CN113616548B - 一种水溶性光甘草定包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于光甘草定包合物领域，具体涉及一种水溶性光甘草定包合物及其制备方法。本发明的水溶性光甘草定包合物，使用2‑磺丁基‑β‑环糊精包合光甘草定，分子对接结果表明光甘草定能被2‑磺丁基‑β‑环糊精完全包裹在空腔内，其光甘草定的A环指向2‑磺丁基‑β‑环糊精的小口端，主客体间形成了两个氢键。包合率、载药量、溶解度测定结果表明，使用2‑磺丁基‑β‑环糊精包合光甘草定，包合率、载药量高，能够显著提高光甘草定的水溶性。
Description
技术领域
本发明属于光甘草定包合物领域，具体涉及一种水溶性光甘草定包合物及其制备方法。
背景技术
光甘草定其具有抗色素异常沉积、抗氧化、抗细胞增殖、抗炎、增强记忆力、抗骨质疏松、抗菌等多种生物活性，被广泛的应用于食品和化妆品市场。
活性小分子水溶性差的问题导致其在实际应用中受到极大的限制。其中光甘草定作为一种活性小分子，水溶性差，目前市场上销售的光甘草定均为脂溶性产品，很大程度上制约了光甘草定的应用。为了克服上述缺点，国内外学者相继研究新的方法如环糊精包合物来提高来增加光甘草定的水溶性(详见说明书表6)，但改进效果均有待进一步提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水溶性光甘草定包合物，能够显著提高光甘草定的水溶性。
本发明的第二个目的在于提供上述水溶性光甘草定包合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明的水溶性光甘草定包合物的技术方案是：
一种水溶性光甘草定包合物，使用2-磺丁基-β-环糊精包合光甘草定。
本发明的水溶性光甘草定包合物，使用2-磺丁基-β-环糊精包合光甘草定，分子对接结果表明光甘草定能被2-磺丁基-β-环糊精完全包裹在空腔内，其光甘草定的A环指向2-磺丁基-β-环糊精的小口端，主客体间形成了两个氢键。包合率、载药量、溶解度测定结果表明，使用2-磺丁基-β-环糊精包合光甘草定，包合率、载药量高，能够显著提高光甘草定的水溶性。
为更好实现产品应用，扩大光甘草定的应用范围，优选的，所述包合物的包合率不低于85％，载药量不低于10％。以光甘草定的溶解度计，所述水溶性光甘草定包合物的溶解度不低于80mg/mL。
优选实施例的包合率和载药量能够分别达到92.40％和29.53％，溶解度达到83mg/mL以上。
本发明的水溶性光甘草定包合物的制备方法的技术方案是：
一种水溶性光甘草定包合物的制备方法，包括以下步骤：在溶剂中利用2-磺丁基-β-环糊精包合光甘草定，干燥，得到固体包合物。
本发明的水溶性光甘草定包合物的制备方法，最终产品为粉末型，可以在干燥、密封环境下长期保存。
包合时，可溶解光甘草定形成光甘草定溶液，再溶解2-磺丁基-β-环糊精形成2-磺丁基-β-环糊精溶液；将光甘草定溶液加到2-磺丁基-β-环糊精溶液中进行包埋；干燥、粉碎。
优选的，光甘草定与环糊精的摩尔比为(1～1.5)：(1～1.5)。
优选的，所述溶剂为水或浓度不大于60％的乙醇溶液。
优选的，所述干燥采用冷冻干燥、喷雾干燥、共蒸发或烘干。
优选的，所述包合时辅助超声或微波处理。
优选的，所述包合的温度为25～55℃。
优选的，所述包合的pH为4～10。
附图说明
图1为不同种类环糊精与光甘草定对接的最佳能量构象及相互作用图；图中，(a)α-环糊精；(b)β-环糊精；(c)6-羟丙基-β-环糊精；(d)2,6-二甲基-β-环糊精；(e)2-磺丁基-β-环糊精；(A)平视图(小口端在上)(B)俯视图(大口端在前)(C)侧视图(D)俯视图(大口端在前)；
图2为光甘草定在紫外-可见光区的吸收光谱图；
图3为比色法测定光甘草定的标准曲线；
图4为不同温度下光甘草定/2-SBE-β-CD包合物的相溶解度曲线；
图5为不同pH下光甘草定/2-SBE-β-CD包合物的相溶解度曲线；
图6为不同乙醇浓度下光甘草定/2-SBE-β-CD包合物的相溶解度曲线；
图7为超声和微波处理对光甘草定/2-SBE-β-CD包合作用的影响。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的实施方式作进一步说明。
一、水溶性光甘草定包合物的制备方法的具体实施例
实施例1冷冻干燥法
本实施例的水溶性光甘草定包合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将光甘草定与2-磺丁基-β-环糊精(2-SBE-β-CD)按1:1的摩尔比称量，2-磺丁基-β-环糊精用纯水溶解，配置成0.04mol/L的环糊精溶液；光甘草定用少量乙醇进行溶解，配置成30mg/mL的光甘草定乙醇溶液。
(2)将光甘草定乙醇溶液加入到环糊精溶液中并使体系中乙醇浓度为30％(体积百分比)，在25℃，200r/min的条件下振荡24h，得到澄清透明溶液。
(3)将澄清透明溶液用旋转蒸发器在45℃条件下除去乙醇，再将溶液在-20℃冰箱中冷冻12h，置冷冻干燥机中冻干，过80目筛研磨得粉末状干燥物。
实施例2喷雾干燥法
本实施例的水溶性光甘草定包合物的制备方法，与实施例1的区别仅在于：
步骤(3)中，将所得澄清透明溶液用旋转蒸发器在45℃条件下除去乙醇，再在喷雾干燥器中进行干燥，进样速度为5mL/min，进风温度为180℃，排风温度为110℃，雾化气流速度为3.9m3/min。
实施例3共蒸发法
本实施例的水溶性光甘草定包合物的制备方法，与实施例1的区别仅在于：
步骤(3)中，将所得澄清透明溶液于旋转蒸发器在60℃条件下得到固体包合物，将固体包合物在80目筛中研磨得粉末状干燥物。
实施例4捏合法
本实施例的水溶性光甘草定包合物的制备方法，包括以下步骤：将光甘草定与2-SBE-β-CD按1:1的摩尔比称量。取环糊精加入两倍质量的纯水，研匀，将光甘草定配置成30mg/mL的乙醇溶液滴加到环糊精溶液中，于研钵中手动研磨45min，在60℃烘箱中干燥至恒重得到固体包合物，将所得固体包合物在80目筛中研磨得粉末状干燥物。
实施例5
本实施例的水溶性光甘草定包合物的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中的投料比不同：光甘草定与2-磺丁基-β-环糊精的摩尔比为1:1.5。
实施例6
本实施例的水溶性光甘草定包合物的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中的投料比不同：光甘草定与2-磺丁基-β-环糊精的摩尔比为1.5:1。
实施例7～12
实施例7～12与实施例6的差异列于表1中。
表1实施例7～12与实施例6的制备工艺比较
超声处理条件为：将配置好的光甘草定/2-磺丁基-β-环糊精溶液置于恒温振荡器，在25℃、200r/min条件下孵育24小时，抽取其中的两个1h(振荡、超声总时间为24h，其中超声时间为2h，为避免超声长时间处理会导致温度升高，把总2h的超声分两次进行，一次1h，功率为350W)在25℃下进行超声处理。
微波处理条件为：将配置好的光甘草定/2-磺丁基-β-环糊精溶液在70℃下微波10s，三次循环之后放入恒温振荡器在25℃、200r/min条件下孵育24小时(即在24小时内以上微波条件进行3次)。
二、水溶性光甘草定包合物的具体实施例，对应实施例1～12所得光甘草定包合物，其是使用2-磺丁基-β-环糊精包合光甘草定。
三、实验例
实验例1分子对接
本实验运用Autodock分子对接软件对光甘草定与2-磺丁基-β-CD的包合模式进行模拟得到主客体间的氢键相互作用，后用PyMol软件绘制出高品质的主客体包合的三维结构图像。
用AutoDockTools软件准备受体(环糊精及衍生物)与配体(光甘草定)的坐标文件，添加H原子与原子电荷，并设置光甘草定分子内可旋转单键数量及根原子。将设置好的受体和配体保存为pdbqt文件。在分子对接过程中，均以受体几何中心为对接盒子(gridbox)的中心点，设置盒子尺寸为
搜索参数选用拉马克遗传基因算法(Lamarckian genetic algorithm,LGA)，算法对接的轮数(Number of GA runs)设为100，对接次数越多，所耗时间会越长，但对接结果更可靠。能量评估的最大数目(MaximumNumber of evals)设为250 000，其他参数取默认值。对接方法采用半柔性对接。对接完成后可得到100个主客体结合构象，探讨光甘草定与环糊精的包合模式。
1.1不同种类环糊精与光甘草定对接结果结合能
优势构象簇中结合能最低的结合能为最佳结合能。对接中结合能越低，说明形成的包合物越稳定，不同种类环糊精与光甘草定最佳结合能如表2所示。
表2不同种类环糊精与光甘草定最佳结合能
由表2可得，环糊精与光甘草定形成包合物的稳定性依次为：2-磺丁基-β-CD＞2,6-二甲基-β-CD＞6-羟丙基-β-CD＞α-CD＞β-CD。
1.2不同种类环糊精与光甘草定对接的最佳能量构象及相互作用
优势构象簇中结合能最低的构象为最佳构象。环糊精及其衍生物与光甘草定对接的最佳构象如图1所示，图中，(a)α-环糊精；(b)β-环糊精；(c)6-羟丙基-β-环糊精；(d)2,6-二甲基-β-环糊精；(e)2-磺丁基-β-环糊精；(A)平视图(小口端在上)(B)俯视图(大口端在前)(C)侧视图(D)俯视图(大口端在前)。
可看出：α-CD、β-CD、6-羟丙基-β-CD、2-磺丁基-β-CD与光甘草定包合的最佳构象均为光甘草定的A环指向CDs的小口端。2,6-二甲基-β-环糊精与光甘草定包合的最佳构象是光甘草定的B环指向CDs小口端。
对比各种环糊精及光甘草定包合的最佳构象图可得，β-CD衍生物都能把光甘草定完整的包埋在腔内，从而降低了体系的结合能，而光甘草定未能完全进入α-CD和β-CD环内，使得β-CD衍生物与光甘草定的包合能力优于其他环糊精。
光甘草定与2-磺丁基-β-环糊精的最适结合模式中，光甘草定能被2-磺丁基-β-环糊精完全包裹在空腔内，其光甘草定的A环指向2-磺丁基-β-环糊精的小口端，主客体间形成了两个氢键。
实验例2
2.1分光光度法测定光甘草定含量
测定方法：精准称量光甘草定(4mg)，用去离子水充分溶解，配置浓度为4mg/mL光甘草定储备液，取一定量的储备液，用80％乙醇稀释，配置浓度为0、10、15、20、25、30、35、40μg/mL的光甘草定工作液。取30μg/mL浓度的光甘草定工作液，置于紫外可见分光光度计中做光谱扫描(200nm-800nm)，得到光甘草定的吸收光谱图，确定最大吸收峰波长。
以80％乙醇溶液为空白，测定不同浓度光甘草定工作液在最大吸收峰波长处的吸光度值。三次平行实验。以光甘草定浓度(μg/mL)为横坐标，吸光度(Abs)为纵坐标做图，并进行线性拟合，得到光甘草定的标准曲线。
测定结果：30μg/mL光甘草定的乙醇溶液的吸收光谱图如图2所示。光甘草定的最大吸收峰波长为281nm，定为比色法测定光甘草定含量的测定波长。
配制0～40μg/mL系列浓度的光甘草定乙醇溶液。以281nm为测定波长，测定系列样品吸光度值。以光甘草定浓度(μg/mL)为横坐标，吸光度为纵坐标做图，并进行线性拟合，得到光甘草定含量测定的标准曲线为y＝0.0339x-0.0009，线性回归方程的R2＝0.9994，表明该方程可用于光甘草定的含量测定。适用的吸光度范围0.1-1.4(见图3)，对应的光甘草定浓度范围为5～40μg/mL。
2.2包合率、载药量、饱和溶解度的测定
包合率、载药量的测定：将不同方法制得的光甘草定/2-SBE-β-CD包合物分别称取10mg，取两份，其中一份直接溶于1mL水中，加入9mL乙腈溶液，在25℃超声处理20min，以5000rpm离心5min，收集上清液，随后将样品溶液按一定比例稀释(稀释10倍)，利用紫外分光光度计测量其在281nm处的吸光度，根据标准曲线计算光甘草定的质量即为包合物样品中GLD的总质量。另一份分别加入400μL石油醚，混合后离心去上清以洗去未被包合的光甘草定，重复洗两次，后将样品放于烘箱中挥去石油醚，之后重复上述包合物样品中GLD总质量的测定步骤，从而求得被包合的GLD的质量。公式如下：
饱和溶解度的测定：在1mL水中加入过量的光甘草定/2-SBE-β-CD包合物，在室温条件下(25℃)超声处理至平衡状态，0.45μm滤膜过滤，用80％乙醇稀释到合适浓度，在281nm处测上清液的吸光度，计算光甘草定的含量。
(1)干燥方法对对固体包合物制备的影响
分别采用湿法制备和干法制备光甘草定和2-磺丁基-β-环糊精固体包合物，光甘草定和2-磺丁基-β-环糊精的投料比(摩尔比)均为1:1(对应实施例1～4)。
湿法制备过程中，体系乙醇浓度均为30％；液态包合一定时间后，采用不同干燥方法除去溶剂，制备固体包合物。干法制备采用捏合法。测得固体包合物的包合率、载药量以及溶解度如表3所示。
表3不同干燥方法得到的包合物的包合率、载药量和溶解度
注：小写字母代表不同干燥方法得到的包合物各个指标间的差异显著性(p＜0.05)
由表3可以看出，各种制备方法所得包合物的包合率和载药量差异不显著，包合率约为92.7％～94.4％，载药量约为13.8％～15％。除了共蒸发法制得的包合物溶解度显著低于喷雾干燥法外，其他三种干燥方法(冷冻干燥法、喷雾干燥法、捏合法)制得的包合物溶解度差异不显著，均＞83mg/mL。后续实验均采用冷冻干燥法制备固体包合物。
(2)投料比对固体包合体制备的影响
以不同投料比加入光甘草定和2-磺丁基-β-环糊精，采用冷冻干燥法制备固体包合物，通过式1和2测得包合率和载药量，结果如表4所示(对应实施例1、5和6)。
表4不同投料比得到的包合物的包合率和载药量
注：小写字母代表不同干燥方法得到的包合物同列指标间的差异显著性(p＜0.05)
由表4可知，伴随投料比增大，包合率下降，载药率提高。投料比1.5:1的包合率为86.09％，与1:1和1:1.5的投料比相比，包合率分别下降约8.12％和8.58％(相对值)；其载药率为22.39％，与1:1和1:1.5相比，则显著提高了50.15％和141.19％(相对值)。当投料比1.5:1时，加入光甘草定量过多，环糊精有限，包合光甘草定量增加有限，导致包合率下降，载药量升高。结合包合率和载药量两个指标的测定结果，经过综合考虑，在后续优化制备工艺条件时，选取投料比1.5:1。
(3)固体包合物制备工艺的优化
利用相溶解度法测得相溶解度曲线，研究了包合温度、pH、体系乙醇溶度和辅助超声微波处理对光甘草定与2-磺丁基-β-环糊精液态包合部分的影响，具体如图4～图7所示。
图4为不同温度下光甘草定/2-SBE-β-CD包合物的相溶解度曲线。可看出：不同温度条件下，光甘草定的浓度均随2-SBE-β-CD浓度的增加而显著提高，说明各温度条件下2-SBE-β-CD均可显著提高光甘草定的水溶性。且提高温度更有利于2-磺丁基-β-环糊精与光甘草定形成包合物；当体系温度由25℃提高到35℃时，对光甘草定的增溶效果有显著提高。
图5为不同pH下光甘草定/2-SBE-β-CD包合物的相溶解度曲线。不同pH条件下，光甘草定的浓度均随2-SBE-β-CD浓度的增加而显著提高，说明各pH条件下2-SBE-β-CD均可显著提高光甘草定的水溶性。在酸性或碱性溶液体系中，有利于2-SBE-β-CD与光甘草定的包合作用，但增溶效果并不显著。
图6为不同乙醇浓度下光甘草定/2-SBE-β-CD包合物的相溶解度曲线。可看出，不同乙醇浓度条件下，光甘草定的浓度均随2-SBE-β-CD浓度的增加而显著提高，说明各乙醇浓度条件下2-SBE-β-CD均可显著提高光甘草定的水溶性。尤其是乙醇浓度超过30％，随着乙醇浓度增大，包合作用显著增强。但在乙醇体系中，包合物极不稳定。因此在包合物的制备中，不宜加入大量乙醇。
图7为超声和微波处理对光甘草定/2-SBE-β-CD包合作用的影响，注：小写字母代表不同处理方式得到的包合物各个指标间的差异显著性(p＜0.05)。超声和微波处理后测得的光甘草定浓度分别是相同条件下无处理的1.28倍和1.25倍，对包合作用有显著的促进效果；超声和微波处理结合使用30％乙醇可使光甘草定浓度再显著提高12％和15％。差异显著性表明：在25℃、30％乙醇条件下，超声和微波处理差异不显著；但在25℃、纯水条件下，超声处理显著优于微波处理。
投料比选取光甘草定与环糊精摩尔比为1.5:1，2-磺丁基-β-环糊精浓度为40mmol/mL，选取冷冻干燥法来制备固体包合物。不同处理条件下(处理1～处理6，对应实施例7～12)固体包合物的包合率和载药量如表5所示。
表5不同处理条件下固体包合物的包合率和载药量
注：小写字母代表不同干燥方法得到的包合物同行指标间的差异显著性(p＜0.05)
①温度对光甘草定/2-SBE-β-CD固体包合物制备的影响
对比25℃和55℃处理下(处理1和2)得到的固体包合物的包合率和载药量可知，温度升高，包合率和载药量显著增大。包合率从25℃的86.09％增大到55℃的89.91％，载药量由25℃的22.39％提高到55℃的26.47％。表明升高温度，对包合作用有显著的促进作用。与液相下的实验结论一致。
②超声和微波处理对光甘草定/2-SBE-β-CD固体包合物制备的影响
对比处理1和处理3可知：25℃、纯水的包合体系，经超声处理得到的固体包合物的包合率和载药量显著提高。包合率从86.09％增大到90.47％，载药量从22.39％提高至27.16％。
对比处理1和处理4可知，25℃、纯水的包合体系，经微波处理得到的固体包合物的包合率和载药量也得到显著提高。包合率从86.09％增大到89.64％，载药量从22.39％提高至26.55％。
超声处理与微波处理相比(处理3和4)，两者的包合率无显著差异，但超声处理的载药量显著高于微波。
③超声和微波处理结合乙醇添加对光甘草定/2-SBE-β-CD固体包合物制备的影响
将处理5和处理3对比，处理6和处理4进行对比，在25℃、30％乙醇的包合体系中，进行超声和微波处理得到的固体包合物与纯水体系相比，包合率提高，载药量显著提高；包合率分别为92.40％和91.77％，载药量分别为29.53％和28.73％；表明增大乙醇浓度，对包合作用有显著的促进作用，与液相下的实验结论一致。
综合上述研究结果，光甘草定/2-SBE-β-CD固体包合物制备的较优工艺：选取冷冻干燥法，投料比为1.5:1，选用中性、30％乙醇溶液进行溶解包合，并在25℃条件下振荡24h，并抽取两个一小时在25℃超声设备中进行超声处理，最终实验得出的包合率和载药量分别为92.40％和29.53％。通过2-SBE-β-CD包合光甘草定得到的固体包合物使得光甘草定的溶解度提高至83mg/mL。
与已有报道相比，利用本发明的方法具有较高的包合率和载药量，能将光甘草定的溶解度提高至83mg/mL，显著高于已有报道，见表6。
表6有关环糊精包合物来提高来增加光甘草定水溶性的文献汇总
Claims (6)
1.一种水溶性光甘草定包合物，其特征在于，使用2-磺丁基-β-环糊精包合光甘草定；
所述水溶性光甘草定包合物的制备方法包括以下步骤：在溶剂中利用2-磺丁基-β-环糊精包合光甘草定，干燥，得到固体包合物；
光甘草定与2-磺丁基-β-环糊精的摩尔比为（1~1.5）：（1~1.5）；
所述溶剂为30%~60%的乙醇溶液；
所述包合的温度为25~55℃；
所述包合的pH为4~10。
2.如权利要求1所述的水溶性光甘草定包合物，其特征在于，所述包合物的包合率不低于85%，载药量不低于10%。
3.如权利要求1或2所述的水溶性光甘草定包合物，其特征在于，以光甘草定的溶解度计，所述水溶性光甘草定包合物的溶解度不低于80mg/mL。
4.一种如权利要求1所述的水溶性光甘草定包合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中利用2-磺丁基-β-环糊精包合光甘草定，干燥，得到固体包合物。
5.如权利要求4所述的水溶性光甘草定包合物的制备方法，其特征在于，所述干燥采用冷冻干燥、喷雾干燥、共蒸发或烘干。
6.如权利要求4或5所述的水溶性光甘草定包合物的制备方法，其特征在于，所述包合时辅助超声或微波处理。
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| GR01 | Patent grant | ||
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