JP2001500871A

JP2001500871A - 方法

Info

Publication number: JP2001500871A
Application number: JP10514366A
Authority: JP
Inventors: ピーターソン，ゴラン; ゴルマン，クラエス; ジェイコブセン，アンネ; オデガルドスツェン，リブ―イングリッド; ファールヴィク，アンネ，キェルスティ
Original assignee: ニコムドイメージングエイエス
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-07-30
Publication date: 2001-01-23
Also published as: GB9619758D0; EP0941127A2; US6136292A; AU3704297A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の胃腸管の機能的造影方法に用いられる経小腸投与可能な、例えば経口または直腸内投与可能なＭＲＩコントラスト媒体組成物の製造への、第二コントラスト剤、好ましくは腸内に保持され、そこで負のコントラスト効果を示すものと組み合わせた、生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩の使用を提供する。この造影技術は、マンガン摂取が行われる腸壁の部分の鮮明な描写を提供することが見出され、これにより、腸内の腫瘍の検出を可能にするだけでなく、異常に機能することのある腸の領域の同定をも可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】方法本発明は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）における、およびそれに関連する改良に関し、特に胃腸管のイメージングのためのコントラスト媒体の製造におけるマグネシウム化合物の使用に関する。ＭＲＩは、今では医療診断の道具として充分に確立されている。患者を電離放射線に曝すことを必要とせずに、高い品質のイメージを生成し、かつ、軟質組織間を区別するというこの技術の能力が、この成功に寄与してきた。ＭＲＩは追加のコントラスト媒体を使用することなく行うことができるが、それからイメージが生成される磁気共鳴（ＭＲ）シグナルの原因となる核(以下、 “イメージング核”、一般に体液および組織中の水のプロトン)の核スピン再平衡化に影響する物質を用いてイメージコントラストを増強できることが見出され、従って、最近においては多くのこのような材料がＭＲＩコントラスト剤として提案されている。コントラスト剤の使用で得られた増強コントラストは、特定の器官または組織のシグナルレベルを、その周りのレベルに比べて増加または減少させることにより、この器官または組織をより明確に視覚化することを可能にする。標的部位のシグナルレベルをその周りのレベルに比べて上昇させるコントラスト剤を“正” のコントラストといい、一方、そのシグナルレベルを周りよりも低下させるコントラスト剤を“負”のコントラスト剤という。ＭＲＩコントラスト媒体として現在提案されている材料の大多数は、常磁性、超常磁性または強磁性種を含有するため、コントラスト効果を達成する。常磁性コントラスト剤は、正または負のＭＲＩコントラスト剤である。磁気共鳴シグナル強度に対する常磁性物質の影響は、たくさんの要因に依存しており、その中で最も重要なのがイメージ部位での常磁性材料の濃度、常磁性物質そのものの性質、およびイメージング手順で用いられるパルス系列および磁界強度である。しかしながら、一般的に、常磁性コントラスト剤は、Ｔ₁減少効果が支配的である低い濃度では正のＭＲＩコントラスのＭＲＩコントラスト剤である。ＭＲＩコントラスト剤として用いられることが知られている生理学上許容される常磁性材料の例は、塩またはキレートの形態で都合良く用いることができるマンガンイオンである。マンガンは、コントラスト剤として静脈内投与する場合、臨床的投与量では催奇形性である。また、静脈内投与されると、マンガンは、心臓のカルシウムポンプ中のカルシウムを置換することにより、心臓の正常な機能を妨げることも知られている。心臓への直接的な影響を低減するために、マンガンの経口投与が提案されてきた。上方胃腸管の血管新生の結果は、経口投与され腸から血液に取り込まれた材料が、心臓へ移行する前に肝臓へ移行するということである。マンガンの場合、肝臓内の肝細胞による吸収は、マンガンの心臓毒性レベルが心臓に及ぶのを防止する。従って、このマンガンの肝細胞摂取は、経口投与されたマンガンを肝臓イメージングＭＲコントラスト剤として用いることへと導いた。しかしながら、胃腸(g.i.)管造影用技術としてのＭＲＩの進歩は、自然の組織間コントラストが比較的に劣っているg.i.管にとって特別であり、かつ特に効果的なコントラスト媒体の不存在における問題によって妨げられてきた。 US-A-5143716は、腫瘍性組織の存在を検出するための胃腸領域の造影方法に関する。記載されたコントラスト媒体は、少なくとも一つのポリリン酸化化合物、およびＭｎ²⁺を含む少なくとも一つの常磁性イオンからなる。このようなコントラスト媒体はg.i.管内の全ての疾病組織を示すイメージを提供するが、これは、腸内の領域、特に異常に機能することのある腸壁の検出を可能にしない。驚くべきことに、マンガンを、第二コントラスト剤、好ましくは腸内に保持され、そこで負のコントラスト効果を示すものと組み合わせて使用することにより、g.i.管内の特に増強されたイメージが得られることが見出された。特に、コントラスト剤のこのような組み合わせは、腸の構造および機能の視覚化を可能にし、これにより腸の機能および非機能領域間の区別を可能にする。従って、一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の胃腸管の機能的造影方法に用いられる、経小腸投与可能な、例えば経口または直腸内投与可能なＭＲＩコントラスト媒体組成物の製造への、第二コントラスト剤、好ましくは腸内に保持され、そこで負のコントラスト効果を示すものと組み合わせた、生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩の使用を提供する。機能的造影とは、造影技術が、マンガン摂取が行われる腸璧の部分の鮮明な描写を提供することを意味する。従って、本発明に係る方法は、腸内の腫瘍の検出を可能にするだけでなく、異常に機能することのある腸内の領域、例えば感染部位であるかもしれない範囲、あるいは腸が損傷を受けているか、または罹患しているかもしれない範囲の同定をも可能にする。マンガンは、好都合には第二コントラスト剤との組み合わせ調製物として投与できる。あるいは、第二コントラスト剤は、マンガン含有コントラスト媒体を投与する前、その間または後で、別個に投与することができる。従って、もう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の胃腸管の機能的造影方法において、同時に、別個にまたは後から投与されるＭＲＩコントラスト媒体組成物の製造への、第二コントラスト剤と組み合わせた生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩の使用を提供する。別の観点からみると、本発明はまた、生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩、および、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の胃腸管の機能的造影方法において、同時に、別個にまたは後から投与される、分離した第二コントラスト剤を含むＭＲＩコントラスト剤キットをも提供する。本発明に係るキットは、両コントラスト剤の別々の投与に使用することができ、あるいはキットからの両コントラスト剤を混合して一緒に投与することもできる。上述したのように、常磁性材料、例えばマンガンイオンは、イメージング部位でのイオン濃度、イメージング手順で用いられる磁界強度など含む多くの要因に依存して、正または負の何れものＭＲＩコントラスト剤として作用することができる。これは、g.i.管内で得られたマンガンイオン濃度に依存して、例えばそこでシグナルの抑制または増強効果を創り出すことができる。一般的に、本発明に係る使用のために考慮される濃度において、マンガン含有コントラスト剤は、腸内容物の外側で正のコントラスト剤として機能するであろう。従って、第二コントラスト剤は、好都合には、負のコントラスト剤であり、腸内投与に適する如何なる負のＭＲＩコントラスト剤てあってもよい。本発明に係る使用のための負のＭＲＩコントラスト剤の例としては、公知の強磁性および超常磁性種、例えばAdvancedMagneticsからのAMI227、SINEREM 、および例えば、遊離の、または非磁性マトリックス材料に封入または結合された磁性イオン酸化物、例えば商品名LUMIREM（Guerbt）およびABDOSCAN（Nycomed Imaging AS）で入手可能な磁性重合体粒子を挙げられる。本発明の方法により使用される第二コントラスト剤の他の例は、重合体粒子に結合されたGdおよびDyイオン、例えば商品名GADOLITE(ガドリニウムアルミナ珪酸塩経口用懸濁液)で入手可能な材料が挙げられる。さらなる例としては、不溶性バリウム化合物、例えば硫酸バリウムのような磁化性剤、および腸のＸ線調査に普通に用いられる他の剤、例えばバリウム粥またはバリウム注腸剤が挙げられる。本発明に係る使用に好適な負コントラスト剤の他の例としては、ガス、ガス発生剤またはガス充填粒子が挙げられる。従って、第二コントラスト剤は、経口投与後にガス、例えばCO₂またはN₂を放出することが可能なガス発生剤を含むことができる。好ましいガス発生剤は、胃内で胃液との接触に際しCO₂またはN₂を放出することが可能なものである。あるいは、ガスの遅延放出が望ましいならば、これは、胃液との接触に際して溶解しないコーティングを、ガス発生剤に施すことによって達成できる。本発明に係る使用に好適なガス発生剤の例としては、Mn CO₃、Na₂CO₃およびNaHCO₃が挙げられる。経口投与のためには胃腸液に可溶であることが好ましいマンガン化合物は、例えば、キレートまたは塩であってもよく、または異なる塩および／またはキレートの混合物であってもよい。特に好ましいものは、マンガンがMn（III）よりはむしろMn(II)として存在する金属キレートおよび塩である。なぜならば、 Mn（II）のほうが高い磁気モーメントを有し、従って、ＭＲコントラスト剤としてより有効であるためである。本発明に係る使用に特に好適なマンガン化合物の例としては、塩化マンガン、アスコルビン酸マンガン、コウジ酸マンガン、サルチル酸マンガンおよびグルコン酸マンガンが挙げられる。マンガン摂取の診断上有効なレベルは、有意量のＭｎ²⁺-キレート化単位を含有する食物または親水性ポリマー成分が腸内に同時に存在しないことを確実にすることにより、例えば絶食期間の後でマンガン化合物を投与することにより、好都合に達成できる。“有意量”とは、Ｍｎ²⁺-キレート化単位の量が、マンガン摂取に影響を及ぼすように充分に高いことを意味する。従って、マンガン化合物は、それ自体が、有意量のMn²⁺-キレート化単位を含有する親水性ポリマー成分を実質的に含ます、かつ、マンガン化合物を腸内に投与する前に少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１０時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間の期間絶食させたヒトまたはヒト以外の動物の身体に投与される。絶食とは、有意量のＭｎ²⁺-キレート化単位を含有する親水性ポリマー成分、特に可溶性または繊維質親水性重合体を含むかもしれない如何なる固形食物も、上記の期間内に消費されなかったことを意味する。一つの態様において、本発明は、コントラスト媒体の直腸内投与により肝臓および下方腸の増強されたイメージを得る方法を提供する。下方腸の血管新生のため、直腸内投与されたマンガンは、肝臓を最初に通過することなく、吸収後に直接心臓へ移行する。しかしながら、我々は、驚くことに、下方腸内でのマンガンの有効な摂取を、低い投与量の直腸内投与マンガンを用いて達成することができ、下方腸の特に増強されたイメージが生じることを見出した。これは、下方腸内の腫瘍の検出に際して、例えば結腸直腸癌の診断に際して、特に価値が高い。好都合には、コントラスト剤は、造影の時点で有意量のＭｎ²⁺-キレート化単位を含有する親水性ポリマー成分を実質的に含まないヒトまたはヒト以外の動物の身体のg.i.管に直腸内投与される。従って、例えは、コントラスト剤は、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１０時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間の間絶食させたヒトまたはヒト以外の動物の身体に投与することができる。しかしながら、直腸内投与されたマンガンの最大摂取は、結腸を前洗浄により達成することができ、これにより、有意量のＭｎ²⁺-キレート化単位を含有する如何なる親水性ポリマー成分をも実質的に含まないことが保証される。直腸内投与は、コントラスト媒体を腸の選択された領域に投与することを可能にする、直腸に挿入されたチューブを介して行うことができる。直腸内投与は有利な場合があり、経口投与された同様の投与量よりも少ない悪心を招来することが知られている。本発明の好ましい態様において、コントラスト剤の直腸内投与を、下方g.i.管の通気と組み合わせて、特に増強した二重コントラスト効果を得ることができる。通気は、好都合には、マンガンコントラスト剤の投与と同時にまたはこれに続いて、ガス、例えばCO₂またはN₂を下方結腸内に吹き込むことにより達成できる。このようにして、下方結腸のバルク(bulk)がガスで充填され、マンガンコントラスト剤が、腸の内部に、かつ腸壁に結合して存在する。得られるＭＲイメージにおいて、結腸のバルクは黒くされ、腸壁はハイライト化される。マンガン化合物は、好都合には、g.i.管の膜を横切るマンガンの輸送を向上させることが可能な一つ以上の摂取プロモータと組み合わせて使用することができる。このような摂取プロモータの例は、WO-A-96/05867に記載されている。あるいは、マンガン化合物は、このような摂取プロモータを実質的に含まない状態で投与される。好適な摂取プロモータとしては、α-ヒドロキシケトン基(-CH(OH)-CO-)を有する還元性化合物、α-および／またはβ-ヒドロキシまたはアミノ基を有する酸、ビタミンＤおよびそれらの混合物が挙げられる。摂取プロモータの還元性の性質は、腸による正常なマンガン摂取がMn(III) よりはむしろMn(II)を好む傾向があるため、重要である。ここで用いられるように、“α-および／またはβ-ヒドロキシまたはアミノ基を有する酸”という表現は、オルトヒドロキシまたはオルトアミノ基を有する芳香族酸を包含することを意図している。好ましい摂取プロモータとしては、還元性化合物がヘテロ環構造中に酸素原子をさらに有するものが挙げられる。摂取プロモータとして特に好ましいものは、アスコルビン酸およびコウジ酸である。アスコルビン酸は、g.i.管内のマンガン摂取を、MnCl₂単独の経口投与と比べて約５倍に増加させることが見出された。さらに、アスコルビン酸（ビタミンＣ）は安く、容易に手に入り、また身体により特に充分に許容される。経口投与する場合には、これはマンガンの金属的な味をマスクする役割も果たし、従ってコントラスト媒体の味が改良される。摂取プロモータとして特に有効であることが見出された酸の例としては、カルボン酸、例えばグルコン酸およびサリチル酸が挙げられる。α-およびβ-アミノ酸もまた、摂取プロモータとして有用であることが見出され、特にα-アミノ酸、例えばアラニン、グリシン、バリン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、システインおよびメチオニン、特にアルギニン、リジンおよびアスパラギン酸が有用である。好都合には、マンガン：摂取プロモータのモル比は、1:0.2〜1:50、例えば1:1〜1:20、特に1:1〜1:10、より好ましくは1:1〜1:8、さらに好ましくは1: 1〜1:6、とりわけ1:2〜1:6、特に好ましくは約1:5である。あるいは、マンガン：摂取プロモータのモル比は、1:1.5〜1:5、例えば1:1.5 〜1:4、特に1:2〜1:4、とりわけ1:2〜1:3、特に好ましくは約1:2であってもよい。所望ならば、摂取プロモータは、全体としてまたは部分的にマンガンイオンに対するカウンターイオンとして存在してもよい。従って、一つの態様において、本発明に係る使用のためのマンガン化合物は、α-ヒドロキシケトン基を有する還元性化合物のマンガン塩、またはα-および／またはβ-ヒドロキシまたはアミノ基を有する酸のマンガン塩、例えばアスコルビン酸マンガン(II)またはサリチル酸マンガンを含んでいる。広範囲のマンガン濃度が本発明の範囲に包含されるものと見なされるが、一般的に二つの好ましい濃度範囲がある。一方は、腸および周囲の筋肉組織間で強い負のコントラストを得ることを可能にする範囲であり、他方は、強い正のコントラストを提供する範囲である。負のコントラストのためには、マンガン濃度は１０mMより高く、好ましくは１０mM〜５０mMの範囲にあることが好都合である。正のコントラストのためには、マンガン濃度は０．１mM〜１０mM、好ましくは１mM 〜６mMの範囲にあることが好都合である。マグネシウムはg.i.管内にも存在するので、腸内での負コントラスト効果を達成するのに必要な第二コントラスト剤の量は著しく低くてもよく、例えばマンガンの不存在下に必要な量の1/5〜1/2であってよい。コントラスト媒体を用いて腸のイメージを得る場合、コントラスト剤のない腸のポケットに起因するイメージアーチファクトを回避するために、コントラスト媒体の投与後にのみ、その粘度上昇効果を充分に発揮する粘度上昇剤を、コントラスト媒体に添加することが望ましい。従って、コントラスト媒体は、造影される部位に向かって通過するとき、またはその間に所望の粘度を生じさせながら比較的に許容可能な形態で摂取されることができる。好適な粘度上昇剤の例は、WO -A-91/01147およびWO-A-91/01148に記載されている。 g.i.管の造影において遭遇する問題の一つは、ＭＲシグナル強度が、造影される領域の物理的運動のために変化する傾向を有することである。この問題は、ある程度までは、速い造影手法を用いることによって克服できる。20秒未満の時間間隔でイメージの生成が可能である（すなわち、ただ一回の「息止め」(breath hold)の間に造影を可能にする）技術は、本発明の方法に係る使用のために好ましい。特に適する技術としては、スピンエコー手法（TR=80-150ms，TE=10-14ms ）およびグラジエが挙げられる。グラジエントエコー手法は、好ましくはスポイルされるべきである。本発明に用いられるコントラスト剤組成物は、必要ならば水性媒質に分散させた後で、胃、腸、胆管および胆嚢の造影のために特に適している。このような目的のために、コントラスト媒体は経口的に、直腸内に、あるいは経口的または直腸内に挿入したチューブを介して、胃腸管に投与することができる。動物実験において、アスコルビン酸マンガンおよび重合体マトリックスに結合した酸化鉄粒子を経口投与すると、胃腸管系の著しく改善されたＭＲイメージが生成するという結果が示された。腸のイメージが増強されただけでなく、腸壁の機能および構造の観察も可能であった。従って、本発明に係るＭＲＩコントラスト剤の組み合わせは、g.i.管、特に、以前は観察されなかった程度まで、腸壁の機能および構造のインビボ造影を可能にする。このようにして、本発明の方法は、腸管の機能および非機能領域間の区別を可能にすることができる。本発明に係る造影方法はまた、全体としての腹部、特に肝臓の増強された造影をも提供する。従って、もう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物、好ましくは哺乳動物の身体に、(a)生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩を含む第一コントラスト剤を含む組成物の有効量を、(b)第二コントラスト剤、好ましくは上記第一コントラスト剤とともに胃腸管内で負のコントラスト効果を達成可能なものと一緒に投与し、上記身体の胃腸管のイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物、好ましくは哺乳動物の身体の磁気共鳴イメージを生じさせる方法を提供する。本発明の方法において、用いられる造影技術は、好ましくはスパイラルＣＴ技術と等価なスパイラルＭＲ技術であり、これは、腸に沿った内部(または外部)トランジットに相当するイメージの生成を可能にする。このような技術において、腸壁の局在化機能不全のための腸によるマンガン摂取の相違は、容易に視覚化される。このようにして、腸の異なる領域からの信号強度の差異によって、腸の機能および非機能領域の徴候が提供される。従って、本発明の方法は、g.i.管にわたる一連のイメージを生じせるために好都合に使用することができ、その結果、高品質の３Ｄイメージが生成する。これは、放射線技師が腸管の内部全体の視野を得ることを可能にする。本発明に用いられるコントラスト媒体組成物は、他の成分、例えば湿潤剤、緩衝剤、崩壊剤、結合剤、充填剤、矯味矯臭剤等の従来の製剤処方助剤、および滅菌水、水／エタノール等の液体担体を含むことができる。経口投与のためには、組成物のpHは、好ましくは酸性範囲、例えば２〜７にあり、存在する任意の摂取促進剤は、それ自体でこのpHを有する組成物を生成させるのに役立つが、緩衝剤またはpH調節剤を使用してもよい。コントラスト媒体は従来の製剤投与形態、例えばタブレット、カプセル、粉末、溶液、分散液、シロップ、坐剤などに処方することができる。コントラスト剤の好ましい投与量は、多数のファクター、例えば投与経路、被検者の年齢、体重および種、および存在する場合は用いられる特定の摂取促進剤に応じて変化する。好都合には、マンガンの投与量は、通常推奨される毎日のマンガン投与量の２〜400倍、例えば5〜500μｍｏｌ/kg体重、好ましくは50〜150 μｍｏｌ/kg体重、さらに好ましくは10〜100μｍｏｌ/kg体重であるが、摂取促進剤の投与量は、存在する場合には、5μｍｏｌ〜１mmol/kg体重、好ましくは25 μｍｏｌ〜0.5mmol/kg体重の範囲にあってよい。本発明の態様を、例として、また添付の図面を参照して、更に説明する。図１は、絶食（１８時間）ラットでの投与後２時間の冠状Ｔ₁-加重スピン-エコーイメージ(TR/TE=120/12ms)のシグナル強度に対する、経与した。肝臓および腸壁のシグナル強度の強い増強を注目すべきである。図２は、絶食（１８時間）ラットでの投与後２時間の冠状Ｔ₁-加重スピン-エコーイメージ(TR/TE=120/12ms)のシグナル強度に対する、経分に投与した。肝臓および腸壁のシグナル強度の強い増強を注目すべきである。図３は、絶食（１８時間）ラットでの投与後２時間の冠状Ｔ₁-加重スピン-エコーイメージ(TR/TE=120/12ms)のシグナル強度に対する、経口投与されたMnCl₂ （100μｍｏｌ/kg）+BaSO₄（30μｍｏｌ/kg）の効果を示す。BaSO₄は、３回、Mn Cl₂投与後０、３０および６０分に投与した。肝臓および腸壁のシグナル強度の強い増強を注目すべきである。図４は、絶食（２４時間）ラットでの投与後2.5時間の冠状Ｔ₁-加重スピン-エコーイメージ(TR/TE=120/12ms)のシグナル強度に対する、 +ソルビトール(2%)の効果を示す。結腸壁のシグナル強度の強い増強を注目すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者オデガルドスツェン，リブ―イングリッドノールウェーエヌ―2045 レイアーサンド，ヴェスレフィエレット 36 (72)発明者ファールヴィク，アンネ，キェルスティノールウェーエヌ―0379 オスロ，ノレファイエン 37シー

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒトまたはヒト以外の動物の胃腸管の機能的造影方法に用いられる経小腸投与可能なＭＲＩコントラスト媒体組成物の製造への、第二コントラスト剤と組み合わせた、生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩の使用。２．ヒトまたはヒト以外の動物の身体の機能造影方法において同時に、別個に、または後から投与されるＭＲＩコントラスト媒体組成物の製造への、生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩の、第二コントラスト剤と一緒の使用。３．上記第二コントラスト剤が、負のコントラスト効果を有する、請求項１または２に記載の使用。４．上記第二コントラスト剤が、造影中に実質的に腸内に保持される、請求項１〜３の何れかに記載の使用。５．上記マンガン含有コントラスト媒体組成物が、１０mMを超えるマンガン濃度を有する、請求項１〜４の何れかに記載の使用。６．上記マンガン含有コントラスト媒体組成物が、０．１mM〜１０mMのマンガン濃度を有する、請求項１〜４の何れかに記載の使用。７．上記第二コントラスト剤が、 (a)粒子状の強磁性または超常磁性材料； (b)重合体マトリックスに結合されたＧｄまたはＤｙイオン； (c)ガス、ガス含有剤またはガス充填粒子；および (d)不溶性バリウム化合物から選択される、請求項９〜１９の何れかに記載の使用。８．上記マンガン化合物が、マンガンがMn(II）として存在するキレートまたは塩である、先行する請求項の何れかに記載の使用。９．上記マンガン化合物が、塩化マンガン、アスコルビン酸マンガン、コウジ酸マンガン、サリチル酸マンガンまたはグルコン酸マンガンである、先行する請求項の何れかに記載の使用。１０．上記身体が、一つ以上の上記コントラスト媒体組成物の経小腸投与の前に少なくとも６時間の期間絶食させた、先行する請求項の何れかに記載の使用。１１．上記身体が、一つ以上の上記コントラスト媒体組成物を投与する前に少なくとも１０時間の期間絶食させた、請求項１０に記載の使用。１２．一つ以上の上記コントラスト媒体組成物が、有意量のＭｎ²⁺-キレート化単位を含有する親水性重合体を造影の時点で実質的に含まないヒトまたはヒト以外の動物の身体の胃腸管に、直腸内投与される、先行する請求項の何れかに記載の使用。１３．一つ以上の上記コントラスト媒体組成物が、胃腸管の膜を横切るマンガンの輸送を向上させることの可能な摂取促進剤を投与する前、その間または後で別個に投与される、先行する請求項の何れかに記載の使用。１４．一つ以上の上記コントラスト媒体組成物が、上記摂取促進剤との組み合わせ調製物として投与される、請求項１３に記載の使用。１５．上記摂取促進剤が、α-ヒドロキシケトン基を含有する生理的に許容される還元性化合物、α-および／またはβ-ヒドロキシまたはアミノ基を含有する生理的に許容される酸、ビタミンＤまたはこれらの混合物を含む、請求項１３または１４に記載の使用。１６．上記摂取促進剤が、アスコルビン酸、コウジ酸、グルコン酸およびサリチル酸から選択される、請求項１３〜１５の何れかに記載の使用。１７．上記摂取促進剤が、α-および／またはβ-アミノ酸を含む、請求項１３〜１５の何れかに記載の使用。１８．上記酸が、アラニン、グリシン、バリン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、システインおよびメチオニンから選択される、請求項１７に記載の使用。１９．マンガン：摂取促進剤のモル比が、1:0.2〜1:50である、請求項１３〜１８の何れかに記載の使用。２０．上記摂取促進剤が、全体としてまたは部分的にマンガンイオンの対イオンとして存在する、請求項１３〜１９の何れかに記載の使用。２１．上記造影方法が、２０秒未満の時間間隔で一連のイメージを生成可能である、先行する請求項の何れかに記載の使用。２２．上記造影方法が、スピンエコーまたはグラジエントエコー造影手法である、先行する請求項の何れかに記載の使用。２３．上記造影方法が、スパイラルＭＲ造影技術である、請求項１〜１９の何れかに記載の使用。２４．上記造影方法が、上記身体の胃、腸、肝臓、胆管または胆嚢のイメージを提供する、先行する請求項の何れかに記載の使用。２５．ヒトまたはヒト以外の動物の身体の胃腸管内に、(a)生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩を含む第一コントラスト剤を含む組成物の有効量を、(b)第二コントラスト剤と一緒に投与し、上記身体の胃腸管の機能イメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の造影方法。２６．生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩と、およびヒトまたはヒト以外の動物の胃腸管の機能造影方法において同時に、別々に、または後で投与される分離した第二コントラスト剤とを含む、ＭＲＩコントラスト剤キット。