.123、 148.947、 127.471、 127.408、 124.870、 119.166、 113.559、 112.857、 109.310、 109.268、 73.751、 69.902、 33.597、 32.334、 32.124、 30.566、 26.813、 26.395、 23.853、 17.139。
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例8で製造した(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 169.031、 156、107、 154.715、 150.380、 144.868、 136.989、 135.667、 130.929、 130.174、 128.689、 128.451、 128.387、 127.656、 127.037、 122.061、 121.309、 116.561、 114.980、 112.704、 109.546、 108.977、 76.146、 70.034、 52.285、 35.796、 33.226、 27.857、 22.300、 14.054。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 155.716、 152.389、 151.010、 142.936、 136.424、 130.671、 128.723、 128.581、 128.275、 128.231、 127.680、 121.140、 118.095、 117.604、 112.428、 110.294、 108.422、 75.476、 70.476、 63.366、 42.697、 35.576、 33.545、 30.468、 27.915、 27.551、 22.360、 13.952。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。
13C-NMR(CDCl3): 156.222、 151.797、 149.827、 142.813、 137.127、 129.165、 128.773、 128.563、 127.787、 127.146、 127.060、 127.028、 120.952、 116.973、 114.480、 112.247、 109.829、 108.540、 75.517、 70.112、 70.017、 35.609、 33.538、 31.573、 30.693、 27.772、 27.561、 22.368、 13.948。
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-ブチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例 2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-ブチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 7)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 153.256、 152.765、 152.114、 142.906、 127.463、 127.331、 124.724、 121.142、 115.492、 112.866、 109.302、 109.253、 73.751、 69.910、 35.084、 33.380、 32.321、 32.085、 30.565、 26.805、 26.387、 22.351、 17.131、 13.932。
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-n‐ペンチルフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-n‐ペンチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 8)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 153.255、 152.794、 152.125、 142.957、127.457、 127.344、 124.740、 121.145、 115.485、 115.485、 112.842、 109.258、 73.726、 69.913、 35.383、 32.934、 32.483、 32.333、 32.103、 30.935、 30.581、 26.811、 26.399、 22.519、 17.134、 14.010。
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-(2-メトキシエチル)フェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエチル)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 9)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 153.701、 152.748、 152.100、 138.669、127.490、 127.449、 125.554、 121.052、 115.967、 112.828、 109.283、 109.227、 73.716、 73.396、 69.838、 58.624、 35.501、 32.294、 32.062、 30.413、 26.787、 26.381、 17.111。
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-3、4-ジメチルフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-3、4-ジメチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 10)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 6.901(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.857(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.790(d、 1H、 J=8.0Hz)、 6.411(d、 1H、 J=8.4Hz)、 4.834(s、 1H)、 4.430(m、 1H、 J=10.0、 3.2、 2.0Hz)、4.051(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.543(m、 1H)、 3.036(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.896(m、 1H、 J=15.6、 5.2、 2.0Hz)、 2.672(m、 2H)、 2.297(s、 3H)、 2.199(s、 3H)、 1.798(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.357(s、 3H)、 1.344(s、 3H) 。
13C-NMR(CDCl3):152.849、 152.105、 151.536、 136.143、 127.431、 124.846、 124.061、 122.329、 121.519、 112.767、 109.275、 73.652、 69.998、 32.353、 32.311、 30.781、 26.811、 26.404、 20.154、 17.124、 11.743。
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例9で製造した(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)酢酸メチルエステル[methyl 2-benzyloxy-4、5-dimethylphenylacetate]を使用するのを除外しては上記実施例 2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 169.257、 154、688、 154.284、 150.592、 137.994、 137.204、 135.640、 131.947、 130.210、 129.084、 128.604、 128.387、 128.339、 127.573、 126.895、 122.056、 116.624、 115.140、 114.154、 109.504、 108.956、 76.039、 70.161、 52.294、 27.830、 27.781、 20.240、 18.763。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 153.764、 152.283、 150.928、 136.498、 135.796、 130.637、 129.835、 128.952、 128.661、 128.528、 128.448、 128.142、 127.587、 118.246、 117.584、 113.911、 110.276、 108.349、 75.432、 70.689、 63.407、 42.833、 30.722、 27.840、 27.480、 19.817、 18.873。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。
13C-NMR(CDCl3): 154.383、 151.764、 149.792、 137.275、 135.831、 129.162、 128.772、 128.742、 128.544、 128.519、 127.727、 127.064、 126.960、 116.982、 114.536、 113.786、 109.823、 108.514、 75.504、 70.246、 70.192、 31.530、 30.793、 27.746、 27.536、 19.883、 18.973。
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4、5-ジメチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例 2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4、5-ジメチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 11)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 152.711、 152.083、 151.311、 135.979、 128.741、 128.608、 127.462、 124.557、 116.894、 112.952、 109.284、 109.207、 73.761、 69.985、 32.239、 32.018、 30.643、 26.781、 26.368、 19.374、 18.905、 17.122。
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 12)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 163.144、 160.705、 154.402、 152.812、 152.061、 128.471、 127.447、 123.663、 112.574、 109.401、 107.644、 103.157、 73.880、 69.704、 32.297、 31.821、 30.520、 26.784、 26.390、 17.103。
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-クロロフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 13)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 7.026(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.888(dd、 1H、 J=8.4、 2.0Hz)、 6.832(d、 1H、 J=8.4Hz)、 6.759(d、 1H、 J=2.0Hz)、 6.397 (d、 1H、 J=8.4Hz)、 5.256(s、 1H)、 4.375(m、 1H、 J=10.0、 3.2、 2.0Hz)、 4.047(t、 1H、 J=10.0Hz)、 3.532(m、 1H)、 2.988(dd、 1H、 J=15.6、 11.2Hz)、 2.848(m、 1H、 J=15.6、 5.2、 2.0Hz)、 2.637(m、 2H)、 1.775(t、 2H、 J=6.8Hz)、 1.333(s、 3H)、 1.320(s、 3H)。
13C-NMR(CDCl3): 154.027、 152.821、 152.035、 132.695、 128.594、 127.445、 126.551、 121.205、 115.699、 112.435、 109.442、 109.408、 73.892、 69.487、 32.274、 31.905、 30.318、 26.776、 26.393、 17.093。
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例 10で製造した(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)酢酸メチルエステル[methyl(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)acetate]を使用するのを除外しては上記実施例2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 169.002、 160、933、 157.315、 154.665、 150.202、 136.701、 135.651、 131.736、 130.213、 128.726、 128.489、 128.440、 127.733、 126.958、 117.352、 116.537、 114.996、 109.468、 109.063、 105.279、 100.143、 76.114、 70.097、 55.259、 52.262、 27.855。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 159.512、 156.744、 152.398、 150.989、 136.245、 130.750、 128.848、 128.768、 128.648、 128.291、 127.616、 123.685、 118.015、 117.588、 110.284、 108.446、 104.573 100.232、 75.508、 70.493、 63.479、 55.380、 42.052、 30.536、 27.905、 27.593。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記 実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。
13C-NMR(CDCl3): 159.505、 157.258、 151.862 149.841、 136.860、 129.178、 128.834、 128.647、 127.913、 127.725、 127.152、 122.328、 116.978、 114.469、 109.857、 108.582、 104.588、 100.013、 75.558、 70.196、 70.088、 55.347、 31.315、 30.733、 27.795、 27.579。
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記 実施例 2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 14)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 159.257、 154.516、 152.772、 152.160、 128.184、 127.546、 120.182、 112.994、 109.394、 109.340、 105.957、 102.118、 73.917、 70.069、 55.340、 32.391、 31.811、 30.671、 26.833、 26.459、 17.187。
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸 メチル エステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸 メチル エステル 代わりに 上記 製造例 11で製造した(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)酢酸メチルエステル [methyl (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)acetate]を使用するのを除外しては上記 実施例 2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 168.924、 160、391、 157.312、 154.649、 150.070、 136.734、 135.557、 131.731、 130.243、 128.734、 128.692、 128.438、 127.728、 126.969、 117.117、 116.553、 114.983、 109.481、 109.084、 105.879、 100.527、 76.126、 70.096、 63.462、 52.237、 27.863、 14.767。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸 メチル エステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 158.871、 156.742、 152.390、 150.988、 136.262、 130.727、 128.823、 128.744、 128.609、 128.261、 127.598、 123.504、 118.006、 117.584、 110.268、 108.422、 105.250、 100.663、 75.481、 70.479、 63.550、 63.495、 42.148、 30.525、 27.897、 27.584、 14.812。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。
13C-NMR(CDCl3): 158.825、 157.218、 151.784、 149.811、 136.871、 129.153、 128.783、 128.598、 127.850、 127.652、 127.097、 122.093、 116.957、 114.469、 109.814、 108.531、 105.203、 100.385、 75.515、 70.183、 70.013、 63.462、 31.277、 30.706、 27.767、 27.549、 14.809。
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-エトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-エトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン(化合物 15)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 158.552、 154.340、 152.719、 152.091、 128.075、 127.465、 119.882、 112.909、 109.305、 109.248、 106.572、 102.504、 73.798、 70.018、 63.450、 32.311、 31.749、 30.614、 26.776、 26.390、 17.116、 14.781。
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸 メチル エステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸 メチル エステル 代わりに 上記 製造例 12で製造した(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)酢酸メチルエステル [methyl (2-benzyloxy-4-propoxyphenyl)acetate]を使用するのを除外しては上記実施例 2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸 メチル エステルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 169.032、 160、423、 157.356、 154.638、 150.111、 136.730、 135.529、 131.711、 130.229、 128.714、 128.632、 128.426、 127.724、 126.989、 117.177、 116.564、 114.994、 109.488、 109.066、 105.932、 100.492、 76.117、 70.086、 69.489、 52.236、 27.857、 22.534、 10.495。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸 メチル エステル代わりに上記(1)で収得した 2-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸 メチル エステルを使用するのを除外しては上記 実施例 2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 159.071、 156.734、 152.376、 150.986、 136.252、 130.727、 128.818、 128.740、 128.600、 128.264、 127.621、 123.437、 118.025、 117.586、 110.267、 108.415、 105.290、 100.625、 75.480、 70.480、 69.615、 63.494、 42.178、 30.515、 27.895、 27.571、 22.555、 10.529。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル 代わりに上記(2)で収得した 2-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。
13C-NMR(CDCl3): 159.044、 157.236、 151.790、 149.823、 136.889、 128.784、 128.598、 127.855、 127.647、 127.124、 122.042、 116.967、 114.482、 109.821、 108.532、 105.286、 100.380、 75.523、 70.199、 70.036、 69.553、 31.287、 30.720、 27.773、 27.560、 22.549、 10.525。
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-プロポキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記 実施例 2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-プロポキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 16)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 158.678、 154.412、 152.596、 152.054、 128.015、 127.483、 119.827、 113.016、 109.299、 109.226、 106.588、 102.460、 73.888、 70.014、 69.537、 32.287、 31.702、 30.552、 26.728、 26.349、 22.453、 17.096、 10.458。
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル 代わりに (2-ベンジルオキシ-4-イソプロポキシフェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記 実施例 2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-イソプロポキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 17)を得た。
13C-NMR(CDCl3):157.519、 154.443、 152.755、 152.116、128.071、 127.463、 119.886、 112.931、 109.311、 109.266、 107.931、 103.837、 73.778、 70.102、 70.044、 32.349、 31.818、 30.655、 26.787、 26.401、 22.044、 17.128。
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸 メチル エステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例13で製造した(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)酢酸メチルエステル[methyl (2-benzyloxy-4-butoxyphenyl)acetate]を使用するのを除外しては上記 実施例 2(1)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 169.062、 160、539、 157.338、 154.664、 150.278、 136.737、 135.556、 131.694、 130.196、 128.667、 128.450、 128.405、 127.968、 126.968、 117.138、 116.575、 115.049、 109.499、 109.022、 105.911、 100.487、 76.090、 70.061、 67.676、 52.223、 31.263、 28.050、19.191、 13.802。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸 メチル エステルを使用するのを除外しては上記 実施例 2(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 159.068、 156.721、 152.360、 150.973、 136.220、 130.726、 128.799、 128.729、 128.596、 128.249、 127.611、 123.425、 118.039、 117.579、 110.259、 108.407、 105.271、 100.606、 75.473、 70.464、 67.782、 63.477、 42.119、 31.286、 30.521、 27.884、 27.566、19.228、 13.838。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例2(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。
13C-NMR(CDCl3): 159.063、 157.233、 151.793、 149.826、 136.896、 128.782、 128.600、 127.856、 127.644、 127.126、 122.031、 116.970、 114.483、 109.823、 108.534、 105.279、 100.378、 75.521、 70.201、 70.038、 67.725、 31.291、 30.723、 27.774、 27.561、19.231、 13.833。
3-(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した 3-(2-ベンジルオキシ-4-ブトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記 実施例 2(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-ブトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 18)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 158.793、 154.331、 152.721、 152.092、 128.047、 127.461、 119.777、 112.909、 109.299、 109.248、 106.628、 102.511、 73.786、 70.023、 67.738、 32.317、 31.756、 31.227、 30.626、 26.777、 26.390、 19.193、 17.117、 13.807。
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-n-ペンチルオキシフェニル)酢酸 メチル エステルを使用するのを除外しては上記 実施例 2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-n-ペンチルオキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 19)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 158.726、 154.374、 152.646、 152.062、 128.017、 127.468、 119.767、 112.957、 109.290、 109.222、 106.546、 102.460、 73.833、 70.016、 68.022、 32.287、 31.706、 30.571、28.862、 28.121、 26.750、 26.362、22.403、 17.102、 13.997。
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-(3-メチルブトキシ)フェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 20)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 158.881、 154.197、 152.861、 152.137、128.120、 127.459、 119.736、 112.789、 109.298、 109.284、 106.724、 102.561、 73.700、 70.031、 66.431、 37.940、 32.345、 31.805、 30.710、 26.839、 26.434、 25.031、 22.573、 17.150。
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例 2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 21)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 156.730、 154.424、 152.790、 152.106、128.178、 127.448、 121.402、 112.808、 109.314、 109.295、 108.608、 103.952、 94.398、 73.752、 69.932、 55.957、 32.337、 31.833、 30.573、 26.783、 26.405、 17.123。
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに(2-ベンジルオキシ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)酢酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例2と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 22)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 158.296、 154.797、 152.783、 152.137、127.862、 127.448、 120.507、 112.917、 109.274、 109.231、 105.465、 103.206、 73.683、 71.131、66.834、 59.012、 32.346、 31.791、 30.559、 26.802、 26.410、 17.130。
(1) 2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジエチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
(2-ベンジルオキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル代わりに上記製造例10で製造した(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)酢酸メチルエステル[methyl (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)acetate]を使用し、6-ホルミル-2、2-ジメチル-2H-クロメン-5-イル安息香酸エチル代わりに上記製造例14で製造した6-ホルミル-2、2-ジエチル-2H-クロメン-5-イル安息香酸エチルを使用するのを除外しては上記実施例2と同一過程を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジエチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 168.950、 160、945、 157.335、 155.775、 150.135、 136.737、 135.601、 131.781、 130.240、 128.438、 128.128、 127.719、 126.973、 126.210、117.719、 117.451、 114.573、 109.176、 108.622、 105.334、 100.176、 81.856、 70.123、 55.273、 52.218、 32.165、 7.907。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステル代わりに上記(1)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジエチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)アクリル酸メチルエステルを使用するのを除外しては上記実施例13(2)と同一方法を遂行して2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジエチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを得た。
13C-NMR(CDCl3): 159.490、 156.750、 153.281、 150.879、 136.250、 130.632、 128.794、 128.736、 128.381、 128.248、 127.598、 123.780、 118.861、 117.559、 109.991、 107.937、 104.604、 100.237、 81.040、 70.494、 63.501、 55.350、 42.006、 31.828、 31.773、 30.589、 8.051、 7.920。
2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジメチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オル代わりに上記(2)で収得した2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2、2-ジエチル-5-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)プロパン-1-オルを使用するのを除外しては上記実施例13(3)と同一方法を遂行して3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジエチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ[2、3-f]クロメンを得た。
13C-NMR(CDCl3): 159.490、 157.254、 152.699、 149.752、 136.848、 129.098、 128.615、 127.877、 127.684、 127.134、 126.304、 122.359、 118.237、 113.980、 109.504、 108.073、 104.606、 100.012、 81.135、 70.175、 70.077、 55.300、 31.834、 31.825、 31.334、 30.742、 8.029、 7.965。
3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジメチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメン代わりに上記(3)で収得した3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジエチル-2、3、4、8-テトラハイドロピラノ [2、3-f]クロメンを使用するのを除外しては上記実施例13(4)と同一方法を遂行して3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-8、8-ジエチル-2、3、4、8、9、10-ヘキサハイドロピラノ[2、3-f]クロメン (化合物 23)を得た。
13C-NMR(CDCl3): 159.248、 154.383、 152.918、 152.031、128.137、 127.390、 120.145、 112.642、 109.810、 109.416、 105.987、 102.114、 77.969、 70.004、 55.290、 31.826、 30.665、 28.123、 27.794、 27.458、 16.489、 7.592。
PTP1Bに対してグラブリジン、製造例2(化合物1)、実施例2(化合物3)、実施例 3(化合物4)、実施例4(化合物5)、実施例13(化合物14)、実施例14(化合物15)、実施例 15(化合物16)、実施例17(化合物18)、実施例18(化合物19)及び実施例20(化合物21)の化合物の抑制程度(IC50)を比較してみた。このために2mM p-NPP(p-nitrophenyl phosphate)を基質で利用して脱燐酸化程度を測定することでPTP1Bに対する阻害活性度を調査した。まず、蒸留水で希釈させたPTP1Bを2mM p-NPP [p-nitrophenyl phosphate、 0.1M NaCl、 1mM EDTA、 50 mM citrate pH6.0、 1mM dithiothreitol (DTT)]及び多様な濃度の化合物1を30℃で30分間反応させた後1N-水酸化ナトリウム(NaOH)溶液で反応を終結した。このように準備した諸試料の吸光度(405nm)を測定して化合物1の濃度によるPTP1B 活性の阻害程度(IC50)を確認した。グラブリジン、化合物 3、化合物 4、化合物 5、化合物 14、化合物 15、化合物 16、化合物 18、化合物 19及び化合物 21に対しても同一実施した。その結果が下記表1及び図1に示した。
雌C57BL/6マウス(ナラバイオテック)5週齢を購入して最小10週以上高脂肪飼料だけで飼育してDIO(diet induced obeisity)マウスを誘導した。製造例1(グラブリジン)及び本発明の実施例の化合物(化合物 1〜5、 7、 9、 11、 14〜16、 21、 23)を投与容量によって正確に試料を取ってファルコンチューブ(Falcon tube)に入れて0.5%メチルセルローズ水溶液3mlを加えてボルテックス(vortex)ミキサーを使用して1次に柔らかく混合した後、0.5%メチルセルローズ水溶液1.5mlを追加した状態でホモジナイザー(30、000rpm、Ultra-TurraxR T10 Basic、 IKA)を使用して3分間処理した。このように準備した試料を一回用プラスチック注射器を使用して毎日一回ずつ28日間(4週間)経口胃管(oral gavage)投与した。このようにDIOマウスを飼育しながら1週日に2回ずつ体重を測定した。このように算出したデータに基づいて抗肥満効果(%)は下記のように定義した数式によって算出した。:
抗肥満効果 = [(対照群 体重) - (実験群体重)] / (対照群体重) × 100
上記のように得た結果は下記表2に示した。
上記のように28日(4週)間実験を遂行した後には最終的で実験動物を淘汰させながら血液を取る同時に各々の臓器別に(肝臓、心臓、腎臓、膵臓、脂肪組織等)摘出して重さを測定して特異意事項を観察した。
BMI: Body Mass Index (体質量指数)
Liver: 肝臓の重さ
Fat: 副睾丸及び心臓周辺で摘出した脂肪の重さ
AST: Aspartate aminotransferase; アスパラギン酸アミノ基転移酵素
ALT: Alanine aminotransferase; アラニンアミノ基転移酵素
LDL :Low density lipoprotein; 低密度脂蛋白
FFA: Free fatty acid; 遊離脂肪酸
上記表3でお互い違う時期に遂行した諸実験を区分するために[]、 ()等を使用した。 括弧がない実験はすべて同一条件で同時に遂行した諸試験である。
上記表3で見るように、本発明のピラノクロメニルフェノール誘導体を投与する間DIO マウスの体重減少は脂肪組織の重量減少と密接な連関があるのを明確に知ることができ、DIOマウスのBMIが減少しながら生化学的諸指標もより望ましく方法に改善されていることを確認ができる。
本発明の実施例14の化合物(化合物 15)を対象にC2C12細胞での蒲萄糖吸収能力を既存に糖尿病治療剤で使用したり使用中であるロシグリタゾン(Rosiglytazone)及びメトホルミン(Metformin)と比較してみた。C2C12 細胞は5% CO2で10%ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン(120unit/mL)とストレプトマイシン(75 μg/mL)が含有された培地ダルベッコ変法イーグル培地 (Dulbecco's modified eagle medium; DMEM)で培養し、分化に使用された培地は1%馬血清(horse serum)が含まれたDMEM培地で4日間C2C12 細胞を培養した。このように培養された細胞を2-[N-(7-ニトロベンジル-2-オキシー-1、3-ジアゾール-4-イル) アミノ]-2-デオキシ-d-グルコース(2-NBDG)がある低-グルコース無血清(low-glucose、 serum-free)培地で化合物 15と一緒に24時間処理して蛍光検出機で励起波長485nm及び放出波長535 nmで測定して蒲萄糖急行を測定した。ロシグリタゾン及びメトホルミンに対しても同一実施した。実験結果は下記表4に示した。
C57BLKS/J-db/db、雄、5週齢(中央実験動物)を購入して2週間純化させた後本実験に使用した。本発明の実施例 4と15で準備した化合物(化合物 5、 16)を投与容量によって正確に試料を取ってFalcon tubeに入れ冷蔵保管中の0.5%メチルセルローズ水溶液を室温において賦形剤が室温になるようにした後、各々の50ml Falcon tubeに各々16mlずつ加えてvortexミキサーを使用して1次で柔らかく混合した後、ホモジナイザー(30、000rpm、CPT-1600E、Kinemtica、Sweitzerland)を使用して3分間処理することで懸濁して均質化した後に再び30分間超音波処理した。このように準備した試料を経口投与用ゾンデを付着した1回用プラスチック注射器を使用して毎日一回ずつ42日間(6週間)oral gavage 投与した。
このようにdb/dbマウスを飼育しながら糖化血色素(HbA1c)を測定した。糖化血色素測定は群分離2日前、投与後4週目及び投与後6週目に実施したが測定当日に4時間絶食させた後、各物質の投与前に尾静脈で採血して糖化血色素測定機(SD A1cCare、 SD Biosensor、 Inc.、Korea)を利用して測定した。このように測定した結果は下記表5に示した。
96 ウェルプレートに1X104細胞/ウェル濃度でBV2 microglia 細胞を24時間培養させ、化合物を細胞増殖を抑制しない3 濃度(グラブリジンの場合 5 uM、 10 uM及び20uM)、 化合物 4、 化合物 5、 化合物 15、 化合物 16及び化合物 18の場合 2.5 uM、 5 uM及び10uM 濃度)で3時間前処理した。名処理後MTT (Sigma、 M2128)試薬0.5 mg/mlを追加で入れた。5% CO2 培養機で4時間培養した後上澄液を捨ててDMSO 150μlを添加して30分間振った後ELISA micro plate reader (Bio Rad Laboratories Inc.、 California、 USA、 Model 680)を使用して波長540nmで吸光度を測定した。すべて実験値は対照群に対する細胞保護率を各々3回反復実験値を利用して平均値で計算し、各々の化合物別に細胞毒性が出ない濃度でNO生成抑制実験を進行した。
96ウェルプレートに1X104細胞/ウェル濃度でRAW264.7 大食細胞を24時間培養させ、化合物を細胞増殖を抑制しない3 濃度(グラブリジンの場合 10 uM、 20 uM及び40uM)、 化合物 4、 化合物 5、 化合物 15、 化合物 16及び化合物 18の場合 5 uM、 10 uM及び20uM 濃度)で3時間前処理した。前処理後0.5 mg/ml 濃度でMTT (Sigma、 M2128)試薬を入れた。5% CO2 培養機で4時間培養した後上澄液を捨ててDMSO 150μlを添加して30分間振った後ELISA micro plate reader (Bio Rad Laboratories Inc.、 California、 USA、 Model 680)を使用して波長540nmで吸光度を測定した。すべての実験値は対照群に対する細胞保護率を各々3回反復実験値を利用して平均値で計算し、 各々の化合物別に細胞毒性が出ない濃度でNO生成抑制実験を進行した。
製造例1のグラブリジン及び実施例3(化合物 4)、実施例4(化合物5)及び実施例 14(化合物 15)に対する相対的な化学的安全性程度を比較してみた。即ち、グラブリジン、 化合物 4、 化合物 5及び化合物 15を各々50mgずつ正確に検量して50mlの1% HCl in MeOH及び10mlの1% NaOH in MeOHに溶かして0、 8hrs、 12hrs、 24hrs、 48hrs、 72hrs 時間帯別にこれらの濃度をHPLCで調査してみた。この時、1% HCl及び1% NaOH in MeOHに残留する試料の濃度は内部標準(internal standard) (実施例13の化合物 14)を使用して決定した。即ち、化合物 14 10mgを正確に検量してアセトニトリル 100mlに溶かした後、この溶液 9mlを時間帯別に分取した試料1 mlと混合してこれをHPLCで分析して内部標準の濃度と分取した試料に残留する濃度を初期値と比較することで決定した。
Claims (16)
- 下記式(I)の化合物、または薬学的に許容可能な下記式(I)の化合物の塩。
R1は水素原子、メチル、またはハロゲン原子であり;
R2は水素原子;
ハロゲン原子または直鎖もしくは分岐鎖C 1 −C 5 アルコキシ基で置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル基、または
非置換の直鎖もしくは分岐鎖C 1 −C 6 アルキル基;
ハロゲン原子;
直鎖もしくは分岐鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子または直鎖もしくは分岐鎖C1−C5 アルコキシ基で置換された直鎖もしくは分岐鎖C2−C6アルコキシ基、または
非置換の直鎖もしくは分岐鎖C 2 −C 6 アルコキシ基;または
直鎖もしくは分岐鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子または直鎖もしくは分岐鎖C1−C5 アルコキシ基で置換されたC1アルコキシ基;
であり;
R3及びR4は各々独立的に水素原子またはC1−C2アルキル基である。] - 前記R1は水素原子であり、
R2は水素原子;直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル基;または直鎖もしくは分岐鎖C2−C5 アルコキシ基である請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能な式(I)の化合物の塩。 - 前記R1は水素原子であり、R2はメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシまたはメトキシメトキシである請求項1または2に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容可能な式(I)の化合物の塩。
- 前記式(I)の化合物が、以下の化合物のいずれかである請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能な式(I)の化合物の塩。
- 下記式(I')の化合物、または薬学的に許容可能な式(I')の化合物の塩および薬剤学的で許容可能な担体を含む代謝症候群の予防または治療用医薬組成物。
[前記式中、
R1は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり;
R2は水素原子;
ヒドロキシ基;
ハロゲン原子または直鎖もしくは分岐鎖C1−C5 アルコキシ基で置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル基、または
非置換の直鎖もしくは分岐鎖C 1 −C 6 アルキル基;
ハロゲン原子;または
直鎖もしくは分岐鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子または直鎖もしくは分岐鎖C1−C5 アルコキシ基で置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルコキシ基、または
非置換の直鎖もしくは分岐鎖C 1 −C 6 アルコキシ基;
であり;
R3及びR4は各々独立的に水素原子またはC1−C2アルキル基である。] - 前記式(I')中、
R1は水素原子であり、
R2は水素原子;ヒドロキシ基;直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル基;または直鎖もしくは分岐鎖C1−C5 アルコキシ基;である請求項5に記載の医薬組成物。 - 前記式(I')中、R1は水素原子であり、R2はメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシまたはメトキシメトキシである請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項5〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物であり
前記式(I')の化合物は、下記化合物の1つ以上である医薬組成物。
- 前記代謝症候群は、肥満、糖尿病、高脂血症及び脂肪肝の1つ以上である請求項5〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記糖尿病は、2型糖尿病である請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記代謝症候群は、2型糖尿病と肥満の複合疾患である請求項5〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 下記式(I')の化合物、または薬学的で許容可能な式(I')の化合物の塩を含む炎症疾患の予防または治療用医薬組成物。
R1は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり;
R2は水素原子;
ヒドロキシ基;
ハロゲン原子または直鎖もしくは分岐鎖C1−C5 アルコキシ基で置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル基、または
非置換の直鎖もしくは分岐鎖C 1 −C 6 アルキル基;
ハロゲン原子;または
直鎖もしくは分岐鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子または直鎖もしくは分岐鎖C1−C5 アルコキシ基で置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルコキシ基、または
非置換の直鎖もしくは分岐鎖C 1 −C 6 アルコキシ基;
であり;
R3及びR4は各々独立的に水素原子またはC1−C2アルキル基である。] - 前記式(I')中、
R1は水素原子であり、
R2は水素原子;ヒドロキシ基;直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル基;または直鎖もしくは分岐鎖C1−C5 アルコキシ基;である請求項12に記載の医薬組成物。 - 前記式(I')中、R1は水素原子であり、R2はメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシまたはメトキシメトキシである請求項12または13に記載の医薬組成物。
- 前記式(I')の化合物は、下記化合物の1つ以上である請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記炎症疾患は、関節リウマチ;変性性関節炎;及び喘息、アトピー、糖尿または心筋梗塞から発生する炎症疾患;の1つ以上である請求項12〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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