NO314438B1 - Estramustin formuleringer med forbedrede farmasöytiske egenskaper, samt anvendelse derav - Google Patents
Estramustin formuleringer med forbedrede farmasöytiske egenskaper, samt anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO314438B1 NO314438B1 NO19961979A NO961979A NO314438B1 NO 314438 B1 NO314438 B1 NO 314438B1 NO 19961979 A NO19961979 A NO 19961979A NO 961979 A NO961979 A NO 961979A NO 314438 B1 NO314438 B1 NO 314438B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- estramustine
- pharmaceutical composition
- drug
- composition according
- Prior art date
Links
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 6
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 title description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 75
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 28
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 5
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 4
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 17
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 11
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 chlorine ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002353 D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske sammensetninger for oral anvendelse som omfatter et estramustinderivat og en cyklodekstrin.
Cyklodekstriner (heretter CD) er velkjente cykliske oligo-sakkarider, laget av D-glukoseresidier som har en sylindrisk hulformet struktur som har evnen til å inkludere forskjellige gjestemolekyler. En av de mest interessante egenskapene til CD er deres evne til å danne inklusjonsforbindelser eller komplekser. Denne interaksjonen avhenger i stor grad av hydrofobisitet til gjestemolekylet, sterisk hindring mellom medikament og CD, og størrelse på CD-hulrommet. Denne type kompleksering gir nye fysiokjemiske egenskaper til medikamen-tene, og blir i stor grad anvendt innenfor det farmasøytiske fagområdet for å forbedre oppløselighet og stabilitet av de aktive medikamentsubstansene [0. Bekers et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 17, 1503 (1991); J. Szejtli, Pharm. Tech. Int., februar 1991, 15] og som en konsekvens deres oppløsnings-karaktertrekk og biotilgjengelighet.
Mer generelt blir medikament-CD kompleksering anvendt for å forbedre biotilgjengelighet av aktive molekyler som innehar en lav vannoppløselighet men en god absorpsjonshastighet gjennom biologiske membraner [D. Duchene et al., STP Pharma, 323 (1985)]. Disse inkluderingskompleksene blir vanligvis fremstilt i et flytende medium, og blir deretter ved tørking oppnådd i pulverform.
Forskjellige metoder for fremstilling av faste inklusjonsforbindelser, slik som knalng [K. Uekama et al., Int. J. Pharm., 10, 1 (1982)], ko-utfelling [K. Uekama et al., Int. J. Pharm., 16, 327 (1983)], spray-tørking [H.P.R. Bootsma et al., Int. J. Pharm., 51, 213 (1989)], f ryse-tørking [P. Chiesi et al., U.S. patent 4.603.123, 29. juli (1986)] er egnede.
I noen tilfeller er dannelse av kompleks i faststoff fase termodynamisk spontan og Inkluderingen kan normalt oppnås ved oppmaling [C. Torricelli et al., Int. J. Pharm., 71, 19
(1991)].
Det er nå overraskende funnet at biotilgjengelighets-karaktertrekkene til visse medikamenter kan forbedres ytterligere med CD også for molekyler med høy vannoppløse-lighet, som teoretisk ikke trenger noen spesiell formule-ringsmåte spesifikt beregnet for forbedring av deres oppløselighet eller deres oppløsningshastighet fra en terapeutisk doseringsform.
Foreliggende oppfinnelse angår en farmasøytisk sammensetning for oral anvendelse som omfatter et estramustinderivat og en cyklodekstrin.
Estramustinderivater ifølge oppfinnelsen er for eksempel forbindelse med formel (I):
Rj er C1-C4 alkyl og n er 0, 1 eller 2, og farmasøytisk aksepterbare salter derav.
Spesielt foretrukkede estramustinderivater er forbindelser med formel (I) hvori R er
dvs. Estramustin-17-fosfat, og dens natriumsalt, dvs. Estramustin-17-dinatriumfosfat; eller der R er
dvs. Estramustin-17-L-alaninat, og dens
metansulfonatsalt, dvs. Estramustin-17-L-alaninat metan-sulfonat.
Estramustin-17-fosfat dlnatrlumsalt (GB patent 1016959) er et medikament som blir anvendt i prostatacancerterapi, mest anvendt Innenfor behandling av pasienter som ikke lenger kan bli behandlet med hormoner og pasienter med dårlig prognose. Medikamentet blir anvendt fremfor alt hos pasienter der sykdommen har spredt seg til metastasetumorer. Siden størrelsen på tumoren er redusert, blir smerten forårsaket av cancer også lindret. Selv om den er effektiv og terapi og absorberbar gjennom gastrointestinalveggen, har Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt sterke begrensninger i oral administrering på grunn av dens interaksjoner med matvarer og drikke: det er nødvendig å administrere medikamentet under fastende betingelser for å unngå gjenutfelling av medikament som blir indusert av kationer og særlig ved kalsiumioner [P.O. Gunnarsson et al., Europ. J. Clin. Pharmac, 38, 189 (1990 )] .
Dette faktum reduserer dramatisk biotilgjengelighet av medikament og induserer gastrointestlnale sideeffekter.
EstramustIn-17-L-alaninat (patentsøknad EP351561) har samme terapeutiske indikasjoner som Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt og helt samme vanskeligheter med gjenutfelling, selv om den er indusert av anioniske arter, slik som klorioner.
Foreliggende oppfinnelse refererer generelt til anvendelse av en hvilken som helst CD, naturlig (a-CD, P-CD og "y-CD), syntetisk eller halv-syntetisk (som for eksempel hydroksypropyl-B-CD eller dimetyl-p-CD) eller dehydratlsert CD [A. Martini et al., U.S. patent 5.126.333, 30. juni
(1992)]. Spesielle foretrukkede cyklodekstriner er p-cyklodekstrin, hydroksypropyl-p<->cyklodekstrin og "y-cyklodekstrin.
Det er nå overraskende funnet at når cyklodekstrinet blir blandet med Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt, endrer oppløseligheten av medikamentet selv seg ikke på noen signifikant måte, men effektene av gjenutfelling indusert av kationer på medikamentet er helt neglisjerbare, siden cyklodekstriner har evnen til å maskere interaksjonssetet av Estramustin-17-fosfat med kalsium eller andre kationer.
Dannelse av et kompleks i en oppløsning mellom medikament og et passende cyklodekstrln kan unngå gjenutfelling av fritt medikament eller av et salt av medikamentet under fysiolo-giske betingelser.
Dette fenomenet kan innbære en stor fordel ved administrering av medikament som gir høyere biotilgjengelighet uavhengig av faste/lkke-faste betingelser.
Cyklodekstriner har overraskende evnen til ikke bare å unngå gjenutfelling av Estramustin-17-fosfat 1 nærvær av kationer, men tillater også passering av medikament i oppløsning når, som eksempel, kalsiumioner er til stede i oppløsningsmedium for å gjenoppløse den allerede dannede utfelling av Estramustin-17-fosfat med kalsium.
Det er også vist at cyklodekstriner reagerer med Estramustin-17-L-alaninat og unngår enhver effekt ved gjenutfelling av anioniske stoffer.
Det er videre, i forbindelse med foreliggende søknad, funnet at det ikke er nødvendig å danne komplekset mellom medikament og cyklodekstrin 1 fast tilstand, men det er tilstrekkelig å administrere en enkel fysikalsk blanding av de to kjemiske enhetene.
Forholdet mellom medikamentsubstans og cyklodekstrin kan variere, f.eks. fra 1:0,5 til 1:10 (molart forhold). Et foretrukket molart forhold er fra 1:1 til 1:4. Et velegnet område er fra 1:1 til 1:2.
En farmasøytisk formulering inneholdende medikament-cyklodekstrin-sammensetningen ifølge oppfinnelsen, som er innbefattet innenfor omfanget av oppfinnelsen, kan frem-stilles ved å følge kjente og konvensjonelle prosedyrer. Medikament-cyklodekstrin-systemet ifølge oppfinnelsen kan anvendes til å fremstille faste, halv-faste eller flytende formuleringer for orale doseringsformer, f.eks. tabletter, harde og myke gelatinkapsler, poser osv., med eller uten tilsetning av en eller flere av eksiplentene som vanligvis blir anvendt i farmasøytiske formuleringer. Farmasøytisk aksepterbare bærere eller fortynningsmidler kan være til stede.
Dosering er avhengig av alder, vekt, tilstand hos pasienten og admlnistreringsmåte. Dosering tilpasset for oral administrering for mennesker er for eksempel fra 50 til 1500 mg daglig.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved antitumorterapi.
Foreliggende oppfinnelse skaffer også til veie anvendelse av en cyklodekstrin i fremstilling av et antitumor medikament som er egnet for oral administrering, der medikamentet omfatter et estramustinderivat og cyklodekstrin.
Følgende eksempler blir gitt med det formål å illustrere oppfinnelsen bedre, men må ikke på noen måte betraktes som begrensende for omfanget av oppfinnelsen.
Eksempel 1
Til en oppløsning i en pH 3,1 HC1/KC1 buffer (1=0,1), inneholdende 640 jig/ml Estramustin-17-fosfat i dinatriumsalt (EPS), ble det tilsatt passende mengder kalsiumklorid for å ha medikament:salt molare forhold i området fra 1:0 til 1:1. Prøvene ble filtrert og mengden av Estramustln-17-fosfat natriumsalt i oppløsning hie analysert ved TJV spektroskopi.
Resultatene er vist i Tabell 1.
Eksempel 2
Til en oppløsning i en pH 3,1 HC1/KC1 buffer (1-0,1), inneholdende ca. 1 mg/ml Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt (EPS) og forskjellige mengder cyklodekstriner: p<->cyklodekstrin (e-CD), 2-hydroksypropyl-p<->cyklodekstrin (HP-p<->CD) eller 7-cyklodekstrin (-y-CD), ble det tilsatt passende mengder kalsiumklorid for å ha et medikament:saltforhold på 1:1. Prøvene ble filtrert og mengden av Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt i oppløsning ble analysert ved UV spektroskopi. Resultatene er vist i tabellene 2a, 2b og 2c.
Eksempel 3
Til en oppløsning i en pH 3,1 HC1/KC1 buffer (1=0,1), inneholdende ca. 1 mg/ml Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt (EPS) og forskjellige mengder cyklodekstriner: p<->cyklodekstrln (3-CD), 2-hydroksypropyl-P-cyklodekstrin (HP-e-CD) eller "Y-cyklodeksktrin (t-CD), ble det tilsatt passende mengder kalsiumklorid for å ha et medikament:salt molart forhold på 1:2. Prøvene ble filtrert og mengden av Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt i oppløsning ble analysert ved UV spektroskopi.
Resultatene er vist i tabellene 3a, 3b og 3c.
Eksempel 4
Til en oppløsning i en pH 3,1 HC1/KC1 buffer (1=0,1), inneholdende ca. 1 mg/ml Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt (EPS) og forskjellige mengder cyklodekstriner: p<->cyklodekstrin (3-CD), eller 2-hydroksypropyl-p-cyklodekstrin (HP-P-CD) eller t-cyklodekstrin ("y-CD), ble det tilsatt passende mengder kalsiumklorid for å ha et medikament:salt molart forhold på 1:4. Prøvene ble filtrert og mengden av Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt i oppløsning ble analysert ved UV spektroskopi.
Resultatene er vist i tabellene 4a, 4b og 4c.
Eksempel 5
Til en oppløsning i en pH 3,1 HC1/KC1 buffer (1=0,1), Inneholdende ca. 1 mg/ml Estramustln-17-fosfat dinatriumsalt (EPS) og 1 mol kalsiumklorid pr. mol EPS, ble det tilsatt forskjellige mengder cyklodekstriner: p<->cyklodekstrin (p<->CD), eller 2-hydroksypropyl-p-cyklodekstrin (HP-P-CD) eller - y-ctklodekstrin ("y-CD), for å ha medikament: cyklodekstrin molare forhold fra 1:0 til 1:4 for evaluering av oppløselig-gjørlngsegenskaper til cyklodekstrinene i å oppløse en tidligere dannet utfelling av EPS med kalsium. Prøvene ble filtrert og mengden av Estramustin dinatriumsalt i oppløsning ble analysert ved UV spektroskopi.
Resultatene er vist i tabellene 5a, 5b og 5c.
Eksempel 6
Til en oppløsning i en pH 3,1 HC1/KC1 buffer (1-0,1), inneholdende ca. 1 mg/ml Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt (EPS) og 2 mol kalsiumklorid pr. mol EPS, ble det tilsatt forskjellige mengder cyklodekstriner: p<->cyklodekstrin (p<->CD), 2-hydroksypropyl-p<->cyklodekstrin (HP-p<->CD) eller 'y-cyklodekstrln (t-CD), for å ha medikament:cyklodekstrin molare forhold fra 1:0 til 1:4 for evaluering av oppløseliggjørings-egenskaper til cyklodekstriner ved oppløsning av en tidligere dannet utfelling av EPS med kalsium. Prøvene ble filtrert og mengden av Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt i oppløsning ble analysert ved UV spektroskopi.
Resultatene er vist i tabellene 6a, 6b og 6c.
Eksempel 7
Til en oppløsning i en pH 3,1 HC1/KC1 buffer (1=0,1), Inneholdende ca. 1 mg/ml Estramustln-17-fosfat dinatriumsalt (EPS) og 4 mol kalsiumklorid pr. mol EPS, ble det tilsatt forskjellige mengder cyklodekstriner: p-cyklodekstrin (p<->CD), 2-hydroksypropyl-p<->cyklodekstrin (HP-P-CD) eller 7-cyklodekstrin (7-CD), for å ha medikament:cyklodekstrin molare forhold fra 1:0 til 1:4 for evaluering av oppløseliggjørings-egenskaper til cyklodekstriner i oppløsning av en tidligere dannet utfelling av EPS med kalsium. Prøvene ble filtrert og mengden av Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt i oppløsning ble analysert ved UV spektroskopi.
Resultatene er vist i tabellene 7at 7b og 7c.
Eksempel 8
En oppløsningshastighetstest ble gjennomført og sammenlignet ytelsene til den allerede på markedet, cyklodekstrln-frie, formulering av Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt, versus en formulering Inneholdende et molart forhold 1:2 av Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt: hydroksypropyl-p-cyklodekstrin (EPS/HP-P-CD). Betingelsene var TJSP XXII nr. 1 oppløsningshastighetstest (kurvmetoden) under synkebetin-gelser, 37°C, 100 rpm, HC1/KC1 buffer pH 3,1 (1-0,1) med 1 mol kalsiumklorid tilsatt i oppløsningsmedium pr. mol medikament.
Resultatene er vist i Tabell 8.
Eksempel 9
En oppløsningshastighetstest ble gjennomført og sammenlignet ytelsene av forskjellige Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt (EPS) formuleringer inneholdende forskjellige cyklodekstriner: p<->cyklodekstrin (p<->CD), 2-hydroksypropyl-p<->cyklodekstrin (HP-p-CD), -y-cyklodekstrin ("Y-CD) eller dehydratisert-p<->cyklodekstrin (de-p<->CD) i et 1:2 molart forhold med medikament. Betingelsene var USP XXII nr. 1 oppløsningshastighetstest (kurvmetoden) under synkebetin-gelser, 37"C, 100 rpm, HC1/KC1 buffer pH 3,1 (1=0,1) med 1 mol av kalsiumklorid tilsatt i oppløsningsmedium pr. mol medikament.
Resultatene er vist i Tabell 9.
Eksempel 10
En oppløsningshastighetstest har blitt gjennomført og sammenligner ytelsene av forskjellige Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt (EPS) formuleringer inneholdende forskjellige cyklodekstriner: P-cyklodekstrin (p-CD) eller 2-hydroksypropyl-p<->cyklodekstrin (HP-P-CD) i et 1:2 molart forhold med medikament. Betingelsene var USP XXII nr. 1 oppløsningshastighetstest (kurvmetoden) under synkebetin-gelser, 37<*>C, 100 rpm, fosfatbuffer pH 6,8 (1=0,1) med 1 mol kalsiumklorid tilsatt 1 oppløsningsmedium pr. mol medikament. Resultatene er vist 1 Tabell 10.
Eksempel 11
En oppløsningshastighetstest har blitt gjennomført og sammenligner ytelsene av forskjellige Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt (EPS) formuleringer inneholdende forskjellige cyklodekstriner: p<->cyklodekstrin (p-CD) eller 2-hydroksypropyl-p<->cyklodekstrin (HP-P-CD) i et 1:2 molart forhold med medikament. Betingelsene var USP XXII nr. 1 oppløsningshastighetstest (kurvmetoden) under synkebetin-gelser, 37°C, 100 rpm, HC1/KC1 buffer pH 3,1 (1=0,1) med 5 mol kalsiumklorid tilsatt i oppløsnlngsmediet pr. mol medikament.
Resultatene er vist i Tabell 11.
Claims (12)
1.
Farmasøytisk sammensetning for oral anvendelse, karakterisert ved at den omfatter et estramustinderivat og en cyklodekstrin.
2.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at estramustinderivatet er Estramustin-17-fosfat eller Estramustin-17-fosfat dinatriumsalt.
3.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at estramustinderivatet er Estramustin-17-L-alaninat eller Estramustin-17-L-alaninat metansulfonatsalt.
4.
Farmasøytisk sammensetning Ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at cyklodekstrlnet er a-cyklodekstrin, p-cyklodekstrin, 7-cyklodekstrin, et delvis foretret p-cyklodekstrin eller dimetyl-p<->cyklodekstrin.
5.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, karakter I-sert ved at cyklodekstrlnet er p-cyklodekstrin.
6.
Farmasøytisk sammensetning Ifølge krav 4, karakterisert ved at cyklodekstrlnet er hydroksypropyl-p<->cyklodekstrin.
7.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, karakterisert ved at cyklodekstrlnet er "y-cyklodekstrin.
8.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, karakterisert ved at cyklodekstrlnet er et dehydratisert cyklodekstrin.
9.
Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at det molare forhold av estramustinderivat og cyklodekstrin er fra 1:0,5 til 1:10.
10.
Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 ti19,karakterisert ved at den I tillegg inneholder en farmasøytisk akseptertar bærer eller fortynningsmiddel.
11.
Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav for anvendelse ved antitumor terapi.
12.
Anvendelse av cyklodekstrin i fremstilling av et antitumor medikament som er egnet for oral administrering, der medikamentet omfatter et estramustinderivat og cyklodekstrin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419153A GB9419153D0 (en) | 1994-09-22 | 1994-09-22 | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
| PCT/EP1995/003438 WO1996009072A1 (en) | 1994-09-22 | 1995-09-01 | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO961979D0 NO961979D0 (no) | 1996-05-14 |
| NO961979L NO961979L (no) | 1996-05-14 |
| NO314438B1 true NO314438B1 (no) | 2003-03-24 |
Family
ID=10761769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19961979A NO314438B1 (no) | 1994-09-22 | 1996-05-14 | Estramustin formuleringer med forbedrede farmasöytiske egenskaper, samt anvendelse derav |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5712260A (no) |
| EP (1) | EP0730474B1 (no) |
| JP (1) | JP3568957B2 (no) |
| KR (1) | KR960705587A (no) |
| CN (1) | CN1135719A (no) |
| AT (1) | ATE219378T1 (no) |
| AU (1) | AU698425B2 (no) |
| CA (1) | CA2174968A1 (no) |
| CZ (1) | CZ292125B6 (no) |
| DE (1) | DE69527129T2 (no) |
| DK (1) | DK0730474T3 (no) |
| ES (1) | ES2179115T3 (no) |
| FI (1) | FI962120A (no) |
| GB (1) | GB9419153D0 (no) |
| HU (1) | HUT75935A (no) |
| IL (1) | IL115376A (no) |
| MX (1) | MX9601852A (no) |
| MY (1) | MY115689A (no) |
| NO (1) | NO314438B1 (no) |
| NZ (1) | NZ292895A (no) |
| PL (1) | PL183132B1 (no) |
| PT (1) | PT730474E (no) |
| RU (1) | RU2179036C2 (no) |
| TW (1) | TW496739B (no) |
| UA (1) | UA48126C2 (no) |
| WO (1) | WO1996009072A1 (no) |
| ZA (1) | ZA957938B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9921954D0 (en) * | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties |
| GB9921958D0 (en) * | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkylether-cyclodextrins |
| ITMI20031015A1 (it) * | 2003-05-20 | 2004-11-21 | Naxospharma S R L | Poli-(amminopirrolcarbossammidi) per uso nella profilassi e nel trattamento delle endoparassitosi animali e loro composizioni con ciclodestrine. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3299104A (en) * | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
| JPS6327440A (ja) * | 1986-07-18 | 1988-02-05 | Sanraku Inc | グルコシル化分岐シクロデキストリン含有組成物 |
| SE8802402D0 (sv) * | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Pharmacia Ab | Novel esters |
| GB8920135D0 (en) * | 1989-09-06 | 1989-10-18 | Erba Carlo Spa | Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution |
| FR2667070A1 (fr) * | 1990-09-21 | 1992-03-27 | Besins Iscovesco Labo | Sterouides inclus dans des cyclodextrines procede pour leur preparation complexes et formes goleniques correspondants et leurs applications therapeutiques. |
-
1994
- 1994-09-22 GB GB9419153A patent/GB9419153D0/en active Pending
-
1995
- 1995-01-09 UA UA96062427A patent/UA48126C2/uk unknown
- 1995-07-31 TW TW084107923A patent/TW496739B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 ES ES95931963T patent/ES2179115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-01 WO PCT/EP1995/003438 patent/WO1996009072A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-01 RU RU96113045/14A patent/RU2179036C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 NZ NZ292895A patent/NZ292895A/en unknown
- 1995-09-01 AU AU35199/95A patent/AU698425B2/en not_active Ceased
- 1995-09-01 KR KR1019960702673A patent/KR960705587A/ko active IP Right Grant
- 1995-09-01 PL PL95314584A patent/PL183132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 MX MX9601852A patent/MX9601852A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 CA CA002174968A patent/CA2174968A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-01 JP JP51055096A patent/JP3568957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 CN CN95190926A patent/CN1135719A/zh active Pending
- 1995-09-01 AT AT95931963T patent/ATE219378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 DE DE69527129T patent/DE69527129T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 US US08/635,956 patent/US5712260A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 DK DK95931963T patent/DK0730474T3/da active
- 1995-09-01 EP EP95931963A patent/EP0730474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-01 HU HU9601738A patent/HUT75935A/hu unknown
- 1995-09-01 PT PT95931963T patent/PT730474E/pt unknown
- 1995-09-01 CZ CZ19961456A patent/CZ292125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-20 ZA ZA957938A patent/ZA957938B/xx unknown
- 1995-09-21 MY MYPI95002797A patent/MY115689A/en unknown
- 1995-09-21 IL IL11537695A patent/IL115376A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-14 NO NO19961979A patent/NO314438B1/no unknown
- 1996-05-20 FI FI962120A patent/FI962120A/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jansook et al. | Cyclodextrins: Structure, physicochemical properties and pharmaceutical applications | |
| EP0814844B1 (en) | Thyroxine/cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP3579060B2 (ja) | アリール―複素環式化合物塩の包接錯体 | |
| KR100349754B1 (ko) | 제약조성물 | |
| AU2002246711B2 (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin | |
| JPH08508711A (ja) | 塩基型薬剤と酸とシクロデキストリンを含有する高可溶性多成分包接錯体 | |
| AU2002246711A1 (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| JP2003063965A (ja) | 注射用シロスタゾール水性製剤 | |
| JP2003506458A (ja) | シクロデキストリン誘導体の包接複合体形成の増強 | |
| WO2008106721A1 (en) | Compositions and methods for delivery of anti-cancer agents | |
| NO314438B1 (no) | Estramustin formuleringer med forbedrede farmasöytiske egenskaper, samt anvendelse derav | |
| JP2000507258A (ja) | ジクロフェナック／ガンマ―シクロデキストリン包接化合物 | |
| US7704975B2 (en) | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures | |
| JPH07165616A (ja) | シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法 | |
| CS85191A3 (en) | Inclusion complex of n-ethoxycarbonyl-3-morfolinosyd-nonimin and its salt with derivative of cyclodextrin | |
| Aiassa et al. | Cyclodextrin Multicomponent Complexes: Pharmaceutical Applications. Pharmaceutics 2021, 13, 1099 | |
| WO2006034849A1 (en) | Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif |