PL195280B1 - Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy - Google Patents

Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy

Info

Publication number
PL195280B1
PL195280B1 PL99366338A PL36633899A PL195280B1 PL 195280 B1 PL195280 B1 PL 195280B1 PL 99366338 A PL99366338 A PL 99366338A PL 36633899 A PL36633899 A PL 36633899A PL 195280 B1 PL195280 B1 PL 195280B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclodextrin
ras
complex
inhibitor
hydroxypropyl
Prior art date
Application number
PL99366338A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366338A1 (pl
Inventor
Krishnaswamy S. Raghavan
Timothy M. Malloy
Sailesh A. Varia
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL366338A1 publication Critical patent/PL366338A1/pl
Publication of PL195280B1 publication Critical patent/PL195280B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

1. Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalnosci w wodzie i trwalosci, znamienny tym, ze zawiera inhibitor RAS-farnezylotransferazy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól i eter sulfobutylowy 7-ß-cyklodekstryny lub 2-hydroksypropylo-ß-cyklodekstryne, w stosunku molowym inhibitora do eteru sulfobutylowego 7-ß-cyklodekstryny lub 2-hydroksypropylo-ß- -cyklodekstryny w za kresie od 1 do 2 lub wiekszym, przy czym inhibitorem jest (R)-7-cyjano-2,3,4,5- -tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. 2. Kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy zawierajaca farmaceutycznie dopuszczalny nosnik oraz substancje czynna, znamienna tym, ze zawiera jako substancje czynna skuteczna ilosc kompleksu okreslonego w zastrz. 1. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy. Kompleks według wynalazku otrzymuje się z zastosowaniem inhibitora RAS-farnezylotransferazy, takiego jak (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina (związek I) i eter sulfobutylowy 7-b-cyklodekstryny lub (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylo-metylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina (związek I) i 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryna. Inhibitory RAS-farnezylo-transferazy są przydatne jako środki przeciwno-wotworowe. Kompleks jest także przydatny jako środek przeciwnowotworowy.
Cyklodekstryny są cyklicznymi oligosacharydami otrzymywanymi ze skrobi, składającymi się z sześciu jednostek glukozy (a-cyklodekstryna), siedmiu jednostek glukozy (b -cyklodekstryna) lub ośmiu jednostek glukozy (g-cyklodekstryna). Wiadomo, że tworzą one związki włączeniowe z mniejszymi cząsteczkami, które pasują całkowicie lub co najmniej częściowo do wgłębienia 5-8 A cyklodekstryny, Saenger, W., „Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry”, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, 344-362 (1980). Na stronie 351, Saenger wskazuje, że a-cyklodekstryna tworzy kompleksy z wodą, metanolem, polijodkiem, jodem, kryptonem, n-propanolem, p-jodoaniliną, sulfotlenkiem dimetylu i metanolem, m-nitrofenolem, oranżem metylowym, prostaglandyną E, octanem potasu; b-cyklodekstryna tworzy kompleksy z wodą, n-propanolem, p-jodofenolem, kwasem 2,5-dijodobenzoesowym, p-nitroacetanilidem; i g-cyklodekstryna tworzy kompleksy z mieszaninami propanol/woda i wodą.
Ponadto, na stronie 357 Saenger wskazuje, że b-cyklodekstryna zwiększa trwałość anestezyny, prokainy, atropiny, aspiryny, nitrogliceryny, alicyny, fenylbutazonu, kwasu salicylowego, askaridolu, estru eterowego kwasu chaulmugrowego, kwasu linolowego i indometacyny, oraz cyklodekstryny zwiększają rozpuszczalność w wodzie kwasów tłuszczowych, amin takich jak prokaina, lidokaina, petydyna, adiferyna, steroidów takich jak octan kortyzonu i testosteron, kwasu hydroksybenzoesowego, anestezyny, aspiryny, kwasu p-aminobenzoesowego, tetracykliny, sulfadiazyny, morfiny, waniliny, efedryny, kwasu sorbinowego, podstawionych przez fenyl kwasów węglowych, ketoprofenu, innych środków przeciwgorączkowych, witaminy D3, antykoagulantów kumarynowych, sulfonamidów i barbituranów.
Jednakże, b-cyklodekstryna wykazuje właściwości nefrotoksyczne i destabilizacji błony. Ze względu na bezpieczeństwo stosowania b-cyklodekstryn, przeprowadzono liczne modyfikacje chemiczne cyklodekstryn. Różne typy b-cyklodekstryn obejmują alkilowane cyklodekstryny, hydroksyalkilowane cyklodekstryny, karboksymetylocyklodekstryny i etery sulfoalkilowe cyklodekstryn, które obejmują etery sulfobutylowe (SBE) b-cyklodekstryn o stopniach podstawienia w pozycjach 4 i 7 b-cyklodekstryny. Specyficznym produktem w ostatniej grupie jest captisol®, SBE 7-b-cyklodekstryna (SBE-CD). Specyficznym produktem w grupie hydroksyalkilowanych cyklodekstryn jest 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryna (HPCD).
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4371673, wydany 1 lutego 1983, ujawnia dwa typy rozpuszczalnych w wodzie kompleksów cyklodekstryny z polimerami retinoidowymi i kompleksy retinoidów z eterowymi pochodnymi cyklodekstryn.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4596795, wydany 24 czerwca 1986, ujawnia podawanie hormonów płciowych, szczególnie testosteronu, progesteronu i estradiolu, w postaci ich kompleksów lub związków włączeniowych ze specyficznymi pochodnymi cyklodekstryn, sposobem podjęzykowym lub podpoliczkowym, co w efekcie prowadzi do skutecznego przeniesienia tych hormonów do układu krążenia, z następującym jedynie stopniowym wydalaniem. Pochodne cyklodekstryn muszą zawierać jeden lub kilka podstawników, każdy zawierający jeden lub kilka grup hydroksylowych. Korzystne są zwłaszcza kompleksy hydroksypropylo-beta-cyklodekstryny i poli-beta-cyklodekstryny.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4727064, wydany 23 lutego 1988, ujawnia sposób konwersji kompozycji leku, które same są krystaliczne i słabo rozpuszczalne w wodzie, w wewnętrznie bezpostaciowe kompleksy o ulepszonych właściwościach farmaceutycznych. Tę konwersję osiąga się dzięki włączeniu powyższych kompozycji leku do rozpuszczalnych w wodzie, wieloskładnikowych mieszanin pochodnych cyklodekstryny. Stosowane pochodne cyklodekstryny obejmują hydroksypropylo-beta-cyklodekstrynę, dihydroksypropylo-beta-cyklodekstrynę, karboksymetylo-beta-cyklodekstrynę itp.
PL 195 280 B1
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5134127, wydany 28 lipca 1992, ujawnia etery sulfoalkilowe pochodnych cyklodekstryny i ich zastosowanie jako środki rozpuszczające do leków nierozpuszczalnych w wodzie do podawania doustnego, donosowego lub pozajelitowego. Ujawniono także kompozycję farmaceutyczną, w której lek jest w kompleksie z eterem sulfobutylowym b-cyklodekstryny. Lek jest wybrany z grupy obejmującej amobarbital, ampicylinę, aspirynę, beklometazon, anestezynę, testosteron itp.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5376645, wydany 27 grudnia 1994, także ujawnia etery sulfoalkilowe pochodnych cyklodekstryny i ich zastosowanie jako środki rozpuszczające do leków nierozpuszczalnych w wodzie do podawania doustnego, donosowego lub pozajelitowego. Ujawniono także kompozycję, w której lek jest w kompleksie z eterem sulfobutylowym b-cyklodekstryny. Wykorzystano leki takie same jak ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5134127. Inhibitory RAS-farnezylotransferazy o wzorze I
są potencjalnymi środkami przeciwnowotworowymi o słabej rozpuszczalności w wodzie i trwałości.
Zgodnie z tym, pożądane byłoby wykorzystanie w dziedzinie walki z nowotworami inhibitorów RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości.
Wynalazek dotyczy kompleksu inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości, który według wynalazku zawiera inhibitor RAS-farnezylotransferazy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i eter sulfobutylowy 7-b-cyklodekstryny lub 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstrynę, w stosunku molowym inhibitora do eteru sulfobutylowego 7-b-cyklodekstryny lub 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryny w zakresie od 1 do 2 lub większym, przy czym inhibitorem jest (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina (związek I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek obejmuje kompozycję inhibitora RAS-farnezylotransferazy zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną skuteczną ilość wyżej określonego kompleksu.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku występuje w formie ciekłej.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku, jako nośnik zawiera bufor z kwasem cytrynowym.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku, ponadto jako rozcieńczalniki zawiera elektrolity lub nieelektrolity.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest do podawania pozajelitowo.
Inhibitor (związek I) może tworzyć sole z rozmaitymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami. Takie sole obejmują te utworzone z chlorowodorem, kwasem hydroksymetanosulfonowym, bromowodorem, kwasem metanosulfonowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem trifluorooctowym, kwasem maleinowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym i różnymi innymi, np. azotany, fosforany, borany, winiany, cytryniany, bursztyniany, benzoesany, askorbiniany, salicylany itp. Takie sole może utworzyć przez poddanie reakcji inhibitora Iw równoważnikowej ilości kwasu, w środowisku, w którym sól wytrąca się lub w środowisku wodnym, a następnie zatężyć. Korzystne są farmaceutycznie i fizjologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole, chociaż inne sole są także przydatne, np. w rozdzielaniu lub oczyszczaniu inhibitora według niniejszego wynalazku (związku I) lub jego soli.
Tak więc, specyficznym inhibitorem jest (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina (związek I) lub jej sól.
PL 195 280B1
Według wynalazku, jego przedmiotem jest nowa, rozpuszczalna w wodzie, trwała forma inhibitora RAS-farnezylotransferazy (związek I), która obejmuje kompleks lub związek włączeniowy eteru sulfobutylowego 7-b-cyklodekstryny lub 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryny z inhibitorem RAS-farnezylotransferazy (związek I). Stwierdzono, że kompleks inhibitor RAS-farnezylotransferazyeter sulfobutylowy 7-b-cyklodekstryny lub 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryna ma rozpuszczalność w wodzie i trwałość znacznie lepszą od preparatów innego inhibitora RAS-farnezylotransferazy.
Ocenie poddano pewną liczbę innych preparatów pozajelitowych inhibitora RAS-farnezylotransferazy (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (związek I) z współrozpuszczalnikami i surfaktantami. Inhibitor, (R)7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina, wykazał dobrą rozpuszczalność powyżej 10 miligramów na mililitr w wodnych preparatach zawierających mieszaninę 10% etanolu i 10% Cremophor'u lub sam 10% Tween 80. Jednakże, te preparaty wykazują pewne wady, który obejmują: niezdolność do buforowania ze względu na zwiększoną czułość na jony, co w efekcie prowadzi do wytrącania inhibitora RAS-farnezylotransferazy, niezdolność do rozcieńczania, co jest wymagane przy podawaniu dożylnie i co powoduje zmiany pH i wytrącanie inhibitora i toksyczność surfaktantów wymagających zastosowania premedykacji w klinice. Problem premedykacji jest często związany z zastosowaniem surfaktantów jak Tween 80 i Cremophor.
Przykłady innych inhibitorów RAS-farnezylotransferazy obejmują (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-fenylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepino-7-karbonitryl;
(R)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-4-(metylosulfonylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzdiazepinę;
(R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(propylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepinę; i (R)-7-cyjano-4-[(4-fluorofenylo)sulfonylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-1H-1,4-benzodiazepinę, lub ich sole.
Inhibitory RAS-farnezylotransferazy o wzorze I, jak również specyficzne inhibitory syntetyzuje się metodami ujawnionymi w opisie patentowym nr WO 97/30992. Eter sulfobutylowy 7-b-cyklodekstryny (Captizol®) otrzymuje się z Cydex Corporation, Stanów Zjednoczonych Ameryki, 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryna jest dostępna z American Maize Company, Stanów Zjednoczonych Ameryki.
Na ogół, kompleks według wynalazku będzie zawierać inhibitor RAS-farnezylotransferazy (związek I) i cyklodekstrynę a w stosunku molowym 1:2 lub większym, przy wartości pH 3 do 9.
Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy i eteru sulfobutylowego 7-b-cyklodekstryny lub 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryny można utworzyć poprzez przygotowanie roztworu wodnego eteru sulfobutylowego 7-b-cyklodekstryny lub 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryny i dodanie do niego wolnej zasady lub różnych soli inhibitora RAS-farnezylotransferazy z mieszaniem i uregulowanie pH z zastosowaniem odpowiedniego kwasu lub dobrze znanych wodnych buforów do pożądanej wartości.
W korzystnym sposobie według niniejszego wynalazku, kompleks według wynalazku tworzy się poprzez przygotowanie roztworu wodnego 5 gramów eteru sulfobutylowego 7-b-cyklodekstryny lub 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryny w 15 mililitrach wody dejonizowanej z mieszaniem przez trzydzieści minut w temperaturze pokojowej. Wartość pH roztworu reguluje się kwasem chlorowodorowym do 2 lub 3. Do mieszanego roztworu dodaje się 500 miligramów inhibitora RAS-farnezylotransferazy (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny i po dodaniu inhibitora, roztwór dalej miesza się, regulując wartość pH do 4 lub 4,5 rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym lub wodorotlenkiem sodu. Następnie roztwór przesącza się, stosując 0,22 mikronowy filtr i odzyskuje się przesączony roztwór kompleksu.
Stwierdzono, że korzystny kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (związek I) i eteru sulfobutylowego 7-b-cyklodekstryny lub 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryny według wynalazku ma ulepszoną rozpuszczalność w wodzie i trwałość w porównaniu z innymi preparatami wskazanymi powyżej. Np. rozpuszczalność w wodzie inhibitora (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny nieoczekiwanie zwiększa się w obecności eteru sulfobutylowego 7-b-cyklodekstryny. Rozpuszczalność tego inhibitora zwiększa się od <5 mg/ml w wodzie do 1,2 mg/ml w 5% wagowo/objętościowo roztworze
PL 195 280 B1
SBE-CD i ~8 mg/ml w 40% wagowo/objętościowo roztworze SBE-CD o wartości pH 8. Podobnie, przy wartości pH 4,5 rozpuszczalność tego inhibitora także zwiększa się od 0,2 mg/ml w wodzie do ~6 mg/ml w 5% wagowo/objętościowo roztworze SBE-CD i ~45 mg/ml w 40% wagowo/objętościowo roztworze SBE-CD. Podobnie, rozpuszczalność inhibitora (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny także znacznie zwiększa się w obecności 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryny. Rozpuszczalność związku I wynosi ~0,2 mg/ml przy wartości pH 8 i 2,7 mg/ml przy wartości pH 4,2 w 2,5% wagowo/objętościowo roztworze HPCD. Zatem, zależnie od wartości pH i stężenia SBE-CD lub HPCD występujące w roztworze, stwierdzono, że rozpuszczalność w wodzie tego inhibitora zwiększa się 40-1600 razy.
Ponadto, trwałość korzystnego kompleksu nieoczekiwanie zwiększa się w obecności światła. Wyniki demonstrują, że przy dużym natężeniu światła około 10,764 x 103 lx (1000 stopoświec), szybkość degradacji inhibitora RAS-farnezylotransferazy (związek I) kompleksu spada powyżej 10 razy w roztworze zawierającym 20% wagowo/objętościowych SBE-CD.
Zwiększona rozpuszczalność w wodzie korzystnego kompleksu, jak również jego trwałość w obecności światła czyni go odpowiednim do zastosowania w preparacie dożylnym, ponieważ nie wykazuje on wad innych preparatów z współrozpuszczalnikami i surfaktantami. Korzystny kompleks według wynalazku przezwycięża efekty siły jonowej, co umożliwia zastosowanie buforów do kontrolowania pH i jest całkowicie rozcieńczalny ze względu na liniowe zwiększanie rozpuszczalności inhibitora w funkcji SBE-CD. Umożliwia on także wybór rozcieńczalników, takich jak elektrolity i nieelektrolity, i jest całkowicie wodny.
Kompleks jest przydatny do dożylnego podawania inhibitora RAS-farnezylotransferazy do leczenia raka u człowieka.
Korzystnym sposobem podawania kompleksu według niniejszego wynalazku jest podawanie pozajelitowe, które obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub wlew. Oprócz leczenia zwierząt ciepłokrwistych takich jak myszy, szczury, psy, koty itp., kompleks według wynalazku jest skuteczny w leczeniu raka u ludzi.
Poniższe przykłady obejmują korzystne rozwiązania według niniejszego wynalazku. Wszystkie temperatury wyrażono w stopniach Celsjusza, jeśli nie wskazano tego inaczej.
P r zyk ł a d 1
Zgodnie z poniższym opisem wytworzono kompleks złożony z eteru sulfobutylowego 7-b-cyklodekstryny i inhibitora RAS-farnezylotransferazy (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepiny (związek I) według niniejszego wynalazku.
5,0 gramów eteru sulfobutylowego 7-b-cyklodekstryny (SBE-CD) odważono do kolby miarowej. Następnie w temperaturze pokojowej dodano z mieszaniem 15 ml wody dejonizowanej, często traktując ultradźwiękami, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór mieszano przez trzydzieści (30) minut i następnie dodawano do niego z mieszaniem rozcieńczony roztwór chlorowodoru, aż do uzyskania wartości pH roztworu pomiędzy 2 i 3. Następnie do roztworu dodano 500 mg związku I i mieszaninę mieszano przez dodatkowe dwie godziny w temperaturze pokojowej, często traktując ultradźwiękami, aż do całkowitego rozpuszczenia związku I. Wartość pH uzyskanego roztworu uregulowano pomiędzy 4 i 4,5, stosując rozcieńczony kwas chlorowodorowy lub wodorotlenek sodu. Następnie objętość roztworu uregulowano do 25 ml stosując wodę dejonizowaną. Roztwór starannie wymieszano przez obrócenie kolby kilka razy i przesączono poprzez filtr 0,22 mm. Klarowny przesącz zawierał kompleks 20 mg/ml związku I (równoważnik wolnej zasady) w 20% wagowo/objętościowo roztworze SBE-CD.
P r zyk ł a d 2
Wytwarzanie kompleksu SBE-CD i wolnej zasady związku I w buforze z kwasem cytrynowym
Do mieszaniny 1,6 grama monohydratu kwasu cytrynowego, 0,6 grama dihydratu cytrynianu sodu i 40 gramów SBE-CD w kolbie miarowej dodano w temperaturze pokojowej z mieszaniem 170 ml wody dejonizowanej. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, często traktując ultradźwiękami, aż do uzyskania klarownego roztworu. Do roztworu dodano 4,0 gramy związku I. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, aż do uzyskania klarownego roztworu. Następnie objętość roztworu uregulowano do 200 ml stosując wodę dejonizowaną i uzyskany roztwór starannie wymieszano i przesączono poprzez filtr 0,22 mm. Klarowny przesącz zawierał kompleks 20 mg/ml związku I (równoważnik wolnej zasady) w 20% wagowo/objętościowo roztworze SBE-CD.
PL 195 280B1
P r zyk ł a d 3
Wytwarzanie kompleksu HPCD i wolnej zasady związku I w buforze z kwasem cytrynowym Kompleks HPCD i wolnej zasady związku I można wytworzyć stosując w powyższej procedurze według przykładu 2 HPCD zamiast SBE-CD.
P r zyk ł a d 4
Wytwarzanie kompleksu SBE-CD i mezylanu związku I w buforze z kwasem cytrynowym Do mieszaniny 1,2 grama monohydratu kwasu cytrynowego, 1,2 grama dihydratu cytrynianu sodu i 40 gramów SBE-CD dodano w temperaturze pokojowej z mieszaniem 170 ml wody dejonizowanej. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, często traktując ultradźwiękami, aż do uzyskania klarownego roztworu. Następnie do roztworu dodano 4-8 gramów mezylanu związku I i mieszaninę mieszano przez dodatkowe dwie godziny, aż do otrzymania roztworu. Następnie objętość roztworu uregulowano do 200 ml, stosując wodę dejonizowaną i uzyskany roztwór starannie wymieszano i przesączono poprzez filtr 0,22 mm. Klarowny przesącz zawierał kompleks 20 mg/ml związku I (równoważnik wolnej zasady) w 20% wagowo/objętościowo roztworze SBE-CD.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości, znamienny tym, że zawiera inhibitor RAS-farnezylotransferazy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i eter sulfobutylowy 7-b-cyklodekstryny lub 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstrynę, w stosunku molowym inhibitora do eteru sulfobutylowego 7-b -cyklodekstryny lub 2-hydroksypropylo-b -cyklodekstryny w za kresie od 1 do 2 lub większym, przy czym inhibitorem jest (R)-7-cyjano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-(fenylometylo)-4-(2-tienylosulfonylo)-1H-1,4-benzodiazepina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną skuteczną ilość kompleksu określonego w zastrz. 1.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że kompozycja występuje w formie ciekłej.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako nośnik zawiera bufor z kwasem cytrynowym.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że ponadto jako rozcieńczalniki zawiera elektrolity lub nieelektrolity.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jest do podawania pozajelitowo.
PL99366338A 1999-01-21 1999-12-21 Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy PL195280B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11664799P 1999-01-21 1999-01-21
PCT/US1999/030424 WO2000042849A1 (en) 1999-01-21 1999-12-21 COMPLEX OF RAS-FARNESYLTRANSFERASE INHIBITOR AND SULFOBUTYLETHER-7-β-CYCLODEXTRIN OR 2-HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN AND METHOD

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366338A1 PL366338A1 (pl) 2005-01-24
PL195280B1 true PL195280B1 (pl) 2007-08-31

Family

ID=22368422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99366338A PL195280B1 (pl) 1999-01-21 1999-12-21 Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6218375B1 (pl)
EP (1) EP1143796A4 (pl)
JP (1) JP2002535253A (pl)
KR (1) KR100708360B1 (pl)
CN (1) CN1219517C (pl)
AR (1) AR022323A1 (pl)
AU (1) AU772204B2 (pl)
BG (1) BG105666A (pl)
BR (1) BR9916566A (pl)
CA (1) CA2359646C (pl)
CO (1) CO5160253A1 (pl)
CZ (1) CZ20012601A3 (pl)
EE (1) EE200100382A (pl)
GE (1) GEP20043214B (pl)
HK (1) HK1038865A1 (pl)
HU (1) HUP0105160A3 (pl)
ID (1) ID30139A (pl)
IL (1) IL144025A (pl)
LT (1) LT4893B (pl)
LV (1) LV12712B (pl)
MY (1) MY119700A (pl)
NO (1) NO20013585L (pl)
NZ (1) NZ511995A (pl)
PE (1) PE20001419A1 (pl)
PL (1) PL195280B1 (pl)
RU (1) RU2230062C2 (pl)
SK (1) SK9602001A3 (pl)
TR (1) TR200102109T2 (pl)
TW (1) TWI232752B (pl)
UA (1) UA67825C2 (pl)
UY (2) UY25987A1 (pl)
WO (1) WO2000042849A1 (pl)
ZA (1) ZA200104416B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
JP2003063965A (ja) * 2001-06-13 2003-03-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 注射用シロスタゾール水性製剤
US6566347B1 (en) * 2001-08-22 2003-05-20 Duquesne University Of The Holy Ghost Controlled release pharmaceutical
WO2003041658A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of 3,7-disubstituted-2,3,4,5- tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine compounds
KR100451485B1 (ko) 2002-03-28 2004-10-06 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US6869939B2 (en) * 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
US20040009972A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-15 Ding Charles Z. Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
PT1928464E (pt) * 2005-09-30 2014-07-10 Lundbeck Inc Nova formulação parentérica de carbamazepina
CN100503647C (zh) * 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
TW200806284A (en) * 2006-03-31 2008-02-01 Alcon Mfg Ltd Prenyltransferase inhibitors for ocular hypertension control and the treatment of glaucoma
JP2010510311A (ja) * 2006-11-21 2010-04-02 ノバルティス アーゲー ベンゾジアゼピン構造のｒｓｖ阻害剤を含む安定な非経腸製剤
PT2725028T (pt) 2008-10-22 2016-08-31 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como intermediários na síntese de inibidores de cinase trk
AU2011258964B2 (en) 2010-05-26 2015-04-16 Neurophyxia B.V. 2-iminobiotin formulations and uses thereof
WO2012034038A2 (en) 2010-09-09 2012-03-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dual inhibitors of farnesyltransferase and geranylgeranyltransferase i
CN103906518B (zh) * 2011-10-07 2020-03-13 派西斯治疗有限责任公司 使用ras拮抗剂的恶性的和非恶性的疾病治疗
CN105194685A (zh) * 2015-10-15 2015-12-30 重庆大学 磺胺脒的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其粉针制剂
AU2016372396B2 (en) 2015-12-16 2022-04-14 Neurophyxia B.V. 2-iminobiotin for use in the treatment of brain cell injury
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
TN2018000335A1 (en) 2016-04-04 2020-01-16 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
CN110049987B (zh) 2016-05-18 2022-02-18 阵列生物制药公司 制备化合物及其盐的方法
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
US20210145816A1 (en) * 2019-11-15 2021-05-20 Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. Pharmaceutical formulation of lonafarnib with a sulfobutylether beta-cyclodextrin
WO2023113479A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Sillajen, Inc. Pharmaceutical compositions comprising modified beta-cyclodextrins

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5630927A (en) * 1979-08-24 1981-03-28 Zeria Shinyaku Kogyo Kk Stabilization of guaiazulene and its derivative
US4371673A (en) * 1980-07-21 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble forms of retinoids
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
JPH07165616A (ja) * 1993-12-09 1995-06-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1067639A (ja) * 1996-08-26 1998-03-10 Shiseido Co Ltd ビタミンｅ−ビタミンｃリン酸ジエステル／シクロデキストリン包接物及び該包接物を配合した皮膚外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU2374000A (en) 2000-08-07
HK1038865A1 (zh) 2002-04-04
EP1143796A4 (en) 2002-03-20
CZ20012601A3 (cs) 2002-05-15
IL144025A (en) 2004-05-12
NO20013585L (no) 2001-09-04
KR100708360B1 (ko) 2007-04-17
PL366338A1 (pl) 2005-01-24
RU2230062C2 (ru) 2004-06-10
CN1333651A (zh) 2002-01-30
EP1143796A1 (en) 2001-10-17
WO2000042849A1 (en) 2000-07-27
HUP0105160A2 (hu) 2002-05-29
UA67825C2 (uk) 2004-07-15
NO20013585D0 (no) 2001-07-20
ZA200104416B (en) 2002-05-29
CA2359646A1 (en) 2000-07-27
UY25986A1 (es) 2000-09-29
IL144025A0 (en) 2002-04-21
CN1219517C (zh) 2005-09-21
HUP0105160A3 (en) 2003-01-28
BG105666A (en) 2002-04-30
MY119700A (en) 2005-06-30
PE20001419A1 (es) 2001-02-21
NZ511995A (en) 2003-11-28
AU772204B2 (en) 2004-04-22
KR20010101611A (ko) 2001-11-14
LT2001064A (en) 2001-10-25
SK9602001A3 (en) 2002-06-04
TWI232752B (en) 2005-05-21
EE200100382A (et) 2002-12-16
JP2002535253A (ja) 2002-10-22
US6218375B1 (en) 2001-04-17
GEP20043214B (en) 2004-04-26
LV12712A (lv) 2001-09-20
TR200102109T2 (tr) 2001-12-21
AR022323A1 (es) 2002-09-04
CA2359646C (en) 2008-12-02
ID30139A (id) 2001-11-08
LT4893B (lt) 2002-02-25
CO5160253A1 (es) 2002-05-30
LV12712B (en) 2002-01-20
BR9916566A (pt) 2001-11-13
UY25987A1 (es) 2000-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195280B1 (pl) Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy
JP2722277B2 (ja) 水溶解性の高いシクロデキストリン誘導体組成物及びその用途
AU565966B2 (en) Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US6407079B1 (en) Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
JPS61275301A (ja) ｒ−シクロデキストリン誘導体
JP2007523887A (ja) スルホアルキルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体
WO2004069187A2 (en) Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins
AU638824B2 (en) Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
Arora et al. Physicochemical characterization and evaluation of telmisartan: hydroxypropyl-βcyclodextrin: Tween 80 inclusion complex
CZ20031490A3 (cs) Fyzikální směsi a inkluzní komplexy obsahující torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty, způsoby jejich výroby a farmaceutické formy je obsahující
MXPA01007291A (en) COMPLEX OF RAS-FARNESYLTRANSFERASE INHIBITOR AND SULFOBUTYLETHER-7-&amp;bgr;-CYCLODEXTRIN OR 2-HYDROXYPROPYL-&amp;bgr;-CYCLODEXTRIN AND METHOD
US7157446B2 (en) Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
JPS6011475A (ja) カルモフ−ル−シクロデキストリン包接化合物
KR920008700B1 (ko) 수-난용성 또는 수-불안정성 약제와 β-사이클로덱스트린 에테르의 수용성 복합체의 제조방법
CA2514878C (en) Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins
FI86507B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska kompositioner innehaollande y-cyklodextrinderivat.

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091221