CN105194685A - 磺胺脒的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其粉针制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了药物磺胺脒与不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精包合形成的包合物，以及相应包合物形成的粉针制剂，所述粉针制剂包含磺胺脒和不同取代的磺丁基醚-β-环糊精和药物辅料。本发明提高了磺胺脒水溶性，实现了制备磺胺脒相应水溶液剂型、粉针剂型的拓展目标。

Description

磺胺脒的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其粉针制剂

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及磺胺脒与磺丁基醚-β-环糊精包合形成的包合物及其粉针制剂。

背景技术

包合技术是指一种分子全部或部分被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。近几十年来，医药行业的研究者在包合技术方面的研究主要包括：①包合材料研究，目前常用的包合材料为β-环糊精(β-CD)及其衍生物。②包合方法的研究探索，主要包括饱和水溶液法、研磨法、超声法、冷冻干燥法和喷雾干燥法等。③包合物表征方法，如：紫外分光光度法、红外光谱法、核磁共振法、X衍射法和差热分析法等。④通过包封率和载药量来评价包合前后的效果，如水溶性、掩味性、透皮性和抑菌性等。

现在常用的包合材料是β-环糊精衍生物，起初的目的是增加β-环糊精的溶解度、降低其毒副作用。之后，人们根据不同的需要，在β-环糊精上引入了亲水性、疏水性、离子化等基团，从而达到增加溶解度，降低毒性的目的。常见的水溶性环糊精衍生物有葡萄糖-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丙基醚-β-环糊精和甲基-β-环糊精等。引入葡糖基后，环糊精水溶性显著增加，在环糊精分子上引入羟丙基，作为包合材料可促使一些难溶性药物溶解度和稳定性增加。HP-β-CD对醋酸可的松(CA)有很好的增溶作用，并且醋酸可的松的溶解度与HP-β-CD的浓度成正比。参考文献见[包慧珂，马印虎，袁东超等.羟丙基-β-环糊精与醋酸可的松包结物的制备与表征[J].天津科技大学学报，2009，24(6)：13-15.]。研究发现，与其它β-环糊精衍生物相比磺丁基醚-β-环糊精具有更好的安全性，更强的增溶与包合能力，且易排泄、肾毒性小。参考文献见[刘春冬，王建华.磺丁基醚-β-环糊精对药物的增溶作用[J].中国现代应用药学，2006，23(9)：742-745.]。磺丁基醚-β-环糊精是β-环糊精与1,4-丁烷磺内酯发生取代反应的产物，属于β-环糊精的磺酸基衍生物。常见的有一取代、四取代和七取代的磺丁基醚-β-环糊精，均为白色或淡黄色无定形固体粉末。参考文献见[谷福根,高永良,崔福德.磺丁基醚-β-环糊精及其在药剂学中的应用[J].中国新药杂志,2004,13(1):15-19.]。β-环糊精被磺丁基修饰后，分子电荷性发生了改变，β-环糊精空腔的疏水作用和环糊精环的几何大小也发生改变了。这样有助于增强包合作用，减少药物对局部组织的刺激性与毒副作用。参考文献见[王建华，宋爱晶.一种新型辅料磺丁基醚-β-环糊精的药学应用进展[J].材料导报，2007，21(3)：40-43.]。

磺胺脒又称磺胺胍、克痢定、匡乃定，化学名为4-氨基-N-(氨基亚氨基甲基)苯磺酰胺。它属于磺胺类抗菌药，为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦。微溶于水，略溶于乙醇，易溶于沸水、丙酮、甲醇和稀无机酸。磺胺脒分子式为C7H10N4O2S，相对分子质量是214，pka值是11.25，磺胺脒的结构式如下：

磺胺脒是最早用于肠道感染的抗菌药之一，能治疗各种细菌性痢疾、肠炎,也可用于预防肠道手术前的细菌感染。同时，磺胺脒还是治疗麻风病的首选药物，适于治疗各型麻风病，可改善临床症状。对治疗一般黏膜病变好转较快，皮肤病变好转较缓慢，神经病变则更慢，故疗程长，易产生耐药性，不易根治。此外，磺胺脒还可用于治疗疱疹样皮炎、红斑狼疮、银屑病、足菌病及疟疾等。近来，磺胺脒更多的是被用于畜牧业。在饲养动物时，磺胺脒可与左旋咪唑联用来治疗由体内寄生虫引起的动物疾病，参考文献见[TouganP.U.,DahoudaM,SalifouC.F.A.,等.来自贝宁原产鸡种群的肉质营养质量评价[J].动物与植物科学杂志,2013,19(2):2908-2922.TouganP.U.,DahoudaM,SalifouC.F.A.,et.NutritionalqualityofmeatfromlocalpoultrypopulationofGallusgallusspeciesofBenin[J].JournalofAnimal&PlantSciences2013,19(2):2908-2922.]；养牛场经常会出现犊牛奶泻的情况，在犊牛出生当天，喂奶前喂给一定的磺胺脒可有效预防奶泻。参考文献见[程英俊，宁彦龙，纪国等.奶泻犊牛的预防及治疗[J].养殖技术顾问，2011,10:140]；对于仔猪腹泻磺胺脒也有一定的疗效。

由于磺胺脒具有味苦、微溶于水，一般难见到水溶性磺胺脒剂型和磺胺脒粉针剂型用于临床。

众所周知，药物的生物利用度随着给药途径、释药目标和作用靶向的不同，对其脂水分配系数要求不同，可以认为改变磺胺脒的水溶性，则其脂水分配系数将随之改变，由于人体不同组织对药物的脂溶性或水溶性的亲和力的不同，改变脂水分配系数的磺胺脒的组织吸收能力会存在一定的差异。再如，大量的研究表明，包合后药物的性质会发生变化，比如尼莫地平、阿莫西林、氟尼辛、布洛芬和尼群地平等包合物的水溶性增加、稳定性提高、不良味道减少，刺激性和毒副作用减少，甚至药物的吸收、排泄、分布、起效时间和药效维持时间等都会受到影响。参考文献见[刘玉海.β-环糊精包合技术及应用的研究进展[J].化学工程与装备，2008，(6)：94-95.]，和[陆亚鹏，任勇，王亚娜，等.阿莫西林-β-环糊精包合作用研究[J].中国药学杂志，2005，40(10)：757-759.]，和[王建华，黄真.甲基-β-环糊精与氟尼辛超分子配合物的制备及其表征[J].合成化学，2009，17(3)：394-39.]，和[王建华，冯静.超分子材料环糊精与布洛芬包合的热力学测定[J].重庆大学学报，2009，32(6)：653-657.]，和[王建华，黄真.氟尼辛与β-环糊精超分子配合物的制备及其表征[J].材料导报，2009，23(3)：93-96.]，和[王建华，李星.尼群地平-β-环糊精包合物的制备与分析[J].重庆大学学报(自然科学版)，2007，30(7)124-129]。

因此，保持原料药结构进行包合作用来改变药物药效或利用度，临床上存在或多或少的差异。本发明就是利用包合技术形成具有可提高原料水溶性的方法，实现制备磺胺脒水溶液剂型、粉针剂型的拓展目标。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种磺胺脒与磺丁基醚-β-环糊精包合形成的包合物，目的之二在于提供相应包合物形成的粉针制剂，目的之三在于提供的包合物可以在制药和动物疾病防控与治疗领域中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供的磺胺脒与不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精形成的包合物，其中磺胺脒与不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精的摩尔比为1.0～3.0:1.0；其中磺胺脒与不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精的摩尔比优选为2.0～3.0:1.0。

所述的包合物中不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精是指取代度为1、4、7。

具体地，包合物中磺胺脒与不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精的包合摩尔比是指磺胺脒:SBE1-β-CD为2:1，磺胺脒:SBE4-β-CD为2:1，磺胺脒:SBE7-β-CD为3:1。

进一步，本发明提供所述包合物的制备方法，步骤包括：

1、精确称取磺胺脒，用蒸馏水溶解，得备用液；

2、按包合摩尔比称取相应量的不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精，用蒸馏水溶解；将其缓缓滴加到上述磺胺脒的蒸馏水备用液中，蒸馏水稀释定容；

3、调节超声波频率为25KHz，温度为60℃，将上述混合液超声包合45分钟后，冷却，-28℃的冰箱冷冻48小时，冷冻干燥机内冷冻干燥，得蓬松状固体，即得磺胺脒与不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精的包合物。

具体地，包合物制备方法中不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精是指取代度为1、4、7；

进一步，本发明提供磺胺脒与磺丁基醚-β-环糊精形成的粉针制剂，其特征在于，其中粉针制剂包括磺胺脒、不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精及其药物辅料；其中磺胺脒与磺丁基醚-β-环糊精的摩尔比优选为2.0～3.0:1.0，磺丁基醚-β-环糊精的取代度为1、4、7。

具体地，提供的粉针制剂中所述粉针制剂的单位计量含0.1～50mg磺胺脒；

具体地，提供的粉针制剂中药物辅料是指甘露醇；

进一步，本发明提供了磺胺脒的磺丁基醚-β-环糊精包合物在制药和制备动物疾病防控与治疗药物中的应用。

为验证上述技术方案，本发明采用等摩尔系列法，又称连续递变浓度法测得包合摩尔比，即保持磺胺脒与磺丁基醚-β-环糊精的总摩尔浓度不变，改变两个组分的比例，以对应相同浓度的磺丁基醚-β-环糊精溶液为空白，测量各混合液和同浓度药物溶液的吸光度。药物与磺丁基醚-β-环糊精发生包合后，原药的共轭体系会发生轻微改变，紫外吸收会增加。因此，以混合液吸光度与同浓度的药物溶液吸光度之差(△A)对摩尔分数作图，包合摩尔比就是曲线转折点处。

有关的涉及包合物的文献或专利有许多，由于受环糊精空腔的影响，一般包合物形成的包合摩尔比为环糊精∶药物＝1:1或2:1或3:1。本发明与传统的包合物不同，由于选择的包衣材料属于不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精，不同取代度下所具有的磺丁基醚基团数量也不尽相同，形成包合物时除环糊精空腔包合外，磺丁基醚取代基也同时具有与碱性磺胺脒药物成盐的能力，即本发明的磺胺脒与磺丁基醚-β-环糊精包合过程中，除了与药物包合外，支链的磺酸基还与磺胺脒成盐，形成实际意义上的结合比例(表观包合摩尔比)中药物的摩尔比重大大增加。与传统包合产物的摩尔比不同，此处磺胺脒的摩尔量高于传统文献中一般药物的包合摩尔量。

具体到磺胺脒则为SBE₁-β-CD与磺胺脒形成包合一摩尔磺胺脒、成盐一摩尔磺胺脒(1:2)；SBE₄-β-CD与磺胺脒形成包合一摩尔磺胺脒、成盐一摩尔磺胺脒(1:2)；SBE₇-β-CD与磺胺脒形成包合一摩尔磺胺脒、成盐二摩尔磺胺脒(1:3)的结果。

为验证上述技术方案，本发明对形成的包合物进行了扫描电镜法和X衍射法的结构表征。

磺胺脒、不同取代度磺丁基醚-β-环糊精、磺胺脒与不同取代度磺丁基醚-β-环糊精包合物和混合物的扫描电镜结果见附图1和附图2。从上述附图中可以看出SBE₁-β-CD、SBE₄-β-CD和SBE₇-β-CD的形状、磺胺脒原料药的形状和不同包合物的形状均不相同，包合后包合物较原料药及其不同取代度磺丁基醚-β-环糊精包合材料的晶体形态发生了较大改变；原料药与包合材料的混合物图中可以明显看到两种晶形的混合现象，且各自形态没有太多改变。

磺胺脒、不同取代度磺丁基醚-β-环糊精、包合物和混合物的X衍射结果见附图3。从上述附图中可以看出四种原料药有明显的晶形结构，呈现多个清晰尖锐的晶形峰。不同取代度磺丁基醚-β-环糊精具有非晶形结构，呈现非晶态宽化衍生峰。药物与不同取代度磺丁基醚-β-环糊精的物理混合物峰形是相应两种单物质的衍射峰叠加，有部分宽化衍生峰同时晶形峰也尖锐清晰。不同药物与不同取代度磺丁基醚-β-环糊精包合物的图谱则不是简单的叠加，其中原料药的晶形峰出现消失或减弱，并伴有一定强度的新峰形成表明有新物相生成。

本发明提供的磺胺脒目标包合物，明显提高了原料药的水溶性，根据2010版中国药典中溶解度项下规定对待测样品进行溶解度测定。将适量磺胺脒原料药及制得的磺胺脒包合物充分研磨成细粉，分别称取0.1g粉末于一定量25℃的蒸馏水中。每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况。没有目视可见的溶质颗粒时，即为完全溶解。记录下溶解0.1g粉末对应的蒸馏水的体积。将结果与药典中溶解度名词术语对应的解释相比较，得出相应物质溶解度测定结果。结果见表1。从表1可以看出，磺胺脒原料药经过包合处理后，得到的磺胺脒包合物都易溶于水，水中溶解性得到很大提高。

表1原料药及其不同包合物的溶解情况

待测物	蒸馏水体积(ml)	溶解性
			磺胺脒	55.00	微溶
磺胺脒‐SBE1‐β‐CD包合物	0.77	易溶
			磺胺脒‐SBE4‐β‐CD包合物	0.72	易溶
磺胺脒‐SBE7‐β‐CD包合物	0.63	易溶

本发明利用包合技术形成具有可提高原料水溶性的方法，实现了制备磺胺脒相应水溶液剂型、粉针剂型的拓展目标。并且本发明的磺胺脒与磺丁基醚-β-环糊精包合过程中，除了与药物包合外，支链的磺酸基还与磺胺脒成盐，形成实际意义上的结合比例(表观包合摩尔比)中药物的摩尔比重大大增加。

附图说明

图1三种不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精的电镜扫描图，其中(a)是SBE₁-β-C，(b)是SBE₄-β-CD，(c)是SBE₇-β-CD；

图2磺胺脒原料、不同取代度磺丁基醚-β-环糊精包合物及混合物电镜扫描图，其中(a)是磺胺脒原料药，(b)是磺胺脒-SBE₁-β-CD包合物，(c)是磺胺脒与SBE₁-β-CD混合，(d)磺胺脒-SBE₄-β-CD包合物,(e)磺胺脒与SBE₄-β-CD混合物，(f)磺胺脒-SBE₇-β-CD包合物，(g)磺胺脒与SBE₇-β-CD混合物；

图3磺胺脒、包合材料及其包合物、混合物X衍射图谱。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1、磺胺脒与SBE₁-β-CD包合物制备

精确称取0.2mol磺胺脒原料药，用沸水溶剂溶解，得备用液；按包合摩尔比称取0.1mol的取代度为1的磺丁基醚-β-环糊精，用蒸馏水溶解。将含有药物的水溶液缓缓滴加到上述备用液中，蒸馏水稀释定容200ml；调节超声波频率为25KHz，温度为60℃，将上述混合液超声包合45分钟后，冷却，-28℃的冰箱冷冻48小时，冷冻干燥机内冷冻干燥，得蓬松状淡黄色固体，即摩尔比为2:1的磺胺脒-SBE₁-β-CD包合物。

实施例2、磺胺脒与SBE₄-β-CD包合物制备

精确称取0.2mol磺胺脒原料药，用沸水溶剂溶解，得备用液；按包合摩尔比称取0.1mol的取代度为4的磺丁基醚-β-环糊精，用蒸馏水溶解。将含有药物的水溶液缓缓滴加到上述备用液中，蒸馏水稀释定容200ml；调节超声波频率为25KHz，温度为60℃，将上述混合液超声包合45分钟后，冷却，-28℃的冰箱冷冻48小时，冷冻干燥机内冷冻干燥，得蓬松状淡黄色固体，即摩尔比为2:1的磺胺脒-SBE₄-β-CD包合物。

实施例3、磺胺脒与SBE₇-β-CD包合物制备

精确称取0.3mol磺胺脒原料药，用沸水溶剂溶解，得备用液；按包合摩尔比称取0.1mol的取代度为7的磺丁基醚-β-环糊精，用蒸馏水溶解。将含有药物的水溶液缓缓滴加到上述备用液中，蒸馏水稀释定容200ml；调节超声波频率为25KHz，温度为60℃，将上述混合液超声包合45分钟后，冷却，-28℃的冰箱冷冻48小时，冷冻干燥机内冷冻干燥，得蓬松状淡黄色固体，即摩尔比为3:1的磺胺脒-SBE₇-β-CD包合物。

实施例4、单位计量0.1mg的磺胺脒包合物粉针剂

按每支西林瓶固形物净重5g计算，称取每支西林瓶磺胺脒含量为0.1mg的的磺胺脒包合物和每支西林瓶补足5g余重部分的甘露醇，溶于纯化水中，经0.22μm微孔滤膜除菌后，装入西林瓶中，冷冻干燥48小时，无菌下压盖，即得单位计量0.1mg的磺胺脒包合物粉针剂。

实施例5、单位计量10mg的磺胺脒包合物粉针剂

按每支西林瓶固形物净重5g计算，称取每支西林瓶磺胺脒含量为10mg的的磺胺脒包合物和每支西林瓶补足5g余重部分的甘露醇，溶于纯化水中，经0.22μm微孔滤膜除菌后，装入西林瓶中，冷冻干燥48小时，无菌下压盖，即得单位计量10mg的磺胺脒包合物粉针剂。

实施例6、单位计量50mg的磺胺脒包合物粉针剂

按每支西林瓶固形物净重5g计算，称取每支西林瓶磺胺脒含量为50mg的的磺胺脒包合物和每支西林瓶补足5g余重部分的甘露醇，溶于纯化水中，经0.22μm微孔滤膜除菌后，装入西林瓶中，冷冻干燥48小时，无菌下压盖，即得单位计量50mg的磺胺脒包合物粉针剂。

Claims (8)

1.磺胺脒与不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精形成的包合物，其中磺胺脒与磺丁基醚-β-环糊精的包合摩尔比为1.0~3.0:1.0；磺丁基醚-β-环糊精的取代度为1、4、7。

2.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，其中磺胺脒与磺丁基醚-β-环糊精的包合摩尔比为2.0~3.0:1.0。

3.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，磺胺脒与SBE₁-β-CD的包合摩尔比为2:1，形成包合一摩尔磺胺脒、成盐一摩尔磺胺脒；磺胺脒与SBE₄-β-CD的包合摩尔比为2:1，形成包合一摩尔磺胺脒、成盐一摩尔磺胺脒；磺胺脒与SBE₇-β-CD的包合摩尔比为3:1，形成包合一摩尔磺胺脒、成盐二摩尔磺胺脒。

4.权利要求1、2或3所述包合物的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：

精确称取磺胺脒，用蒸馏水溶解，得备用液；

按包合摩尔比称取相应量的磺丁基醚-β-环糊精，用蒸馏水溶解；将其缓缓滴加到上述磺胺脒的蒸馏水备用液中，蒸馏水稀释定容；

调节超声波频率为25KHz，温度为60℃，将上述混合液超声包合45分钟后，冷却，-28℃的冰箱冷冻48小时，冷冻干燥机内冷冻干燥，得蓬松状固体，即得磺胺脒与磺丁基醚-β-环糊精的包合物。

5.利用权利要求1-3所述包合物形成的粉针制剂，其特征在于，其中粉针制剂包括磺胺脒、磺丁基醚-β-环糊精及其药物辅料；其中磺胺脒与磺丁基醚-β-环糊精的摩尔比优选为2.0~3.0:1.0，磺丁基醚-β-环糊精的取代度为1、4、7。

6.根据权利要求5所述的粉针制剂，其特征在于，其中所述粉针制剂的单位计量含0.1~50mg磺胺脒。

7.根据权利要求5或6所述的粉针制剂，其特征在于，其中药物辅料是指甘露醇。

8.磺胺脒的磺丁基醚-β-环糊精包合物在制药和制备动物疾病防控与治疗药物中的应用。