JPH04506970A - 粒状造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 粒状造影剤 本発明は、磁気共鳴画像形成（ｌＩｌ？Ｉ）とその改良に関し、殊にＩＩＲＩに 使用するための造影剤、とりわけ造影剤を身体組織を通過することなく身体から 排出させることができる体腔、特に胃腸（ＧＩ）系のＩＩＲＩに使用する造影剤 に関する。

１１ＲＩは、今や立派に確立された医学的診断手段であって、少なくとも部分的 に軟質の組織間を識別しうる能力によって医師にとって特に興味深いものがあり 、これは潜在的に有害な電離放射線、例えば、慣用のラジオグラフィーにおける Ｘ線およびガンマ線に患者を曝すことを必要としないためである。

１１ＲＩは添加される造影剤を使用することな〈実施することもできるけれども 、画像が発生する磁気共鳴（ＭＲ）信号の原因となる核の核スピン平衡化（以下 、“画像核“−一般に身体体液および組織中の水分のプロトン−で表わす）に影 響を及ぼす物質を患者に投与することによって、画像コントラストを改良するこ とができることが分かってきた。

従って、近年になって、多くのこのような物質のｌ１ＲＩ造影剤としての使用が 示唆されるようになった。すなわち、例えば、１９７８年にＬａｕｔｅｒｂｕｒ は菖ＲＩ造影剤として、Ｍｎ（■）のような常磁性種の使用を提案している（Ｌ ａｕｔｅｒｂｕｒらによる”Ｅｌｅｃｔｒｏｎｓ　ｔｏ　Ｔｉ５ｓｕｅｓ−Ｆｒ ｏｎｔｉｅｒｓ　ｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ”　、Ｖｏ ｌｕｍｅ　１．　ｐ　７５２−７５９゜Ａｃａｄｅ＋ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｄｕ ｔｔｏｎら編、　ＮｅＷＹｏｒｋ、（１９７８年）参照）。さらに最近では、Ｓ ｃｈｒｉｎｇ　ＡＧは、ＥＰ−＾−７１５６４にジエチレントリアミン五酢酸の ガドリニウム（ＩＩＩ）のキレート化物のジメグルミン塩（ＧｄＤＴＰＡ−ｄｉ ｉｅｇｌｕ藤１ｎｅ）の使用を提案している。

Ｍｌ？Ｉは今まで主として中枢神経系画像形成に使用されてきたが、その方法は 外部排出体腔の画像形成、特に胃腸（ＧＩ）管の画像形成に大きな可能性を有し ている。然しなから、胃腸（ＧＩ）管の画像形成、すなわち実際には腹部の画像 形成のための技術としてのＭＩ？Ｉの開発は、一般に造影剤が存在しない場合に は、内部組織のコントラストが比較的貧弱である、腹部を画像化する特殊な課題 を有するために阻害されてきた。従って、このような体腔を画像化するのに好適 な改良されたＩＲＩ造影剤に対する一般的な要望が存在する。

種々の物質がＧＩ（胃腸管）系のための可能性あるＩＩＲＩ造影剤として、例え ば、常磁性化合物、パーフルオロケミカルスおよび磁気的に応答する粒子（すな わち、フェロ磁性、フェリ磁性または超常磁性の粒子）を含めて評価されてきた 。この点で、次の文献、ＷｅｓｂｅｙらによるＫａｒｎｍｅｓｓｅｒらによるＦ ｏｒｔｓｃｈｒ、　ＲＱｎｔｇｅｎｓｔｒ、１４７　：　５５０〜５５６（１９ ８７）、Ｃ１ａｕｓｓｅｎらによるＦｏｒｔｓｃｈｒ、ＲＱｎｔｇｅｎｓｔｒ。

照すべきである。

少なくとも二つの製品が、経口１１ＲＩ造影剤として一磁気的に応答する粒子の 懸濁液（ＬＱｎｎｅ＋５ａｒｋら、　（１９８９）上記参照）およびＧｄＤＴＰ Ａ−ジメグルミン（Ｃ１４ｕｓｓｅｎら、上記参照）の溶液が臨床上に試行され ている。

診断的見地からは、磁気的に応答する粒子および常磁性金属キレート化物、例え ば、ＧｄＤＴＰＡは、ＩＩＲ画像では完全に異なったコントラスト増強を生ずる 。すなわち、ＧｄＤＴＰＡは″ポジティブ造影剤、すなわち、その画像形成核の スピン−格子緩和時間（Ｔ＋）を短縮する効果は、それらが分布する身体部位に 対する画像強度の増加をもたらす。一方、磁気に応答する粒子は、“ネガティブ 造影剤であり、所謂画像形成核のスピン−スピン緩和時間（Ｔ２）を減少させる 効果が、Ｔ１減少効果より勝っていて、それらが分布する身体部位からの■信号 強度の減少をもたらすためである。

コントラスト増強の二つの方式は、事実、病的原因の構造に対して相補的であり 、ポジティブのｌ１ＲＩ造影剤はより明瞭な画像を与え、その他の異常な構造に 対してネガティブの造影剤は一層明瞭な画像を与える。実際に、ある例では、特 定の器官または組織でのコントラストを増強するためにポジティブおよびネガテ ィブの両方の造影剤を投与することが好都合である（　ＨｅＩｌｍｉｎｇｓｅｎ らによる＾ｃｔａ、　Ｒａｄｉｏｌ、ｏｇｉｃａ　３０　：　２９〜３３（１９ ８９）Ｆａｓｃ　１参照）。

また、これらの製品のコントラスト増強性は他の点で異なっている。すなわち、 一般的には、常磁性のポジティブ造影剤は、比較的接近した間隔で効果を有し造 影剤として有効であるためには、水分子に極めて接近する（分子レベルにおいて ）ことが必要である。磁気的に応答する粒子の形態であるネガティブ造影剤は、 より長いレンジで効果を有し、水分子または他の分子（ここで画像形成は’ＨＭ Ｉ？Ｉである）に近（接近する必要はない。

胃腸管では、水分は内容物から吸収され、従って常磁性物質のコントラスト効率 の低下を、特に消化管のより低い部分で生ずる。この問題は、腸内で水分の保持 を増強する化合物である滲透作用剤とＧｄＤＴＰＡを処方することによって対処 されてきた。すなわち、例えば、ＥＰ−Ａ−１２４７６６（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　 ＡＧ）およびＣ１ａｕｓｓｅｎら（上述）は、ＧｄＤＴＰＡの１．０ミリモル／ ｌおよびマンニトールの１５ｇ／／を含有する滲透作用を有する経口のポジティ ブＩＩ？Ｉ造影剤を患者に投与した研究結果を報告している。

然しなから、このような滲透作用性化合物の含有は患者に対して少なくともゆる やかに不快な副作用をひき起す（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ／　Ｃ１ａｕｓｓｅｎらの研 究では３２人の患者の中、１３人が鼓腸と下痢に悩まされた）が、ネガティブ造 影剤中へのこのような化合物の含有では腸内容物からの通常の水分吸収が明らか に問題を提起するようなこともなく、従って禁忌を示すものであるように思われ る。

然しなから、本発明者らは、驚くべきことに磁気的に応答する粒子（ＭＲＰ）と 生理学的に許容しつる滲透作用剤との処方は、ＭＲ造影剤を含有するＩＩＲＰの 診断的価値を著しく改良することを見出した。

従って、１つの態様として、本発明は磁気的に応答する粒子および生理学的に許 容しうる滲透作用剤を含有する造影剤を提供するものである。

本発明の造影剤における滲透作用剤は、任意の生理学的に許容しつる滲透作用を 有する物質であってよく、例えば、次のようなものである：無機塩（例えば硫酸 マグネシウム）；ポリオール、特に糖類または糖アルコール（Ｋｉｒｋ　０ｔｈ ｎｅｒ″Ｃｏｎｃｉｓｅ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅ＋ｓｉｃａ ｌＴｅｃｈｎｏＬｏｇｙ’ｐ　５５．　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、 Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）またはその生理学的に許容しうる塩または糖アミノアルコー ル（特にヘキシトール、例えば、マンニトールまたはソルビトール）：およびＸ 線造影剤、特にヨウ素化された水溶性Ｘ線造影剤（例えば、非イオン性、イオン 性モノマーおよびダイマー、例えば、イオヘキソール、シアトリシアートメグル ミンおよびメトリシアートナトリウム）である。一般に、このようなモノマーお よびダイマーは、その分子構造中に１または２個のトリヨードフェニル部分を有 している。

本発明の１ｉｌｌｌＩ造影剤において、Ｘ線造影剤を滲透作用剤として使用する 時、イオン性および非イオン性両方のＸ線造影剤に対して優れている。従って、 イオン性Ｘ線造影剤を用いると、より低い濃度を用いても同一の滲透圧効果を達 成することができる。然しなから、非イオン性剤は、その一般的により低い毒性 のために、ＧＩ（胃腸）系の潅流または擬似潅流を必要とする幼児または青年に 投与するための造影剤として非イオン性剤は特に好適である。非イオン性のもう １つの利点はそれらが胃の中で沈殿しないことである。

好適な非イオン性Ｘ線造影剤としては、例えば、メトリザミド（ＤＥ−＾−２０ ３１７２４参照）、イオパミドール（ＢＥ−Ａ−８３６３５５参照）、イオヘキ ソール（ＧＢ−Ａ−１５４８５９４参照）、イオトロラン（ＥＰ−＾−３３４２ ６参照）、イオデシモール（ＥＰ−＾−４９７４５参照）、イオパミド−ル（Ｅ Ｐ−八−１０８６３８参照）、イオグルコール（ＵＳ−＾−４３１４０５５）　 、イオグルコミド（ＢＥ−＾−８４６６５７参照）、イオグルニオ（ＤＥ−Ａ− ２４５６６８５参照）、イオグラミド（ＢＥ−Ａ〜８８２３０９参照）、イオン ブロール（ＥＰ−Ａ−２６２８１）　、イオベントール（ＥＰ−＾−１０５７５ ２参照）、イ“オブロミド（ＤＥ−Ａ−２９０９４３９参照）、イオサーコール （ＤＥ−＾−３４０７４７３参照）、イオンミド（ＤＥ−＾−３０００１２９２ 参照）、イオタスル（ＥＰ−八−２２０５６参照）、イオバソール（ＥＰ−Ａ− ８３９６４参照）およびイオキシラン（Ｗｏ　８７１００７５７参照）を挙げる ことができる。

Ｘ線造影剤がイオン性である場合は、勿論、対イオンは生理学的に許容されるべ きイオンであり、例えば、金属イオン、例えばナトリウムまたは有機カチオン、 例えばメグルミンのカチオンであるべきである。

本発明の造影剤に、特に好ましい滲透作用剤には、Ｘ線造影剤、例えば、イオヘ キソールおよびメトリシアート、特に非イオン性のＸ線造影剤および糖類、例え ば、マンニトールが包含される。

従って、本発明による有用な特定なイオン性Ｘ線造影剤は、３−アセチルアミノ −２，４−６−トリヨード安息香酸、３．５−ジアセトアミド−２，４，６−１ −リョード安息香酸、２．４．６−ドリヨードー３．５−ジプロピオンアミド− 安息香酸、３−アセチルアミノ−５−（（アセチルアミノ）メチル）−２，４， ６−１−リョード安息香酸、３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ ）−２，４，６−トリヨード安息香酸、５−アセトアミド−２，４，６−）−リ ョードーＮ−（（メチルカルバモイル）メチル）−イソフタルアミド酸、５−（ ２−メトキシアセトアミド）−２，４，６−トリヨードーＮ−Ｃ２−ヒドロキシ −１−（メチルカルバモイル）−エチル〕−イソフタルアミド酸、５−アセトア ミド−２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸、５−アセトア ミド−２，４，６−４リョードーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルア ミド酸、２−（［２，４，６−トリヨード−３〔（１−オキツブチル）−アミノ 〕フェニル〕メチル〕−ブタン酸、ベーター（３−アミノ−２，４，６−）リョ ードフェニル）−アルファーエチル−プロパン酸、３−エチル−３−ヒドロキシ −２，４，６−トリヨードフエニルーブロバン酸、３−［（（ジメチルアミノ） −メチルコアミノ）　−２，４，６−）リョードフェニループロバン酸（Ｃｈｅ ｌ、　Ｂｅｒ、　９３：　２３４７（１９６０）参照）、アルファーエチル−（ ２，４，６−）リョードー３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−フェニル） −プロパン酸、２−（２−（３−（アセチルアミノ’）　−２，４，６−トリヨ ードフェノキシ〕エトキシメチル〕ブタン酸、Ｎ−（３−アミノ−２，４，６− １−リョードベンゾイル）−Ｎ−フェニルーベーターアミノプロパン酸、３−ア セチル−〔（３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル）アミノ〕　−２− メチルプロパン酸、５−（（３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル）メ チルアミノコ−５−オキシベンクン酸、４−　〔エチル−［２，４，６−トリヨ ード−３−（メチルアミノ）−フェニル〕アミノ〕−４−オキソーブタン酸、３ ．３’−オキシビス〔２，１−エタンジイロキシー（１−オキソ−２，１−エタ ンジイル）イミノ〕ビスー２．４．６−ドリヨード安息香酸、４．７．１０．１ ３−テトラオキサヘキサデカン−１，１６−シオイルービス（３−カルボキシ− ２，４，６−トリヨードアニリド）　、５．５’−（アゼラオイルジイミノ）− ビス［２，４，６−）リョードー３−（アセチルアミノ）メチル−安息香酸〕、 ５．５’　−（アビドールジイミノ）ビス（２，４，６−１−リョードーＮ−メ チルーイソフタルアミド酸）、５．５’−（セバコイル−ジイミノ）−ビス（２ ，４，６−）−リョードーＮ−メチルイソフタルアミド酸）　、５．５−　［Ｎ 、Ｎ−ジアセチル−（４，９−ジオキシ−２，１１−ジヒドロキシ−１、１２− ドデカンジイル）ジイミノ〕ビス（２，４，６−）リョードーＮ−メチルーイソ フタルアミド酸）　、５．５’、５”−にトリロートリアセチルトリイミノ）ト リス（２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−イソフタルアミド酸）、４−ヒド ロキシ−３，５−ショート−アルファーフェニルベンゼンプロパン酸、３，５− ショート−４−オキソ−１（４Ｈ）　−ピリジン酢酸、■、４−ジヒドロー３， ５−ショート−１−メチル−４−オキソ−２，６−ビリシンジカルボン酸、５− ヨード−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジン酢酸およびＮ−（２−ヒドロキシエ チル）−２，４，６−１−リョードー５−〔２−、［２，４，６−ドリヨードー ３−（Ｎ−メチルアセタミド）−５−（メチルカルバモイル）ベンゾアミノコア セトアミド〕　−イソフタルアミド酸の生理学的に許容しうる塩ならびに文献、 例えば、Ｊ、　Ａｔ　Ｐｈａｒｍ、＾５ｓｏｃ、、　Ｓｅｔ　Ｅｄ。

鮭：　７２１（１９５３）、ＣＩＴ−Ａ−４８００７１，ｌＡＣ３ぴ：　３２１ ０（１９５６）、ＤＥ−＾−２２２９３６０、ＵＳ−＾−３４７６８０２、＾ｒ ｃｈ、　Ｐｈａｒｓ、（ｆｅｉｎｈｅｉｍ。

Ｇｅｒ）３０６　：　１１８３４（１９７３）、Ｊ、菖ｅｄ、Ｃｈｅｗ、　６　 ：　２４（１９６３）、６７２０９、ＤＥ−＾−２０５０２１７、ＤＥ−Ａ−２ ４０５６５２、Ｆａｒｍ　Ｅｄ、　Ｓｃｉ。

２８　：　９１２（１９７３）、Ｆａｒｖ　Ｅｄ、Ｓｃｉ、２８　：　９９６（ １９７３）、Ｊ、１ｌｅｄ。

ＳＥ−＾−３４４１６６、ＧＢ−Ａ−１３４６７９６、ＵＳ−Ａ−２５５１６９ ６、ＵＳ−Ａ−１９９３０３９、＾ｎｎ　４９４　：　２８４（１９３２）、　 Ｊ、Ｐｈａｒｔ　Ｓｏｃ、（Ｊａｐａｎ）５０　：　７２７（１，９３０）およ びＵＳ−Ａ−４００５１８８１，：提案されり他ノイオン性Ｘ線造影剤が包含さ れる。ここに引用したこれらの開示および全ての他の文献は参考として組み入れ られている。

Ｘ線造影剤は、Ｓｃｈｅｒ４ｎｇ／　Ｃ１ａｕｓｓｅｎらの研究で使用された慣 用の滲透作用剤、例えばマンニトールよりもずっと滲透作用剤として好ましく、 これはマンニトールで観察された副作用の鼓腸および下痢を低減するかまたは除 去するためである。

本発明の造影剤中の滲透作用剤の濃度は、広範囲に変えることができるのであっ て、例えば、滲透作用剤の化学的性質、ＩＩＩＲＰ（例えば、磁気粒子のサイズ ）の物理的および化学的性質、および造影剤中の他の成分、意図した投与方法お よび造影剤の投与に先立って希釈または分散される濃縮状態にある場合の予備投 与の希釈割合のような要因に依存する。造影剤のための滲透作用剤の適切な濃度 は、容易に造影剤その知られた物性または最低限の実験によって選定することが できる。然しなから、便宜的には、投与準備の整っている造影剤では、可溶性の ヨード化されたＸ線造影剤である滲透作用剤として、１０〜８００ミリモル／ｌ 、好ましくは、３０〜４００ミリモル／ｌ、例えば、２〜３７０、特に５〜３０ ０＋ｎ　Ｉ　／　ｍｌの濃度で滲透作用剤は存在させる。

また、本発明の造影剤は、ＩＩ）ＩＰを含有しており、１ｌＲＩにおいてはネガ ティブの造影剤としての用途に好適な１ｉＲＰについて多くの提案がなされてき た。

この点に関する文献は次の公報に見ることができる：ＵＳ−Ａ−４８６３７１５ （Ｊａｃｏｂｓｅｎ）、１０８５１０２７７２およびＷＯ８９１０３６７５（Ｓ ｃｈｒＱｄｅｒ）、ＵＳ−＾−４６７５１７３（Ｗｉｄｄｅｒ）、ＤＥ−Ａ−３ ４４３２５２（Ｇｒｉｅｓ）、ＵＳ−＾−４７７０１８３およびＷＯ８８１００ ０６０（Ｇｒｏｍａｎ）、ＬＯｎｎｅａ＋ａｒｋら（１９８９）上述、Ｌａｎｆ ａｄｏら（１９８７）上５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎ ａｎｃｅ　ｉｎ　Ｉｌｅｄｉｃｉｎｅ（Ｓ）ｌｌｉＭ）。

Ｌｏｎｄｏｎ　１９８５、ＥｄｅｌｍａｎらおよびＷｉｌｌｉａｗｓらＲａｄｉ ｏｌｏｇｙ（１９８７）、ＨａｌｓらおよびＬａｎ１ａｄｏらＳＭＲＭ、　Ｂｅ ｒｋｅＬｅｙ　１９８７、一般的に言えば、全てのこのような粒子を本発明の組 成物中に使用することができる。従ってこれらの粒子は、そのままかまたは非− 磁気的担体物質、例えば天然または合成のポリマー、例えば、セルロースまたは スルホン化したスチレンジビニル−ベンゼンコポリマー（例えば、Ｕｇｅｌｓｔ ａｄの１０８３１０３９２０参照）の粒子中または粒子上にコーティングされる か包み込まれてもよい。磁気的に応答する粒子は、フェロ磁性またはフェリ磁性 であってもよいしまたは超常磁性である程充分に小さくてもよ（、そして実際に は超常磁性粒子であることが一般に好ましい。

すなわち、本発明によって使用される磁気的に応答する粒子は（また、粒子がそ の放射能減衰放射によって検出されることを意図しない場合には非放射性が好ま しいが）、フェロ磁性またはフェリ磁性または超常磁性を示す任意の物質を有し ていてもよい。粒子は、便宜的には、磁気性金属または合金、例えば、純粋な鉄 であるがしかし特に磁気性化合物、例えば、フェライト、例えば、ガンマ酸化第 二鉄、マグネタイトまたはコバルト、ニッケルまたはマンガンフェライトのよう な粒子が好ましい。

例えば、Ｕｇｅｌｓｔａｄによる１０８３１０３９２０．５ｃｈｒＱｄｅｒによ るＷｏ　８３１０１７３８、Ｗｏ　８５１０２７７２およびＶｏ　８９１０３６ ７５．１１ｏ１ｄａｙによるＵＳ−＾−４４５２７７３、ＷｉｄｄｅｒによるＵ Ｓ−Ａ−４６７５１７３、ＧｒｏｍａｎによるＷｏ　８８１０００６０およびＵ Ｓ−Ａ−４７７０１８３、Ｍｅｕｚによる１０９０１０１２９５およびＬｅｗｔ ｓによるｆｏ　９０１０１８９９に記載されているような粒子または、例えば、 ＵＳＡ。

Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、　ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＡｄｖａｎｃｅｄ　Ｉｌ ａｇｎｅｔｉｃｓ　Ｉｎｃ。

から入手しうるＢｉｏｍａｇ　１１４２００、＾ＭＩ２６および１１４１２５の ような粒子は、特に本発明の組成物における使用には好適である。

画像の歪みを避けるためには、磁気的に応答する粒子の平均的な粒子サイズは約 ５ミクロン未満、好ましくは１ミクロン未満であることが好ましく、そして非− 磁気的担体物質の総体のサイズは、５０ミクロン未満、好ましくは２０ミクロン 未満、とりわけ０．０１〜５ミクロン、例えば０．１〜５ミクロンであることが 好ましい。一般に、磁気的に応答する粒子は、０．００２〜１ミクロン、好まし くは０．００５〜０．２ミクロンの範囲の平均粒子サイズを有する。

磁気的に応答する粒子が担体粒子によって担持される場合に、これらは生理学的 に許容することができ、少なくとも体腔が画像化される途中で、そして画像化さ れる時の環境で生物分解性でない物質の粒子であるのが好ましい。

勿論、本発明の組成物は滲透作用剤およびＩＩＲＰ以外の成分、例えば、慣用的 な医薬または動物薬の製剤助剤、例えば、湿潤剤、崩壊剤、結合剤、充填剤、安 定化剤、粘度増強剤、香味剤、着色剤、緩衝液、ｐＨ調整剤および液体の担持媒 質を含有する。

本発明の造影剤中に緩衝液を含有させるのは、特に好ましい。

本発明の造影剤中における粘度増強剤（例えば、天然、合成または半合成の高分 子量物質、例えば、ガムおよび多糖類、グアーガム、トラガント、メチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタ ンガム、アルギン酸塩、カオリン、マグネシウムアルミニウム珪酸塩およびベン トナイト）の含有は、とりわけ好ましい。粘度増強剤は、もし存在するとすれば 、組成物を所望の粘度にするに充分な濃度に高められるべきである。然しなから 、所望の粘度は、広い範囲にわたって、例えば、画像化されるべきＧＩ（胃腸） 管の区域によって変化させることができる。一般的に、２００〜５０００ｃｐｓ 、特に３００〜３０００ｃｐｓの粘度を有する組成物が好ましい；然しなから、 ある種の用途にずっとより高い粘度を有する組成物を、例えば、１５００００ｃ ｐｓまでまたはそれ以上に高くても使用することができる（粘度は、便宜的にＢ ｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を用いて２０℃で測定することができる）。

１つの特に好ましい態様として、本発明の造影剤は、不完全に加水された粘度増 強剤、例えば、乾燥混合物としてまたは粘度増強剤に遅延放出用コーティング、 例えばＥｕｄｒａｇｉｔ＠ポリマーのコーティングが付与されている懸濁液とし て含有するように処方されている。不完全に加水された粘度増強剤を含有するｌ ＩＩ’ｌＩ造影剤組成物は、１９８９年７月２１日出願の本発明者らの関連英国 特許出願、８９１６７８０、３の主題になっている。

ＭＲＰと腸壁（または造影剤が投与される他の体腔）との間の接触を改良するた めに、本発明の造影剤はまた、粘液性接着剤、例えば、ポリアクリル酸またはそ の誘導体、キサンタンガム等を含有してもよい。

本発明の造影剤は、直ちに使用できるかまたは使用前に希釈するように濃縮した 形態での生理学的に許容しうる水性担体媒質（例えば、懸濁液または分散液）中 で処方してもよい。濃縮した生成物は、投与に先立って例えば水またはジュース で容易に希釈することができる。あるいはまた、本発明の造影剤を、乾燥形態で 、例えば、使用する前に分散させる粉末、顆粒、ペレットまたは錠剤として処方 化してもよい。

本発明の造影剤は、胃腸管の画像形成そして特に十二指腸および腸管の画像形成 のためのＩＩＲＩ造影剤として、必要ならば、水性媒質に分散した後使用するの が特に好適である。このような目的のために造影剤は、経口的にまたは経腸的に 、または挿入したチューブを使用して経口または経腸で投与してもよい。然しな がら、上述したように造影剤は、勿論また他の外部排出体腔、例えば、膀胱、子 宮および膣の画像形成における使用にも好適である。

従って別の態様から見れば、本発明は、磁気共鳴画像形成に使用する造影剤の製 造のための生理学的に許容しつる滲透作用剤の使用を提供するものである。

さらに他の態様から見れば、本発明は、磁気共鳴画像形成に使用する造影剤の製 造のための磁気的に応答する粒子の使用を提供するものである。

なおさらなる別の態様から見れば、本発明は、ヒトまたはヒト以外の例えば哺乳 動物の被験体の磁気共鳴画像を形成する方法を提供するものであり、この方法に より磁気的に応答する粒子および滲透作用剤からなる造影剤を前記被験体の外部 排出体腔（例えば、胃腸管）に投与するのである。

またさらに別の態様から見れば、本発明は複数の磁気的に応答する粒子および、 それらと別個にパッケージ化した生理学的に許容しうる滲透作用剤からなる診断 用造影剤キットを提供するものである。

本発明の方法において、造影剤の用量は一般に、成人の患者で少なくとも３Ｑ＠ ｌ、さらに通常には２００〜１５００ｍｌ。

とりわけ３００　＝　１０００　ｍ　ｌになる。ここで磁気的に応答する粒子は 、一般的に０．Ｏ１〜１０ｑ／ｌの濃度、好ましくは０．０５〜３９　／　ｌ、 例えば、０．１〜３ｇ／！の濃度で含有される。

用量は分けて使用することができ、例えば、経口投与の場合、画像化の２０分前 に約２７．を摂取し、残余は患者が撮映機の前に位置する直前に摂取してもよい 。

本発明を次に実施例により説明するが、これらに限定されるものではない。

実施例　１ 経口投与のための懸濁液 磁気（性）粒子束　１０．　ｈ ヒドロキシエチルセルロース　１０．　Ｏｑメチルバラヒドロキシベンゾエート 　０．８ｇプロピルバラヒドロキシベンゾエート　０．２ｇエタノール　１０． ０９ マンニトール　１５．　Ｏ。

サッカリンナトリウム　１．ｈ オレンジエツセンス　０，３ｇ アプリコツトエツセンス　０．７９ 水　９５２．０９ ヒドロキシエチルセルロースを水中で撹拌しながら２時間分散させた。サッカリ ンナトリウム、マンニトールおよびエツセンス溶液およびエタノール中のメチル およびプロピルバラヒドロキシベンゾエートをゆっくりと添加した。磁気（性） 粒子を、激しく撹拌しながら溶液中に分散させた。懸濁液は、０．０５ｍ９　鉄 ／ｇを含有していた。

＊　磁気（性）粒子は０．８ミクロンの直径を有する親水性の単分散のポリマー 粒子にコーティングした磁性酸化鉄の＜　５Ｑｎｒａの小さい超常磁性結晶から なるものである。

鉄の含量は、約５重量％であり、そして粒子は上記の［１ｇｅｌｓｔａｄの方法 で製造した。

実施例　２ 軽騙投与のための懸濁液 メチルバラヒドロキシベンゾニー）　８５ｍｖプロビルバラヒドロキシベンゾエ ー）　１ｒｇメトリシアートナトリウム　１０ｇ メチルセルロース　２ｇ 磁気（性）粒子”　０．５ｇ 水　９０厘！ メチルおよびプロピルパラヒドロキシベンゾエートを９０℃で水中に溶解させた 。冷却後、メトリシアートナトリウム（ＵＳ−＾−３４７６８０２によって製造 ）とメチルセルロースを添加し、混合物を２時間撹拌した。磁気（性）粒子を、 混合物中に懸濁し、懸濁液を１００ｍ１！の管に充填した。

懸濁液は０．２冨９鉄／ｍｌを含有していた。

＊　磁気（性）粒子は、ＵＳＡ、　１ｌａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ。

Ｃａｍｂｒｉｄｇｅの＾ｄｖａｎｃｅｄ　Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ　Ｉｎｃ、から入 手しうるＢｉｏｍａｇ　Ｍ４２００超常磁性粒子であった。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年１月２０日

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．磁気的に応答する粒子および生理学的に許容しうる滲透作用剤からなる造影 剤。
2. ２．前記滲透作用剤が糖類、糖アルコール、糖アミノアルコールおよびヨウ素化 されたＸ線造影剤から選ばれる請求項１記載の造影剤。
3. ３．前記滲透作用剤としてＸ線造影剤を含有する請求項１〜２のいずれかに記載 の造影剤。
4. ４．前記滲透作用剤として糖類を含有する請求項１〜３のいずれかに記載の造影 剤。
5. ５．前記滲透作用剤が１０〜８００ミリモル／ｌの濃度で存在する請求項１〜４ のいずれかに記載の造影剤。
6. ６．前記磁気的に応答する粒子が生理学的に許容しうる非磁気性担体物質の粒子 によってコーティングされるかまたは粒子中または粒子上に包み込まれている請 求項１〜５のいずれかに記載の造影剤。
7. ７．超常磁性粒子を含有する請求項１〜６のいずれかに記載の造影剤。
8. ８．フェライト、ガンマ酸化第二鉄、マグネタイトおよびコバルト、ニッケルお よびマンガンのフェライトから選はれた磁気的に応答する物質の粒子を含有する 請求項１〜７のいずれかに記載の造影剤。
9. ９．前記磁気的に応答する粒子が５ミクロン未満の直径を有する請求項１〜８の いずれかに記載の造影剤。
10. １０．さらに生理学的に許容しうる粘度増強剤を含有する請求項１〜９のいずれ かに記載の造影剤。
11. １１．前記粘度増強剤が不完全に加水された形態にある請求項１０記載の造影剤 。
12. １２．磁気共鳴画像に使用するための請求項１〜１１のいずれか１つに記載の造 影剤の製造のための生理学的に許容しうる滲透作用剤の使用。
13. １３．磁気共鳴画像に使用する請求項１〜１１のいずれか１つに記載の造影剤の 製造のための磁気的に応答する粒子の使用。
14. １４．請求項１〜Ｈのいずれかに記載の造影剤をヒトまたはヒト以外の哺乳動物 の身体の外部排出体腔に投与し、そして前記身体の少なくとも一部分の磁気共鳴 画像を形成させることからなる、前記ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の生体の磁 気共鳴画像を形成する方法。
15. １５．複数の磁気的に応答する粒子およびそれと別個にパッケージ化された生理 学的に許容しうる滲透作用剤からなる診断用造影剤キット。