RU2179036C2 - Составы эстрамустина с улучшенными фармацевтическими свойствами - Google Patents
Составы эстрамустина с улучшенными фармацевтическими свойствами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2179036C2 RU2179036C2 RU96113045/14A RU96113045A RU2179036C2 RU 2179036 C2 RU2179036 C2 RU 2179036C2 RU 96113045/14 A RU96113045/14 A RU 96113045/14A RU 96113045 A RU96113045 A RU 96113045A RU 2179036 C2 RU2179036 C2 RU 2179036C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- estramustine
- pharmaceutical composition
- composition according
- drug
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное эстрамустина и циклодекстрин, в частности, для получения лекарственного средства, пригодного для перорального введения производного эстрамустина пациенту, страдающему от опухоли. Средство обладает более высокой биодоступностью. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 23 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим производное эстрамустина и циклодекстрин.
Циклодекстрины [здесь и ниже ЦД (CD)] - хорошо известные олигосахариды, состоящие из D-глюкозных остатков, имеющие структуру с цилиндрической пустотой, способную включать различные гостевые молекулы. В самом деле, одно из самых интересных свойств ЦД заключается в их особенности образовывать включения или комплексы. Это взаимодействие сильно зависит от гидрофобности молекулы гостя, пространственного затруднения между лекарственным средством и ЦД и размера ЦД полости. Так или иначе, этот тип комплексообразования придает новые физико-химические свойства лекарственным средствам, и его интенсивно используют в фармацевтической области для улучшения растворимости и стабильности активных лекарственных веществ [O.Bekers et al., Drug Dev. Ind. Pharm. , 17, 1503 (1991); J.Szejtli, Pharm. Tech. Int., Febrary 1991, 15] и, как следствие, их характеристик растворения и биодоступности.
Более обычно, комплексообразование лекарственное средство - ЦД используют для улучшения биодоступности активных молекул, имеющих очень низкую растворимость в воде, но хорошую скорость абсорбции (всасывания) через биологические мембраны [D. Duchene et al., STP Pharma, 323 (1985)]. Указанные комплексы включения обычно получают в жидкой среде, и затем после высушивания их получают в форме порошка.
Пригодны различные способы получения твердых соединений включения, такие как смешение [K. Uekama et al. Int. J. Pharm., 10, 1 (1982)], соосаждение [K. Uekama et al. Int. J. Pharm., 16, 327 (1983)], сушка распылением [H.P.R. Bootsma et al. , Int. J. Pharm., 51, 213 (1989)], сушка замораживанием [P. Chiesi et al., Патент США 4603123, 29 июля (1986)].
В некоторых случаях образование комплекса в твердой фазе является термодинамически самопроизвольным и включение обычно может быть достигнуто путем растирания [C. Torricelli et al. Int. J. Pharm., 71, 19 (1991)].
Нами неожиданно обнаружено, что характеристики биодоступности некоторых лекарственных средств могут быть еще улучшены с помощью ЦД также для молекул с высокой растворимостью в воде, что теоретически не требует какого-либо конкретного подхода, в частности предназначенного для улучшения их растворимости или их скорости растворения из терапевтической лекарственной формы.
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное эстрамустина и циклодекстрин.
Производными эстрамустина в соответствии с изобретением являются, например, соединения формулы (I)
где R обозначает
где R1 представляет C1-C4 алкил и n = 0, 1 или 2,
и фармацевтически приемлемые соли.
где R обозначает
где R1 представляет C1-C4 алкил и n = 0, 1 или 2,
и фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными производными эстрамустина являются соединения формулы (I), где R обозначает
т. е. Эстрамустин-17-фосфат, и его натриевая соль, т.е. Эстрамустин-17-динатрий фосфат; или где R обозначает
т. е. Эстрамустин-17-L-аланинат, или его метансульфонатная соль, т.е. Эстрамустин-17-L-аланинат метансульфонат.
т. е. Эстрамустин-17-фосфат, и его натриевая соль, т.е. Эстрамустин-17-динатрий фосфат; или где R обозначает
т. е. Эстрамустин-17-L-аланинат, или его метансульфонатная соль, т.е. Эстрамустин-17-L-аланинат метансульфонат.
Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль (Патент Великобритании 1016959) является лекарственным средством, используемым при опухоли простаты, наиболее широко при лечении пациентов, которых нельзя далее лечить гормонами, и пациентов с плохим прогнозом. Лекарственное средство применяется для всех пациентов, у которых болезнь распространилась через метастатические опухоли. По мере того как опухоль уменьшается, боль, вызываемая опухолью, также ослабевает. Несмотря на эффективность при лечении и способность к всасыванию через желудочно-кишечную стенку, Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль имеет сильные ограничения при пероральном введении вследствие его взаимодействия с пищей и питьем; необходимо вводить лекарственный препарат натощак для того, чтобы избежать повторного осаждения лекарственного препарата, которое вызывается катионами и, в частности, ионами кальция [P.O.Gunnarsson et al., Europ. J. Clin. Pharm., 38, 189 (1990)].
Этот факт существенно понижает биодоступность лекарственного средства и вызывает побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте.
Эстрамустин-17-L-аланинат (патентная заявка EP 351561) имеет те же самые терапевтические показания, что и Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль, и ему присущ тот же самый недостаток, связанный с переосаждением, но вызываемым анионами, такими как ионы хлора.
Данное изобретение, главным образом, относится к использованию любого ЦД, природного (α-ЦД, β-ЦД и γ-ЦД), синтетического или полусинтетического (как, например, гидроксипропил-β-ЦД или диметил-β-ЦД) или дегидратированного [A.Martini et al., Патент США 5126333, 30 июня (1992)].
В частности, предпочтительными циклодекстринами являются β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин.
Авторами неожиданно было обнаружено, что, когда циклодекстрины смешивают с Эстрамустин-17-фосфат динатриевой солью, растворимость лекарственного средства сама по себе существенно не изменяется, но эффекты повторного осаждения лекарственного средства, вызываемого катионами, совсем незначительны, поскольку циклодекстрины способны загородить участок взаимодействия Эстрамустин-17-фосфата с кальцием или другими катионами.
Образование комплекса в растворе между лекарственным средством и соответствующим циклодекстрином может предотвратить повторное осаждение свободного лекарственного средства или соли лекарственного средства в физиологических условиях.
Это явление может иметь большое преимущество при введении лекарственного средства, делая его биодоступность более высокой независимо от условий пустого/непустого желудка.
Циклодекстрины неожиданно оказались способными не только предотвращать повторное осаждение Эстрамустин-17-фосфата в присутствии катионов, но, кроме того, позволять поступать в раствор лекарственному средству, когда, например, ионы кальция присутствуют в среде растворения, и повторно растворять уже обрадованный осадок Эстрамустин-17-фосфата с кальцием.
Показано, что циклодекстрины взаимодействуют с Эстрамустин-17-L-аланинатом, предотвращая повторное осаждение различными видами анионов.
Кроме того, необходимо обратить внимание на то, что для этого применения нет необходимости получать комплекс между лекарственным средством и циклодекстрином в твердом состоянии, а достаточно ввести простую физическую смесь из двух химических компонентов.
Соотношение между лекарственным средством и циклодекстрином может варьироваться, например, от 1:0,5 до 1:10 (молярное отношение). Предпочтительное молярное соотношение составляет от 1:1 до 1:4. Подходящий диапазон составляет от 1:1 до 1:2.
Фармацевтический состав, содержащий композицию изобретения лекарственное средство - циклодекстрин, которая входит в объем изобретения, может быть получен следующими известными и обычными способами. Предлагаемая система лекарственное средство - циклодекстрин может быть использована для получения твердого, полутвердого или жидкого составов для пероральных лекарственных форм, например таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, саше и т.д., с добавлением или без добавления одного или более наполнителей, обычно используемых для фармацевтических составов. Могут присутствовать фармацевтически приемлемые носители или разбавители.
Доза зависит от возраста, веса, состояний пациента и пути введения. Например, доза, предназначенная для перорального введения людям, составляет от 50 до 1500 мг ежедневно.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, указанной выше, для использования в способе лечения человека или животного с помощью терапии, в частности для лечения опухоли.
Данное изобретение также относится к применению циклодекстрина при получении лекарственного препарата, пригодного для перорального введения производного острамустина пациенту, причем указанный лекарственный препарат содержит производное эстрамустина и циклодекстрин, и к применению циклодекстрина при получении лекарственного препарата для лечения опухоли, причем лекарственный препарат содержит производное эстрамустина и циклодестрин.
Композиция по настоящему изобретению может быть использована в способе лечения или предотвращения опухоли, который включает введение субъекту, страдающему от нее или предрасположенному к ней, эффективного количества композиции.
Следующие примеры представлены только с целью лучшей иллюстрации данного изобретения, но их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Пример 1. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему 640 мкг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы достигнуть молярное отношение лекарственное средство:соль в интервале от 1:0 до 1:1. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результаты приведены в Таблице 1.
Пример 2. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы молярное отношение лекарственное средство: соль было 1:1. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результаты представлены в Таблицах 2a, 2b и 2c.
Пример 3. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы получить молярное отношение лекарственное средство: соль 1:2. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результаты представлены в Таблицах 3a, 3b и 3c.
Пример 4. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД) или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы получить молярное отношение лекарственное средство: соль 1:4. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результаты представлены в Таблицах 4a, 4b и 4c.
Пример 5. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 1 моль хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), для того чтобы получить молярные отношения лекарственное средство: соль от 1: 0 до 1:4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результаты представлены в Таблицах 5a, 5b и 5c.
Пример 6. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 2 моль хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), для того чтобы молярные отношения лекарственное средство: соль было от 1:0 до 1:4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результаты представлены в Таблицах 6a, 6 и 6c.
Пример 7. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 4 моль хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), для того чтобы молярные отношения лекарственное средство: соль было от 1:0 до 1:4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результаты представлены в Таблицах 7a, 7b и 7c.
Пример 8. Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики уже продаваемого, свободного циклодекстрина, состава Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли, и состава, содержащего Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль: гидроксипропил-β-циклодекстрин (ЭФС/ГП-β-ЦД) в молярном соотношении 1:2. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII N 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37oC, 100 об./мин, HCl/KCl буфер pH 3,1 (I = 0,1) с 1 моль хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.
Результаты показаны в Таблице 8.
Пример 9. Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики различных составов Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропип-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД), γ-циклодекстрин (γ-ЦД) или дегидратированный β-циклодекстрин (де-β-ЦД) в молярном отношении 1:2 с лекарственным средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII N 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37oC, 100 об./мин, HCl/KCl буфер pH 3,1 (I = 0,1) с 1 моль хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.
Результаты показаны в Таблице 9.
Пример 10. Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики различных составов Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины: β-циклодекстрин (β-ЦД) или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД), в 1:2 молярном отношении с лекарственным средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII N 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37oC, 100 об./мин, HCl/KCl буфер pH 6,8 (I = 0,1) с 1 моль хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.
Результаты показаны в Таблице 10.
Пример 11. Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики различных составов Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины: β-циклодекстрин (β-ЦД) или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД), в 1:2 молярном отношении с лекарственным средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII N 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37oC, 100 об./мин, HCl/KCl буфер pH 3,1 (I = 0,1) с 5 моль хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.
Результаты показаны в Таблице 11.
Claims (12)
1. Фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая эффективное количество эстрамустина и циклодекстрина с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, в которой производное эстрамустина и циклодекстрин находятся в виде физической смеси или предварительно приготовленного комплекса.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где производным эстрамустина является Эстрамустин-17-фосфат или Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где производным эстрамустина является Эстрамустин-17-L-аланинат или Эстрамустин-17-L-аланинат метансульфонатная соль.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где циклодекстрином являются α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, частично этерифицированный β-циклодекстрин или диметил-β-циклодекстрин.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где циклодекстрином является β-циклодекстрин.
6. Фармацевтическая композиция по п. 4, где циклодекстрином является гидроксипропил-β-циклодекстрин.
7. Фармацевтическая композиция по п. 4, где циклодекстрином является γ-циклодекстрин.
8. Фармацевтическая композиция по п. 4, где циклодекстрином является дегидрированный циклодекстрин.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, где молярное отношение производного эстрамустина к циклодекстрину составляет от 1: 0,5 до 1: 10.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, характеризующаяся тем, что она предназначена для лечения опухолей.
11. Применение циклодекстрина в качестве ингибитора осаждения производного эстрамустина в желудочно-кишечном тракте при получении лекарственного препарата, содержащего производное эстрамустина, предназначенного для перорального введения пациенту, в котором циклодекстрин и производное эстрамустина находятся в виде комплекса или физической смеси.
12. Применение циклодекстрина по п. 12, где указанный препарат используется для лечения опухоли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419153.3 | 1994-09-22 | ||
| GB9419153A GB9419153D0 (en) | 1994-09-22 | 1994-09-22 | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96113045A RU96113045A (ru) | 1998-09-27 |
| RU2179036C2 true RU2179036C2 (ru) | 2002-02-10 |
Family
ID=10761769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96113045/14A RU2179036C2 (ru) | 1994-09-22 | 1995-09-01 | Составы эстрамустина с улучшенными фармацевтическими свойствами |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5712260A (ru) |
| EP (1) | EP0730474B1 (ru) |
| JP (1) | JP3568957B2 (ru) |
| KR (1) | KR960705587A (ru) |
| CN (1) | CN1135719A (ru) |
| AT (1) | ATE219378T1 (ru) |
| AU (1) | AU698425B2 (ru) |
| CA (1) | CA2174968A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ292125B6 (ru) |
| DE (1) | DE69527129T2 (ru) |
| DK (1) | DK0730474T3 (ru) |
| ES (1) | ES2179115T3 (ru) |
| FI (1) | FI962120A0 (ru) |
| GB (1) | GB9419153D0 (ru) |
| HU (1) | HUT75935A (ru) |
| IL (1) | IL115376A (ru) |
| MX (1) | MX9601852A (ru) |
| MY (1) | MY115689A (ru) |
| NO (1) | NO314438B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ292895A (ru) |
| PL (1) | PL183132B1 (ru) |
| PT (1) | PT730474E (ru) |
| RU (1) | RU2179036C2 (ru) |
| TW (1) | TW496739B (ru) |
| UA (1) | UA48126C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996009072A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA957938B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9921954D0 (en) * | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties |
| GB9921958D0 (en) * | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkylether-cyclodextrins |
| ITMI20031015A1 (it) * | 2003-05-20 | 2004-11-21 | Naxospharma S R L | Poli-(amminopirrolcarbossammidi) per uso nella profilassi e nel trattamento delle endoparassitosi animali e loro composizioni con ciclodestrine. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3299104A (en) * | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
| JPS6327440A (ja) * | 1986-07-18 | 1988-02-05 | Sanraku Inc | グルコシル化分岐シクロデキストリン含有組成物 |
| SE8802402D0 (sv) * | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Pharmacia Ab | Novel esters |
| GB8920135D0 (en) * | 1989-09-06 | 1989-10-18 | Erba Carlo Spa | Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution |
| FR2667070A1 (fr) * | 1990-09-21 | 1992-03-27 | Besins Iscovesco Labo | Sterouides inclus dans des cyclodextrines procede pour leur preparation complexes et formes goleniques correspondants et leurs applications therapeutiques. |
-
1994
- 1994-09-22 GB GB9419153A patent/GB9419153D0/en active Pending
-
1995
- 1995-01-09 UA UA96062427A patent/UA48126C2/ru unknown
- 1995-07-31 TW TW084107923A patent/TW496739B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 CZ CZ19961456A patent/CZ292125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 DK DK95931963T patent/DK0730474T3/da active
- 1995-09-01 KR KR1019960702673A patent/KR960705587A/ko active IP Right Grant
- 1995-09-01 AU AU35199/95A patent/AU698425B2/en not_active Ceased
- 1995-09-01 MX MX9601852A patent/MX9601852A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 WO PCT/EP1995/003438 patent/WO1996009072A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-01 RU RU96113045/14A patent/RU2179036C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 PT PT95931963T patent/PT730474E/pt unknown
- 1995-09-01 NZ NZ292895A patent/NZ292895A/en unknown
- 1995-09-01 DE DE69527129T patent/DE69527129T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 EP EP95931963A patent/EP0730474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-01 ES ES95931963T patent/ES2179115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-01 US US08/635,956 patent/US5712260A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 CA CA002174968A patent/CA2174968A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-01 PL PL95314584A patent/PL183132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 JP JP51055096A patent/JP3568957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 HU HU9601738A patent/HUT75935A/hu unknown
- 1995-09-01 CN CN95190926A patent/CN1135719A/zh active Pending
- 1995-09-01 AT AT95931963T patent/ATE219378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-20 ZA ZA957938A patent/ZA957938B/xx unknown
- 1995-09-21 IL IL11537695A patent/IL115376A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 MY MYPI95002797A patent/MY115689A/en unknown
-
1996
- 1996-05-14 NO NO19961979A patent/NO314438B1/no unknown
- 1996-05-20 FI FI962120A patent/FI962120A0/fi not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LOFTSSON T. et al., Estramustine: hydrolysis, solubilization, and stabilization in aquеons solutions. Clemical Abstracts, Vol.116-181004, N18, 4 May 1992. * |
| Циклодекстрины. Научный обзор/Под ред. Н.С. ЕГОРОВА. - М.: 1988. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100384477C (zh) | 莫达非尼和环糊精的络合物 | |
| KR100349754B1 (ko) | 제약조성물 | |
| AU2002246711A1 (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin | |
| CA2765635C (en) | Pharmaceutical composition of duloxetine or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| WO1991004026A1 (en) | Drug delivery compositions | |
| US5231089A (en) | Method of improving oral bioavailability of carbamazepine | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| RU2179036C2 (ru) | Составы эстрамустина с улучшенными фармацевтическими свойствами | |
| US7704975B2 (en) | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures | |
| RU96113045A (ru) | Составы эстрамустина с улучшенными фармацевтическими свойствами | |
| Kreaz et al. | Increasing the solubility of furosemide with cyclodextrins | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif | |
| AU6423890A (en) | Drug delivery compositions | |
| WO2006034849A1 (en) | Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060902 |