UA48126C2 - Фармацевтична композиція, що містить похідне естрамустину та циклодекстрин, та застосування циклодекстрину - Google Patents
Фармацевтична композиція, що містить похідне естрамустину та циклодекстрин, та застосування циклодекстрину Download PDFInfo
- Publication number
- UA48126C2 UA48126C2 UA96062427A UA96062427A UA48126C2 UA 48126 C2 UA48126 C2 UA 48126C2 UA 96062427 A UA96062427 A UA 96062427A UA 96062427 A UA96062427 A UA 96062427A UA 48126 C2 UA48126 C2 UA 48126C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- pharmaceutical composition
- fact
- composition according
- derivative
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 76
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical class ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 title abstract 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 16
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 10
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить естрамустин-17-фосфат або його динатрієву сіль та циклодекстрин. Композиція може застосовуватись для одержання лікарського засобу, придатного для перорального застосування в онкологічній практиці.
Description
Опис винаходу
Данное изобретение относится к Фармацевтическим композициям, содержащим производное зстрамустина ? и циклодекстрин. Циклодекстриньі! (здесь и ниже ЦД (СО) - хорошо известнье олигосахаридьі, состоящие из
О-глюкозньїх остатков, имеющие структуру с цилиндрической пустотой, способную включать различнье гостевье молекуль. В самом деле, одно из самьїх интересньїх свойств ЦД заключается в их особенности образовьшать включения или комплексь. Зто взаймодействие сильно зависит от гидрофобности гостевой молекуль, пространственного соответствия между лекарственньім средством и ЦД, и размера полости ЦД. Так 70 мили иначе, зтот тип комплексообразования придает новье Физико-химические свойства лекарственнь!м средствам, и его интенсивно используют в Фармацевтической области для улучшения растворимости и стабильности активньїх лекарственньїх веществ СО.ВеКеге еї аіЇ., Огид ЮОем. Іпа. РНаггп., 17, 1503 (1991);
У.52е)д, Рнагт. Тесп. Іпі., Ребгагу 1991, 150 и, как следствиє, их характеристик растворения и биодоступности.
Более обьчно, комплексообразующее лекарственное средство - ЦД используют для улучшения 19 биодоступности активньїх молекул, имеющих очень низкую растворимость в воде, но хорошую скорость абсорбции (всасьівания) через биологические мембраньі СО. Юиспепе еї аі!., ЗТР РНаїгтпа, 323 (1985)). Указаннье комплексьї включения обьічно получают в жидкой среде, и затем, после вьісушивания, их получают в Форме порошка.
Пригодньї различнье способьі! получения твердьїх соединений включения, такие как смешение СК. ОеКагпа е аі., Іпб о. РВаїгтп., 10, 1 (1982)3, соосаждение СК. МОеКагпа еї аї., Іпб 0. РНаїгтп., 16, 327 (1983),, сушка распьилением СН. Р. К. Вооївта еї аї., Іпї. 9. РНагтп., 51, 213 (1989)11, сушка замораживанием СР.
Спіезі егаі., Патент США 4 603 123, 29 июля (1986)).
В некоторьїх случаях, образование комплекса в твердой Фазе является термодинамически самопроизвольньмм и включение обьічно может бьіть достигнуто путем растирания ЕС. ТогтісейІ еї аї., Ії. у. с
Рнагт., 71, 19 (19913. о
Нами неожиданно обнаружено, что характеристики биодоступности некоторьїх лекарственньїх средств могут бьіть еще улучшеньі с помощью ЦД также для молекул с вьісокой растворимостью в воде, что теоретически не требует какого-либо конкретного подхода, в частности, предназначенного для улучшения их растворимости или их скорости растворения из терапевтической лекарственной Формь!. о
Данное изобретение относится к Фармацевтической композиции, содержащей производное зстрамустинаий «с циклодекстрин.
Производньїми зстрамустина, в соответствии с изобретением, являются, например, соединения Формуль! (1): -- ов со « 0) лено ра н-с- « 20 стен Н з с где К обозначаєт уд ИиЛИ ов, где Ку представляет С.-С,; алкил и п равно 0, 1 или :» Ї КІ с -в-он -с-сн- (сне) А-МНе, вч ї 2, и фармацевтически приемлемье соли. со Особенно предпочтительньми производньмми зстрамустина являются соединения Формуль (І), где К обозначаєт з т.е., Зстрамустин-17- фосфат, и его натриевая соль, т.е. Зстрамустин-17-динатрий фосфат; - у пр о н 4) или где К обозначаєт о сна т.е., Зстрамустин-17-| -аланинат, или его метансульФонатная соль, т.е.,
КІ
-сС-СН-МНа, 22 Зстрамустин-17-І -аланинат метансульФонат.
Ф! Зстрамустин-17- фосфат динатриєвая соль (Пат. Великобританий 1 016 959) является лекарственньм средством, используемьмм при опухоли простатьї, наиболее широко при лечениий пациентов, которьїх нельзя де далее лечить гормонами, и пациентов с плохим прогнозом. Лекарственное средство применяется для всех пациентов, у которьїх болезнь распространилась через метастатические опухоли. По мере того как опухоль 60 уменьшаєтся, боль, вьізьваемая опухолью, также ослабеваєт. Несмотря на зффективность при лечений и способность к всасьванию через желудочно-кишечную стенку, Зстрамустин-17- фосфат динатриевая соль имеет сильньіе ограничения при пероральном введений вследствие его взаимодействия с пищей и питьем! необходимо вводить лекарственньій препарат натощак для того, чтобьі избежать повторного осаждения лекарственного препарата, которое вьізьівается катионами" и, в частности, ионами кальция |Р.О.С!ппагевоп еї бо аї., Ешигор. 9. СіІІп. Рнагт., 38, 189 (1990)).
Зтот Факт существенно понижает биодоступность лекарственного средства и вьізьівает побочнье зффекть!
в желудочно-кишечном тракте.
Зстрамустин-17-| -дланинат (патентная заявка ЕР 351561) имеет те же самье терапевтические показания, что и Зстрамустин-17- фосфат динатриєвая соль, и ему присущ тот же самьй недостаток, связанньій с переосаждением, но вьізьіваемьіїй анионами, такими как ионь! хлора.
Данное изобретение, главньм образом, относится к использованию любого ЦД, природного ( 0-ЦЛ, дД-ЦД и уУ-ЦД) ,, синтетического или полусинтетического (как например, гидрок-сипропил-Д-ЦД или диметил-Д-ЦД) или дегидратированного (А. МапіІпі еї аІ., Патент США 5 126 333, 30 июня (1992). в частности, предпочтительньми циклодекстринами являются р-циклодекстрин, 70 гидроксипропил-р-циклодекстрин и у-цикло-декстрин.
Явторами неожиданно бьіло обнаружено, что когда циклодекстриньї смешивают с Зстрамустин-17- фосфат динатриевой солью, растворимость лекарственного средства сама по себе существенно не изменяется, но зффекть! повторного осаждения лекарственного средства, вьізьіваемого катионами, совсем незначительнь, поскольку циклодекстринь! способнь! загородить участок взаймодействия Зстрамустин-17- фосфата с кальцием 75 или другими катионами.
Образование комплекса в растворе между лекарственньім средством и соответствующим циклодекстрином может предотвратить повторное осаждение свободного лекарственного средства или соли лекарственного средства в Физиологических условиях.
Зто явление может иметь большое прейимущество при введении лекарственного средства, делая его биодоступность более вьісокой независимо от условий пустого/не пустого желудка.
Циклодекстриньі неожиданно оказались способньми не только предотвращать повторное осаждение
Зстрамустин-17- фосфата в оприсутствий катионов, но, кроме того, позволять поступать в раствор лекарственному средству, когда, например, ионьі кальция присутствуют в среде растворения, и повторно растворять уже образованньій осадок Зстрамустин-17- фосфата с кальцием. Ге
Показано, что циклодекстринь! взаимодействуют с Зстрамустин-17-І -аланинатом, предотвращая повторное (5) осаждение различньіми видами анионов.
Кроме того, необходимо обратить внимание на то, что, для зтого применения, нет необходимости получать комплекс между лекарственньм средством и циклодекстрином в твердом состоянии, а достаточно ввести простую Физическую смесь из двух химических компонентов. (Се)
Соотношение между лекарственньім средством и циклодекстрином может варьироваться, например, от 1: сч 0,5 до 1 : 10 (молярное отношение). Предпочтительное молярное соотношение составляет от 1: 1 до 1 : 4.
Подходящий диапазон составляетот 1: 1 до 1: 2. ч
Фармацевтический состав, содержащий композицию изобретения лекарственное средство-циклодекстрин, со которая входит в обьем изобретения, может бьіть получен следующими известньми и обьічньіми способами. Предлагаемая система лекарственное средство-диклодекстрин может бьть использована для получения « твердого, полутвердого или жидкого составов для пероральньїх лекарственньїх Форм, например, таблеток, твердьїх или мягких желатиновьїх капсул, саше и т.д., с добавлением или без добавления одного или более наполнителей, обьічно используемьїх для Фармацевтических составов. Могут присутствовать фармацевтически « приемлемье носители или разбавители.
Доза зависит от возраста, веса, состояний пациента и пути введения. Например, доза, предназначенная для - с перораль-ного введения людям, составляет от 50 до 1500мг ежедневно. а Данное изобретение относится также к Фармацевтической композиции, указанной вьіше, для использования ,» в способе лечения человека или животного с помощью терапии, в частности, для лечения опухоли.
Данное изобретение также относится к применению циклодекстрина при получении лекарственного препарата, пригодного для перорального введения производного зстрамустина пациенту, причем указанньй т. лекарственньій препарат содержит производное зстрамустина и циклодекстрин, и Кк применению со цикло-декстрина при получении лекарственного препарата для лечения опухоли, причем лекарственньй препарат содержит производное зстрамустина и циклодестрин. -й Композиция по настоящему изобретению может бьіть использована в способе лечения или предотвращения т 50 опухоли, которьій включает введение субьекту, страдающему от нее или предрасположенному к ней, зффективного количества композиции. 42) Следующие примерьї! представлень только с целью лучшей иллюстрации данного изобретения, но их не следует рассматривать как ограничивающие обьем изобретения.
Припер 1
К раствору НСІКСІ буфера (І - 0,1) с рНЗ.1, содержащему б40Омиг/мл Зстрамустин-17- фосфат динатриевой о соли (ЗФС, ЕРБ5), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобьі достигнуть полярного отношений лекарственное средствоссоль в интервале от 1: 0 до 1 : 1. Образцьї Фильтруют и їмо) количество Зстрамустин-17- фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результать! приведень в Таблице 1. 60 б5
Пример 2
К раствору НСІ/КСІ буфера (І - 01) с рНЗ1, содержащему около 1мг/мл Зстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЗФС, ЕРБЗ) и различнье количества циклодекстринов: Др-циклодекстрин (Д-ЦД), 2-гидроксилропил-Д-циклодекстрин (ГП-Д-ЦД) или »у-ци-клодекстрин (у-ЦД), добавляют соответсвуюдие количества хлорида кальция, для того,чстобьі полярное отношение лекарственное средствогсоль бьло 1:1.
Образцьї Фильтруют и количество Зстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии. 70 Результать! представлень в Таблицах 2а, 25 и 2с.
Таблица 2а
Молярнье отношения ЗФС: Д-ЦЛ:Сасі»|ЗФС в растворе 1. о, ів 10о9е
Таблица 25
Молярнье отношения ЗФС:ГП- у -ЦД : СасСі» | ЗФС в растворе ся 25 . . (о о 1005
Таблица 2с о
Молярнье отношения ЗФС: уУ-ЦД:Сасі ЗФС в растворе сем - со я «І 1005
Пример З
К раствору НСІ/КСІ буфера (І - 0,1) с рНЗ 1, содержащему около І1мг/нл Зстрамустин-17-фосфат « динатриевой соли ФС, ЕРБЗ) и различнье количества циклодекстринов: Др-циклодекстрин (В-ЦД), 7 с 2-гидроксипропил-дД-циклодекстрин (ГП-Д-ЦДЛ) или у-циклодекстрин (У-ЦД), добавляют соответсвующие количества хлорида кальция, для того, чтобьї получить молярное отношение лекарственное средство:соль 1: 2 и - и» Образцьї Фильтруют и количество Зстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии. 415 Результать! представлень в Таблицах За, ЗБ и Зс. е Таблица За (ее) Молярнье отношения ЗФС: Д-ЦД:Сасі ЗФС в растворе щ з ю т тост, т0ось 29 Таблица ЗБ
ГФ) Молярнье отношения ЗФС:ГП- у -ЦД : СасСі»|ЗФС в растворе ю 60 10о9е
Таблица Зс б5 Молярнье отношения ЗФС: уУ-ЦД:Сасі ЗФС в растворе
Пример 4
К раствору НСІ/КСІ буфера (І - 01) с рНЗ1, содержащему около 1мг/мл Зстрамустин-17-фосфат 70 динатриеєвой соли (ЗФС, ЕРБ) и различнье количества циклодекстринов: В -циклодекстрин (Д-ЦД) или 2-гидроксипропил-Д-циклодекстрин (ГП-В-ЦД) или у-циклодекстрин (уУ-ЦД), добавляют соответсвунщиє количества хлорида кальция, для того, чтобьї получить молярное отношение лекарственное средство:соль 1: 4.
Образцьї Фильтруют и количество Зстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результать! представлень в Таблицах 4а, 465 и 4с. с 7 о
Ф
7 сч - с » ій « 4 З с :з» Пример 5
К раствору НСІ/КСІ буфера (І - 01) с рНЗ1, содержащему около 1мг/мл Зстрамустин-17-фосфат 15 динатриевой соли (ЗФС, ЕРБ) и їмоль хлорида кальция на моль ЗФС, добавляют различнье количества ї» циклодекстринов: р-циклодекстрин (В-ЦД), 2-гидроксипропил-Д-циклодекстрин. (ГП-ВД-ЦД) или у-циклодекстрин (уУ-ЦД), для того, чтобьї получить молярнье отношения лекарственное средство:соль от 1: 0 до 1 : 4, для оценки со солюби-лизирующих свойств циклодекстринов в растворений предварительно образованного осадка ЗФС с - кальцием. Образцьй Фильтруют и количество Зстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии. ко Результать! представлень в Таблицах 5а, 565 и 5с. 42) з о о во вв
?
Пример 6
К раствору НСІ/КСІ буфера (І - 01) с рНЗ1, содержащему около 1мг/мл Зстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЗФС, ЕР5) и 2моля хлорида кальция на моль ЗФС, добавляют различнье количества циклодекстринов: Д-циклодекстрин (В-ЦЛ), 2-гидроксипропил-Д-ЦИКлодекстрин (ГП-р-ЦД) или у-циклодекст-рин (у-ДЦ), для того, чтобьї молярнье отношения лекарственное средство : соль билоот 1:0 то до 1 : 4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворениий предварительно образованного осадка ЗФС с кальцием. Образцьй фильтруют и количество Зстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результать! представлень в Таблицах ба, 65 и бс. зв см о
Ф
» сч - со з - « «о що с г» шк Принер 7
Ге | К раствору НСІ/КСІ буфера (І - 01) с рНЗ1, содержащему около 1мг/мл Зстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЗФС, ЕРБ5) и 4 моля хлорида кальция на моль ЗФС, добавляют различнье количества - циклодексанов: р-циклодекстрин (В-ЦД), 2-гидроксипропил - Д - циклодекстрин (ГП-ВЦД) или у-циклодекст-рин ко 250 (у-ДЦ), для того, чтобьї молярнье отношения лекарственное средство : соль біло от 1: 0 до 1 : 4, для оценки
Ф солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворений предварительно образованного осадка ЗФС с кальцием. Образцьй фильтруют и количество Зстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результать! представлень в Таблицах 7а, 7р и 7с. о ю 60 бо Таблица 76 а ів
Пример 8
Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики уже продаваемого, свободного го Чиклодекстрина, состава Зстрамустин-17-фосфат динатриевой соли, и состава, содержащего
Зстрамустин-17-фосфат динатриеєвая сольггидрок-сипропил- Д-циклодекстрин. (ЗФС/ГП-Д-ДЛ) в молярной соотношений 1 : 2. Условия соответствовали тесту на скорость растворения ЗР ХІЇ Мо.1 (способ корзинь!) в погруженньїх состояниях, 377С, 100об/мин, НСІ/КСІ буфер рН3З1 (І - 01) с тТмолем хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства. сч 25 Результать! показань! в Таблице 8. о 00 оосоостьд Ф 30 сч
Пример 9 «-
Тест на оскорость растворения проводили, сравнивая характеристики различньїх составов
Зстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЗФС), содержащих различньюе циклодекстринь: р-циклодекстрин 00 35 (В-ЦД), 2-гидроксипропил-р-циклодекстрин (ГгП-в-ЦД) ; у-циклодекстрин (уУ-ЦД) или дегидратированньй- р-циклодекстрин (де-Д-ЦД) в молярном отношений 1 : 2 с лекарственньм средством.
Условия соответствовали тесту на скорость растврения ОБР ХІЇ Мо. 1 (способ корзиньі)) в погруженньх состояниях, 377"С, 10боб/мин, НСІ/КСІ буфер рН3З,1 (1 - 0,1) с 1 молем хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства. « 40 Результать! показань! в Таблице З. шщ - ї» 000 Ренат з їх бо Пример 10 - Тест на оскорость растворения проводили, сравнивая характеристики различньїх составов
Зстрамустин-17-фосфат динат-риевой соли (ЗФС), содержащих различнье циклодекстринь!: р-циклпдекстрин ю (В8-ЦД) или 2--гидроксипропил-дД-циклодекстрин. (ГП-Д-ЦД), в 1 0:02 полярном отношений с лекарственньм
Ф средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения ОБР ХІЇ Мо.1 (способ корзинь) в погруженньїх состояниях, 377С, 100об/мин, НСІ/КСІ буфер рнеб,в8 (І - 01) с тТмолем хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства. Результать! показань! в Таблице 10. о ю бо
Пример 11
Тест на оскорость растворения проводили, сравнивая характеристики различньїх составов
Зстрамустин-17-фосфат динат-риевои соли (ЗФС), содержащих различнье циклодекстринь!: р-циклодекстрин 65 (В8-ЦД) или 2-гидроксипропил-рд-дциклодекстрин. (ГП-Д-ЦД) , в 10:02 молярной отношений с лекарственньм средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения ОБР ХІЇ Мо.1 (способ корзинь) в погруженньїх состояниях, 37"С, 100об/мин, НСІИКСІ буфер рН3З,1 (І - 01) с 5 молями хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.
Результать! показань! в Таблице 11.
Таблица 11
Время (минуть) Процент в растворе
ЗФС : ЦД молярное отношение с тд то
Claims (11)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая производное зстрамустина и циклодекстрин, отличающаяся тем, что она предназначена для перорального применения и производное зстрамустина вьібирается из зстрамустин-17-фосфата или динатриевой соли зстрамустин-17-фосфата.
2. Фармацевтическая о композиция по п. 1, отличающаяся тем, что циклодекстрином ор является їх -циклодекстрин, Й -циклодекстрин, У -циклодекстрин, частично зтерифицированньїй й -циклодекстрин или диметил- й -циклодекстрин.
З. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что циклодекстрином является 7 -цдиклодекстрин. сч
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что циклодекстрином является о гидроксипропил- 4 -циклодекстрин.
5. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что циклодекстрином является 7 -диклодекстрин. с зо
6. Фармацевтическая композиция по п. 2, где циклодекстрином является дегидрированньій циклодекстрин.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что молярное отношение с производного зстрамустина к циклодекстрину составляет от 1:0,5 до 1:10. -
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем,что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемьїй носитель или разбавитель. г о)
9. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она « предназначена для применения в способе лечения человека или животного терапевтическим путем.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что она предназначена для применения в способе лечения опухоли.
11. Применение циклодекстрина в качестве компонента фармацевтической композиции, определенной в п. 1. « дю 12. Применение циклодекстрина по п. 11, отличающееся тем, что указанньій циклодекстрин ингибирует з осаждение производного зстрамустина в желудочно-кишечном тракте. с 13. Применение циклодекстрина по п. 11, отличающееся тем, что композиция предназначена для лечения . ;з опухоли. 15 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 1» мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (ее) - іме) 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419153A GB9419153D0 (en) | 1994-09-22 | 1994-09-22 | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
| PCT/EP1995/003438 WO1996009072A1 (en) | 1994-09-22 | 1995-09-01 | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA48126C2 true UA48126C2 (uk) | 2002-08-15 |
Family
ID=10761769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96062427A UA48126C2 (uk) | 1994-09-22 | 1995-01-09 | Фармацевтична композиція, що містить похідне естрамустину та циклодекстрин, та застосування циклодекстрину |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5712260A (uk) |
| EP (1) | EP0730474B1 (uk) |
| JP (1) | JP3568957B2 (uk) |
| KR (1) | KR960705587A (uk) |
| CN (1) | CN1135719A (uk) |
| AT (1) | ATE219378T1 (uk) |
| AU (1) | AU698425B2 (uk) |
| CA (1) | CA2174968A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292125B6 (uk) |
| DE (1) | DE69527129T2 (uk) |
| DK (1) | DK0730474T3 (uk) |
| ES (1) | ES2179115T3 (uk) |
| FI (1) | FI962120A0 (uk) |
| GB (1) | GB9419153D0 (uk) |
| HU (1) | HUT75935A (uk) |
| IL (1) | IL115376A (uk) |
| MX (1) | MX9601852A (uk) |
| MY (1) | MY115689A (uk) |
| NO (1) | NO314438B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ292895A (uk) |
| PL (1) | PL183132B1 (uk) |
| PT (1) | PT730474E (uk) |
| RU (1) | RU2179036C2 (uk) |
| TW (1) | TW496739B (uk) |
| UA (1) | UA48126C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996009072A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA957938B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9921954D0 (en) * | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties |
| GB9921958D0 (en) * | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkylether-cyclodextrins |
| ITMI20031015A1 (it) * | 2003-05-20 | 2004-11-21 | Naxospharma S R L | Poli-(amminopirrolcarbossammidi) per uso nella profilassi e nel trattamento delle endoparassitosi animali e loro composizioni con ciclodestrine. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3299104A (en) * | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
| JPS6327440A (ja) * | 1986-07-18 | 1988-02-05 | Sanraku Inc | グルコシル化分岐シクロデキストリン含有組成物 |
| SE8802402D0 (sv) * | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Pharmacia Ab | Novel esters |
| GB8920135D0 (en) * | 1989-09-06 | 1989-10-18 | Erba Carlo Spa | Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution |
| FR2667070A1 (fr) * | 1990-09-21 | 1992-03-27 | Besins Iscovesco Labo | Sterouides inclus dans des cyclodextrines procede pour leur preparation complexes et formes goleniques correspondants et leurs applications therapeutiques. |
-
1994
- 1994-09-22 GB GB9419153A patent/GB9419153D0/en active Pending
-
1995
- 1995-01-09 UA UA96062427A patent/UA48126C2/uk unknown
- 1995-07-31 TW TW084107923A patent/TW496739B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 AU AU35199/95A patent/AU698425B2/en not_active Ceased
- 1995-09-01 HU HU9601738A patent/HUT75935A/hu unknown
- 1995-09-01 WO PCT/EP1995/003438 patent/WO1996009072A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-01 AT AT95931963T patent/ATE219378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 CA CA002174968A patent/CA2174968A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-01 PT PT95931963T patent/PT730474E/pt unknown
- 1995-09-01 ES ES95931963T patent/ES2179115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-01 NZ NZ292895A patent/NZ292895A/en unknown
- 1995-09-01 RU RU96113045/14A patent/RU2179036C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 US US08/635,956 patent/US5712260A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 KR KR1019960702673A patent/KR960705587A/ko active IP Right Grant
- 1995-09-01 CN CN95190926A patent/CN1135719A/zh active Pending
- 1995-09-01 CZ CZ19961456A patent/CZ292125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 EP EP95931963A patent/EP0730474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-01 JP JP51055096A patent/JP3568957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 DK DK95931963T patent/DK0730474T3/da active
- 1995-09-01 MX MX9601852A patent/MX9601852A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 PL PL95314584A patent/PL183132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 DE DE69527129T patent/DE69527129T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-20 ZA ZA957938A patent/ZA957938B/xx unknown
- 1995-09-21 IL IL11537695A patent/IL115376A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 MY MYPI95002797A patent/MY115689A/en unknown
-
1996
- 1996-05-14 NO NO19961979A patent/NO314438B1/no unknown
- 1996-05-20 FI FI962120A patent/FI962120A0/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100311576B1 (ko) | 경구투여용 항균성 조성물 | |
| JP2907299B2 (ja) | 胃酸を結合する薬学的製剤 | |
| KR20070001280A (ko) | 폴리에틸렌글리콜 및 전해질을 포함하는 압축 약학적조성물 | |
| IE63317B1 (en) | New compositions based on imipramine | |
| NZ211789A (en) | Pharmaceutical compositions containing an iron (iii) complex of a pyrone derivative, the compositions being adapted for buccal or nasal administration | |
| JP4395338B2 (ja) | 抗生物質活性を有する薬学的組成物 | |
| KR101981069B1 (ko) | 장세척 조성물 | |
| UA48126C2 (uk) | Фармацевтична композиція, що містить похідне естрамустину та циклодекстрин, та застосування циклодекстрину | |
| CA2455710C (en) | Calcium salts with cytotoxic activity | |
| CN107206022A (zh) | 含砷的组合物及其在治疗方法中的用途 | |
| RU2111216C1 (ru) | Комплекс включения n-этоксикарбонил-3-морфолинсиднонимина или его соли с циклодекстрином или производным циклодекстрина, способ получения этого комплекса включения, фармацевтические композиции и способ их получения, способ лечения | |
| CN104204082B (zh) | 高分子化氮氧化合物与无机颗粒的有机-无机杂合复合物 | |
| KR100367877B1 (ko) | 구연산칼륨을 주제로 한 요로결석 치료제중 분말 및 미립제형 의 제조방법 | |
| AT et al. | Enhancement of intestinal absorption of few COX-2 inhibitors through interaction with β-cyclodextrin | |
| ES2233565T3 (es) | Marcador de deposiciones. | |
| CN111511222B (zh) | 用于钙补充的组合物 | |
| WO1995007104A1 (en) | Inclusion complexes of beta-cyclodextrin with flurbiprofen, ketoprofen and naproxen | |
| JPS59144741A (ja) | ホパンテン酸カルシウム組成物 | |
| CN111246753A (zh) | 用于钙补充的组合物 | |
| BR112017016252B1 (pt) | Composição farmacêutica e processo de produção de carbonato e/ou bicarbonato arsênico | |
| JPH04295425A (ja) | ビタミンｃ含有ハード顆粒の製造方法 | |
| KR20030072848A (ko) | 진통효과를 갖는 조성물 및 그의 제조방법 |