ES2233565T3 - Marcador de deposiciones. - Google Patents
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Abstract
Formulación líquida de marcador de deposiciones que hace las deposiciones opacas a la radiación en la colonografía TC, comprendiendo dichas formulación un agente radiopacificante insoluble en agua, caracterizado porque: el agente radiopacificante insoluble en agua está presente en una cantidad equivalente a del 0, 5 al 3% en p/v de sulfato de bario; y la resistencia a la floculación de la formulación líquida es tal que 20 g de dicha formulación líquida diluidos con agua hasta 50 mL y valorados frente a sulfato ferroso al 3, 0% en p/v a pH 5, 0 ¿ 5, 5 tiene una resistencia a la floculación inferior a 5 mL.
Description
Marcador de deposiciones.
La presente invención se refiere a composiciones
para obtener una imagen de un órgano, en particular el colon, de una
manera adecuada para detectar el cáncer de colon utilizando métodos
tales como la colonografía TC (tomográfica computerizada).
En las comunidades de estilo occidental, el
cáncer colorrectal es la tercera forma más común de cáncer y tiene
la segunda mayor tasa de mortalidad. Más del 80% de los cánceres
colorrectales se originan como un pólipo que, a menos que haya
habido una historia familiar de cáncer de colon, no tiende a
desarrollarse hasta que el paciente alcanza los 50 años. La
extirpación del pólipo terminará con el riesgo de cáncer que se
origina en ese sitio. El desarrollo del pólipo hasta cáncer es
lento, requiriendo normal y aproximadamente diez años. Debido a
estos factores, la detección adecuada de la población "en
peligro" de cáncer colorrectal tendrá un importante efecto sobre
la prevención.
En la actualidad, existen técnicas que pueden
localizar pólipos colónicos con elevada precisión. Entre los métodos
de detección más ampliamente utilizados está el examen radiológico.
Sin embargo, los exámenes radiológicos de tejidos blandos, tales
como el colon, están limitados por sus malas características de
absorción de rayos X. Sin una mejora artificial, se obtienen malas
imágenes de tales tejidos, y se requiere un agente de contraste que
interaccione fuertemente con los rayos X, tal como sulfato de
bario.
La técnica radiológica empleada más comúnmente es
el enema de bario con doble contraste. Esto requiere un dieta
regulada estrictamente, junto con la administración de productos
laxantes extremadamente potentes, durante hasta 48 horas antes del
examen para producir el denominado "colon completamente
preparado". Entonces se pone el sulfato de bario en el recto y el
colon del paciente a través del ano, antes del examen radiológico.
El examen con enema de bario normalmente tiene algún estigma, es
incómodo y las explicaciones que corren de boca en boca normalmente
garantizan a 07-03-2001 que un
paciente que se presenta por primera vez ya tiene un amplio
conocimiento de lo desagradable que le espera.
La colonoscopia es una alternativa popular,
aunque más cara, al enema de bario pero que aún requiere un régimen
estricto de laxantes y dieta similar al del enema de bario para
producir el colon completamente preparado. La colonoscopia requiere
que el paciente se sede profundamente durante el procedimiento ya
que es más incómodo y agresivo que un enema de bario. También supone
más gasto para la comunidad y molestias para el paciente, que puede
requerir hospitalización. La colonoscopia también tiene un riesgo
bastante elevado de lesión al paciente, padeciendo aproximadamente 1
de cada 7000 pacientes una perforación del colon y aproximadamente 1
de cada 50.000 mueren a partir del procedimiento como resultado de
complicaciones de la perforación o de reacciones adversas al
anestésico.
Se ha introducido una técnica de diagnóstico
alternativa que es bastante menos problemática para el paciente y
debe aumentar la probabilidad de aceptación por el público general.
Esta técnica tiene una variedad de nombres, incluyendo colonoscopia
virtual, colografía virtual, colografía TC y colonografía TC. Se
requiere que el paciente se someta a una exploración mediante TC
(tomografía computerizada) del abdomen. La posterior reconstrucción
de la imagen permite el examen del colon con el fin de detectar
pólipos. Esta técnica sólo se ha hecho posible con la reciente
llegada de los dispositivos de exploración TC helicoidales, en los
que la adquisición de datos tiene lugar en un proceso continuo (a
diferencia de los dispositivos de exploración anteriores que
adquirían los datos en cortes consecutivos), junto con las
estaciones de trabajo de alta resolución que pueden convertir
rápidamente vistas 3D en información médica útil.
Varios ensayos han confirmado la viabilidad de la
colonografía TC como una técnica de detección precisa para el cáncer
de colon. Sin embargo, ésta tiene también inconvenientes similares a
los demás métodos que pueden evitar que se utilice ampliamente como
instrumento preventivo frente al cáncer de colon.
En circunstancias normales, el colon está cargado
pesadamente con deposiciones (heces) en diversas fases de
desarrollo. Las heces a menudo tienen el mismo tamaño y aspecto que
los pólipos en una exploración mediante TC y en términos prácticos
son generalmente indistinguibles entre sí.
Por tanto, para que sea eficaz, la colonografía
CT requiere que los pacientes tengan un colon completamente
preparado sometiéndolos al mismo programa riguroso de dieta y
laxantes utilizado para la colonoscopia. Por tanto, aunque se han
evitado algunas de las molestias e incomodidad de los procedimientos
anteriores, el requisito de un colon preparado no ha minimizado la
incomodidad del paciente hasta el punto que obtendrá una elevada
aceptación por el grupo de población "en peligro".
El grado de incomodidad y molestias de todas las
técnicas exploratorias disponibles para revisar los pólipos
colónicos significa que mucho menos del 10% de la población "en
peligro" se ha hecho estos exámenes al menos una vez en su vida,
y mucho menos en las frecuencias de cada cinco años que se
recomiendan por diversos estudios.
La discusión previa de la técnica anterior no
debe considerarse como un reconocimiento con respecto al
conocimiento general común en Australia.
Es un objeto de la presente invención superar o
mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o al
menos proporcionar una alternativa útil.
Según un primer aspecto, la invención proporciona
una formulación de marcador de deposiciones para la administración
oral y adecuada para su uso en la colonografía TC, que incluye un
material adaptado para proporcionar deposiciones marcadas, teniendo
dichas deposiciones marcadas una respuesta modificada a la radiación
con respecto a las deposiciones no marcadas.
Normalmente, la respuesta modificada a la
radiación es hacer las deposiciones opacas a la radiación.
En realizaciones preferidas, el material para
hacer las deposiciones opacas a la radiación es insoluble en agua y,
más preferiblemente, es sulfato de bario. Sin embargo, pueden
utilizarse otros materiales, por ejemplo compuestos de yodo. Los
materiales yodados pueden utilizarse siempre que se hayan
transformado en una forma insoluble que pasa a través del tracto
gastrointestinal sin disolverse ni metabolizarse. Compuestos de yodo
adecuados incluyen, por ejemplo: ácido iopanoico; Dionisil
(propiliodona); Hytrast, una mezcla de iopidol e iopidona; lipiodol;
iodipin; iodocloral; iofendilato; etiodol y otros aceites vegetales
yodados o cualquier material polimérico que contenga átomos de yodo
unidos de manera orgánica en cantidad suficiente para conseguir
radiopacidad.
Alternativamente, los materiales que hacen las
deposiciones opacas a la radiación pueden incluir partículas
finamente divididas de metales, óxidos metálicos y sales metálicas,
por ejemplo de bismuto, hierro, platino, oro, estroncio y
similares.
La formulación de marcador de deposiciones se
administra de forma ideal en una cantidad suficiente para
diferenciar las deposiciones de lo que no son deposiciones sin
producir artefactos inducidos por la densidad o movimiento en la
obtención por TC de las deposiciones. Por tanto, cuando se
administra sulfato de bario en forma líquida como el material para
hacer las deposiciones opacas a la radiación, no supera el 3% en
peso por volumen de la formulación. Cuando se utilizan magnitudes de
dosificación preferidas de 200 - 250 mL, la dosificación absoluta de
sulfato de bario no supera en consecuencia preferiblemente los 6 -
7,5 g. Se ha encontrado que una dosificación de aproximadamente 5 g
es particularmente útil. También pueden utilizarse formulaciones
líquidas que contienen sulfato de bario en una cantidad de tan sólo
el 0,5 en peso por volumen (total de aproximadamente 1 g de sulfato
de bario). Por supuesto, emplear una cantidad demasiado baja de
marcador evitará la diferenciación eficaz entre las deposiciones
marcadas y no marcadas.
En una realización alternativa pero igualmente
preferida, el sulfato de bario puede administrarse en una forma
sólida, para conseguir la misma dosificación total y para
proporcionar deposiciones marcadas. Se ha encontrado particularmente
útil una forma farmacéutica sólida de 5 g.
En formulaciones de marcador de deposiciones
sumamente preferidas de la presente invención, el material que hace
las deposiciones opacas a la radiación se desestabiliza para
garantizar que se minimiza la resistencia a la floculación.
Preferiblemente, esta desestabilización tiene lugar limitando la
cantidad de dispersantes iónicos en la formulación y/o mediante la
adición de floculantes.
También es ventajoso que se inhiba la tendencia
de aglomeración de las partículas activas individuales del material
para hacer las deposiciones opacas a la radiación, antes de su
administración al paciente. Esta inhibición puede tener lugar, por
ejemplo, garantizando que las partículas se separan durante la
preparación de la formulación o antes de la administración,
utilizando técnicas tales como la agitación de alta cizalladura o la
sonicación.
La viscosidad de la formulación de marcador de
deposiciones puede alterarse según se desee utilizando un
modificador de la viscosidad compatible. Preferiblemente, el
modificador de la viscosidad no se comporta como un coloide
protector con respecto al material para hacer las deposiciones
opacas a la radiación.
La formulación de marcador de deposiciones puede
incluir también un agente antiaglomerante u otros excipientes
farmacéuticos, vehículos, colorantes, aromatizantes y similares,
siempre que estos se incluyan en una cantidad que no afecte
demasiado adversamente al funcionamiento de la formulación de
marcador de deposiciones.
Las composiciones pueden utilizarse en un método
de visualización radiológica del colon de un paciente, que incluye
las etapas de:
administrar por vía oral a un paciente un
marcador para proporcionar deposiciones marcadas, teniendo dichas
deposiciones marcadas una respuesta modificada a la radiación con
respecto a las deposiciones no marcadas;
explorar radiológicamente el colon del paciente
para producir datos; y
manipular los datos para determinar la parte de
los datos debida a las deposiciones marcadas, para proporcionar así
una representación del colon, incluyendo cuando esté presente, un
pólipo.
La visualización radiológica puede ser, por
ejemplo, por medio de un dispositivo de exploración TC tal como un
dispositivo de exploración helicoidal.
Preferiblemente, la respuesta de las deposiciones
a la radiación que se modifica es hacerlas opacas a la radiación. La
manipulación de los datos puede implicar, por ejemplo, la
sustracción de aquella parte de los datos debida a las deposiciones
marcadas, dejando una representación del colon, incluyendo cuando
esté presente un pólipo.
Las composiciones también pueden utilizarse para
preparar un paciente para un examen radiológico, incluyendo la etapa
de administrar al paciente un material para hacer las deposiciones
opacas a la radiación. El material se administra por vía oral,
preferiblemente en las 24 ó 48 horas que preceden al examen
radiológico en cuatro, seis o más dosis, administrándose
aproximadamente 5 g por dosis.
El término "dosis", "dosificación" y
similares se utiliza en el presente documento para referirse a la
cantidad administrada a un paciente en un momento cualquiera.
Las preparaciones de sulfato de bario
administradas en diversas técnicas conocidas tienen como objetivo
común la preparación de lo que es, de hecho, un "molde" in
situ de un órgano que demuestra la forma del órgano o
características de la superficie.
Aunque el sulfato de bario se ha utilizado para
investigar enfermedades del tracto gastrointestinal o como marcador
para ayudar a definir la anatomía del tracto GI, no ha habido
intentos anteriores de utilizar el sulfato de bario para obtener
imágenes específicamente de las deposiciones.
Todos los usos previos del sulfato de bario (y
otros materiales de contraste radiopacos) se basan en las
propiedades físico-químicas del sulfato de bario,
que se estabilizan para evitar la coagulación y/o floculación. En
las formulaciones previas, los aditivos actúan como coloides
protectores con el fin de conseguir este fin. De hecho, si estas
preparaciones coagulan en, por ejemplo, un enema o alimento con
bario, la imagen por rayos X que se produce es una de "leche
cuajada" y la suspensión de sulfato de bario deja de ser una
representación fiel de las características del tejido subyacente.
Por el contrario, en una realización preferida de la presente
invención, el marcador de deposiciones de la presente invención se
diseña para coagularse durante su paso a través del tracto
gastrointestinal. De manera sorprendente, el presente inventor ha
encontrado que esto beneficia la captación eficaz en las
deposiciones.
Cuando se pretende modificar deposiciones para
hacerlas opacas a la radiación, la formulación de marcador de
deposiciones debe incluir un material opacificante que sea
farmacológicamente inerte y pase a través del tracto GI sin
disolverse o metabolizarse. Más preferiblemente, la formulación
contiene sulfato de bario, sin embargo, pueden utilizarse compuestos
de yodo y otros compuestos tales como bismuto, hierro, platino, oro
y estroncio, que pueden estar en la forma de partículas finamente
divididas.
Algunas formulaciones preferidas se muestran en
la tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
| * \; \begin{minipage}[t]{143mm} Prueba de resistencia a la floculación: Tomar una cantidad equivalente al 10% de una dosis típica, tal como 20,0 g de suspensión o 2,5 g de polvo, diluida en 50 mL de agua. Valorar con una solución de sulfato ferroso al 3,0% p/v, acidificada con ácido sulfúrico diluido, hasta un pH de 5,0 - 5,5. Se registra el número de mL de valorante requerido antes de que se coagule la suspensión. Cuanto mayor sea el número, mayor es la resistencia de la muestra a la floculación por especies iónicas. HidrMC = hidroxipropilmetilcelulosa \end{minipage} | |
| ** Utilizando una técnica de administración óptima. |
También podrían utilizarse materiales yodados,
siempre que éstos se hayan transformado en una forma insoluble que
pasa a través del tracto GI sin una solución o metabolismo
sustancial. La tabla 1 muestra una prueba comparativa que utiliza un
compuesto marcador soluble en agua (Gastrovue^{MR}). Los
materiales yodados podrían incluir ácido iopanoico, un sólido
insoluble en agua que se utiliza actualmente para opacificar la
vesícula biliar, Dionisil (propiliodona), un sólido insoluble en
agua que se ha utilizado para broncografía, Hytrast, una mezcla de
iopidol e iopidona que es un sólido insoluble en agua, lipiodol,
iodipin, iodocloral, iofendilato y etiodol que son aceites vegetales
yodados y cualquier material polimérico que contenga átomos de yodo
unidos de manera orgánica en cantidad suficiente para ser radiopaco.
En el caso de todos estos compuestos yodados, el material activo
debe prepararse en una suspensión acuosa de material finamente
dividido.
Es importante que se controle el componente
activo utilizado en el marcador de deposiciones. Durante la
incorporación a las deposiciones tras la administración, el material
se concentra. La exploración mediante TC y la reconstrucción de los
datos, es decir, tras la sustracción de la señal de las
deposiciones, experimentará artefactos si es necesario tratar datos
de opacificaciones densas, especialmente dónde éstas están en
movimiento durante la exploración, una situación que es inevitable
si se está en el tracto GI.
Por ejemplo, la concentración máxima de sulfato
de bario en la suspensión administrada al paciente no debe ser
superior al 3% en peso por volumen y está preferiblemente en el
intervalo del 0,5 - 1,5% en peso por volumen.
Para otros agentes de contraste potenciales, la
cantidad utilizada dependerá directamente del peso atómico del
agente de marcado. Cuando se elige tal material de contraste
alternativo, la fórmula para producir radiopacidad con este material
alternativo, comparable a la producida por el sulfato de bario viene
dada por la fórmula siguiente y es:
%M \ en \ p/v
= %BaSO_{4} \ en \ p/v \ x \ 137,33 \ / \ 233,43 \ x \ 137,33 \ / \
Peso \ at. \ de \
M
en la
que:
- \bullet
- M es el átomo alternativo que se va a utilizar como material radiopaco, por ejemplo, yodo, hierro, bismuto o platino; y
- \bullet
- %BaSO_{4} en p/v es una concentración de sulfato de bario cuya radiopacidad se está comparando.
De manera ideal, el marcador de deposiciones se
administra como una suspensión acuosa, en la que el componente
activo es un sólido insoluble en agua, o como una emulsión, en la
que el componente activo es un fluido que está emulsionado con agua.
Alternativamente, el producto puede formularse como un sólido que
puede convertirse en una forma acuosa mediante la adición de agua
antes de la administración al paciente. Alternativamente, la
medicación puede administrarse en forma sólida, en cuyo caso
necesitaría haberse formulado para garantizar que las funciones
naturales del tracto GI la convertirían en la suspensión / emulsión
requerida en el estómago y el intestino delgado. En este último
caso, si la administración sólida prosigue con o está seguida por un
fluido perseguidor, las cantidades relativas de cada uno serán tales
que cumplan con un requisito de menos del 3% en peso por volumen de
sulfato de bario o el equivalente, y preferiblemente del 0,5 - 1,5%
en p/v de sulfato de bario o equivalente.
Cuando se utilizan estas concentraciones junto
con las magnitudes de dosificación puestas como ejemplo a
continuación, de 200 - 250 mL, se apreciará que la cantidad de
BaSO_{4} presente no supere los 6 - 7,5 g. En pacientes
habituales, se prefiere que la cantidad total de BaSO_{4} por
dosis no supere los 5 g.
Cuando se confía en los fluidos naturales del
organismo para que suministren el material requerido para formar la
suspensión / emulsión, la formulación puede formularse de tal manera
que garantice, con suficiente previsibilidad, que la suspensión
resultante cumple con la fórmula anterior.
Tal como se mencionó anteriormente, in
vitro o in vivo, es sumamente deseable que la resistencia
a la floculación de la suspensión / emulsión sea muy baja. Esto es
contrario al objetivo de la mayoría de preparaciones. Ciertamente,
es exactamente lo opuesto al objetivo de la formulación usada en la
preparación de los agentes de contraste tradicionales a base de
sulfato de bario.
La resistencia a la floculación se define en el
presente documento como la tendencia de las partículas en suspensión
individuales, o gotitas de emulsión, a repelerse entre sí y resistir
así la coalescencia.
La resistencia a la floculación puede medirse
mediante varias técnicas tales como la medición de la movilidad
electroforética de la suspensión, observación de separación de fases
en el caso de emulsiones y valoración con un floculante, tal como
una solución de especies iónicas sumamente cargadas, especialmente
en el caso de suspensiones.
Puede inducirse resistencia a la floculación
alterando la carga superficial natural que lleva la partícula. En el
caso de suspensiones acuosas de pigmentos inorgánicos tales como
sulfato de bario, esto puede conseguirse aumentando la carga
superficial hasta un grado tal que las partículas queden
estabilizadas debido a su repulsión mutua. Esto puede conseguirse
mediante la adición de materiales aniónicos tales como citratos,
polifosfatos y polímeros aniónicos.
Alternativamente, puede conseguirse resistencia a
la floculación mediante la incorporación de coloides protectores,
cuya función se ha descrito en la bibliografía y se conocen por los
químicos. Normalmente, se cree que los coloides protectores se
adsorben a la superficie de la partícula y proporcionan una barrera
frente a la interacción de los floculantes sumamente cargados con
una superficie sólida. En particular, los hidrocoloides naturales y
sintéticos de carácter aniónico (en regiones de pH de interés
práctico tales como pH 4 - 10) pueden funcionar todos como coloides
protectores para el sulfato de bario y mejor se evitan. Éstos
incluyen, pero no se limitan a, carmelosa sódica, goma arábiga, goma
tragacanto y alginatos.
Por tanto, se esperaría que un marcador de
deposiciones satisfactorio no debiera incluir en una parte
sustancial estas sustancias, cuando sea posible. La tabla 1 muestra
varias formulaciones de marcador de deposiciones. Puede observarse
que el rendimiento como marcador de deposiciones mejora claramente
según disminuye la resistencia a la floculación.
Además, la tabla 1 muestra que la incorporación
de un material para sensibilizar la suspensión a los floculantes es
una etapa positiva. Las arcillas son especialmente proclives a la
floculación y su incorporación en fórmulas, incluso aquellas con un
contenido relativamente alto de dispersantes iónicos, por ejemplo la
fórmula IV, producen valores de valoración inesperadamente bajos con
la mejora subsiguiente del rendimiento del marcador de
deposiciones.
En la presente memoria descriptiva, se ha
determinado la resistencia a la floculación de fórmulas candidatas
mediante la valoración de una cantidad medida con una solución
acidificada de sulfato ferroso al 3% en p/v. preferiblemente, puede
observarse que la resistencia a la floculación será inferior a 5 mL
y preferiblemente inferior a 1 mL de solución acidificada de sulfato
ferroso al 3%. Cuando se incluye en la fórmula, por ejemplo, un
material que puede funcionar como dispersante aniónico, por ejemplo
el ion citrato, por motivos de potenciación del aroma o modificación
de la viscosidad o conservación, etc., entonces, la concentración
total debe mantenerse en un mínimo, por ejemplo, inferior a 0,035 N
(pesos en equivalentes-gramo por L de suspensión) y
preferiblemente inferior a 0,010 N. La resistencia a la floculación
también se reduce mediante la incorporación de sensibilizadores que
son ellos mismos intrínsecamente proclives a la floculación, y que
por su mera presencia transfieren esta propiedad deseable a la
fórmula completa.
Aun cuando la concentración del material
opacificante puede controlarse tal como se describió anteriormente,
es deseable garantizar que permanece como material finamente
dividido hasta el punto en el que se incorpora en las deposiciones.
Si, durante su término de caducidad o durante su tránsito a través
del tracto GI, las partículas de material activo se aglomeran en
grandes entidades, éstas aparecerán como zonas muy densas en la
imagen de la exploración mediante TAC y crearán artefactos por los
motivos tratados anteriormente.
Los métodos para evitar o ralentizar este proceso
de aglomeración incluyen:
- \bullet
- dispersión de alta cizalladura a la suspensión o emulsión en el momento de su fabricación o en el momento de su administración,
- \bullet
- conversión de suspensiones sumamente dispersas en una forma en polvo mediante secado por pulverización o métodos similares, para producir una forma farmacéutica en polvo en la que el material activo se ha recubierto con los adyuvantes de dispersión tales como modificadores de la viscosidad o agentes antiaglomerantes.
- \bullet
- el uso de un tamaño de partícula seleccionado que se dispersa rápidamente con mínima agitación. El sulfato de bario disponible comercialmente tiene normalmente un tamaño medio de partícula (diámetro) de aproximadamente 1 micra y, a menos que se trate mediante secado por pulverización o un proceso similar, no puede dispersarse a menos que se someta a condiciones de muy alta cizalladura. El uso de sulfato de bario de aproximadamente 3 micras de diámetro medio, por el contrario, se dispersa rápidamente mediante simple mezclado, agitación y/o vibración manuales y similares.
- \bullet
- incorporación de un material que aumenta la viscosidad, puesto que se reduce la velocidad de aglomeración según aumenta la viscosidad,
- \bullet
- el uso de un agente antiaglomerante que queda incorporado en cualquier sedimento formado por el material activo si es un sólido. Estos agentes antiaglomerantes evitan la formación de sedimentos muy densos que son muy difíciles de resuspender mediante agitación manual. Ayudando a una resuspensión fácil, tales agentes permiten la nueva formación de material activo bien disperso.
Tal como se mencionó anteriormente, para
seleccionar un agente de modificación de la viscosidad ideal, no
debe elegirse de entre el gran número de especies iónicas, ya que
pueden mejorar la resistencia a la floculación de manera adversa
actuando como coloides protectores.
Para las suspensiones de sulfato de bario u otros
materiales opacificantes que llevan una carga superficial, las
posibles opciones para el control de la viscosidad incluyen especies
poliméricas no iónicas, tanto naturales como sintéticas, y algunos
minerales coloidales compatibles e incluirán materiales tales como
goma xantano, hidroxipropilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa,
metilcelulosa, alginato de propilenglicol, pectina y arcillas tales
como bentonita, hectorita, esmectita y caolín.
Para el control de la antiaglomeración de las
suspensiones, las opciones incluyen arcillas, materiales de silicona
coloidales, sílice amorfa, geles de sílice y se prefiere sílice
coloidal anhidra.
Con el fin de opacificar las deposiciones en la
totalidad del colon, se ha encontrado que el material debe empezar a
dosificarse 48 horas antes del examen. Adicionalmente, la
administración de al menos 6 dosificaciones espaciadas, cada una de
200 - 250 mL de una suspensión al 1,2%, o cada una de 2,4 g de
polvo, da sustancialmente mejores resultados que 4 dosis. La tabla 2
expone el rendimiento relativo de diversos regímenes de dosificación
/ tiempos. Para dosificaciones líquidas, el marcador de deposiciones
está compuesto preferiblemente por un mínimo de 1200 mL de material
en al menos 6 dosificaciones uniformemente espaciadas con al menos
una dosificación a primera hora del día del examen y otra a última
hora de la tarde antes del examen.
Como regla general, independientemente de si la
forma farmacéutica se administra como una suspensión o un sólido (o
una combinación de los dos), la cantidad total de bario sólido
administrado en las seis dosis uniformemente espaciadas es
equivalente a al menos 14,4 g.
en la
que:
24 (2) significa dosis de 225 mL administradas a
las 7 a.m., 7 p.m. del día anterior al día del examen
24 (4) significa dosis de 225 mL administradas a
las 7 a.m., 7 p.m., 12 p.m. del día anterior a, y a las 6 a.m. del
día del examen
48 (4) significa dosis de 225 mL administradas a
las 7 a.m., 7 p.m., 7 a.m., 7 p.m. de los dos días anteriores al día
del examen
48 (6) significa dosis de 225 mL administradas a
las 7 a.m., 7 p.m., 7 a.m., 7 p.m., 12 p.m. de los dos días
anteriores al día del examen y a las 6 a.m. del día del examen.
La puntuación de máximo rendimiento es 1
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla puede suspenderse previamente en agua y
secarse previamente. Alternativamente, la goma xantano y el citrato
se disuelven en un volumen mínimo de agua y se pulverizan sobre el
sulfato de bario mientras se mezcla. Se deja que la mezcla se seque
mientras tiene lugar el mezclado mediante calentamiento moderado o
extrayendo el aire a través del polvo. El polvo puede transformarse
en comprimidos o cápsulas de gelatina según los procedimientos de
formulación normales. Cada dosificación diferenciada contiene 600 mg
de polvo. En cada sesión, que concuerda con el régimen de
dosificación descrito anteriormente, se administran 4 comprimidos o
cápsulas de 600 mg.
Claims (23)
1. Formulación líquida de marcador de
deposiciones que hace las deposiciones opacas a la radiación en la
colonografía TC, comprendiendo dichas formulación un agente
radiopacificante insoluble en agua, caracterizado porque:
el agente radiopacificante insoluble en agua está
presente en una cantidad equivalente a del 0,5 al 3% en p/v de
sulfato de bario; y
la resistencia a la floculación de la formulación
líquida es tal que 20 g de dicha formulación líquida diluidos con
agua hasta 50 mL y valorados frente a sulfato ferroso al 3,0% en p/v
a pH 5,0 - 5,5 tiene una resistencia a la floculación inferior a 5
mL.
2. Formulación de marcador de deposiciones según
la reivindicación 1, en la que dicha formulación comprende
dispersantes iónicos desde 0 hasta inferior a 0,035 N.
3. Formulación sólida de marcador de deposiciones
que hace las deposiciones opacas a la radiación en la colonografía
TC, comprendiendo dicha formulación un agente radiopacificante
insoluble en agua y caracterizado porque:
0,25 g de dicha formulación sólida de marcador de
deposiciones diluidos con agua hasta 50 mL y valorados frente a
sulfato ferroso al 3,0% en p/v a pH 5,0 - 5,5 tiene una resistencia
a la floculación inferior a 5 mL.
4. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según una cualquiera de las reivindicaciones
1-3, en la que dicha formulación comprende un
floculante con el fin de flocular dicho agente radiopacificante.
5. Formulación sólida de marcador de deposiciones
según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en la que dicha
formulación comprende dispersantes iónicos desde 0 hasta inferior a
0,035 N cuando dicha formulación sólida de marcador de deposiciones
se diluye para proporcionar dicho agente radiopacificante insoluble
en agua en una cantidad equivalente a del 0,5 al 3,0% en p/v de
sulfato de bario.
6. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según una cualquiera de las reivindicaciones
1-5, en la que el agente radiopacificante insoluble
en agua se selecciona del grupo que consiste en sulfato de bario, un
compuesto de yodo insoluble y partículas metálicas finamente
divididas.
7. Marcador de deposiciones líquido o sólido
según la reivindicación 6, en la que el agente radiopacificante
insoluble en agua es sulfato de bario.
8. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según la reivindicación 6, en la que el compuesto de
yodo insoluble es un compuesto de yodo transformado en una forma
insoluble que pasa a través del tracto gastrointestinal sin
disolverse ni metabolizarse.
9. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según la reivindicación 8, en la que el compuesto de
yodo insoluble se selecciona de uno o más de ácido iopanoico,
propiliodona, iopidol y iopidona, lipiodol, iopidin, iodocloral,
iofendilato, etiodol, aceites vegetales yodados y material
polimérico que contiene átomos de yodo unidos de manera orgánica en
una cantidad suficiente para conseguir radiopacidad.
10. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según la reivindicación 6, en la que la partícula
metálica finamente dividida son partículas finamente divididas de
uno o más de un metal, óxido metálico y sal metálica.
11. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según la reivindicación 10, en la que el agente
radiopacificante insoluble en agua se selecciona del grupo que
consiste en bismuto, hierro, platino, oro, estroncio u óxidos
metálicos o sales de los mismos.
12. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según la reivindicación 7, en la que el agente
radiopacificante insoluble en agua es sulfato de bario y se
administra en una cantidad inferior a 7,5 g por dosis.
13. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según la reivindicación 7, en la que el sulfato de
bario está presente en una cantidad de 5 g por dosis.
14. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según la reivindicación 7, en la que el sulfato de
bario está presente en una cantidad superior a 1 g por dosis.
15. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según la reivindicación 7, en la que el agente
radiopacificante insoluble en agua es sulfato de bario con un tamaño
de partícula de aproximadamente 3 micras.
16. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según las reivindicaciones 4 a 15, en la que el
floculante es arcilla esmectita.
17. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que incluye además un modificador de la viscosidad que
no se comporta como un coloide protector con respecto al material
para hacer las deposiciones opacas a la radiación.
18. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que incluye además un agente antiaglomerante.
19. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, tratada además con un tratamiento seleccionado del grupo
que consiste en agitación de alta cizalladura y sonicación antes de
la administración al paciente.
20. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en la que el material para hacer las deposiciones opacas
a la radiación está presente en una cantidad eficaz para diferenciar
las deposiciones de lo que no son deposiciones sin producir
artefactos inducidos por la densidad o el movimiento en la obtención
por TC de las deposiciones.
21. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según la reivindicación 1, que incluye (% en peso):
22. Formulación líquida o sólida de marcador de
deposiciones según una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, preparada a partir de una composición sólida.
23. Uso de una formulación según se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en la
preparación de un agente para su uso en colonografía TC.
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