JP2001500870A

JP2001500870A - 方法

Info

Publication number: JP2001500870A
Application number: JP10514365A
Authority: JP
Inventors: ピーターソン，ゴラン; ゴルマン，クラエス; ジェイコブセン，アンネ; オデガルドスツェン，リブ―イングリッド; ファールヴィク，アンネ，キェルスティ
Original assignee: ニコムドイメージングエイエス
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-07-30
Publication date: 2001-01-23
Also published as: EP0930897A2; AU3776697A; CA2265856A1; CN1238698A; WO1998011921A2; GB9619759D0; WO1998011921A3

Abstract

(57)【要約】本発明は、MRIコントラスト媒体組成物の経小腸投与前６時間以上、好ましくは１０時間以上、さらに好ましくは１２時間以上の期間絶食させておいたヒトまたはヒト以外の動物の身体のイメージング方法で使用するための、経小腸、例えば経口または直腸投与可能なMRIコントラスト媒体組成物の製造への、Mn²⁺−キレート化単位の有意な量を含む親水性ポリマー成分が実質的にない、生理学上許容されるマンガン化合物またはその塩の使用を提供する。経口または直腸投与されたマンガンの摂取の診断上有効性なレベルを、この方法を用いて達成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】方法本発明は、磁気共鳴イメージング（MRI）における改良、およびそれ自身に関し、特に腹部のイメージングのためのコントラスト媒体の製造におけるマグネシウム化合物の使用に関する。 MRIは、今では医療診断の道具として十分に確立されている。患者を電離放射線に曝すことを要求せずに、高い品質のイメージを生成し、かつ軟質組織間を区別するというこの技術の能力が、この成功に寄与してきた。 MRIは追加のコントラスト媒体を使用することなく行うことができるのではあるが、イメージが生成される磁気共鳴（MR）シグナルの原因となる核（ここでは “イメージング核”−一般に体液や組織中の水のプロトンである）の核スピン再平衡に作用する物質を用いてイメージコントラストを増強させることができることが見出され、したがって、最近においては多くのこのような材料がMRIコントラスト剤として提案されている。コントラスト剤の使用で得られた増強コントラストは、特定の器官または組織のシグナルレベルを、その周りのレベルに比べて増加、または減少させることにより、この器官または組織をより明確に視覚化することを可能にする。標的部位のシグナルレベルをその周りのレベルに比べて上昇させるコントラスト剤を“正 ”のコントラストといい、一方そのシグナルレベルを周りに比べて低くするコントラスト剤を“負”のコントラスト剤という。一般に、胃腸（g.i.）管または実際は腹部のイメージングのための技術としてのMRIの発達が、特に、もともとの組織間相互のコントラストが比較的弱い腹部への問題により、および特に有効なコントラスト媒体の不在により阻害されてきた。 MRIコントラスト媒体として現在提案されている材料の大多数は、常磁性、超常磁性または強磁性種を含有するため、コントラスト効果を達成する。常磁性コントラスト剤は、正または負のMRIコントラスト剤である。磁気共鳴シグナル強度に対する常磁性物質の効果は、多くの要因に依存しており、その中で最も重要なものがイメージ部位での常磁性材料の濃度、常磁性物質そのものの性質、およびイメージング手順で用いられるパルス系列および磁界強度である。しかしながら、一般的に、常磁性コントラスト剤は、Ｔ₁減少効果が支配的である低い濃度では正のMRIコントラスト剤であり、Ｔ₂（またはＴ₂ ^*）減少効果が支配的である高い濃度では負のMRIコントラスト剤である。 MRIコントラスト剤としての使用について知られた生理学上許容される常磁性材料の例は、塩またはキレートの形態で都合良く用いることができるマンガンイオンである。しかしながら、マンガンは、コントラスト剤として静脈内投与する場合、臨床的投与量は催奇形性である。また、静脈内投与されると、マンガンは、心臓のカルシウムポンプ中のカルシウムの置換により、心臓の正常な機能を妨げることも知られている。心臓への直接的な影響を低減するために、マンガンの経口投与が提案されてきた。上方の胃腸管の血管新生の結果は、経口投与されて腸から血液に取り込まれた材料が、心臓を通過する前に肝臓を通過するということである。マンガンの場合、肝臓内の肝細胞による吸収は、心臓に到達するマンガンの心臓毒性レベルを予防する。したがって、このマンガンの肝細胞摂取は、経口投与されたマンガンが、肝イメージングMRコントラスト剤として用いることができることを導く。しかしながら、初期の動物研究において、マンガンを臨床的な関係投与量与えたときに、経口投与されたMnCl₂の腸壁を介しての診断上有効な摂取がなかったことが見出された。さらに、経口投与された、マンガン含有胃腸管MRコントラスト媒体、例えばマンガン／親水性ポリマー組成物Lumenhanceは、腸の含有物の他にはコントラスト増強を示さない。したがって、マンガンの診断上有効な、すなわちコントラスト的に有効な量の腸からの摂取を達成するために、積極的にマンガン摂取を促進する材料の使用が必要になることが考えられ、WO-A-96/05867は、腸のマンガンの不十分な摂取の問題に対する解決として、マンガンの胃腸管膜を横切った移動の増強を可能にする一以上の摂取プロモータを組合せたマンガンコントラスト剤の使用を提案した。このような摂取プロモータの例としては、アスコルビン酸およびこうじ酸が挙げられる。しかしながら、なおも、マンガンコントラスト剤を用いたMRイメージング、特に腹部、例えば肝および胃腸管イメージングのための改良された方法への要求がある。我々は、驚くことに、経口または直腸投与されたマンガンの摂取の診断上有効なレベルが、単にMn^2-−キレート化単位の有意な量を含む食物または親水性ポリマー成分が腸内で同時に存在しないことを確実にするだけで、例えば絶食期間の後に塩化マンガンを投与するだけで、達成することができることを見出した。“ 有意な量”とは、Mn²⁺−キレート化単位の量が、マンガン摂取に影響を及ぼすように十分に高いことを意味する。論理的考察に拘束されることを望むわけではないが、腸に存在する食物、および特に有意な量のMn²⁺−キレート化単位を含む親水性ポリマー成分を含有する食物成分が、マンガンイオンと強固な複合体を形成して、これによりマンガンの胃腸管の膜を横切った移動が妨害されると信じられている。したがって、一つの観点から見ると、本発明は、MRIコントラスト媒体組成物の経小腸投与前６時間以上、好ましくは１０時間以上、さらに好ましくは１２時間以上の期間絶食させておいたヒトまたはヒト以外の動物の身体のイメージング方法において使用するために、経小腸、例えば経口または直腸投与可能なMRIコントラスト媒体組成物の製造への、有意量のMn²⁺−キレート化単位を含む親水性ポリマー成分が実質的にない、生理学上許容されるマンガン化合物またはその塩の使用を提供する。絶食は、定められた期間内に、有意な量のMn²⁺−キレート化単位を含む親水性ポリマー成分、特に可溶性または繊維状の親水性ポリマーを含有するいかなる固体食物も消費しなかったことを意味する。なお、前記絶食期間中、水または砂糖含有液はとってもよい。本発明の特に好ましい態様において、マンガンコントラスト剤は、いかなる摂取プロモータ、例えばアスコルビン酸の実質的に不存在で投与される。別の態様において、本発明は、コントラスト媒体の直腸投与を用いて肝および下方部分の腸の増強されたイメージを得る方法を提供する。下方部分の腸の特別な血管新生により、直腸投与されたマンガンの一部が、肝を最初に通り抜けることなく、吸収後直接心臓へ移動する。しかしながら、我々は、驚くことに、下方部分の腸でのマンガンの有効な摂取が、極めて低い投与量の直腸投与されたマンガンを用いて達成でき、特に増強された肝および下方部分の腸のイメージが生じることを見出した。これは、下方部分の腸における腫瘍を検出する際の、例えば結腸直腸癌の診断に際して特に価値がある。したがって、さらなる観点から見ると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の胃腸管にイメージング時にMn²⁺−キレート化単位の有意な量を含む親水性ポリマー成分が実質的にない場合の該身体のイメージング方法で使用するための直腸投与可能なMRIコントラスト媒体組成物の製造への、Mn²⁺−キレート化単位の有意な量を含む親水性ポリマー成分が実質的にない、生理学上許容されるマンガン化合物またはその塩の使用を提供する。コントラスト媒体組成物は、６時間以上、好ましくは１０時間以上、さらに好ましくは１２時間以上の期間絶食させておいたヒトまたはヒト以外の動物の身体に投与されるのが都合良い。しかしながら、直腸投与されたマンガンの最大摂取は、予備洗浄によって、これにより有意量のMn²⁺−キレート化単位を含む親水性ポリマー成分を実質的になくすことにより達成することができる。望まれない親水性ポリマー成分が腸から除かれるとすぐに、腸内のマンガン摂取が起こり、イメージを生成することができる。直腸投与は、コントラスト媒体を腸の選択された領域に投与することを可能にする、直腸挿入管を介して行うことができる。マンガン化合物は、便利には、コントラスト媒体組成物中に、０．３ｍＭ以上の濃度で存在してもよいし、あるいは少なくとも３００μｍｏｌのマンガンを含有する投与単位形態で存在してもよい。マンガン化合物は、経口投与のためには胃腸液で可溶であることが好ましいが、例えば、キレートまたは塩であってもよく、または異なる塩および／またはキレートの混合物であってもよい。Mn（II）が高い磁気モーメントを有し、これによりMRコントラスト剤としてより有効であるので、マンガンがMn（III）よりむしろMn（II）として存在する金属キレートおよび塩が特に好ましい。本発明に係る使用に特に好適なマンガン化合物の例としては、塩化マンガン、アスコルビン酸マンガンおよびこうじ酸マンガンが挙げられる。マンガン化合物は、便利には、一以上の摂取プロモータ、例えばWO-A-96/0586 7に記載されたものと、組合せ用いることができる。この点において、コントラスト媒体組成物は、摂取プロモータと組み合わせた処方として投与してもよいし、または摂取プロモータの投与前、投与中または投与後続けて、別途投与してもよい。あるいは、マンガン化合物はこのような摂取プロモータが実質的にない状態で投与される。好適な摂取プロモータとしては、α−ヒドロキシケトン基（-CH(OH)-CO-）を有する還元性化合物、α−および／またはβ−ヒドロキシまたはアミノ基を有する酸、ビタミンＤおよびそれらの混合物が挙げられる。腸による通常のマンガン摂取はMn（III）よりむしろMn（II）を好む傾向があるため、摂取プロモータの還元性の性質は重要である。ここで、“α−および／またはβ−ヒドロキシまたはアミノ基を有する酸”という表現は、オルトヒドロキシまたはオルトアミノ基を有する芳香族酸を含めることが意図される。好ましい摂取プロモータとしては、還元性の化合物がヘテロ環構造中に酸素原子をさらに有するものが挙げられる。 MnCl₂単独の経口投与と比べて、胃腸管において、マンガンの摂取を約５倍に増加させることが見出されたアスコルビン酸が特に好ましい。さらに、アスコルビン酸（ビタミンＣ）は安価で、容易に入手でき、また身体により特に十分に許容される。経口投与されたときには、マンガンの金属的な味をマスクする役割も果たし、これによりコントラスト媒体の味が改良される。こうじ酸もまた、摂取プロモータとして好ましい。摂取プロモータとして特に有効であることが見出された酸の例としては、カルボン酸、例えばグルコン酸およびサリチル酸が挙げられる。α−およびβ−アミノ酸、特にα−アミノ酸、例えばアラニン、グリシン、バリン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、システインおよびメチオニン、特にアルギニン、リジンおよびアスパラギン酸もまた、摂取プロモータとして有用であることが見出された。マンガン：摂取プロモータのモル比は、便利には、１：０．２〜１：５０、例えば１：１〜１：２０、特に１：１〜１：１０、より好ましくは１：１〜１：８、さらに好ましくは１：１〜１：６、とりわけ１：２〜１：６、特に好ましくは約１：５である。あるいは、マンガン：摂取プロモータのモル比は、１：１．５〜１：５、例えば１：１．５〜１：４、特に１：２〜１：４、とりわけ１：２〜１：３、特に好ましくは約１：２であってもよい。所望されるならば、摂取プロモータは、全体的に、または部分的にマンガンイオンに対するカウンターイオンとして存在してもよい。したがって、ある態様において、本発明に係る使用のためのマンガン化合物は、α−ヒドロキシケトン基を有する還元性の化合物のマンガン塩、またはα−および／またはβ−ヒドロキシまたはアミノ基を有する酸のマンガン塩、例えばアスコルビン酸マンガン（II ）またはサリチル酸マンガンを含有する。上述のように、常磁性材料、例えばマンガンイオンは、イメージング部位でのイオン濃度、イメージング手順で用いられる磁界強度など含む多くの要因に依存して、正または負の何れものMRIコントラスト剤としても作用することができる。胃腸管内で得られたマンガンイオン濃度に依存して、例えばそこでシグナル抑制または増強効果を創り出すことができる。このようにして、マンガン濃度を変動させることで、“二重コントラスト効果”およびマージン定義を達成することができる。広範囲のマンガン濃度が、本発明の範囲に包含されるものと見なされるが、一般に二つの好ましい濃度範囲があり、一つは胃と周りの筋肉組織との間で強い負のコントラストを得ることを可能にするもの、およびもう一つは強い正のコントラストを提供するものである。負のコントラストのために、マンガン濃度は、便利には、１０ｍＭより大きい、好ましくは１０ｍＭ〜５０ｍＭの範囲にある。正のコントラストのために、マンガン濃度は、０．１ｍＭ〜１０ｍＭ、好ましくは１ｍＭ〜６ｍＭの範囲にあることが都合良い。コントラスト媒体を用いて二重コントラスト効果を得るときに、コントラスト剤の無い腸のポケットから得られるイメージアーチファクトを回避するために、コントラスト媒体に、有意量のMn²⁺−キレート化単位を含む親水性ポリマー成分以外の粘度増強剤および／または浸透活性剤を組み込むことが望ましい。好適な粘度増強剤および浸透活性剤の例は、WO-A-91/01147およびWO-A-91/01148に記載されている。コントラスト媒体組成物はまた、第二コントラスト剤、好ましくは消化管内に保持され、負のコントラスト効果を示すものと組み合わせて用いることができる。その結果、腹部の視覚化および周りの明確化を可能にする二重のコントラスト効果が特に向上することになる。これに関して、コントラスト媒体は、第二コントラスト剤との組み合わせ調製物として投与することができる。あるいは、マンガン含有コントラスト媒体の投与の前、その間、またはその後で別個に投与することができる。従って、もう一つの観点から見ると、本発明は、MRIコントラスト媒体組成物を腸管内に投与する前に少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１０時間、より好ましくは少なくとも１２時間の間絶食したヒトまたはヒト以外の動物の造影方法において、同時に、別個にまたは後から投与される上記組成物の製造への、消化管内で負のコントラスト効果を有する第二コントラスト剤一緒に、有意量の Mn⁺²−キレート化単位を含有する親水性重合体を実質的に含まない生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩の使用を提供する。存在するマンガン濃度に依存して、マンガン含有コントラスト剤は正または負のコントラスト剤の何れかとして作用することができる。一般的に、本発明に係る使用に考慮される濃度において、マンガン含有コントラスト剤は、正のコントラスト剤として作用するであろう。従って，第二コントラスト剤は好都合には負のコントラスト剤であり、腸管内投与に適する何れの負のMRIコントラスト剤であってもよい。好都合には、第二コントラスト剤は有意量のMn⁺²−キレート化単位を実質的に含まない。本発明の方法により使用される負MRIコントラスト剤の例としては、公知の超常磁性および常磁性種、例えばAdvanced MagneticsからのAMI227，SINEREM、および例えば、遊離の、または非磁性マトリックス材料に封入または結合された磁性イオン酸化物、例えば商品名LUMIREM（Guerbet SA）およびABDOSCAN（Nycomed Imaging AS）で入手可能な磁性重合体粒子を挙げられる。本発明の方法により使用される第二コントラスト剤の他の例は、重合体粒子に結合されたGdおよびDyイオン、例えば商品名GADOLITE（ガドリニウムアルミナ珪酸塩経口用懸濁液）でPharmacyclics社から入手可能な材料が挙げられる。さらなる例としては、不溶性バリウム化合物、例えば硫酸バリウムのような磁化性剤、および消化管のＸ線調査に普通に用いられる他の剤、例えばバリウム粥またはバリウム注腸剤が挙げられる。マグネシウムは胃腸管内にも存在するので、消化管内での負コントラスト効果を達成するのに必要な第二コントラスト剤の量は、著しく低くてよく、例えばマンガンの不存在下に必要な量の1/10〜1/2であってよい。二重コントラスト効果を達成するために本発明に係るマンガン組成物を使用する際には、有意量のMn²⁺-キレート化単位を含有する親水性重合体成分以外の粘度1-昇剤（その完全な粘度上昇効果をコントラスト媒体投与後にのみ達成する）を、コントラスト媒体中に含めることが特に好ましい。従って、コントラスト媒体は、造影しようとする部位に向かって通過するとき、またはその間に所望の粘度を生じさせながら、比較的に許容しうる形態で摂取することができる。本発明に係る使用に好適な負コントラスト剤の他の例としては、ガス、ガス発生剤またはガス充填粒子が挙げられる。従って、第二コントラスト剤は、経口投与後にガス、例えばCO₂またはN₂を放出することが可能なガス発生剤を含むことができる。好ましいガス発生剤は、胃内で胃液との接触に際しCO₂またはN₂を放出することが可能なものである。あるいは、ガスの遅延放出が望ましいならば、これは、胃液との接触に際して溶解しないコーティングを、ガス発生剤に施すことによって達成できる。本発明に係る使用に好適なガス発生剤の例としては、MnCO₃、Na₂CO₃およびNaHCO₃ が挙げられる。本発明の好ましい態様において、コントラスト剤の直腸内投与を、低部胃腸管の通気と組み合わせて、特に増強した二重コントラスト効果を得ることができる。通気は、好都合には、マンガンコントラスト剤の投与と同時にまたはこれに続いて、ガス、例えばCO₂またはN₂を低部結腸内に吹き込むことにより達成できる。このようにして、低部結腸のバルク(bulk)がガスで充填され、マンガンコントラスト剤が、消化管の壁を被覆する。得られるMRイメージにおいて結腸のバルクは黒くされ、消化管壁および肝臓はハイライト化される。腹部、特に胃腸管の造影において遭遇する問題の一つは、MRシグナル強度が、造影される領域の物理的運動のために変化する傾向を有することである。この問題は、ある程度までは、速い造影手法を用いることによって克服できる。20秒未満の時間間隔でイメージの生成が可能である（すなわち、ただ一回の「息止め」 (breath hold)の間に造影を可能にする）技術は、本発明の方法に係る使用のために好ましい。特に適する技術としては、スピンエコー手法（TR=80-150ms，TE= 10-14ms）および 80−90°）が挙げられる。グラジエントエコー手法は、好ましくはスポイルされるべきである。本発明に用いられるコントラスト剤組成物は、必要ならば水性媒質に分散させた後で、腹部、特に胃、腸、肝臓、胆管および胆嚢の造影のために特に適している。このような目的で、コントラスト媒体は経口的に、直腸内に、または胃チューブを介して、胃腸管内に投与することができる。本発明の方法は、腹部、特に肝臓の高品質3Dイメージを生じさせることができる。本方法はまた、消化管壁の構造を示す鮮明なイメージを提供する際に特に価値が高く、従って消化管壁の全ての異常の検出を可能にする。従って別の観点からみると、本発明は、腸内投与の前に少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１０時間、より好ましくは少なくとも１２時間絶食させたヒトまたはヒト以外の動物、好ましくは哺乳動物の身体に、有意量のMn⁺²-キレート化単位を含有する親水性重合体を実質的に含まない生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩を投与し、上記身体の一部のイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物、好ましくは哺乳動物の身体の磁気共鳴イメージを生じさせる方法を提供する。もう一つの観点からみると、本発明は、腸内投与の前に少なくとも６時眼、好ましくは少なくとも１０時間、より好ましくは少なくとも１２時間絶食させたヒトまたはヒト以外の動物、好ましくは哺乳動物の身体に、(a)有意量のMn⁺²-キレート化単位を含有する親水性重合体成分を実質的に含まない生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩を含む第一コントラスト剤を含む組成物の有効量を、(b)第二コントラスト剤、好ましくは上記第一コントラスト剤とともに胃腸管内で負のコントラスト効果を達成可能なものと一緒に投与し、上記身体の一部、例えば消化管、肝臓または腹部全体のイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物、好ましくは哺乳動物の身体の磁気共鳴イメージを生じさせる方法を提供する。このような方法は、好都合には、造影される身体の一部にわたり一連のイメージを生じさせ、結果として3Dイメージを生成させるために使用することができる。本発明に用いられるコントラスト媒体組成物は、他の成分、例えば湿潤剤、緩衝剤、崩壊剤、結合剤、充填剤、矯味矯臭剤等の従来の製剤処方助剤、および滅菌水、水／エタノール等の液体担体を含むことができる。経口投与のためには、組成物のpHは、好ましくは酸性範囲、例えば２〜７にあり、存在する任意の吸収促進剤は、それ自体でこのpHを有する組成物を生成させるのに役立つが、緩衝剤またはpH調節剤を使用してもよい。コントラスト媒体は従来の製剤投与形態、例えばタブレット、カプセル、粉末、溶液、分散液、シロップ、坐剤などに処方することができる。コントラスト剤の好ましい投与量は、多数のファクター、例えば投与経路、被検者の年齢、体重および種、および存在する場合は用いられる特定の吸収促進剤に応じて変化する。好都合には、マンガンの投与量は、通常推奨される毎日のマンガン投与量の2〜400倍、例えば5〜500μｍｏｌ/kg体重、好ましくは5〜150μ ｍｏｌ/kg体重、特に好ましくは10〜100μｍｏｌ/kq体重であるが、吸収促進剤の投与量は、存在する場合には、５μｍｏｌ〜１mmol/kg、好ましくは25μｍｏｌ〜0.5mmol/kg体重の範囲にあってよい。本発明の態様を、例として、また添付の図面を参照して、更に説明する。図１は、非絶食および絶食（１８時間）ラットでの投与後２時間のラット肝臓における縦Ｔ₁-加重スピンエコーイメージ（TR/TE=57/13ms）のシグナル強度に対する、経口投与されたMnCl₂（100μｍｏｌ/kg）の効果を示す。図２は、非絶食健康ボランティアでの投与後４時間のヒト肝臓における縦Ｔ₁- 加重グラジエント-エコーイメージ(TR/TE=52.5/4.8ms、フリップ角度=80°)のシグナル強度に対する、経口投与されたMnCl₂(25μｍｏｌ/k g)の効果を示す。図３は、絶食（１２時間）健康ボランティアでの投与後４時間のヒト肝臓における縦Ｔ₁-加重グラジエント-エコーイメージ（TR/TE=52.5/4.8ms、フリップ角度=80°）のシグナル強度に対する、経口投与されたMnCl₂（２５μｍｏｌ/kg）の効果を示す。図４は、絶食（２４時間）ラットでの投与後２¹/₂時間における冠状Ｔ₁-加重スピンエコーイメージ(TR/TE=120/12ms)のシグナル強度に対Fe/kg)の効果を示す。結腸壁のシグナル強度の強い増強が注目される。図５は、絶食（１２時間）ラットでの投与後のラット肝臓におけるＴ₁-加重スピンエコーイメージ(TR/TE=57/13ms)のシグナル強度に対する、経口投与されたM nCl₂(200μｍｏｌ/kg)の効果（アニリンをともに投与しない場合と、投与した場合の両方）を示す。シグナル増強は、対応するコントロールと比較したシグナル：ノイズ比の％増加として表される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者オデガルドスツェン，リブ―イングリッドノールウェーエヌ―2045 レイアーサンド，ヴェスレフィエレット 36 (72)発明者ファールヴィク，アンネ，キェルスティノールウェーエヌ―0379 オスロ，ノレファイエン 37シー

Claims

【特許請求の範囲】１． MRIコントラスト媒体組成物の経小腸投与前６時間以上の期間絶食させておいたヒトまたはヒト以外の動物の身体のイメージング方法における経小腸投与可能なMRIコントラスト媒体組成物の製造へのMn²⁺−キレート化単位の有意な量を含む親水性ポリマー成分が実質的にない、生理学上許容されるマンガン化合物またはその塩の使用。２．ヒトまたはヒト以外の動物の身体の胃腸管に、イメージング時にMn²⁺−キレート化単位の有意な量を含む親水性ポリマー成分が実質的にない場合の該身体のイメージング方法で使用するための直腸投与可能なMRIコントラスト媒体組成物の製造への、Mn²⁺−キレート化単位の有意な量を含む親水性ポリマー成分が実質的にない、生理学上許容されるマンガン化合物またはその塩の使用。３．上記身体は、上記組成物の投与前６時間以上の期間絶食させたことを特徴とする請求項２に記載の使用。４．上記身体は、上記組成物の投与前１０時間以上の期間絶食させたことを特徴とする請求項２に記載の使用。５．上記コントラスト媒体組成物が、１０ｍＭを超えるマンガン濃度を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の使用。６．上記コントラスト媒体組成物が、０．１ｍＭ〜１０ｍＭのマンガン濃度を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の使用。７．上記マンガン化合物が、マンガンがMn（II）として存在するキレートまたは塩であることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の使用。８．上記マンガン化合物が、塩化マンガン、アスコルビン酸マンガンまたはこうじ酸マンガンであることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載の使用。９．上記コントラスト媒体組成物が、第二コントラスト剤および／または胃腸管の膜を横切るマンガンの輸送を向上させることの可能な吸収促進剤を投与する前、その間または後で別個に投与される、上記請求項の何れかに記載の使用。１０．上記コントラスト媒体組成物が、上記第二コントラスト剤および／または上記吸収促進剤との組み合わせ調製物として投与される、請求項９に記載の使用。１１． MRIコントラスト媒体組成物を腸管内に投与する前に少なくとも６時間絶食したヒトまたはヒト以外の動物の造影方法において、同時に、別個にまたは後で投与される上記組成物の製造への、消化管内で負のコントラスト効果を有する第二コントラスト剤および／または吸収促進剤と一緒の、有意量のMn⁺²−キレート化単位を含有する親水性重合体を実質的に含まない生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩の使用。１２．上記吸収促進剤が、α‐ヒドロキシケトン基を含有する生理的に許容される還元性化合物、α‐および／またはβ‐ヒドロキシまたはアミノ基を含有する生理的に許容される酸、ビタミンＤまたはこれらの混合物を含む、請求項９〜１１の何れかに記載の使用。１３．上記吸収促進剤が、アスコルビン酸、コージ酸、グルコン酸およびサリチル酸から選択される、請求項９〜１２の何れかに記載の使用。１４．上記吸収促進剤が、α‐および／またはβ‐アミノ酸を含む、請求項９〜１２の何れかに記載の使用。１５．上記酸が、アラニン、グリシン、バリン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、システインおよびメチオニンから選択される、請求項１４に記載の使用。１６．マンガン対吸収促進剤の比が、1:0.2〜1:50である、請求項９〜１５の何れかに記載の使用。１７．上記吸収促進剤が、全体としてまたは部分的にマンガンイオンの対イオンとして存在する、請求項１０〜１５の何れかに記載の使用。１８．上記第二コントラスト剤が、負のコントラスト効果を有する、請求項９〜１７の何れかに記載の使用。１９．上記第二コントラスト剤が、有意量のMn⁺²−キレート化単位を含有する親水性重合体を実質的に含まない、請求項９〜１８の何れかに記載の使用。２０．上記第二コントラスト剤が、 (a)粒子状の強磁性または超常磁性材料； (b)重合体マトリックスに結合されたＧｄまたはＤｙイオン； (c)ガス、ガス含有剤またはガス充填粒子；および (d)不溶性バリウム化合物から選択される、請求項９〜１９の何れかに記載の使用。２１．上記造影方法が、２０秒未満の時間間隔で一連のイメージを生成可能である、上記請求項の何れかに記載の使用。２２．上記造影方法が、スピンエコーまたはグラジエントエコー造影手法である、上記請求項の何れかに記載の使用。２３．上記造影方法が、上記身体の胃、腸、肝臓、胆管または胆嚢のイメージを提供する、上記請求項の何れかに記載の使用。２４．上記造影方法が、上記身体の腹部全体の一連のイメージを提供する、請求項１〜２２の何れかに記載の使用。２５．腸管内に投与する前に少なくとも６時間絶食したヒトまたはヒト以外の動物の身体の胃腸管内に、有意量のMn⁺²−キレート化単位を含有する親水性重合体を実質的に含まない生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩を投与し、上記身体の一部のイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の造影方法。２６．腸管内に投与する前に少なくとも６時間絶食したヒトまたはヒト以外の動物の身体の胃腸管内に、(a)有意量のMn⁺²−キレート化単位を含有する親水性重合体を実質的に含まない生理的に許容されるマンガン化合物またはその塩を含む第一コントラスト剤を含む組成物の有効量を、(b)第二コントラスト剤と一緒に投与し、上記身体の一部のイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の造影方法。