CN100384477C - 莫达非尼和环糊精的络合物 - Google Patents

莫达非尼和环糊精的络合物 Download PDF

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Abstract

公开了莫达非尼化合物和环糊精的混合物、其应用方法和其组合物，还公开了被掩味且适于以水溶液口服的包含莫达非尼化合物和环糊精的络合物。

Description

莫达非尼和环糊精的络合物
发明领域
本发明涉及莫达非尼化合物和环糊精的络合物、其应用方法和其组合物。本发明特别涉及适于口服的含莫达非尼化合物和环糊精的络合物的水溶液。
发明背景
莫达非尼(C15H15NO2S)是2-(二苯甲基-亚磺酰基)乙酰胺，也称为2-[(二苯甲基)亚磺酰基]乙酰胺。
莫达非尼已经描述为表现“神经精神药理学谱，其特征在于存在活动过强激动和运动过强；和不存在刻板症(除在高剂量外)以及不存在可能的阿朴吗啡以及安非他明效果”(美国专利4,177,290；在下文中称为“’290专利”，该文献以全文引入本文作为参考)。单一给药的莫达非尼导致小鼠运动活动增加和猴夜间活动增加。Duteil等，Eur.J.Pharmacol.180：49(1990)。莫达非尼已经成功地在人类中测试用于治疗特发性嗜睡以及发作性睡眠。Bastuji等，Prog.Neuro-Psych.Biol.Psych.12：695(1988)。
已经提出了莫达非尼的其他应用。以全文引入本文作为参考的美国专利5,180,745公开了莫达非尼在提供人类神经保护作用中的应用，以及特别在治疗帕金森氏病中的应用。左旋形式的莫达非尼，即，(-)二苯甲基亚磺酰基-乙酰胺，可能对于治疗抑郁症、嗜睡和阿尔茨海默氏病有潜在益处(美国专利4,927,855，以全文引入本文作为参考)。欧洲公开申请547952(公开于1993年6月23日)公开莫达非尼作为抗局部缺血剂的应用。欧洲公开申请594507(公开于1994年4月27日)公开了莫达非尼治疗尿失禁的应用。
以全文引入本文作为参考的美国专利5,618,845中已描述具有限定固体粒径的莫达非尼的制备，在美国专利4,927,855中已描述莫达非尼左旋异构体的制备。莫达非尼的杂环衍生物已在美国专利60/204,789中公开，该文献以全文引入本文作为参考。
在美国，莫达非尼已被批准以100mg和200mg固体单位剂量用于人类。将莫达非尼制成液体组合物也是可取的。但是，莫达非尼化合物的低溶解度和讨厌的味道防碍了将莫达非尼制成液体组合物。希望制成如下的组合物，其有效地将莫达非尼化合物掩味并提供治疗有效量的所述化合物。已发现使用络合剂可达到此目标，由此增强莫达非尼化合物的组合物的药理学性质。使用环糊精可得到适于口服的莫达非尼化合物水溶液制剂，并使药物更有效地被机体吸收。
环糊精(“CD”)是众所周知的，并是许多综述的主题。参见，例如，J.Szejtli，Cyclodextrins and their Inclusion ComplexesBudapest：Akademiai Kiado(1982)；Loftsson，T.，Pharm.Technol.Eur.1999，11(10)，2032和J.S.Pagington，Chemistry in Britain，1987，5，455-458。它们由以环构型连接的葡萄糖单元组成，更具体而言，它们是由α-(1，4)-连接的D-吡喃葡萄糖基单元组成的环状低聚糖。环糊精分子实质上具有超环面或甜甜圈形状，具有内部亲脂腔和亲水外层。最普通的环糊精是天然存在的α-、β-和γ-型环糊精，分别由6、7和8个吡喃葡萄糖单元构成，各自的腔直径为
Figure C0182076600051
、
Figure C0182076600052
和
Figure C0182076600053
。当客体分子在环糊精的亲脂腔内部分或完全地适合时，形成包合络合物。形成络合物的驱动力在于水分子被更多疏水客体分子所替换。络合程度和稳定性取决于客体分子或其部分在环糊精腔内的适合程度。环糊精分子的外层是亲水的，可增加所述络合物的水溶性，并由此增加客体分子的溶解性。
已发现环糊精组合物在制药工业中有许多应用。参见，例如Uekama，K等，CRC Critical Reviews in therapeutic Drug Carrier Systems，1987，3(1)，1-40；Duchene，D等，Drug Dev.Ind.Pharm.，1986，12(11-13)2193-2215。例如不同环糊精中的屈洛昔芬组合物在美国专利6,077,871中述及。布洛芬在环糊精溶液中的增溶在多篇专利中述及，包括美国专利5,024,997、美国专利4,727,064和美国专利5,866,162。吡洛芬和环糊精组合物在美国专利4,565,807中述及。环糊精和莫达非尼的溶液在Rambert，F.A.等，Neuropsychopharmacology，1994，10(3S)，第2部，169S中有所报道。报道了1％和2％羟丙基-β-环糊精水溶液制备用于大鼠脑室内注射。但是，这些溶液相对较稀，含低浓度的莫达非尼，可通过直接注射入脑给药，但不可通过口服给药。
虽然环糊精具有制药应用，并已用于使许多化合物增溶或稳定，但这些应用对于治疗剂具有较受限的可用性，对于许多化合物，环糊精络合是不可能的或者存在导致其不适用于制药用途的缺点。参见，J.Szejtli，Pharmaceutical Technology，1991，24-38；和美国专利5,362,860。特别地，一药物：环糊精混合物的生物利用度常常不可预测，事实上，药物：环糊精络合物的形成常导致药物生物利用度降低。参见，T.Loftsson，Pharmaceutical Technology，1999，12，40-50；和Uekama，K等，CRC Critical Reviews in therapeutic Drug Carrier Systems，1987，3(1)，1-40。
本发明的发明人发现莫达非尼化合物：环糊精混合物可用于可生物利用地传递莫达非尼化合物。尽管环糊精能增加药物溶解性，但与药物生物利用度的增加并不必然存在直接相关性，或者特别是，与药物口服生物利用度并不必然存在直接相关性。正如药物-β-环糊精络合物的形成常导致药物生物利用度降低这一事实所表明的，与增溶分布情形相关比较，所述这些体系中药物吸收机制更复杂。络合物本身不能穿透膜屏障，因此在穿过屏障之前药物必须从络合物中解离。药物解离反映于药物：络合物平衡的稳定性常数。一般导致络合物形成的稳定性常数也可导致过分不稳定和过早药物释放，而非常稳定的络合物可导致药物延迟释放或不完全释放。因此，高环糊精浓度或赋形剂的存在可附加地阻碍络合物解离，由此阻碍药物吸收。
本发明涉及莫达非尼化合物和环糊精的络合物，特别涉及包合络合物，其用于增强药学可用浓度的莫达非尼化合物的水溶性，并增强药理学特性。已发现这些络合物可赋予莫达非尼化合物生物利用度，特别是口服生物利用度，并且有效地将莫达非尼化合物掩味，由此提供适口的液体组合物。
发明概述
本发明的一个目的在于提供莫达非尼化合物和环糊精的络合物。环糊精存在下的莫达非尼化合物优选具有至少10mg/ml的水溶性。所述莫达非尼化合物优选是莫达非尼，环糊精优选是β-环糊精，络合物优选是包合络合物。在某些实施方式中，络合物可以是固体，络合物也可处于溶解状态。
本发明的另一个目的在于提供莫达非尼化合物和环糊精的络合物，其中莫达非尼化合物在给受试者口服施用时是可生物利用的。
本发明的另一个目的在于提供莫达非尼化合物和环糊精的组合物。环糊精存在下的莫达非尼化合物优选具有至少10mg/ml的水溶性。在优选实施方式中，组合物是可药用的，并可进一步包含一种或多种可药用赋形剂。在其他优选实施方式中，莫达非尼化合物是莫达非尼，环糊精是β-环糊精，且组合物包含络合物，优选莫达非尼和环糊精的包合络合物。在另一优选的实施方式中，组合物为含水的，并适于口服。
本发明的另一目的在于提供莫达非尼化合物和环糊精络合物的制备方法，通过使莫达非尼化合物与环糊精接触进行。在某些实施方式中，络合物在含水介质中制备。在某些优选实施方式中，络合物包括莫达非尼和β-环糊精的包合络合物。在其他实施方式中，络合物被干燥并分离为固体。
本发明的再一个目的在于提供通过给需要的受试者施用治疗有效量的莫达非尼化合物和环糊精组合物来治疗疾病或病况的方法。组合物优选包括莫达非尼和环糊精包合络合物，并适于口服。
本发明的再一个目的在于提供莫达非尼化合物和环糊精的组合物，相对于无环糊精存在下的莫达非尼固体给药，所述组合物导致哺乳动物血清水平提高至少10％。在某些优选的实施方式中，组合物是溶液，更优选是水溶液。在其它优选的实施方式中，莫达非尼化合物是莫达非尼，受试者是哺乳动物，优选大鼠或人。
本发明的再一个目的在于提供莫达非尼化合物和环糊精的组合物，相对于无环糊精存在下的莫达非尼固体给药，在给药的第1个小时内，所述组合物导致哺乳动物血清水平提高至少25％。在某些优选的实施方式中，组合物是溶液，更优选是水溶液。在其它优选的实施方式中，莫达非尼化合物是莫达非尼，哺乳动物是大鼠或人。
本发明的再一个目的在于提供莫达非尼化合物和环糊精的组合物，其中莫达非尼化合物被掩味。在某些优选的实施方式中，组合物适口并适于哺乳动物、优选人口服。
本发明的再一个目的在于提供莫达非尼化合物和环糊精的组合物，在哺乳动物、优选大鼠或人中，所述组合物在口服后实质上提供图1所示的血清分布情形。
附图简述
图1显示50％环糊精：莫达非尼溶液和莫达非尼的Oraplus悬浮液在大鼠口服给药后的血清分布情形，如实施例3所示。
发明详述
本发明涉及莫达非尼化合物和环糊精的混合物，在环糊精存在下的莫达非尼化合物的水溶度优选为至少10mg/ml。本发明一方面涉及莫达非尼化合物：环糊精络合物，另一方面涉及莫达非尼化合物：环糊精络合物的药物组合物。络合物优选为包合络合物。
本文所使用的“络合物”意指通过分子间非共价作用形成的分子缔合体。这一般是溶液中的平衡过程，也可以固态存在。在优选实施方式中，络合物为包合络合物。
本文所使用的“络合物”意指其中客体分子部分或完全地包含在主体大环分子腔内的任何结构。在本发明中，客体分子是莫达非尼化合物，优选莫达非尼，主体大环分子是环糊精。
本文所使用的“莫达非尼化合物”及类似用语意指莫达非尼，其外消旋混合物，单个异构体，酸加成盐如莫达非尼的代谢酸，二苯甲基亚磺酰基乙酸，和其砜形式、羟基化形式、多晶形式、类似物、衍生物、共生物(cogener)和其前药。前药在本领域中已知是在受试者体内转化为活性剂(莫达非尼化合物)的那些化合物。在优选的实施方式中，所述莫达非尼化合物是莫达非尼。
本文所使用的“环糊精”意指天然环糊精，α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，以及它们各自的衍生物。环糊精优选是β-环糊精，包括β-环糊精及其衍生物。环糊精更优选是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和β-环糊精·磺丁基醚。
本文所使用的“莫达非尼化合物：环糊精混合物”意指莫达非尼化合物和环糊精的组合。所述混合物特别意指莫达非尼化合物和环糊精的络合物，或包含莫达非尼化合物和环糊精的组合物。在某些实施方式中，混合物包含固体或溶解状态的莫达非尼化合物：环糊精络合物。
本文所使用的“可药用的”意指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在可靠的医学判断范围内适合与人类和动物组织接触而不存在过度毒性、刺激、过敏反应或与适度益处/风险比对应的其他并发症问题。
本文所使用的“治疗有效量”意指对于降低、消除、治疗、预防或控制本文所述疾病和病况的症状有效的量。术语“控制”意图涉及所有可减缓、干扰、妨碍或停止本文所述疾病和病况发展，但不必显示所有疾病和病况症状全部消除的过程，该术语意图包括预防性处理。
本文所使用的“可生物利用的”意指在血流中被吸收并易于经本领域公知技术确定的那部分给药剂量，所述技术例如为测量化合物的血清水平，特别是计算血清分布曲线下面积。
本文所使用的术语“受试者”意指患有或潜在患有一种或多种本文所述疾病和病况的温血动物，如哺乳动物，优选人或儿童。
本文所使用的“单位剂量”意指单一剂量，其能被给予患者，并易于处理和包装，而保留物理和化学稳定的单位剂量，包括莫达非尼化合物或者含莫达非尼化合物的可药用组合物。
本文所使用的“赋形剂”意指用于制剂或药物组合物中且通常自身不具有或几乎不具有治疗价值的物质。典型赋形剂包括抗氧化剂、抗菌剂和其他防腐剂；螯合剂；缓冲剂；毒性调节剂；着色剂、矫味剂和稀释剂；乳化和悬浮剂；和其他具有药物应用的物质。
本文所使用的术语“约”意指指定值±10％的范围。例如，用语“约20”包括20的±10％，或者从18至22。
在第一实施方式中，本发明提供莫达非尼化合物和环糊精的络合物，优选莫达非尼和β-环糊精的络合物。在更优选的实施方式中，络合物是包合络合物。络合物或包合络合物可以是固体或溶解形式。固体络合物可直接向受试者给药，或可在水环境中重构。可使固体络合物和含水介质接触，这可在体外进行，即在受试者给药前进行预稀释，或者在体内进行，即与受试者的含水环境例如胃肠道接触。络合物也可以液体溶液形式存在，优选水溶液，并可直接向受试者给药。
在另一实施方式中，本发明涉及包含莫达非尼化合物和环糊精的组合物。组合物优选是可药用的，任选进一步包括一种或多种可药用赋形剂。在另一实施方式中，组合物包含莫达非尼化合物和环糊精的络合物。络合物优选是包合络合物。此外，组合物可以为固体或溶液，优选水溶液。
在本发明中可使用任何增强莫达非尼化合物的水溶性和/或提供莫达非尼化合物可生物利用传递的环糊精。优选的环糊精是与莫达非尼化合物形成络合物的环糊精，更优选与莫达非尼化合物形成包合络合物的环糊精。优选地，环糊精使得莫达非尼化合物可生物利用，更优选使得生物利用度等于或大于固体片剂形式的生物利用度。在另一方面，适宜的环糊精将莫达非尼化合物掩味。
本发明的环糊精可包括天然存在的环糊精及其衍生物。天然环糊精包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，优选β-环糊精。衍生物一般通过修饰环糊精外层的羟基或者亲水侧来制备。可以修饰用于增加络合物的水溶性和稳定性，并可改变络合物的物理特性，包括络合物的形成和解离。修饰的类型和程度以及衍生物的制备是本领域熟知的。参见，例如Szejtli，J.，Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes，Akadémiai Kiadó：Budapest，1982；美国专利5,024,998；5,874,418和5,660,845，和其中引述的文献，所有这些文献以全文引入本文作为参考。
任何天然环糊精可以衍生化，优选β-环糊精的衍生物。环糊精衍生物包括烷基化环糊精，优选甲基-、二甲基-、三甲基-和乙基-β-环糊精；羟烷基化环糊精，包括羟乙基-、羟丙基-、和二羟基丙基-β-环糊精；乙基羧甲基环糊精；硫酸酯、磺酸酯和磺烷基环糊精，优选β-环糊精硫酸酯、β-环糊精磺酸酯和β-环糊精·磺丁基醚；以及聚合环糊精。其它环糊精衍生物可通过用糖取代羟基而制得，例如葡萄糖基-和麦芽糖基-β-环糊精。
优选的环糊精包括天然存在的环糊精，甲基-β-环糊精，二甲基-β-环糊精，三甲基-β-环糊精，2-羟甲基-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精，3-羟丙基-β-环糊精，β-环糊精硫酸酯，β-环糊精磺酸酯，或β-环糊精·磺丁基醚。其中大部分可商购自供应商如AldrichChemical Company，Milwaukee Wisconsin和Wacker Chemicals，NewCanaan，Connecticut。更优选的环糊精包括β-环糊精，羟丙基-β-环糊精和β-环糊精·磺丁基醚。
优选的环糊精是改善莫达非尼化合物水溶度0.44mg/ml，更优选使莫达非尼化合物达到药学可用浓度的环糊精。莫达非尼化合物的水溶性是至少约10mg/ml，更优选至少20mg/ml。在某些实施方式中，莫达非尼化合物的溶解度是从约10或20至约100mg/ml，更优选从约10至约50mg/ml。在其它实施方式中，莫达非尼化合物的溶解度是从约20至约50mg/ml。
莫达非尼化合物的水溶度可经由与环糊精形成络合物、优选包合络合物而提高。络合度可改变，取决于药物尺寸、包合度、环糊精类型和环糊精浓度。药物：环糊精包合络合物的摩尔比可改变。本发明的发明人发现莫达非尼：环糊精的摩尔比为1∶1，即，一分子药物适合在一个环糊精分子腔内。本发明预期环糊精与莫达非尼化合物的摩尔比在约0.8∶1-10∶1，优选约1∶1-约3∶1，更优选约1∶1。所述摩尔比可通过如下方式容易地确定：制备饱和环糊精溶液，并混合药物形成络合物。然后，可通过本文所述的多种方法分离络合物，分析络合物以确定合适的比例。
本领域公知多种制备药物：环糊精络合物的方法，包括溶液法、共沉淀法、淤浆法、捏制法和碾磨法。参见，T.Loftsson，PharmaceuticalTechnology，1999，12，41-50。在溶液法中，将药物固体或溶液加入含过量环糊精的溶液中。也可将过量药物加入环糊精水溶液中。搅拌混合物，可任选加热，直到达到平衡，这可能需要数小时或数天。然后过滤或离心已平衡的溶液，得到药物-环糊精络合物的澄清溶液。澄清溶液可直接向受试者给药，或者可通过蒸发除水(例如喷雾干燥)、升华(例如冻干)或本领域熟知的其他干燥方法来得到固体络合物。
固体络合物也可通过沉淀法得到。在冷却溶液时，环糊精络合物常发生沉淀。也可使用络合物在其中具有极小溶解度的溶剂来沉淀固体络合物，一般使用有机溶剂。然后，可过滤或离心含络合物的沉淀，得到固体药物-环糊精络合物。普遍效率较低的固体络合物混合物制备方法是在密闭容器中碾磨药物和环糊精的干燥混合物，然后温和加热至60-140℃。
如果药物水溶性较差，可采用淤浆或捏制法。可将药物和环糊精悬浮于水中形成淤浆，将该淤浆类似地搅拌和/或加热达到平衡。可通过过滤或蒸发水来收集络合物。捏制法类似于淤浆法，通过该法药物和环糊精与极少量水混合形成糊。可通过类似于上述的方法分离所述络合物。
有多种物化方法用于确定溶液中包合络合物的形成，包括UV、圆二色性和荧光光谱法。核磁共振和电势测定法也可显示络合。固体环糊精络合物可用粉末X射线衍射仪、差示扫描量热法或热重分析法来进行研究。
上述方法通常利用过量环糊精以尽可能提高环糊精：药物络合物的平衡。所需制剂中环糊精的量与所需药物浓度值和络合物中环糊精：药物的摩尔比直接相关。本发明的发明人发现莫达非尼一般与β-环糊精形成1∶1的络合物。如此，2％羟丙基-β-环糊精(“HPβCD”)溶液将随后使约4.4mg/ml莫达非尼化合物增溶。20％HPβCD溶液将使约39.5mg/ml莫达非尼增溶。40％HPβCD溶液将使约78.4mg/ml莫达非尼增溶。HPβCD在水中的典型饱和点为约50％。大于约30％HPβCD的溶液可与等量莫达非尼形成1∶1的包合络合物，但在冷却至室温时通常变得浑浊。因此，在这些较高环糊精浓度下，一般使用少于1当量的莫达非尼。
本发明莫达非尼化合物：环糊精混合物包含莫达非尼化合物，其可由本领域技术人员使用常规方法容易地制得。制备莫达非尼和多种衍生物的方法参见美国专利4,177,290，制备其他莫达非尼化合物的方法参见美国专利4,927,855、5,719,168和美国专利申请60/204,789。
治疗有效量的莫达非尼化合物：环糊精混合物可给药用于治疗疾病或病况。所述混合物特别可用于治疗瞌睡，如与发作性睡眠有关的过度的白天瞌睡或与睡眠性呼吸暂停有关的瞌睡，疲惫，帕金森氏病，大脑局部缺血，中风，睡眠性呼吸暂停，饮食障碍，注意缺乏多动症，认知机能障碍或疲劳，如由多发性硬化导致的疲劳(“MS疲劳”)；并用于促进觉醒、刺激食欲或者刺激体重增加。
在某些优选的实施方式中，莫达非尼化合物：环糊精混合物包括至少一个单位剂量的莫达非尼化合物。在某些更优选的实施方式中，混合物包括一个单位剂量的莫达非尼。莫达非尼的日剂量优选为约0.01-100mg/kg体重。根据一般指导，人类日剂量为约0.1-约2000mg。单位剂量优选为约1-约500mg，每日给药一至四次，更优选为约10-约400mg，每日给药一至两次。在某些优选的实施方式中，单位剂量为100-200mg。在其他优选的实施方式中，单位剂量为在受试者中达到约0.05-约30μg/ml，更优选达到约1-约20μg/ml血清水平所必须的剂量。
在其他实施方式中，添加环糊精可提高莫达非尼化合物的生物利用度。优选地，莫达非尼化合物在口服给药后是可生物利用的。莫达非尼化合物的生物利用度可通过随时间跟踪受试者中莫达非尼化合物的血清水平来测量。莫达非尼化合物的固体片剂形式用作比较基准。在某一实施方式中，在向受试者给药后，莫达非尼化合物：环糊精混合物实质上提供如图1所示的血清水平分布情形。如果任一血清水平分布情形落在图1所示50％环糊精：莫达非尼曲线或表2所示在0.25、0.5、1、2、4和6小时莫达非尼血清浓度的±15％范围内，则该分布情形实质上如图1所示。优选在对人或大鼠给药后，得到所述血清水平分布情形。
在其他实施方式中，相对于莫达非尼化合物的固体给药，莫达非尼化合物：环糊精混合物导致血清水平提高至少25％。特别地，莫达非尼化合物：环糊精混合物随时间导致血清水平提高约25-500％，优选提高约25-200％，更优选提高约25-100％。在某些实施方式中，在对人或大鼠给药后，得到所述血清水平分布情形。优选莫达非尼化合物：环糊精络合物处于溶解状态。
此外，在给药的第一个小时内，莫达非尼化合物：环糊精混合物可导致莫达非尼化合物血清水平迅速提高。在某些实施方式中，相对于莫达非尼的固体给药，在给药的第一个小时内，莫达非尼化合物：环糊精混合物导致血清水平提高至少约50％。特别地，相对于莫达非尼的固体给药，在给药的第一个小时内，莫达非尼化合物：环糊精混合物随时间导致血清水平提高约50-400％，优选提高约50-200％，更优选提高约50-100％。在某些实施方式中，在对人或大鼠给药后，得到所述血清水平分布情形。优选莫达非尼化合物：环糊精络合物处于溶解状态。
在另一实施方式中，环糊精掩盖莫达非尼化合物的苦味，由此使莫达非尼化合物更为适口。莫达非尼化合物颗粒形式或溶解状态具有苦的金属味，这使它们不太适于口服。本发明组合物包含莫达非尼化合物和环糊精，其中莫达非尼化合物被有效地掩味。莫达非尼化合物优选和环糊精络合。在某些实施方式中，已掩味的组合物是溶液，优选水溶液。在其他实施方式中，已掩味的组合物是固体。在某些优选的实施方式中，在环糊精存在下的莫达非尼化合物具有至少10mg/ml的浓度，更优选至少20mg/ml的浓度。
在另一实施方式中，本发明提供适于向受试者口服或非肠道给药的莫达非尼化合物：环糊精混合物。优选的给药方式是口服，包括以液体组合物如溶液、糖浆剂或酏剂形式摄入；或作为固体如片剂、胶囊或粉末或颗粒形式摄入，用于直接给药，或者用于在水溶液中重构。
在某些实施方式中，将混合物包含在胶囊中。特别地，可将含水混合物普遍地包含在硬胶囊中，包括明胶、羟丙基甲基纤维素(“纤维素”)或淀粉，而通常，将固体或主要为非含水混合物普遍地包含在软明胶胶囊中。在其他实施方式中，混合物为糖浆剂或酏剂形式。糖浆剂一般包含85％蔗糖水溶液，酏剂一般包含约25％醇。糖浆剂和酏剂任选进一步包含甜味剂和矫味剂，以及本领域公知的其他赋形剂。
组合物可通过与附加的可药用赋形剂混合制备，以进一步促进有效的治疗应用。赋形剂可包括脂质，例如可用于改变粒径的那些脂质；抗菌剂，如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸、亚硫酸氢钠和抗坏血酸脂肪酸酯如抗坏血酸棕榈酸酯；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；张力调节剂，如氯化钠或右旋糖；粘结剂，如各种淀粉和纤维素、琼脂、阿拉伯胶和西黄蓍胶(traganth gum)；润滑剂，如滑石、镁或钙硬脂酸盐或者硅酸铝盐；或者其他赋形剂，如矫味剂、甜味剂和着色剂。适合其形式的其他赋形剂可由本领域技术人员容易地确定，可进一步包括如下文献中述及的那些，The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第二版；ThePharmaceutical Press：London，1994。
本发明给出的材料、方法和例子意图为解释性的，而不应解释为限制本发明的范围或内容。除非另外限定，所有技术和科学术语意图具有这些领域所公认的含义。
实施例
A.材料
下面实施例中的所有材料可商购或可容易地由本领域技术人员利用已知或容易得到的文献方法来制备。羟丙基-β-环糊精购自CerestarUS，Inc.，Hammond，Indiana，为C*Cavitron 82005。掩味剂Bell BitterBlocker购自Bell Flavors and Fangrances，Northbrook，Illinois。甜味剂Pharmasweet粉末购自Crompton and Knowles，Mahwah，New Jersey。溶剂为USP/NF级或更高级别。
B.方法
1.HPLC测量莫达非尼浓度
下面HPLC方法可用于测量组合物中莫达非尼化合物的含量。经1.2μm注射滤器过滤莫达非尼化合物的饱和溶液。用990μL二甲亚砜(Fischer Certified ACS级)将10μL透明溶液稀释至1mL。取10μL稀释溶液用于HPLC分析，使用如下代表性柱条件：
流速：1.2mL/分
柱：ODS，4.6×20mm，柱温：30℃
流动相：80％(65％乙腈/35％1M磷酸盐缓冲液)，20％水
分析时间：5分钟
波长：222纳米
可通过比较由适宜稀释的以0.4mg/mL使用的莫达非尼化合物标准品得到的面积，计算浓度。
2.给予莫达非尼溶液的大鼠中血液水平的测量方法
在给药前使成年雄性Sprague-Dawley大鼠禁食过夜。向大鼠经口服强饲法给予各制剂，莫达非尼化合物的剂量为100mg/kg，给药体积为3.3ml/kg。在给药后0.25、0.5、1、2、4和6小时后从侧尾静脉取血。于湿冰上收集血液，在13,000RPM旋转10分钟。收集上清液(血浆)，并在干冰上冷冻，保存在-70℃直至进行分析。在这些实验中，莫达非尼化合物在血清中的水平通过LC/MS测量。
实施例1：50％羟丙基-β-环糊精水溶液中的莫达非尼的制备
将羟丙基-β-环糊精(3.53g)于3.54g水中的溶液搅拌，同时温热到60-70℃，得到澄清的略微粘的溶液。向该溶液中一次性加入莫达非尼(微粉化的)(0.1815g)，搅拌直至无微粒物质存在。冷却至室温，得到约6mL，无沉淀形成，莫达非尼浓度约为30mg/mL。
实施例2：莫达非尼：HPβCD混合物的糖浆制剂
通过将下面列出的成分混合并将溶液温热到65-70℃，制备如下制剂。在冷却至室温后，制剂澄清。
表1
例举的莫达非尼：HPβCD糖浆制剂
  实施例   成分   量/g
  2-A   1)莫达非尼2)70％麦芽糖醇3)40％(w∶w)C<sup>*</sup>Cavitron 82005水溶液   0.388.3835.32
  2-B   1)莫达非尼2)85％麦芽糖醇3)50％(w∶w)C<sup>*</sup>Cavitron 82005水溶液4)Bell Bitter Blocker5)Pharmasweet粉末   0.112.729.390.360.01
  2-C   1)莫达非尼2)50％(w∶w)C<sup>*</sup>Cavitron 82005水溶液3)蔗糖4)67％(w∶w)蔗糖糖浆水溶液5)糖精钠6)Pharmasweet粉末   0.107.972.362.120.080.01
  2-D   1)莫达非尼2)50％(w∶w)C<sup>*</sup>Cavitron 82005水溶液3)67％(w∶w)蔗糖糖浆水溶液4)玉米糖浆5)Pharmasweet粉末   0.108.530.402.770.01
实施例3：大鼠的莫达非尼血清水平
在给予实施例1的组合物后的大鼠血清中的莫达非尼水平如下表2所示。使用
Figure C0182076600191
组合物是意图模拟以口服方式如片剂给药的固体莫达非尼的生物利用度，而不存在将片剂给予大鼠的困难性。
Figure C0182076600192
是口服悬浮载体，可商购(Paddock Laboratories，Minneapolis，MN)，主要由如下物质构成：纯化水、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、角叉菜胶、柠檬酸和磷酸钠(作为缓冲剂)、二甲基硅油(消泡剂)、以及山梨酸钾和羟苯甲酸甲酯(防腐剂)。
表2
大鼠的莫达非尼血清水平
  莫达非尼溶液   实施例1   Oraplus
  时间(小时)
  0.25   11.65   3.4
  0.5   21.3   4.9
  1   19.7   3.0
  2   7.1   1.9
  4   1.8   0.4
  6   0.5   0.2
该数据在图1中示出。
本领域技术人员应理解，根据以上教导对本发明进行各种改进和修改是可能的。因此应理解，在所附权利要求的范围内，本发明可以本文所特别指明方式以外的方式实施，本发明的范围意图包括所有这些变化。

Claims (11)

1.一种可药用组合物，其包括莫达非尼化合物和环糊精的包合络合物，其中莫达非尼化合物的水溶度为至少10mg/ml，并且相对于相同量的莫达非尼化合物的固体口服剂型，所述组合物导致对哺乳动物口服给药莫达非尼化合物的血清水平提高至少10％。
2.权利要求1的组合物，其中相对于相同量的莫达非尼化合物的固体口服剂型，所述组合物导致对哺乳动物口服给药莫达非尼化合物的血清水平提高至少25％。
3.权利要求1的组合物，其中相对于相同量的莫达非尼化合物的固体口服剂型，所述组合物导致对哺乳动物口服给药莫达非尼化合物的血清水平提高至少50％。
4.权利要求1到3中任一项的组合物，其中所述血清水平的提高在对哺乳动物口服给药的第一个小时内发生。
5.权利要求1到3中任一项的组合物，该组合物实质上具有图1所示的血清分布情形。
6.权利要求1到3中任一项的组合物，其中固体剂型为片剂。
7.权利要求1到3中任一项的组合物，其中莫达非尼化合物是莫达非尼。
8.权利要求1到3中任一项的组合物，其中莫达非尼化合物是左旋形式的莫达非尼。
9.权利要求1到3中任一项的组合物，其中组合物包含100mg的莫达非尼化合物。
10.权利要求1到3中任一项的组合物，其中组合物包含200mg的莫达非尼化合物。
11.权利要求1到3中任一项的组合物，其中组合物包含400mg的莫达非尼化合物。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023198A2 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Cephalon, Inc. Modafinil compositions
WO2003074474A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
JP2004250390A (ja) * 2003-02-21 2004-09-09 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鉄化合物配合内服液剤
ME00249B (me) * 2003-03-28 2011-05-10 Ivax Corp Oralne formulacije kladribina
CA2520522C (en) 2003-03-28 2012-05-29 Ivax Corporation Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery
US7566805B2 (en) 2003-09-04 2009-07-28 Cephalon, Inc. Modafinil compositions
CN1874993B (zh) * 2003-09-04 2010-12-08 赛福伦公司 莫达芬尼组合物
US8153159B2 (en) 2003-09-18 2012-04-10 Cephalon, Inc. Modafinil modified release pharmaceutical compositions
US20090018202A1 (en) 2004-02-06 2009-01-15 Cephalon, Inc. Modafinil compositions
MXPA06012777A (es) * 2004-05-06 2007-02-14 Cydex Inc Formulaciones de sabor enmascarado que contienen sertralina y eter sulfoalquilico-ciclodextrina.
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
CN100503647C (zh) * 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
EP2043623A4 (en) * 2006-07-12 2013-03-20 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICLE FORMULATIONS OF MODAFINIL
JP2009091309A (ja) * 2007-10-10 2009-04-30 Japan Organo Co Ltd バコパモニエラエキスを含有する組成物およびその製造方法ならびに飲食品
WO2010053487A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
KR101026864B1 (ko) * 2009-10-08 2011-04-12 (주)송호바이오메드 고 수용성 ２―하이드록시프로필―베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 비만 질환 예방 및 치료용 조성물
WO2011043630A2 (ko) * 2009-10-08 2011-04-14 (주)송호바이오메드 고 수용성 ２-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 비만 질환 예방 및 치료용 조성물
RU2013116336A (ru) 2010-09-13 2014-10-20 Бев-Арэкс, Инк. Водная система доставки лекарств, содержащая маскирующий вкус агент
US9474715B2 (en) 2011-11-30 2016-10-25 Andreas Voigt Polymeric drug-delivery material, method for manufacturing thereof and method for delivery of a drug-delivery composition
US9364549B2 (en) 2011-11-30 2016-06-14 Andreas Voigt Hydrophobic drug-delivery material, method for manufacturing thereof and methods for delivery of a drug-delivery composition
US9616068B2 (en) 2014-10-27 2017-04-11 Pohela LLC Animal training using cognitive enhancement
KR101719987B1 (ko) 2015-08-03 2017-03-27 (주)상전정공 화물차량의 잠금장치
US9855228B1 (en) * 2016-12-14 2018-01-02 Taho Pharmaceuticals Ltd. Oral solution comprising atomoxetine hydrochloride and methods thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843347A (en) * 1993-03-23 1998-12-01 Laboratoire L. Lafon Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5835968B2 (ja) * 1974-02-25 1983-08-05 帝人株式会社 サイクロデキストリン包接化合物の製造法
GB1584462A (en) 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS5920230A (ja) 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
FR2593809B1 (fr) 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JPS62281855A (ja) * 1986-05-29 1987-12-07 Daikin Ind Ltd ビタミン，ビタミン誘導体，またはホルモンを含有する包接化合物
GB8813682D0 (en) * 1988-06-09 1988-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
JPH035438A (ja) * 1989-05-31 1991-01-11 Kaken Pharmaceut Co Ltd フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
FR2663225B1 (fr) 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
US5024997A (en) 1990-06-22 1991-06-18 American Home Products Corporation Palatable ibuprofen solutions
FR2684875B1 (fr) * 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
FR2702968B1 (fr) 1993-03-23 1995-06-23 Lafon Labor Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation .
US5866162A (en) 1993-08-10 1999-02-02 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition containing a drug/β-cyclodextrin complex in combination with an acid-base couple
US5618845A (en) 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
US6077871A (en) 1997-11-26 2000-06-20 Pfizer Inc. Droloxifene pharmaceutical compositions
US6200968B1 (en) 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
US6346548B1 (en) * 1999-08-16 2002-02-12 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue
US6455588B1 (en) * 1999-08-20 2002-09-24 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843347A (en) * 1993-03-23 1998-12-01 Laboratoire L. Lafon Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient

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