JP2006169253A - アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体の製造方法及び製造された生成物 - Google Patents

アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体の製造方法及び製造された生成物 Download PDF

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Abstract

【課題】従来技術の欠点を有さず、室温でさえも迅速かつ単純にシクロデキストリン／アルファリポ酸複合体を製造できる方法を提供する。
【解決手段】第一工程としてアルファリポ酸とシクロデキストリンとを７より高いｐＨを有するアルカリ性水溶液中に溶解させ、そして第二工程として酸を添加して溶液のｐＨをｐＨ７未満のｐＨにまで低下させる二工程法を採用する。
【選択図】なし

Description

本発明は、アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体の製造方法及び製造された生成物に関する。
シクロデキストリンは、６、７又は８個のα（１−４）結合されたアンヒドログルコース単位からなる環状オリゴ糖類である。例えばデンプンの酵素転化によって製造されるα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリンはそれらの疎水性空洞の直径の点で異なり、一般に多くの親油性物質の包接のために適している。
アルファリポ酸（チオクト酸）は、植物と動物の両方によって産生される天然産生分子である。アルファリポ酸は幾つかの酵素のための補因子として働き、そして優れた抗酸化剤／フリーラジカル捕捉剤として働く。アルファリポ酸は、ＩＩ型糖尿病の場合にインスリン感受性を改善しうることが知られているので、糖尿病並びにアルコール性肝疾患及び他の神経障害の治療のために使用されている。
アルファリポ酸は脂溶性物質である。アルファリポ酸は帯黄色粉末であり、光中で不安定である。その水中での可溶性は非常に乏しい。シクロデキストリン、特にアルファシクロデキストリンとの配合物は温度と光に対して安定であり、かつ水分散性と生物学的利用能を高める。またその複合体はアルファリポ酸の不快な臭いを低減する。
リポ酸とα−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンとの溶液法を用いた複合体化は、Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry, (1995), vol. 23, pp. 119-96に記載されている。そこに記載されるシクロデキストリンとアルファリポ酸との複合体の製造方法は、研究規模と生産規模で種々の欠点を示す。生産規模で溶液法を使用するには、シクロデキストリンを溶解させるのに必要な水の量は多量である。従って経済的理由から、これらの方法を使用して生産規模でシクロデキストリン／アルファリポ酸複合体を製造することはできない。前記文献によれば、アルファリポ酸の熱安定性はそのベータシクロデキストリン中への包接によって大きく改善することができる。Benesi-Hildebrand法によるアルファリポ酸／シクロデキストリン複合体についての安定度定数の計算値は３．３４であり、ベータシクロデキストリン複合体に関しては３．９５である。これらの知見によれば、ベータシクロデキストリン複合体はアルファシクロデキストリン／アルファリポ酸複合体よりも安定である。
カナダ国特許出願第２，１３５，５３５号では、チオクト酸を水中に懸濁させ、シクロデキストリンを高められた温度、例えば５０℃で添加し、数時間撹拌し、冷却し、そして濾過によって包接化合物を単離し、そして真空乾燥させることを特徴とする方法が記載されている。
懸濁液中で作業してシクロデキストリン複合体を製造するには、十分な成果のためには高められた温度と長い複合体化時間が必要となる。高められた温度はアルファリポ酸の安定性に悪影響を及ぼすことがある。
カナダ国特許出願第２，１３５，５３５号 Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry, (1995), vol. 23, pp. 119-96
本発明の課題は、従来技術の欠点を有さず、室温でさえも迅速かつ単純にシクロデキストリン／アルファリポ酸複合体を製造できる方法を提供することである。
前記課題は、第一工程としてアルファリポ酸とシクロデキストリンとを７より高いｐＨを有するアルカリ性水溶液中に溶解させ、そして第二工程として酸を添加して、溶液のｐＨをｐＨ７未満のｐＨにまで低下させる二工程法によって解決される。
この方法によって、シクロデキストリン／アルファリポ酸を含有した水中固の混合物が高温及び長い混合時間を要さずに得られる。製造方法の費用は大きく削減される。
使用されるシクロデキストリンは、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン又はガンマシクロデキストリン、有利にはベータシクロデキストリン又はアルファシクロデキストリン、最も有利にはアルファシクロデキストリンである。
使用されるアルファリポ酸はラセミ体かエナンチオマー的に純粋のいずれかである。
使用される溶剤は、有利には水／アルコール混合物、特に有利には水である。
有利には、本方法は、ｐＨ７より高いアルファリポ酸水溶液から始まり、そこにシクロデキストリンを添加する。しかしながら同様に、まずｐＨ７より高いシクロデキストリン水溶液を製造して、そこにリポ酸を添加することも可能である。
第一工程の間の水溶液のｐＨは、有利にはｐＨ１０〜ｐＨ１４より高い、特に有利にはｐＨ１３〜ｐＨ１４より高い、又はｐＨ１４である。
例えば流動剤としてアモルファスシリカが存在する場合に、その溶液は依然として僅かに混濁している。
ｐＨ７より高いｐＨは、有利には好適な塩基を使用することによって、特に有利には水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの群から選択される塩基によって調整される。
アルファリポ酸とシクロデキストリンとの第一工程における溶解は、塩基と標準的な混合装置を用いて実施される。
第一工程における水溶液の固体含有量は、有利には５０％（質量／質量）未満である。固体含有量は、シクロデキストリン、アルファリポ酸及び塩基の乾燥質量の合計を混合物の全質量で除算することによって計算できる。
この第一工程での水性混合物は、有利には１０〜５０質量%、好ましくは２０〜４０質量%、特に好ましくは２５〜３５％の固体含有量を有する。
シクロデキストリンとアルファリポ酸とのモル比は、有利には２．０〜１．０、より有利には１．５〜１．０、特に有利には１．２〜１．０、最も有利には１．１５〜１．０である。
本発明の方法は、１０〜４０℃の温度範囲で実施される。有利には該方法は、１５〜３０℃、特に有利には約２５℃で実施される。複合体化は、通常は大気圧下に行われる。
本方法の第一工程の反応（複合体化）時間は、有利には３時間未満、特に有利には２時間未満、最も有利には１時間未満である。
本発明による方法の第二工程では、形成されたアルファリポ酸／シクロデキストリン複合体は酸の添加によって沈殿される。
無機酸又は有機酸の群から選択される酸が使用される。
有利には塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸又はアスコルビン酸の群から選択される無機酸又は有機酸が使用される。
特に有利には塩酸、硫酸又はリン酸の群から選択される無機酸が使用される。
この工程は、リポ酸をその酸形に戻し、複合体を沈殿させ、最終水性混合物のｐＨをｐＨ７未満にする。
この第二工程における水性混合物の最終ｐＨは、有利にはｐＨ６〜ｐＨ３、特に有利にはｐＨ５〜ｐＨ３である。
該複合体は反応混合物の形で直接使用できるが、これらはまた、例えば濾過法、遠心分離法、ベルト乾燥法又は噴霧乾燥法によって単離し、加工することで安定な粉末を得ることもできる。
該複合体は、有利にはオーブン乾燥、噴霧乾燥、濾過又はベルト乾燥、最も有利には噴霧乾燥によって乾燥される。
アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体を含有する最終反応混合物は、有利には１６０℃より高い入口温度と１００℃未満の出口温度を有する噴霧乾燥器中で噴霧乾燥され、黄白色の微粉末が得られる。有利には入口噴霧乾燥温度が１７０℃より高く、出口温度が９０℃未満であり、特に有利には入口噴霧乾燥温度が１８０℃より高く、出口温度が８０℃未満である。
本発明により製造されるアルファリポ酸／シクロデキストリン複合体は、より高度の複合体化を示し、かつ粉末形ではより良好な温度安定性を提供する。
従って本発明はまた、本発明の方法により製造されるアルファリポ酸／シクロデキストリン複合体に関する。
本発明により製造されるアルファリポ酸複合体は、示差走査熱量計（例えば実施例７を参照のこと）を用いて測定して、１０％未満、有利には８％未満、特に５％未満の複合体化されていない材料を含有する。
カナダ国特許出願第２，１３５，５３５号により製造されたアルファリポ酸／シクロデキストリン複合体は、約２８％の複合体化されていないアルファリポ酸を示す（比較例と実施例７を参照のこと）。それに対して、本願に記載される方法は複合体化されていないアルファリポ酸の割合が非常に低いアルファリポ酸／シクロデキストリン複合体をもたらし、これは１００％の複合体化率までにも及ぶ（実施例７を参照のこと）。
本願に記載される方法により製造される複合体の優れている点は、温度安定性がより顕著に高いということである（実施例８、実施例９及び実施例１０を参照のこと）。
公表された１００℃での加熱試験によれば、リポ酸の１００℃での半減期は５．２時間である。アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体については、それは７３時間である（Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry, (1995), vol. 23、第１２２頁と図４を参照のこと）。これらの測定から、ベータＣＤ複合体はアルファリポ酸それ自体よりも１００℃において約１４倍も安定であることが計算できる（７５時間／５．２時間）。本発明によるアルファシクロデキストリン／アルファリポ酸複合体は２１３日より長い半減期を示し、従ってリポ酸それ自体よりも少なくとも７０倍も安定である（実施例１０を参照のこと）。
本発明による複合体は、医薬品製剤、栄養補助食品及びニュートラシューティカル又は機能性食品配合物で使用できる。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明することを意図するものであるが、決して本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン及びガンマシクロデキストリンは、ワッカーヒェミー社（Wacker Chemie）（ミュンヘン、ドイツ）から名称Ｃａｖａｍａｘとして購入できる。
アルファリポ酸は、デグサ社（Degussa）（フライジング、ドイツ）から購入できる。またリポ酸はアモルファスシリカのような流動剤を含有してもよい。
比較例：（カナダ国特許出願第２，１３５，５３５号の実施例７による）
約１０％の水を含む１７２．８ｇのアルファシクロデキストリンを、５０℃で７００ｇの水中に溶解させた。３．３ｇのアスコルビン酸ナトリウムを添加し、溶解させて、アルファシクロデキストリン溶液を得る。そのアルファシクロデキストリン溶液に３３．０１ｇの篩別されたチオクト酸を添加し、そして５０℃で３時間撹拌した。次いで該懸濁液を濾過し、そして濾液を冷却した（５０℃、１２時間）。それにより形成された沈殿物を濾過によって分離し、そして真空オーブン中で３０℃で乾燥させる。この生成物はＨＰＬＣ分析により質量に対して１５．８％のアルファリポ酸を含有しており（実施例６を参照のこと）、そしてこれを実施例７と実施例１０で比較のために使用した。
実施例１：アルファリポ酸／アルファシクロデキストリン複合体の製造
１１７．２ｇの４５％の水酸化カリウム溶液（０．９４０モル）を５．０ｋｇの水に添加し、そして澄明になるまで室温で混合した。
その水酸化カリウム溶液に１９４．０ｇのアルファリポ酸（９９％、０．９３１モル）を添加し、そして澄明になるまで混合した。
１０４６．０ｇのアルファシクロデキストリン（９．２５％の含水量、０．９７７モル）を添加し、僅かに混濁ないし澄明になるまで３時間撹拌した（流動剤としてアモルファスシリカが存在する場合には、溶液は僅かに混濁する）。
０．９４０モルの１２Ｎの塩酸を、ｐＨがｐＨ３に至るまで緩慢に添加して、複合体を沈殿させた。最終水性混合物を直ちに１８０℃で噴霧乾燥させる。
実施例２：アルファリポ酸／アルファシクロデキストリン複合体の製造
１８６．７ｇの４５％の水酸化カリウム溶液（１．４９８モル）を３９１０ｇの水に添加し、そして澄明になるまで室温で混合した。
その水酸化カリウム溶液に３００ｇのアルファリポ酸（９９％、１．４３９モル）を添加し、そして澄明になるまで混合した（流動剤としてアモルファスシリカが存在する場合には、溶液は僅かに混濁する）。
１．５７２ｇのアルファシクロデキストリン（９．２５％の含水量、１．４６８モル）を添加し、そして更なる澄明化が見られなくなるまで室温で３時間撹拌した。
１．４９８モルの３７％の塩酸を添加して、複合体を沈殿させた。使用された水酸化カリウムと比較して最小モル過剰の塩酸を用いることで、該溶液の最終ｐＨはｐＨ３であった。最終水性混合物を直ちに１８０℃で噴霧乾燥させた。
実施例３：アルファリポ酸／アルファシクロデキストリン複合体の製造
１．４４モルの水酸化カリウム溶液を５．５ｋｇの水に添加し、そして澄明になるまで室温で混合した。この溶液のｐＨはｐＨ１４であった。
その水酸化カリウム溶液に３００ｇのアルファリポ酸（９８％、１．４２５モル）を添加し、そして澄明になるまで混合した（流動剤としてアモルファスシリカが存在する場合には、溶液は僅かに混濁する）。
１．５５３ｋｇの乾燥アルファシクロデキストリン（１．５９８モル）を添加し、そして室温で５０分間撹拌した。
１．４４モルの３７％の塩酸を添加して、複合体を沈殿させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。最終ｐＨは約ｐＨ３であった。
この水性混合物を直ちに約１８０℃の入口温度と約８０℃の出口温度で噴霧乾燥させた。
実施例４：アルファリポ酸／アルファシクロデキストリン複合体の製造
２３．９ｇの４５％の水酸化カリウム溶液（０．１９２モル）を７６７ｇの水に添加し、そして澄明になるまで室温で混合した。
その水酸化カリウム溶液に４０．０ｇのアルファリポ酸（９８％、０．１９０モル）を添加し、そして澄明になるまで室温で混合した（流動剤としてアモルファスシリカが存在する場合には、溶液は僅かに混濁する）。
２２１．７ｇのアルファシクロデキストリン（９．２％の含水量、０．２０７モル）を添加し、そして室温で６０分間撹拌した。
０．１９２モルの３７％の塩酸を添加して、複合体を沈殿させた。使用された水酸化カリウムと比較して最小モル過剰の塩酸を用いることで、該溶液の最終ｐＨは約ｐＨ３であった。最終水性混合物を直ちに１８０℃で噴霧乾燥させる。
実施例５：アルファリポ酸／アルファシクロデキストリン複合体の製造
２９．９５ｋｇの水酸化カリウムペレット（８７．９％、４６９．３モル）を１９２０．０ｋｇの水に添加し、そして澄明になるまで室温で混合した。この溶液のｐＨはｐＨ１４であった。
その水酸化カリウム溶液に９７．８ｋｇのアルファリポ酸（９８％、４６４．５モル）を添加し、そして澄明になるまで混合した（流動剤としてアモルファスシリカが存在する場合には、溶液は僅かに混濁する）。
５５５．１ｋｇのアルファシクロデキストリン（８．９％の含水量、５２０．３モル）を添加し、そして室温で６０分間撹拌した。
４６９．３モルの３７．７％の塩酸を添加して、複合体を沈殿させた。この混合物を室温で５５分間撹拌した。最終ｐＨは約ｐＨ３であった。
最終水性混合物を直ちに約１８０℃の入口温度と約８０℃の出口温度で噴霧乾燥させた。
実施例６：高速液体クロマトグラフィー分析
アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて含有量について分析した。使用されたカラムは２５ｍｍのＣ１８である。
条件：
ＵＶ検出器の波長は２１５ｎｍであり、流速は０．８ｍｌ／分である。移動相は５８５ｍｌのエタノール、９０ｍｌのアセトニトリル、４５５ｍｌの０．０５モルのリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）からなり、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）でｐＨ３．０〜３．１に調整した。注入容量は２０マイクロリットル（μｌ）であり、そしてカラム温度は３０℃であった。上記の条件下にアルファリポ酸についての保持時間は約６．５分である。
手順：
１５０ｍｇのシクロデキストリン複合体を５０ｍｌのアセトニトリル中で６０秒間超音波処理した。４０ｍｌの水を添加し、そして更に３０秒間超音波処理した。その溶液を１００ｍｌの容量フラスコに移し、限界まで水で満たした。次いでこの溶液をＨＰＬＣによって試験し、そして既知の標準から作成された多点検量線を用いてアルファリポ酸含有量を計算した。
結果：
Figure 2006169253
実施例７：複合体化されていないアルファリポ酸についての示差走査熱量分析
シクロデキストリン複合体（３〜６ｍｇの試料サイズ）を示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて分析した。試料を６０℃近辺でアルファリポ酸（ＡＬＡ）溶融ピークについて走査した。存在するのであれば、このピークを、前記温度での純粋なアルファリポ酸のピークと比較して、複合体中の複合体化されていないアルファリポ酸の割合を計算した。試料サイズと試料のアルファリポ酸含有量とを考慮して、曲線下面積（ＡＵＣ）から複合体化されていないアルファリポ酸についてのジュール／ｇの溶融エネルギーを計算できる。この６０℃近辺のピークは複合体化の程度の増大に伴い低下する。複合体化されていないアルファリポ酸を含有しないシクロデキストリン複合体はもはや６０℃近辺で溶融ピークを示さない。
結果：
Figure 2006169253
複合体中のアルファリポ酸含有量がより低いにも拘わらず、複合体化されたアルファリポ酸の量は本願により製造された生成物中ではかなり高い（比較例の１１．３％に対して１２．３％〜１３．５％）。
実施例８：２５℃での温度安定性
アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体を密閉されたポリプロピレン容器中で２５℃で貯蔵した。時々試料を採取し、そしてアルファリポ酸含有量を実施例６に従ってＨＰＬＣによって測定した。初期アルファリポ酸含有量を１００％に設定した。
結果：
Figure 2006169253
純粋なアルファリポ酸は室温で安定である。また本発明によるシクロデキストリン複合体中のアルファリポ酸は若干の小さな初期損失はあるものの室温で安定であり、その損失が複合体中の複合体化されていないアルファリポ酸に相当する（実施例５の複合体は実施例７におけるＤＳＣ測定によれば複合体化されていないアルファリポ酸３％を有する）。
実施例９：４０℃での温度安定性
アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体を乾燥オーブン中で４０℃において密閉されたポリプロピレン容器中で貯蔵した。時々試料を採取し、そしてアルファリポ酸含有量を実施例６に従ってＨＰＬＣによって測定した。初期アルファリポ酸含有量を１００％に設定した。
結果：
Figure 2006169253
 ＊）生成物が重合するため均質な試料を得るのが困難であった
本発明によるシクロデキストリン複合体中のアルファリポ酸は、純粋なアルファリポ酸よりもかなり高い安定性を示し、そして若干の初期損失はあるものの４０℃で安定に留まる。
実施例１０：１００℃での温度安定性
アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体を乾燥オーブン中で１００℃において密閉されたガラス容器中で貯蔵した。時々試料を採取し、そしてアルファリポ酸含有量を実施例６に従ってＨＰＬＣによって測定した。初期アルファリポ酸含有量を１００％に設定した。
結果：
Figure 2006169253
前記の貯蔵条件で１００℃において純粋なアルファリポ酸の半減期は３日未満である。アルファリポ酸複合体（実施例３）の半減期は２１３日より長い。これは、本発明により前記条件下で製造された複合体が純粋なアルファリポ酸それ自体よりも７０倍（２１３日／３日）も安定であることを意味する。１００℃で２１３日間貯蔵した後にも、依然として５４％の当初のアルファリポ酸含有量は分解されないが、一方で、カナダ国特許２，１３５，５３５号により製造された生成物中にはちょうど１２５日後に１０％だけが検出できるにすぎない。

Claims (17)

  1. シクロデキストリン／アルファリポ酸複合体の製造方法において、二工程法の第一工程において、アルファリポ酸とシクロデキストリンをｐＨ７より高いｐＨを有するアルカリ性水溶液中に溶解させ、そして第二工程で酸を添加して、溶液のｐＨをｐＨ７未満のｐＨに下げることを特徴とする方法。
  2. シクロデキストリンがベータシクロデキストリン又はアルファシクロデキストリンである、請求項１記載の方法。
  3. シクロデキストリンがアルファシクロデキストリンである、請求項２記載の方法。
  4. 第一工程の間の水溶液のｐＨはｐＨ１０〜ｐＨ１４である、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
  5. アルカリ性水溶液のｐＨを、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの群から選択される塩基によって調整する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
  6. 第一工程での水性混合物が１０〜５０質量%の固体含有量を有する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
  7. シクロデキストリンとアルファリポ酸とのモル比が２．０〜１．０である、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
  8. 第一工程の反応時間が３時間未満である、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
  9. 第二工程で添加される酸が酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、塩酸、硫酸又はリン酸の群から選択される、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
  10. シクロデキストリンとアルファリポ酸とのモル比が２．０〜１．０である、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
  11. 第二工程における水溶液の最終ｐＨがｐＨ６〜ｐＨ３である、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
  12. 複合体が反応混合物の形で直接使用されるか、又は濾過法、遠心分離法、ベルト乾燥法又は噴霧乾燥法によって単離される、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法。
  13. 反応混合物を、１６０℃より高い入口温度と１００℃未満の出口温度を有する噴霧乾燥器中で噴霧乾燥させる、請求項１２記載の方法。
  14. 請求項１から１３までのいずれか１項記載の方法によって製造されるアルファリポ酸／シクロデキストリン複合体。
  15. １００℃で２１３日より長い半減期を有するアルファリポ酸／シクロデキストリン複合体。
  16. 複合体化されていないアルファリポ酸１０％未満を含有する、請求項１３又は１４記載のアルファリポ酸／シクロデキストリン複合体。
  17. 医薬品製剤、栄養補助食品及びニュートラシューティカル又は機能性食品配合物における、請求項１４から１６までのいずれか１項記載の複合体の使用。
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