JP2962521B2 - 造影剤組成物 - Google Patents
造影剤組成物Info
- Publication number
- JP2962521B2 JP2962521B2 JP2510853A JP51085390A JP2962521B2 JP 2962521 B2 JP2962521 B2 JP 2962521B2 JP 2510853 A JP2510853 A JP 2510853A JP 51085390 A JP51085390 A JP 51085390A JP 2962521 B2 JP2962521 B2 JP 2962521B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- viscosity
- composition
- composition according
- particles
- contrast agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1887—Agglomerates, clusters, i.e. more than one (super)(para)magnetic microparticle or nanoparticle are aggregated or entrapped in the same maxtrix
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1803—Semi-solid preparations, e.g. ointments, gels, hydrogels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
- A61K49/1857—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. PLGA
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、磁気共鳴画像（MRI）形成とその改良に関
し、詳細には造影剤を身体組織を通過しないで身体から
排出させることができる胃腸系または他の体腔の画像形
成用のMRI造影剤として使用するための、またはその製
造における組成物に関する。
し、詳細には造影剤を身体組織を通過しないで身体から
排出させることができる胃腸系または他の体腔の画像形
成用のMRI造影剤として使用するための、またはその製
造における組成物に関する。
MRIは今や医療診断手段として充分に定着している。
高品質の画像を形成させ、患者を電離放射線に暴露させ
る必要もなく柔らかな組織間を識別する技術の能力はこ
の成功にあずかるところが大きい。MRIは、添加された
造影剤を使用しないで実施することもできるけれども、
画像が発生する磁気共鳴（MR）信号の原因となる核の核
スピン再平衡化（以下、“画像形成核”−一般に体液お
よび組織中の水分のプロトン−で表わす）に影響を及ぼ
す物質が、画像コントラストを増強するのに使用するこ
とができることが見出され、最近、多くのこのような物
質がMRI造影剤として示唆されるようになった。
高品質の画像を形成させ、患者を電離放射線に暴露させ
る必要もなく柔らかな組織間を識別する技術の能力はこ
の成功にあずかるところが大きい。MRIは、添加された
造影剤を使用しないで実施することもできるけれども、
画像が発生する磁気共鳴（MR）信号の原因となる核の核
スピン再平衡化（以下、“画像形成核”−一般に体液お
よび組織中の水分のプロトン−で表わす）に影響を及ぼ
す物質が、画像コントラストを増強するのに使用するこ
とができることが見出され、最近、多くのこのような物
質がMRI造影剤として示唆されるようになった。
MRIは、今まで主として中枢神経系画像形成に使用さ
れてきたが、その方法は外部排出体腔の画像形成特に胃
腸（GI）管の画像形成に大きな可能性を有している。然
しながら、胃腸（GI）管の画像形成すなわち、実際には
腹部の画像形成のための技術としてのMRIの開発は、一
般に自然の内部組織のコントラストが比較的貧弱な腹部
を画像形成するという特殊な課題および（たとえMRIが
添加された造影剤を使用しないで実施できるとしても）
特に有効な造影剤がなかったことによって阻害されてき
た。特に、改良された管内造影剤に対する要望が存在す
る。（VinocurによるDiagnostic Imaging,1986年４月,p
70参照）。
れてきたが、その方法は外部排出体腔の画像形成特に胃
腸（GI）管の画像形成に大きな可能性を有している。然
しながら、胃腸（GI）管の画像形成すなわち、実際には
腹部の画像形成のための技術としてのMRIの開発は、一
般に自然の内部組織のコントラストが比較的貧弱な腹部
を画像形成するという特殊な課題および（たとえMRIが
添加された造影剤を使用しないで実施できるとしても）
特に有効な造影剤がなかったことによって阻害されてき
た。特に、改良された管内造影剤に対する要望が存在す
る。（VinocurによるDiagnostic Imaging,1986年４月,p
70参照）。
胃腸管画像形成の問題の原因となる１つの重要な要因
は、他の身体器官と異なり、腸部分が輪形であるためMR
信号の強度が著しく変動し、そして腸の内容物の変化、
不均一に詰まった輪形の腸部分、ガスポケットの存在、
水分の吸収と分泌などのために予測できない変動をする
ことである。また、更にMR画像を形成するのに比較的長
時間を必要とする上、画像化される領域が物理的に動く
ためこれまでの方法では不適当である。また、心臓およ
び呼吸系の運動は同一周期内で起るけれども、これらの
運動は周期的であり、心臓および呼吸系のゲートで制限
をうけるために補償されるかもしれない。然しながら、
腸の運動は予測できるものではなく、従って満足すべき
MR画像の形成には問題が生ずるのである。
は、他の身体器官と異なり、腸部分が輪形であるためMR
信号の強度が著しく変動し、そして腸の内容物の変化、
不均一に詰まった輪形の腸部分、ガスポケットの存在、
水分の吸収と分泌などのために予測できない変動をする
ことである。また、更にMR画像を形成するのに比較的長
時間を必要とする上、画像化される領域が物理的に動く
ためこれまでの方法では不適当である。また、心臓およ
び呼吸系の運動は同一周期内で起るけれども、これらの
運動は周期的であり、心臓および呼吸系のゲートで制限
をうけるために補償されるかもしれない。然しながら、
腸の運動は予測できるものではなく、従って満足すべき
MR画像の形成には問題が生ずるのである。
いくつかのMRI造影剤が胃腸管の画像形成のために提
案されている。（Tilingら,Parikkら,Listinskyらおよ
びChenらによる,Society of Magnetic Resonance in Me
dicine（SMRM）,San Francisco（1988年）,Abstracts p
686,520,525および733参照）。
案されている。（Tilingら,Parikkら,Listinskyらおよ
びChenらによる,Society of Magnetic Resonance in Me
dicine（SMRM）,San Francisco（1988年）,Abstracts p
686,520,525および733参照）。
１つの提案は、画像形成核のスピン−格子緩和時間
（T1）を短縮し、その結果それらが分布している身体組
織における画像強度の増加をもたらす常磁性物質である
“ポジティブ”の造影剤を使用することである。このよ
うなポジティブの造影剤はガドリニウムDTPAであり、胃
腸管のMRIにおけるその使用は、KornmesserらによるFor
tschr.Rntgenstr,147:550〜556（1987）およびTiling
らの上記文献で論じられている。
（T1）を短縮し、その結果それらが分布している身体組
織における画像強度の増加をもたらす常磁性物質である
“ポジティブ”の造影剤を使用することである。このよ
うなポジティブの造影剤はガドリニウムDTPAであり、胃
腸管のMRIにおけるその使用は、KornmesserらによるFor
tschr.Rntgenstr,147:550〜556（1987）およびTiling
らの上記文献で論じられている。
ポジティブの造影剤を使用することにより、固体と液
体の腸の内容物からの信号強度を増加させてある程度、
腸のMR画像を増強し、腸の部分が隣接した身体組織から
より容易に識別できるようになる。然しながら、この信
号強度の増加は、二重のペナルティーを払うことにな
る。これはガスの充満した区域で信号が増強されず、そ
のため画像内に黒色部を目立たせ、そして腸の区域また
は内容物の高い信号強度の動きが画像中の仮像（ゴース
ト）産生の問題を生ずるためである。
体の腸の内容物からの信号強度を増加させてある程度、
腸のMR画像を増強し、腸の部分が隣接した身体組織から
より容易に識別できるようになる。然しながら、この信
号強度の増加は、二重のペナルティーを払うことにな
る。これはガスの充満した区域で信号が増強されず、そ
のため画像内に黒色部を目立たせ、そして腸の区域また
は内容物の高い信号強度の動きが画像中の仮像（ゴース
ト）産生の問題を生ずるためである。
また、胃腸管のMR画像のためのネガティブの造影剤の
使用も提案されてきた。これらのネガティブの造影剤
は、どのT1減少効果より優れている画像核のスピン−ス
ピン緩和時間（T2）を減少させる物質を含有し、結果と
してそれらが分布する身体部位からのMR信号強度の減少
をもたらす。一般に、ネガティブ造影剤は、フェロ磁
性、フェリ磁性または超常磁性の粒子を含有する。
使用も提案されてきた。これらのネガティブの造影剤
は、どのT1減少効果より優れている画像核のスピン−ス
ピン緩和時間（T2）を減少させる物質を含有し、結果と
してそれらが分布する身体部位からのMR信号強度の減少
をもたらす。一般に、ネガティブ造影剤は、フェロ磁
性、フェリ磁性または超常磁性の粒子を含有する。
本発明は、特にフェロ磁性、フェリ磁性または超常磁
性（以下、磁気的に応答する粒子と称する）を有する粒
子を含有する造影剤に関するものである。
性（以下、磁気的に応答する粒子と称する）を有する粒
子を含有する造影剤に関するものである。
一般に種々の異なるネガティブ造影剤が、MR画像形成
に使用するために提案されてきた。例えば、WO 85/4330
（Jacobsen）、WO 85/02772およびWO 89/03675（Schr
der）、US−Ａ−4675173（Widder）、DE−Ａ−3443252
（Gries）、US−Ａ−4770183（Groman）、Ｌnnemark
らによるActa Radiolagica 30:193〜196（1989）Fasc
2、LaniadoらによるFortschr.Rntgenstr.147:325〜33
2（1987）、WidderらによるAJR−148:399〜404（198
7）、Mendonca Diasらおよび01ssonらによるSMRM,Londo
n,1985、EdelmenらおよびWilliamらによるRadiology 16
1（Ｐ）:314（1986）、HahnらによるSMRM,Montreal,198
6,Book of Abstracts 1537〜1538、HahnらによるRadiol
ogy 164:37（1987）、ＬnnemarkらによるActa Radiol
ogica 29:599（1988）およびWidderによるAJR 149:839
（1987）およびその中に引用された文献を参照。
に使用するために提案されてきた。例えば、WO 85/4330
（Jacobsen）、WO 85/02772およびWO 89/03675（Schr
der）、US−Ａ−4675173（Widder）、DE−Ａ−3443252
（Gries）、US−Ａ−4770183（Groman）、Ｌnnemark
らによるActa Radiolagica 30:193〜196（1989）Fasc
2、LaniadoらによるFortschr.Rntgenstr.147:325〜33
2（1987）、WidderらによるAJR−148:399〜404（198
7）、Mendonca Diasらおよび01ssonらによるSMRM,Londo
n,1985、EdelmenらおよびWilliamらによるRadiology 16
1（Ｐ）:314（1986）、HahnらによるSMRM,Montreal,198
6,Book of Abstracts 1537〜1538、HahnらによるRadiol
ogy 164:37（1987）、ＬnnemarkらによるActa Radiol
ogica 29:599（1988）およびWidderによるAJR 149:839
（1987）およびその中に引用された文献を参照。
然しながら、ネガティブの造影剤を使用する胃腸管の
MR画像形成は、腸のぜん動が部分的にまたは完全に抑止
されている（ＬnnemarkらのActa Radilogica 29:599
（1988）を参照）麻酔動物ではかなり成功裡に実施され
たが、人間での画像形成は依然として課題を残してい
る。すなわち、通常、輪形の腸部分における造影剤の満
足すべき分布を得ることは困難であり、画像区域全体に
必要な造影効果を生ずるのに十分な磁気的に応答する粒
子の濃度を用いると、ある領域で磁気的に応答する粒子
の局部的な濃度が十分に高くなって、“金属による人為
的産物（像）”に類似した画像の歪みを生ずるようにな
る。病的原因による構造と間違えられるかも知れないこ
のような人為的産物の像は極めて望ましくないものであ
って、このような画像における造影剤の最も重要な機能
は体腔、例えば身体中に造影剤と異常な構造を有する輪
形の腸部分、特に腹部の間での信頼しうる識別を可能に
することである。このようないかなる不確定さも、方法
の診断的価値をひどく減少させるのである。
MR画像形成は、腸のぜん動が部分的にまたは完全に抑止
されている（ＬnnemarkらのActa Radilogica 29:599
（1988）を参照）麻酔動物ではかなり成功裡に実施され
たが、人間での画像形成は依然として課題を残してい
る。すなわち、通常、輪形の腸部分における造影剤の満
足すべき分布を得ることは困難であり、画像区域全体に
必要な造影効果を生ずるのに十分な磁気的に応答する粒
子の濃度を用いると、ある領域で磁気的に応答する粒子
の局部的な濃度が十分に高くなって、“金属による人為
的産物（像）”に類似した画像の歪みを生ずるようにな
る。病的原因による構造と間違えられるかも知れないこ
のような人為的産物の像は極めて望ましくないものであ
って、このような画像における造影剤の最も重要な機能
は体腔、例えば身体中に造影剤と異常な構造を有する輪
形の腸部分、特に腹部の間での信頼しうる識別を可能に
することである。このようないかなる不確定さも、方法
の診断的価値をひどく減少させるのである。
結局、磁気に応答する粒子は、画像造影に極めて有効
であれけれども、一方、若干の研究者は、ネガティブ造
影剤が腹部の画像形成において（例えば、Laniadoらの
上記文献参照）ポジティブ造影剤よりほとんど価値がな
いかまたは比較的少ない価値しか有していないと結論し
ている。
であれけれども、一方、若干の研究者は、ネガティブ造
影剤が腹部の画像形成において（例えば、Laniadoらの
上記文献参照）ポジティブ造影剤よりほとんど価値がな
いかまたは比較的少ない価値しか有していないと結論し
ている。
然しながら、本発明者は、今回、驚くべきことに、外
部排出体腔、例えば膀胱、子宮、特に胃腸管の画像形成
に好適なネガティブな造影剤が、造影剤の投与後にのみ
その完全な粘度増強効果を発揮する粘度増強剤を混入す
ることにより形成することができることを見出した。
部排出体腔、例えば膀胱、子宮、特に胃腸管の画像形成
に好適なネガティブな造影剤が、造影剤の投与後にのみ
その完全な粘度増強効果を発揮する粘度増強剤を混入す
ることにより形成することができることを見出した。
従って、本発明の１つの態様において、磁気的に応答
する粒子および生理学的に許容しうる、不完全に加水さ
れた投与用粘度強度剤からなる造影剤を提供するもので
ある。
する粒子および生理学的に許容しうる、不完全に加水さ
れた投与用粘度強度剤からなる造影剤を提供するもので
ある。
不完全に加水するとは、粘度強度剤が水性媒質例え
ば、水または体液、例えば胃液にさらされると組成物の
粘度を増加しうる形態にあることを意味する。
ば、水または体液、例えば胃液にさらされると組成物の
粘度を増加しうる形態にあることを意味する。
本発明の組成物を用いる体腔、例えば輪形の腸部分の
識別は、MR画像の強度の低いまたは強度のない領域を同
定して行うものである。これを行うために腸区域（また
は他の体腔）をネガティブの造影剤で満たし、そして造
影剤中に粘度増強剤または増量剤を含有させることによ
って腸の内容物の容量と容積を増加さるべきである。然
しながら、大容量の非常に粘稠な懸濁液またはゲルの摂
取または注入は、患者にとって困難であるかまたは不可
能であり、またすぐに使用する形態での極めて粘稠な造
影剤の調製は困難である。これらの問題は、粘度増強剤
で造影をその最高粘度にまで上がるかまたは摂取が不快
な粘度レベルにまで上がる前に投与することができる、
本発明による組成物の使用によって克服されるのであ
る。
識別は、MR画像の強度の低いまたは強度のない領域を同
定して行うものである。これを行うために腸区域（また
は他の体腔）をネガティブの造影剤で満たし、そして造
影剤中に粘度増強剤または増量剤を含有させることによ
って腸の内容物の容量と容積を増加さるべきである。然
しながら、大容量の非常に粘稠な懸濁液またはゲルの摂
取または注入は、患者にとって困難であるかまたは不可
能であり、またすぐに使用する形態での極めて粘稠な造
影剤の調製は困難である。これらの問題は、粘度増強剤
で造影をその最高粘度にまで上がるかまたは摂取が不快
な粘度レベルにまで上がる前に投与することができる、
本発明による組成物の使用によって克服されるのであ
る。
従って、特に好ましい１つの態様においては、本発明
の組成物は単に微粉状混合物、例えば粉末または粒状
の、磁気的に応答する粒子および粘度増強剤からなる混
合物から構成されている。
の組成物は単に微粉状混合物、例えば粉末または粒状
の、磁気的に応答する粒子および粘度増強剤からなる混
合物から構成されている。
この混合物は、投与、例えば、摂取または注入する前
に水性媒質、例えば、水、ジュースなどに簡単に分散さ
せることができる。水性媒質中に分散させると、媒質の
粘度は、粘度増強剤が加水するにつれて増加する。従っ
て、液体組成物が最高粘度に達する前に投与することが
できる。
に水性媒質、例えば、水、ジュースなどに簡単に分散さ
せることができる。水性媒質中に分散させると、媒質の
粘度は、粘度増強剤が加水するにつれて増加する。従っ
て、液体組成物が最高粘度に達する前に投与することが
できる。
このようにして、最終の最高粘度が患者の摂取する能
力を超えているかまたはチューブまたはカテーテルで注
入することが不可能な程高い組成物も投与することがで
きるので、これは重要なことである。
力を超えているかまたはチューブまたはカテーテルで注
入することが不可能な程高い組成物も投与することがで
きるので、これは重要なことである。
別の態様においては、本発明の組成物における粘度増
強剤のいくらか、またはすべては遅延放出用コーティン
グ、例えば、DarmstadtのＲhm GmbHからEUDRAGITの商
品名で入手できる物質を用いて施すことができる。これ
は投与後、粘度増強剤のみが放出され、その放出は、例
えば胃の中または腸通過の際に起る。すなわち、胃に直
接続く胃腸管の画像形成のためには、胃の中で溶け出る
酸に可溶性のコーティングで粘度増強剤を被覆すること
が適切であるかもしれない。
強剤のいくらか、またはすべては遅延放出用コーティン
グ、例えば、DarmstadtのＲhm GmbHからEUDRAGITの商
品名で入手できる物質を用いて施すことができる。これ
は投与後、粘度増強剤のみが放出され、その放出は、例
えば胃の中または腸通過の際に起る。すなわち、胃に直
接続く胃腸管の画像形成のためには、胃の中で溶け出る
酸に可溶性のコーティングで粘度増強剤を被覆すること
が適切であるかもしれない。
腸管への入口でのみ粘度増強剤が放出されるこのよう
なコーティングおよび胃液耐性のコーティングは医薬製
剤分野において良く知られている。
なコーティングおよび胃液耐性のコーティングは医薬製
剤分野において良く知られている。
また、この別の態様において、本発明の組成物は微粉
の形態であってもよいが、さらに便宜的には、生理学的
に許容しうる担体の液体、例えば遅延された放出のコー
ティングが安定である、すなわち、溶解しない水性液体
中の分散液または懸濁液の形態であってもよい。
の形態であってもよいが、さらに便宜的には、生理学的
に許容しうる担体の液体、例えば遅延された放出のコー
ティングが安定である、すなわち、溶解しない水性液体
中の分散液または懸濁液の形態であってもよい。
本発明の組成物を使用すると、造影剤は、画像化され
る部位、例えば腸部においてまたは腸部への通過の間で
所望の粘度にすることができる。
る部位、例えば腸部においてまたは腸部への通過の間で
所望の粘度にすることができる。
従って、例えば、本発明による組成物を使用すると、
患者は経口的な造影剤に通常必要な投与量、例えば300
〜1000mlの造影剤を摂取することができ、一方、造影剤
はまだ呑み込むのに充分な低い粘度であり、そしてさら
に造影剤が胃腸管を通過する所要時間によって画像が形
成する前に最高粘度または所望粘度に到達させることが
可能である。造影剤内で達成される粘度は、画像化され
るべき胃腸管の部分における磁気的に応答する粒子の一
様な分布を確実にし、従ってその部分の画像形成を効果
的にする。
患者は経口的な造影剤に通常必要な投与量、例えば300
〜1000mlの造影剤を摂取することができ、一方、造影剤
はまだ呑み込むのに充分な低い粘度であり、そしてさら
に造影剤が胃腸管を通過する所要時間によって画像が形
成する前に最高粘度または所望粘度に到達させることが
可能である。造影剤内で達成される粘度は、画像化され
るべき胃腸管の部分における磁気的に応答する粒子の一
様な分布を確実にし、従ってその部分の画像形成を効果
的にする。
特に高い粘度を生ずることのできる組成物の場合に
は、生成する粘度は、腸部分を造影剤が通過するのを遅
延させるのに役立ち、この通過の遅延は、所望により例
えば、通過が通常極めて迅速である十二指腸のような部
位に、造影剤を保持するの使用することができる。
は、生成する粘度は、腸部分を造影剤が通過するのを遅
延させるのに役立ち、この通過の遅延は、所望により例
えば、通過が通常極めて迅速である十二指腸のような部
位に、造影剤を保持するの使用することができる。
本発明の組成物中の粘度増強剤は、画像化されるべき
体腔の条件で高い粘度レベルを保持しうる物質であるべ
きであり、従って、特に組成物が経口的摂取を意図する
場合、非生物分解性の物質であるのが好ましい。粘度増
強剤は、便宜的には水性媒質に可溶性で粘稠な溶液を生
ずる物質であってよい。このような物質の例としては、
天然、半合成ゴムおよび多糖類、例えば、グアーガム、
トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガ
ム、アルギン酸塩および適用しうる場合には、生理学に
許容しうる塩が包含される。このような物質の多くは、
食品工業における濃厚化剤として知られている。
体腔の条件で高い粘度レベルを保持しうる物質であるべ
きであり、従って、特に組成物が経口的摂取を意図する
場合、非生物分解性の物質であるのが好ましい。粘度増
強剤は、便宜的には水性媒質に可溶性で粘稠な溶液を生
ずる物質であってよい。このような物質の例としては、
天然、半合成ゴムおよび多糖類、例えば、グアーガム、
トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガ
ム、アルギン酸塩および適用しうる場合には、生理学に
許容しうる塩が包含される。このような物質の多くは、
食品工業における濃厚化剤として知られている。
別の粘度増強剤には、水性媒質中で膨潤して粘稠な分
散液を生ずる不溶性物質がある。このような膨潤しうる
粘度増強剤の典型的な例としては、粘土、例えば、カオ
リンおよび関連鉱物質の例えば、マグネシウムアルミニ
ウム珪酸塩、ベントナイト等を挙げることができる。ま
た、可溶性および不溶性の粘度増強剤の混合物をも勿論
使用することができる。
散液を生ずる不溶性物質がある。このような膨潤しうる
粘度増強剤の典型的な例としては、粘土、例えば、カオ
リンおよび関連鉱物質の例えば、マグネシウムアルミニ
ウム珪酸塩、ベントナイト等を挙げることができる。ま
た、可溶性および不溶性の粘度増強剤の混合物をも勿論
使用することができる。
また、便秘の治療に使用されるような増量剤、例え
ば、麩、オオバコおよびメチルセルロースは、胃腸管に
投与するための本発明による組成物の粘度増強剤とし
て、または他の粘度増強剤と組み合わせて使用すること
ができる。
ば、麩、オオバコおよびメチルセルロースは、胃腸管に
投与するための本発明による組成物の粘度増強剤とし
て、または他の粘度増強剤と組み合わせて使用すること
ができる。
本発明の組成物中の粘度増強剤が粒子状の形態であ
り、そして特に水−膨潤性の粘度増強剤である場合に
は、造影剤の粘度増加の速度は、勿論、大いに粒子サイ
ズに依存する。良く知られているように、より小さい粒
子はより大きい粒子に比較的より速く加水反応する。
り、そして特に水−膨潤性の粘度増強剤である場合に
は、造影剤の粘度増加の速度は、勿論、大いに粒子サイ
ズに依存する。良く知られているように、より小さい粒
子はより大きい粒子に比較的より速く加水反応する。
従って、本発明の組成物中の粘度増強剤の濃度、物理
的形態および化学的性質は、便宜的には、造影剤の最終
用途に合わせて、粘度の増加を充分に遅くして、組成物
を比較的に低い粘度形態で投与することができ、しかも
造影剤を含有する体腔の画像化が起こる時、所望の粘度
レベルにしかも十分に早く確実に到達させることができ
る。勿論、異なる体腔または異なる胃腸管の区域にとっ
て造影剤の最適な粘度が異なることは理解できるであろ
う。すなわち、結腸に対しては、比較的高い粘度レベル
で、そして食道に対しては比較的高い粘度レベルで有利
に使用することができる。粘度増強剤の加水後、本発明
の組成物は一般に200〜5000cpsの粘度、特に300〜4000c
psの粘度を有するが、ある用途に対してはより大きく、
例えば150,000cpsまでまたはもっと高くてもよい。
的形態および化学的性質は、便宜的には、造影剤の最終
用途に合わせて、粘度の増加を充分に遅くして、組成物
を比較的に低い粘度形態で投与することができ、しかも
造影剤を含有する体腔の画像化が起こる時、所望の粘度
レベルにしかも十分に早く確実に到達させることができ
る。勿論、異なる体腔または異なる胃腸管の区域にとっ
て造影剤の最適な粘度が異なることは理解できるであろ
う。すなわち、結腸に対しては、比較的高い粘度レベル
で、そして食道に対しては比較的高い粘度レベルで有利
に使用することができる。粘度増強剤の加水後、本発明
の組成物は一般に200〜5000cpsの粘度、特に300〜4000c
psの粘度を有するが、ある用途に対してはより大きく、
例えば150,000cpsまでまたはもっと高くてもよい。
一般に、組成物が投与する前、水またはジュースまた
は他の水性媒質と混合する微粉状形態である場合、粘度
増強剤は水性媒質と接触した後、投与のために許容され
る最高の粘度に15秒〜60分の間で、好ましくは１〜30
分、とりわけ好ましくは２〜10分間で到達するようなも
のであるべきである。
は他の水性媒質と混合する微粉状形態である場合、粘度
増強剤は水性媒質と接触した後、投与のために許容され
る最高の粘度に15秒〜60分の間で、好ましくは１〜30
分、とりわけ好ましくは２〜10分間で到達するようなも
のであるべきである。
造影剤を大量で、例えば500mlまたはそれ以上で摂取
するかまたは注入しなければならない時、またはそれが
狭いチューブを通してまたは呑み込みに問題のある患者
に投与しなければならない時、造影剤は、造影剤の全量
が投与できるようにあまり粘稠に、あまり急激にならな
いのが特に好ましい。
するかまたは注入しなければならない時、またはそれが
狭いチューブを通してまたは呑み込みに問題のある患者
に投与しなければならない時、造影剤は、造影剤の全量
が投与できるようにあまり粘稠に、あまり急激にならな
いのが特に好ましい。
従って、本発明の組成物中における粘度増強剤の含量
および性質は、便宜的には、少なくとも15秒、好ましく
は少なくとも２分、そして特に好ましくは５分間で、続
いて造影剤と混合（または混合が必要ではない場合には
投与）したものが1000cps未満、好ましくは700cps未
満、さらに好ましくは300cps未満、とりわけ好ましくは
200cps未満の粘度を有すべきであり、そしてやがて、例
えば、15〜60分間以内に、または任意の遅延放出コーテ
ィングの溶解時に、所望の体腔の画像形成のために造影
剤の粘度は適切なレベルに増加していくようになってい
る。すなわち、例えば、増強剤の粘度は、少なくとも50
0cps、好ましくは少なくとも1000cps、特に少なくとも2
000cps、例えば600〜500cps、好ましくは1500〜4000cps
に増加してもよい。上述したように、より高粘度でも例
えば150000cps以上またはそれ以上に高くてもある種の
体腔または胃腸管区域の画像形成のためには好ましいか
もしれない。
および性質は、便宜的には、少なくとも15秒、好ましく
は少なくとも２分、そして特に好ましくは５分間で、続
いて造影剤と混合（または混合が必要ではない場合には
投与）したものが1000cps未満、好ましくは700cps未
満、さらに好ましくは300cps未満、とりわけ好ましくは
200cps未満の粘度を有すべきであり、そしてやがて、例
えば、15〜60分間以内に、または任意の遅延放出コーテ
ィングの溶解時に、所望の体腔の画像形成のために造影
剤の粘度は適切なレベルに増加していくようになってい
る。すなわち、例えば、増強剤の粘度は、少なくとも50
0cps、好ましくは少なくとも1000cps、特に少なくとも2
000cps、例えば600〜500cps、好ましくは1500〜4000cps
に増加してもよい。上述したように、より高粘度でも例
えば150000cps以上またはそれ以上に高くてもある種の
体腔または胃腸管区域の画像形成のためには好ましいか
もしれない。
混合する前、その間中またはその後の本発明の組成物
の粘度は、便宜的にBrookfield粘度計を用いて20℃で測
定することができる。
の粘度は、便宜的にBrookfield粘度計を用いて20℃で測
定することができる。
本発明の組成物における粘度増強剤の絶対濃度は、従
って組成物がすぐ投与することができる液体の形態であ
るかどうか、そして使用される個々の造影剤の化学的性
質、さらに投与する前に水または他の水性媒質に分散を
予定される場合にはその希釈割合に明らかに左右され
る。
って組成物がすぐ投与することができる液体の形態であ
るかどうか、そして使用される個々の造影剤の化学的性
質、さらに投与する前に水または他の水性媒質に分散を
予定される場合にはその希釈割合に明らかに左右され
る。
然しながら、それは造影剤の良く知られた物性、また
は最低限の通常の実験に基づいて選択してもよい。然し
ながら、一般に粘度増強剤は、便宜的には本発明の組成
物の重量で１〜99.5重量％、とりわけ８〜98重量％から
構成される。
は最低限の通常の実験に基づいて選択してもよい。然し
ながら、一般に粘度増強剤は、便宜的には本発明の組成
物の重量で１〜99.5重量％、とりわけ８〜98重量％から
構成される。
また、本発明の組成物は、磁気的に応答する粒子、成
分が実際のネガチブのMRI造影（コントラスト）の原因
になる粒子を包含している。
分が実際のネガチブのMRI造影（コントラスト）の原因
になる粒子を包含している。
上述したように、磁気的に応答する粒子の多くの形態
は、MRI造影剤としての使用が提案されてきたが、一般
的に言えば、全てのこのような粒子は本発明の組成物に
おいて使用することができる。従って、粒子は、そのま
まであるかまたは非−磁気的単体物質、例えば、天然ま
たは合成のポリマー、例えばセルロースまたはスルホン
化したスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー（例えば
UgelstadのWO 86/03920を参照）の粒子中または粒子上
にコーティングされるか包み込まれてもよい。磁気的に
応答する粒子は、フェロ磁性またはフェリ磁性であって
もよいしまたは超常磁性である程充分に小さくてもよ
く、そして実際に超常磁性粒子であるのが一般的に好ま
しい。
は、MRI造影剤としての使用が提案されてきたが、一般
的に言えば、全てのこのような粒子は本発明の組成物に
おいて使用することができる。従って、粒子は、そのま
まであるかまたは非−磁気的単体物質、例えば、天然ま
たは合成のポリマー、例えばセルロースまたはスルホン
化したスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー（例えば
UgelstadのWO 86/03920を参照）の粒子中または粒子上
にコーティングされるか包み込まれてもよい。磁気的に
応答する粒子は、フェロ磁性またはフェリ磁性であって
もよいしまたは超常磁性である程充分に小さくてもよ
く、そして実際に超常磁性粒子であるのが一般的に好ま
しい。
すなわち、本発明によって使用される磁気的に応答す
る粒子は（また、粒子がその放射能減衰放射によって検
出されることを意図しなければ非放射性が好ましいが）
フェロ磁性、フェリ磁性または超常磁性を示す任意の物
質を有していてもよい。粒子は、便宜的には、磁気的金
属または合金、例えば、純粋な鉄であるがしかし特に磁
気性化合物、例えば、フェライト、例えばマグネタイ
ト、ガンマ酸化第二鉄、およびコバルト、ニッケルまた
はマンガンフェライトのような粒子であってもよい。
る粒子は（また、粒子がその放射能減衰放射によって検
出されることを意図しなければ非放射性が好ましいが）
フェロ磁性、フェリ磁性または超常磁性を示す任意の物
質を有していてもよい。粒子は、便宜的には、磁気的金
属または合金、例えば、純粋な鉄であるがしかし特に磁
気性化合物、例えば、フェライト、例えばマグネタイ
ト、ガンマ酸化第二鉄、およびコバルト、ニッケルまた
はマンガンフェライトのような粒子であってもよい。
例えば、UgelstadによるWO 83/03920、Schrderによ
るWO 83/01738、WO 85/02772およびWO 89/03675、Molda
yによるUS−Ａ−4452773、WidderによるUS−Ａ−467517
3およびGromanによるWO 88/00060およびUSA−4770183に
記載されているような粒子または、例えば、USA,Massac
husetts,CambridgeのAdvanced Magnetics inc.から入手
しうるBiomag M4200のような粒子は、特に本発明の組成
物の使用には好適である。
るWO 83/01738、WO 85/02772およびWO 89/03675、Molda
yによるUS−Ａ−4452773、WidderによるUS−Ａ−467517
3およびGromanによるWO 88/00060およびUSA−4770183に
記載されているような粒子または、例えば、USA,Massac
husetts,CambridgeのAdvanced Magnetics inc.から入手
しうるBiomag M4200のような粒子は、特に本発明の組成
物の使用には好適である。
画像の歪みを避けるためには、磁気的に応答する粒子
の平均粒子サイズは約５ミクロン未満、好ましくは１ミ
クロン未満であることが好ましく、そして非−磁気的担
体物質の総体サイズは、50ミクロン未満、好ましくは20
ミクロン未満、とりわけ0.1〜５ミクロンであるのが好
ましい。一般に磁気的に応答する粒子は、0.002〜１ミ
クロン、好ましくは0.005〜0.2ミクロンの範囲に平均粒
子サイズを有する。
の平均粒子サイズは約５ミクロン未満、好ましくは１ミ
クロン未満であることが好ましく、そして非−磁気的担
体物質の総体サイズは、50ミクロン未満、好ましくは20
ミクロン未満、とりわけ0.1〜５ミクロンであるのが好
ましい。一般に磁気的に応答する粒子は、0.002〜１ミ
クロン、好ましくは0.005〜0.2ミクロンの範囲に平均粒
子サイズを有する。
磁気的に応答する粒子が担体粒子によって担持される
場合に、これらは生理学的に許容することができ、少な
くとも体腔が画像化される途中で、そして画像化される
時の環境で生物分解性でない物質の粒子であるのが好ま
しい。
場合に、これらは生理学的に許容することができ、少な
くとも体腔が画像化される途中で、そして画像化される
時の環境で生物分解性でない物質の粒子であるのが好ま
しい。
勿論、本発明の組成物は、粘度増強剤および磁気粒子
以外の成分、例えば慣用の医薬調剤助剤、例えば湿潤
剤、崩壊剤、結合剤、充填剤、滲透作用剤、香味料およ
び組成物が乾燥形態でない場合は液体の担持媒質を含有
する。然しながら、磁気的に応答する粒子と体腔の壁、
例えば胃腸管壁と接触を改良するためには、組成物は、
また粘液性接着剤、例えばポリアクリル酸まなはその誘
導体、キサンタンガム等を含有してもよい。
以外の成分、例えば慣用の医薬調剤助剤、例えば湿潤
剤、崩壊剤、結合剤、充填剤、滲透作用剤、香味料およ
び組成物が乾燥形態でない場合は液体の担持媒質を含有
する。然しながら、磁気的に応答する粒子と体腔の壁、
例えば胃腸管壁と接触を改良するためには、組成物は、
また粘液性接着剤、例えばポリアクリル酸まなはその誘
導体、キサンタンガム等を含有してもよい。
本発明の組成物は、胃腸管の画像形成および特に十二
指腸および腸管の画像形成のためのMRI造影剤として、
必要ならば、水性媒質に分散した後使用するのが特に好
適である。このような目的のために、造影剤は、経口的
にまたは経腸的に、または挿入したチューブを使用する
経口または経腸投与してもよい。然しながら、上述した
ように造影剤は、勿論、また他の外部排出体腔、例え
ば、膀胱、子宮および膣の画像形成における使用に対し
ても好適である。
指腸および腸管の画像形成のためのMRI造影剤として、
必要ならば、水性媒質に分散した後使用するのが特に好
適である。このような目的のために、造影剤は、経口的
にまたは経腸的に、または挿入したチューブを使用する
経口または経腸投与してもよい。然しながら、上述した
ように造影剤は、勿論、また他の外部排出体腔、例え
ば、膀胱、子宮および膣の画像形成における使用に対し
ても好適である。
従って別の態様から見れば、本発明は、磁気共鳴画像
形成に使用する組成物の製造ための生理学に許容しうる
粘度増強剤の使用を提供するものである。
形成に使用する組成物の製造ための生理学に許容しうる
粘度増強剤の使用を提供するものである。
なお別の態様から見れば、本発明は、磁気共鳴画像形
成に使用する組成物の製造のための磁気的に応答する粒
子の使用を提供するものである。
成に使用する組成物の製造のための磁気的に応答する粒
子の使用を提供するものである。
すなわち、さらに別の態様から見れば、本発明はヒト
またはヒト以外の例えば、哺乳動物の被験体の磁気共鳴
画像を形成させる方法を提供するものであり、この方法
で磁気的に応答する粒子および粘度増強剤からなる造影
剤が前記被検体の外部排出体腔（例えば胃腸管）に投与
され、ここで粘度増強剤が作用して前記造影剤の粘度が
増加し、そして前記造影剤の前記被験体への投与を継続
する。
またはヒト以外の例えば、哺乳動物の被験体の磁気共鳴
画像を形成させる方法を提供するものであり、この方法
で磁気的に応答する粒子および粘度増強剤からなる造影
剤が前記被検体の外部排出体腔（例えば胃腸管）に投与
され、ここで粘度増強剤が作用して前記造影剤の粘度が
増加し、そして前記造影剤の前記被験体への投与を継続
する。
またさらなる外の態様から見れば、本発明は複数の磁
気的に応答する粒子およびそれらを別箇にパッケージ化
された生理学的に許容しうる微粉状形態の粘度増強剤か
らなる診断用造影剤キットを提供するものである。
気的に応答する粒子およびそれらを別箇にパッケージ化
された生理学的に許容しうる微粉状形態の粘度増強剤か
らなる診断用造影剤キットを提供するものである。
本発明の方法においては、粘度増強剤を磁気的に応答
する粒子（既に水性担体媒質中に分散させておいてもよ
い）と混合して、造影剤を直ちにまたは投与直前に調剤
することが可能であり、従って、本発明の別な態様にお
いてまた、第１の容器中の場合により水性担体媒質中に
分散させた複数の磁気的に応答する粒子、そして第２の
容器中の前記粒子に混合させる粘度増強剤からなるMRI
造影剤キットを提供するものである。
する粒子（既に水性担体媒質中に分散させておいてもよ
い）と混合して、造影剤を直ちにまたは投与直前に調剤
することが可能であり、従って、本発明の別な態様にお
いてまた、第１の容器中の場合により水性担体媒質中に
分散させた複数の磁気的に応答する粒子、そして第２の
容器中の前記粒子に混合させる粘度増強剤からなるMRI
造影剤キットを提供するものである。
本発明の方法において、造影剤の用量は一般に、成人
の患者で少なくとも30ml、さらに普通には200〜1500m
l、とりわけ300〜1000mlである。ここで磁気的に応答す
る粒子の含量は、使用された特定の粒子に左右される。
しかしながら、粒子は一般に0.01〜10g/、好ましくは
0.1〜3g/の濃度で含有する。用量は、分けて用いるこ
とができ、例えば経口投与の場合、画像化20分前に約2/
3を摂取し、患者が撮影機の前に位置する直前に残余を
摂取してもよい。勿論各分量ずつ別々のバッチで混合す
ることもできる。
の患者で少なくとも30ml、さらに普通には200〜1500m
l、とりわけ300〜1000mlである。ここで磁気的に応答す
る粒子の含量は、使用された特定の粒子に左右される。
しかしながら、粒子は一般に0.01〜10g/、好ましくは
0.1〜3g/の濃度で含有する。用量は、分けて用いるこ
とができ、例えば経口投与の場合、画像化20分前に約2/
3を摂取し、患者が撮影機の前に位置する直前に残余を
摂取してもよい。勿論各分量ずつ別々のバッチで混合す
ることもできる。
次に本発明を実施例により説明するがこれらに限定さ
れるものではない。
れるものではない。
実施例 １ 微結晶性セルローズ 2500g キサンタンガム 500g コーンスターチ 1500g アスパルテーム 15g 各物質を、乾燥して配合し、次の組成の粒状液を用い
て粒状化する。
て粒状化する。
ポリビニルピロリドン 200g 磁気（性）粒子＊ 35g 精製水 1800g 粒状化物を乾燥し、篩分けて0.3〜1.5mmの粒状化画分
を得る。投与する前に粒状化物10gを水100mlに懸濁させ
ると、完全に加水した時約2500cpsの粘度に達する。懸
濁させてから少なくとも３分間、粘度は容易に投与、例
えば摂取される程充分低く（約200cpsより低い）保たれ
る。
を得る。投与する前に粒状化物10gを水100mlに懸濁させ
ると、完全に加水した時約2500cpsの粘度に達する。懸
濁させてから少なくとも３分間、粘度は容易に投与、例
えば摂取される程充分低く（約200cpsより低い）保たれ
る。
＊ 磁気（性）粒子は、3.5ミクロンの直径を有する
単分散粒子からなるポリマー担持マトリックスにコーテ
ィングしたマグネタイトの＜50nmの小さい超常磁性結晶
からなるものである。鉄の含量は約20重量％である。粒
子は上記のUgelstadの方法で製造される。
単分散粒子からなるポリマー担持マトリックスにコーテ
ィングしたマグネタイトの＜50nmの小さい超常磁性結晶
からなるものである。鉄の含量は約20重量％である。粒
子は上記のUgelstadの方法で製造される。
実施例 ２ 微結晶セルロース 2500g キサンタンガム 500g コーンスターチ 1500g アスパルテーム 15g これらの物質を乾燥して配合し、次の組成の粒状液を
用いて粒状化する。
用いて粒状化する。
ポリビニルピロリドン 200g 精製水 1800g 粒状化物を乾燥し、篩分けて0.3〜1.5mmの粒状化画分
を得る。投与する前に粒状化物10gを磁気（性）粒子50m
gの水性懸濁液100ml（実施例１参照）と混合する。完全
に加水すると、粘度は約2500cpsに達する。
を得る。投与する前に粒状化物10gを磁気（性）粒子50m
gの水性懸濁液100ml（実施例１参照）と混合する。完全
に加水すると、粘度は約2500cpsに達する。
実施例 ３ キサンタンガム 1500g ラクトース 3500g これらの物質を乾燥して配合し、次の組成の粒状液を
用いて粒状化する。
用いて粒状化する。
ポリビニルピロリドン 75g エタノール 900g 精製水 900g 磁気（性）粒子＊ 35g ＊ 実施例１参照。
粒状化物を乾燥し、篩分けて0.3〜1.5mmの粒状化画分
を得る。投与する前に粒状化物7gを水100mlに懸濁させ
る。完全に加水すると造影剤は約2000cpsの粘度を有す
る。
を得る。投与する前に粒状化物7gを水100mlに懸濁させ
る。完全に加水すると造影剤は約2000cpsの粘度を有す
る。
実施例 ４ 微結晶性セルロース 2000g キサンタンガム 500g カルボキシメチルセルロースナトリウム 500g ラクトース 1500g これらの物質を乾燥し、次の組成を有する粒状液を用
いて粒状化させる。
いて粒状化させる。
ポリビニルピロリドン 200g 精製水 2000g 磁気（性）粒状＊ 35g ＊ 実施例１参照。
粒状化物を乾燥して配合し、篩分けて0.3〜1.5mmの粒
状化画分を得る。投与する前に、粒状化物10gを水100ml
に懸濁させる。もし３分以内に投与すると、造影剤は容
易に摂取される。完全に加水させた時、粘度は約2300cp
sに達する。
状化画分を得る。投与する前に、粒状化物10gを水100ml
に懸濁させる。もし３分以内に投与すると、造影剤は容
易に摂取される。完全に加水させた時、粘度は約2300cp
sに達する。
実施例 ５ 微結晶性セルロース 2000g キサンタンガム 500g コーンスターチ 1500g アスパルテーム 15g これらの物質を乾燥して配合し、次の組成の粒状液を
用いて粒状化する。
用いて粒状化する。
ポリビニルピロリドン 200g 精製水 2000g 磁気（性）粒状＊ 80g ＊ 実施例１参照。
粒状化物を乾燥し、篩分けて0.3〜1.5mmの粒状化画分
を得る。使用する前に粒状化物3gを水100mlに懸濁させ
る。完全に加水させると、造影剤は約600cpsの粘度を有
する。しかしながら造影剤は加水が完了する前に摂取さ
せる。
を得る。使用する前に粒状化物3gを水100mlに懸濁させ
る。完全に加水させると、造影剤は約600cpsの粘度を有
する。しかしながら造影剤は加水が完了する前に摂取さ
せる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−16936（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−127322（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−155338（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−255237（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−155337（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−501633（ＪＰ，Ａ) 米国特許4729892（ＵＳ，Ａ)
Claims (13)
- 【請求項１】フェロ磁性、フェリ磁性または超常磁性の
粒子と生理学的に許容し得る増粘剤との均一混合物が、
生理学的に許容し得る担持液体中に分散または懸濁され
た組成物であって、該増粘剤は該組成物が摂取された後
に該組成物の粘度を増大させるものである磁気共鳴画像
用造影剤組成物。 - 【請求項２】遅延放出のコーティングを付与した前記粘
度増強剤を含有する請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】胃液−抵抗性の遅延放出のコーティングを
付与した前記粘度増強剤からなる請求項２記載の組成
物。 - 【請求項４】前記粘度増強剤が非生物分解性である請求
項１〜３のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項５】前記粘度増強剤が水溶性、水膨潤性、また
は増量剤であるか、またはこのような物質の混合物から
なる請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項６】前記粘度増強剤の加水によって200〜5000c
psの粘度を達成することができる請求項１〜５のいずれ
かに記載の組成物。 - 【請求項７】水性媒質と接触して15秒〜60分以内に最高
の粘度を達成することができる請求項１〜６のいずれか
に記載の組成物。 - 【請求項８】水性媒質と接触して少なくとも２分後に最
高の粘度を達成することができる請求項１〜７のいずれ
かに記載の組成物。 - 【請求項９】前記粘度増強剤が組成物の重量で１〜99.5
重量％を構成する請求項１〜８のいずれかに記載の組成
物。 - 【請求項１０】経口投与用形態の請求項１〜９のいずれ
かに記載の組成物。 - 【請求項１１】前記磁性粒子がマグネタイト、ガンマ酸
化第二鉄およびコバルト、ニッケルおよびマンガンのフ
ェライトの粒子から選ばれる請求項１〜10のいずれかに
記載の組成物。 - 【請求項１２】請求項１〜11のいずれかに記載の組成物
をヒト以外の動物の身体の外部排出体腔に投与し、前記
身体の少なくとも一部分の磁気共鳴画像を形成すること
からなる、前記ヒト以外の動物の生体の磁気共鳴画像を
形成する方法。 - 【請求項１３】複数の磁気的に応答する粒子およびそれ
と別個にパッケージ化された、微粉形態の生理学的に許
容しうる不完全に加水した投与用粘度増強剤からなる請
求項１〜11記載の造影剤組成物の製造のためのキット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898916780A GB8916780D0 (en) | 1989-07-21 | 1989-07-21 | Compositions |
| GB8916780.3 | 1989-07-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04506806A JPH04506806A (ja) | 1992-11-26 |
| JP2962521B2 true JP2962521B2 (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=10660459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2510853A Expired - Lifetime JP2962521B2 (ja) | 1989-07-21 | 1990-07-19 | 造影剤組成物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0409351B1 (ja) |
| JP (1) | JP2962521B2 (ja) |
| AT (1) | ATE101047T1 (ja) |
| AU (1) | AU640401B2 (ja) |
| CA (1) | CA2059279A1 (ja) |
| DE (1) | DE69006415T2 (ja) |
| DK (1) | DK0409351T3 (ja) |
| ES (1) | ES2048958T3 (ja) |
| FI (1) | FI98987C (ja) |
| GB (1) | GB8916780D0 (ja) |
| HK (1) | HK1003562A1 (ja) |
| IE (1) | IE65463B1 (ja) |
| NO (1) | NO303483B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ234574A (ja) |
| WO (1) | WO1991001148A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA905725B (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5114703A (en) * | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
| US5368840A (en) * | 1990-04-10 | 1994-11-29 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging |
| ATE153860T1 (de) * | 1990-04-10 | 1997-06-15 | Imarx Pharmaceutical Corp | Polymere und ihre verwendung als kontrastmittel bei der bilderzeugung mit magnetischer resonanz |
| US5370901A (en) * | 1991-02-15 | 1994-12-06 | Bracco International B.V. | Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients |
| US5179955A (en) * | 1991-02-22 | 1993-01-19 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of abdominal ultrasound imaging |
| US5455308A (en) * | 1991-08-01 | 1995-10-03 | Dsm N.V. | Endless objects from epoxy resin or unsaturated polyester and thermoplastic polymer |
| JPH06157355A (ja) * | 1992-11-13 | 1994-06-03 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Ｍｒｉ用粒状製剤 |
| FR2703250A1 (fr) * | 1993-03-30 | 1994-10-07 | Chicouri Marcel | Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de bismuth et leur procédé de préparation. |
| DE4426204C2 (de) * | 1993-07-24 | 2001-05-23 | Infai Inst Fuer Biomedizinisch | Diagnostikum und seine Verwendung |
| JP2909876B2 (ja) * | 1994-01-24 | 1999-06-23 | 恭弘 小川 | 造影剤 |
| CA2182213A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | William George Gorman | Oral magnetic particle formulation |
| EP1031354A3 (en) | 1999-01-19 | 2003-02-05 | Rohm And Haas Company | Polymeric MRI Contrast agents |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4729892A (en) | 1986-03-21 | 1988-03-08 | Ciba-Geigy Corporation | Use of cross-linked hydrogel materials as image contrast agents in proton nuclear magnetic resonance tomography and tissue phantom kits containing such materials |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3316703A1 (de) * | 1983-05-04 | 1984-11-08 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Orales kontrastmittel fuer die kernspintomographie und dessen herstellung |
| SE463651B (sv) | 1983-12-21 | 1991-01-07 | Nycomed As | Diagnostikum och kontrastmedel |
| GB8408127D0 (en) | 1984-03-29 | 1984-05-10 | Nyegaard & Co As | Contrast agents |
| US4610870A (en) * | 1984-10-05 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| SE465907B (sv) * | 1984-11-01 | 1991-11-18 | Nyegaard & Co As | Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall |
| EP0184899B1 (en) * | 1984-11-01 | 1990-04-18 | Nycomed As | Paramagnetic contrast agents for use in "in vivo" diagnostic methods using nmr, and their preparation |
| DE3443252A1 (de) | 1984-11-23 | 1986-05-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik |
| US4675173A (en) | 1985-05-08 | 1987-06-23 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen |
| US4770183A (en) | 1986-07-03 | 1988-09-13 | Advanced Magnetics Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents |
| DE3709851A1 (de) * | 1987-03-24 | 1988-10-06 | Silica Gel Gmbh Adsorptions Te | Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen |
| SE8704157L (sv) | 1987-10-26 | 1989-04-27 | Carbomatrix Ab C O Ulf Schroed | Superparamagnetiska partiklar och foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning |
-
1989
- 1989-07-21 GB GB898916780A patent/GB8916780D0/en active Pending
-
1990
- 1990-07-19 AT AT90201962T patent/ATE101047T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 DE DE90201962T patent/DE69006415T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 WO PCT/EP1990/001196 patent/WO1991001148A1/en active IP Right Grant
- 1990-07-19 AU AU61475/90A patent/AU640401B2/en not_active Ceased
- 1990-07-19 CA CA002059279A patent/CA2059279A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-19 EP EP90201962A patent/EP0409351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 DK DK90201962.9T patent/DK0409351T3/da active
- 1990-07-19 EP EP90911450A patent/EP0485429A1/en active Pending
- 1990-07-19 ES ES90201962T patent/ES2048958T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 JP JP2510853A patent/JP2962521B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 NZ NZ234574A patent/NZ234574A/xx unknown
- 1990-07-20 IE IE265890A patent/IE65463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 ZA ZA905725A patent/ZA905725B/xx unknown
-
1992
- 1992-01-20 FI FI920237A patent/FI98987C/fi active
- 1992-01-20 NO NO920263A patent/NO303483B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-27 HK HK98102621A patent/HK1003562A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4729892A (en) | 1986-03-21 | 1988-03-08 | Ciba-Geigy Corporation | Use of cross-linked hydrogel materials as image contrast agents in proton nuclear magnetic resonance tomography and tissue phantom kits containing such materials |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO303483B1 (no) | 1998-07-20 |
| WO1991001148A1 (en) | 1991-02-07 |
| FI920237A0 (fi) | 1992-01-20 |
| FI98987C (fi) | 1997-09-25 |
| NZ234574A (en) | 1992-11-25 |
| NO920263D0 (no) | 1992-01-20 |
| CA2059279A1 (en) | 1991-01-22 |
| DK0409351T3 (da) | 1994-03-07 |
| ATE101047T1 (de) | 1994-02-15 |
| FI98987B (fi) | 1997-06-13 |
| HK1003562A1 (en) | 1998-10-30 |
| EP0409351A1 (en) | 1991-01-23 |
| AU6147590A (en) | 1991-02-22 |
| IE902658A1 (en) | 1991-02-27 |
| NO920263L (no) | 1992-01-20 |
| IE65463B1 (en) | 1995-11-01 |
| AU640401B2 (en) | 1993-08-26 |
| EP0485429A1 (en) | 1992-05-20 |
| DE69006415T2 (de) | 1994-05-11 |
| ES2048958T3 (es) | 1994-04-01 |
| ZA905725B (en) | 1991-04-24 |
| GB8916780D0 (en) | 1989-09-06 |
| DE69006415D1 (de) | 1994-03-17 |
| EP0409351B1 (en) | 1994-02-02 |
| JPH04506806A (ja) | 1992-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171526B1 (da) | Anvendelse af ferromagnetiske partikler til fremstilling af et partikkelformigt diagnostisk kontrastmiddel til NMR-billeddannelse | |
| US5122363A (en) | Zeolite-enclosed transistion and rare earth metal ions as contrast agents for the gastrointestinal tract | |
| Giovagnoni et al. | Oral contrast agents in MRI of the gastrointestinal tract | |
| JP2962521B2 (ja) | 造影剤組成物 | |
| US5346690A (en) | Composition of a superparamagnetic or ferromagnetic particle and an X-ray contrast agent for MRI | |
| Shoenut et al. | MRI in the diagnosis of Crohn's disease in two pregnant women | |
| Rinck et al. | Oral magnetic particles in MR imaging of the abdomen and pelvis. | |
| JPH03503612A (ja) | 磁気共鳴イメージングに関する改良 | |
| JPH05148161A (ja) | 消化管の診断検査におけるイメージコントラストの増強のための組成物 | |
| US5393525A (en) | Contrast medium comprising superparamagnetic or ferromagnetic particles capable of increasing viscosity after administration | |
| US5676927A (en) | Granular preparation for MRI | |
| JPH03504723A (ja) | 磁性粒子含有組成物 | |
| JP2001500871A (ja) | 方 法 | |
| JPH09510698A (ja) | 経口磁性粒子処方 | |
| Rubin et al. | Liquid oral magnetic particles as a gastrointestinal contrast agent for MR imaging: efficacy in vivo | |
| AU2003281270A1 (en) | Scanning suspension comprising a particle with a diameter of at least 1 micrometer | |
| TR2021019559A2 (tr) | pH?a duyarlı çözünme ve şişme özelliği taşıyan enkapsüle Doğal içerikli Oral kontrast madde | |
| Runge | 12 Safety of Magnetic Resonance Contrast Agents | |
| JP2001500870A (ja) | 方 法 |