JPH03503612A

JPH03503612A - 磁気共鳴イメージングに関する改良

Info

Publication number: JPH03503612A
Application number: JP1503744A
Authority: JP
Inventors: ベルグ，アルネ; クラーヴエネス，ヨー
Original assignee: ニユコメド・アクシエセルカペト
Priority date: 1988-04-08
Filing date: 1989-04-06
Publication date: 1991-08-15
Anticipated expiration: 2011-01-17
Also published as: JPH082802B2; US5128121A; AU624132B2; WO1989009625A1; DE68909935D1; AU3359889A; DK239490D0; EP0414700A1; EP0414700B1; DK239490A; DE68909935T2; GB8808305D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】磁気共鳴イメージングに関する改良本発明は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ　）の改良に関Ｌ、さらに詳しくはＭＲＩにおけるコントラストを強化し、このために媒質をフントラスト化する新規な方法に関するものである。

ＭＲＩにおいて、生成する像のコントラストは、画像化される区域内に一般にコントラスト剤といわれる薬剤を導入することにより強化でき、この薬剤は画像がそれから生成される、共鳴信号に関与する核（一般にプロトン、特定的には水のプロトンである“画像化核Ｈ）のスピン再平衡特性に作用をするものである。コントラスト剤の使用によって得られるこの強化されたコントラストは、特定の基管または組織のシグナルレベルをその周囲のものより増大または低下させることにより、この特定の基管または組織をさらに明瞭に可視化する。目標とする場所のシグナルレベルをその周囲に比べて高めるコントラスト剤は“ボジチブコントラスト剤と呼ばれ、一方周囲に比べてシグナルレベルを低下させるものは“ネガチブコントラスト剤と呼ばれている。

ＭＲＩコントラスト媒体として現在提案されている大部分の物質は、これらが常磁性、超常磁性または強磁性の種（ｓｐｅｃｉｅｓ）を含んでいるのでコントラスト効果を達成するのである。

ネガチプＭＲＩコントラスト剤である、強磁性および超常磁性のコントラスト剤の強化された像コントラストは、Ｔ、として知られるスピン再平衡係数またはスピン−スピン緩和時間の低下から主として由来し、この低下は強磁性または超常磁性粒子により発生する磁場の１像化核に及ぼす効果から生ずるものである。

一方常磁性のコントラスト剤は、ポジチブまたはネガチブＭＲＩコントラスト剤のいずれかである。磁気共鳴シグナルの強度に関する常磁性物質の効果は多くの７アクタに関係し、もつとも重要なものは画像化される場所にある常磁性物質の濃度、常磁性物質自体の性質およびイメージングに際して用いられる磁場強度とパルスの回数などである。しかしながら、一般に常磁性のコントラスト剤は、そのＴ、低下作用が有力である低濃度においてはポジチブＭＨＩコントラスト剤であり、そのＴ２低下作用が有力である高濃度においてはネガチブコントラスト剤である。いずれの場合においても、緩和時間の低下が常磁性の中心より発生した磁場の画像化核に及ぼす効果から生ずる。

ＭＨＩコントラスト剤として常磁性、強磁性および超常磁性材料の使用は広く提唱されており、文献中に広範囲の適当な材料が提案されて来た。

すなわち、例えばＬａｕｔｅｒｂｕｒ氏他はマンガン塩とその他の常磁性無機塩および錯塩を提案しくＬａｕｔｅｒｂｕｒ氏他「生物学活動の前線」第１巻、第７５２〜７５９頁、アカデミ−／　クプレス社％１９７８年刊、　Ｌａｕｔｅｒｂｕｒ、　Ｐｈ１１．　Ｔｒａｎｓ、　Ｒ。

Ｓｏｃ、Ｌｏｎｄ、旦２８９　：　４８３−４８７（１９８０）、およびＤｏｙ　１　ｅ氏他Ｊ、　Ｃｏａ＋ｐｕｔ、　Ａｓ５ｉｓｔ、　Ｔｏｍｏｇｒ、　５（２）：２９５〜２９６（１９８１）を参照）、Ｒｕｎｇｅ氏他は粉末状のシュウ酸ガドリニウムの利用全提案（例工ばＵＳ−Ａ−４６１５８７９およびＲａｄｉｏｌｏｇｙ　月μμＤ−ニア８９〜７９１（１９８３）を参照）、シエリング社１よ常磁性金属のキレート塩、例えばニトリロトリ酢酸（ＮＴＡ）、Ｎ、Ｎ、Ｎ ’　、Ｎ’−エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチル −Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−エチレンジアミントリ酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ、Ｎ、Ｎ’ 、Ｎ”、Ｎ’−ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）および１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のようなアミノポリカルボン酸の使用を提案（例えばＥＰ−Ａ−７１５６４、ＥＰ−Ａ−１３０９３４、ＤＥ−Ａ−３４０１０５２およびＵＳ−Ａ−４６３９３６５を参照）、そしてナイコム社ｔよ常磁性金属のイミノジ酢酸のキレート塩の使用を提案（例え（ｆＥＰ−Ａ−１３３６７４参照）している。

この他の常磁性賛旧コントラスト剤は以下のよう番；提案されまた解説されている、例えばＥＰ−Ａ−１３６８１２、ＥＰ−Ａ−１８５８９９、ＥＰ−Ａ−１８６９４７、ＥＰ−Ａ−２９２６８９、ＥＰ−Ａ−２３０８９３、ＥＰ−Ａ−２３２７５１，ＥＰ−Ａ−２５５４７１１Ｗ０８５１０５５５４、ｗｏ　８６１０１１１２、ｗｏ　８７１０１５９４、Ｗｏ　８７１０２８９３、ＵＳ−Ａ−４６３９３６５、ＵＳ−Ａ−４６８７６５９、ＵＳ−Ａ−４６８７６５８、ＡＪＲ１４１：　１２０９−１２１５（１９８３）、５ｅｆｆｉ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍａｄ、　１３：３６４（１９８３）、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　１４７　：　７８１（１９８３）、Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　２５：　５０６（１９８４）、ｗｏ　８９１００５５７および国際特許出願ＰＣＴ／　ＥＰ８９／　０００７８などである。

強磁性（ここで用いた語はフェリ磁性とフェロ磁性の両者をカバーするものである）と超常磁性ＭＲＩコントラスト剤は、ポリサロッカライドのような非磁性マトリクス材料に包み込まれているかまたはこれに結合してしするか、あるいは単独のいずれかの微小サイズの磁性酸化鉄粒子で、５ｃｈｒ５ｄｅｒと５ａｌｆｏｒｄ両氏のｗｏ　８５１０２７７２、ナイコム社のｗｏ　８５１０４３３０、Ｗｉｄｄｅｒ氏のＵＳ−Ａ−４６７５１７３、シエリング社のＤＥ−Ａ−３４４３２５２およびアドバンストマグネティック社のｗｏ　８Ｂ１０００６０などに述べられている。

Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ジメグルミン（投与後速やかに細胞の外側に分布する）と超常磁性のフェライト粒子との別々の時間での静脈内投与が、肝臓ガンのイメージングのためＷｅｉｓｓｌｅｄｅｒ氏他によりＡＪＲ１５０：　５６１〜５６６（１９８８）中に提案され、またじん臓の血液流を研究するためＣａｒｖｌｉｎ氏他により５ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇｓ第５回大会、サンアンドニオ、１９８７年により提案されている。

本発明は、ＭＲＩにおける組織または器官の可視化が、組織または体腔に特異的なボジチプおよびネガチプコントラスト剤の投与により、これらの正反対のコントラスト効果にも拘わらず驚くほど強化されるとし）う知見力）ら生まれたものである。

そこで、本発明は１つの見方において、人体また１１人以外の動物の体の診断を実施する方法におし１て、前記の体に対しネガチブＭＨＩコントラスト剤と、体組織または体腔に特異的のポジチブＭＲＩコントラスト剤とを投与し−そして前記ネガチブおよびポジチブコントラスト剤、あるいはその常磁性、強磁性または超常磁性の生的分解生成物が含まれている、前記体の部分に磁気共鳴像を発生させることからなる方法で、コントラストな媒質を作るためのボジチブおよびネガチブＭＲＩコントラスト剤、例えば生理学的に受は入れられる常磁性物質および生理学的に受は入れられる強磁性または超常磁性物質の使用が提供される。

本発明のさらにいま１つの見方において、人体または人以外の動物体の診断を実施する方法において、前記の体に対しネガチブＭＲＩコントラスト剤と、体組織または体腔に特異的のポジチブＭＲＩコントラスト剤とを投与し、そして前記ネガチブおよびボジチブコントラスト剤、あるいはその常磁性、強磁性または超常磁性の生的分解生成物が含まれている、前記体の部分に磁気共鳴像を発生させることからなる方法で、コントラストな媒質を作るためのボジチブＭＲＩコントラスト剤、例えば生理的に受は入れられる常磁性物質の使用が提供される。

本発明のさらにいま１つの見方において、人体または人以外の動物体の診断を実施する方法において、前記の体に対してネガチブＭＲＩコントラスト剤と、体組織または体腔に特異的のポジチブＭＲＩコントラスト剤とを投与し、そして前記ネガチブおよびポジチブコントラスト剤、あるいはその常磁性、強磁性または超常磁性の生的分解生成物が含まれている、前記体の部分に磁気共鳴像を発生させることからなる方法で、コントラストな媒質を作るための、ネガチブＭＲＩフントラスト剤、例えば生理的に受は入れられる強磁性または超常磁性物質の使用が提供される。

本発明のなおいま１つの見方において、人体または人以外の動物体の診断を実施する方法で、前記の体に対して効果的量のネガチブＭＲＩコントラスト剤と、効果的量の体組織または体腔に特異的のボジチブＭＲＩコントラスト剤、例えば生理学的に受は入れられる常磁性物質および生理学的に受は入れられる強磁性または超常磁性物質を投与し、そして前記の常磁性物質および前記強磁性物質または超常磁性物質、あるいはその常磁性、強磁性または超常磁性の生的分解生成物が含まれている、前記体の部分に磁気共鳴像を発生させることからなる方法が提供される。

本発明のなおいま１つの見方において、人体または人以外の動物体にネガチブＭＲＩコントラスト剤と体組織または体腔に特異的のポジチプＭＩ？！フントラスト剤、例えば生理的に受は入れられる常磁性物質と生理的に受は入れられる強磁性または超常磁性物質を投与し、そして前記ネガチブおよびボジチブコントラスト剤、あるいはその常磁性、強磁性または超常磁性の生的分解生成物が含まれている、前記体の部分に磁気共鳴像を発生させることからなる像の生成法が提供される。

組織または体腔に特異的のとは、薬剤とその投与経路とが、投与後薬剤が広く分布しないで、体と薬剤との相互作用により特定の体組織または器官に集中することが起き、画像生成に必要な期間中、体腔または空所内に実質上維持されるようなものであることを意味している。

従って、特に好ましい組織または体腔特異的な薬剤は心臓静脈系内に投与されかつ保持される（生体内投与後に循環系のそれよりも約５倍も大きく体内に速やかに分布する、細胞外分布のＧｄ　ＤＴＰＡと異なり）血液溜り剤のようなものである。別の好ましい具体例において、組織または体腔特異的剤は、ＥＰ−Ａ−１６５７２８の胆肝ボジチブコントラスト剤またはＷＯ８５１０４３３０の細網内皮系用ネガチプコントラスト剤のような、組織ターゲット剤である。し゛かしながら、Ｇｄ　ＤＴＰＡ、　Ｇｄ　ＤＯＴＡ＃よびＧｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡ　（ＤＴＰＡのビスメチルアミドのガドリニウムキレート）のような、細胞外分布性の常磁性金属含有ボジチプコントラスト剤も、これらは体腔または体管から体内に吸収されないから、体腔または外部に空きをもつ体管内への投与、例えば胃腸管内への経口投与のための本発明により用いることができ、このような投与ルートの利用は「体腔特異的」と見做すことができる。

本発明によれば、ボジチブコントラスト剤は、好ましくはネガチプコントラスト剤もまた、体腔または組織特異的なものである。特に好ましく、特別のこの各薬剤はイメージングのため特に興味のある場所に、この２つは体内の異なる部分に分布すべきである。各薬剤が同じ投与ルート、例えば心臓静脈系中に、を通じて投与された場合、薬剤のコントラスト強化作用を生ずるよう薬剤を分別するため体組織または器官が働くことを意味している。しかしながら、この代りに薬剤を別のルートを通じて投与し、イメージングする体の区域に互いに到達させもしくは合体させることもできる。

本発明の特に好ましい具体化方法と使用の１つにおいて、ボジチブとネガチブコントラスト剤は単一の組成物として同時に投与され、そして本発明のいま１つの見地では、少なくとも１つの生理学的に受は入れられるネガチブＭＲ［コントラスト剤と、少なくとも１つの生理学的に受は入れられるボジチプＭＲＩコントラスト剤とともに構成する、例えば少なくとも１つの生理学的に受は入れられる常磁性材料と、少なくとも１つの生理学的に受は入れられる強磁性または超常磁性材料とともに、また好ましくは生理学的に受は入れられるキャリアまたは賦形剤とともに構成される、磁気共鳴イメージング用コントラストメジウム組成物が提供される。

本発明により用いられる常磁性物質は、ＭＲＩコントラスト剤として用いるため既に提案されている、生理学的に許容される常磁性物質のいずれであっても良い。好ましくこれは常磁性の原子またはイオン、例えばランタナイドまたは遷移金属または鉄、もしくは安定なフリーラジカル、のキレート錯塩である。普通、常磁性のものは２１〜２９．４２．４４まＩ＝は５７〜７１の原子番号をもつものである。ポジチブＭＲＩコントラスト剤としては、その中の金属種がＥｕ、　Ｇｄ、　Ｄｙ、　Ｈｏ、Ｃ「、ＭｎまたはＦｅである金属キレートが好ましく、そし、てＧｄ”、Ｃｒ”、Ｆｅ”＋およびＭｎ”＋が特に好ましい。ネガチブＭＲＩコントラスト剤としては、常磁性の金属種がＴｂ”＋または５Ｉｎ３＋またはさらにＤｙ３＋である金属キレートが特に好ましく、例えば、Ｄｙ　ＤＴＰＡ− ＢＭＡ。

または血液溜りボジチブコントラスト剤が必要な場合ＤＹＤＴＰＡ−ベーターアラニン−デキストラン（分子量７００００）などである、。

前述したように、常磁性の種は好ましくキレートの形で存在し、このキレートａ子は窒素、酸素またはイオウであるものが好適であり、そしてキレート部分がカルボン酸またはアミノカルボン酸であるものが特に好ましい。

一般に、常磁性物質中のキレート部分は普通の金属キレート剤の残基である。これらの適当なものは前述したＭＲＩコントラスト剤に関する文献から良く知られており　（ＥＰ−Ａ−７１５６４、ＥＰ−Ａ−１３０９３４、ＥＰ−Ａ−１８６９４７、ＵＳ−Ａ−４６３９３６５およびＤＥ−Ａ−３４０１０５２などを参照）、同様に重金属の脱毒性化に対するキレート剤関係の文献からも知られている。キレート剤は生体中で安定であり、選ばれた常磁性金属種とキレート錯塩を形成しうるものが好ましし１゜好ましいキレート剤はＥＰ−Ａ−１８６９４７中に述べられたものの１つか、またはアミノポリ（カルボン酸またはカルボｔ゛ユン酸誘導体）の残基またはその塩、例えばシェリング社のＥＰ−Ａ−７１５６４、ＥＰ−Ａ−１３０９３４およびＤＥ−Ａ−３４０１０５２、そしてナイコム社のｗｏ　８９１００５９７などで述べられたもののｌ剤として特に好ましいのは以下のものの残基である：ＥＤＴＡ　；　ＤＴＰＡ　−ＢＭＡ　、　ＤＯＴＡ　；デスフェリオキザミン：および生理学的に受は入れられるこれらの塩などである。

本発明により用いられる常磁性物質中のキレート剤部分が活性な対イオンをもつ場合、この対イオンは生理学的に許容されるイオン、例えばアルカリ金属イオン、非毒性のアミン（例えばトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、エタノールアミン、ジェタノールアミンおよびＮ−メチルグルカミンン、ハロゲン、または非毒性の有機もしくは無機の酸、などでなければならない。

さらに本発明により用いられる常磁性物質は、常磁性種がキレート体により結合され、それ自体はさらにより大きな集団、例えば可溶性または不溶性のポリサッカライドのマクロ分子もしくはバイオ分子に結合し、これが体内の特定の器官または組織上に常磁性種を指向させることができるよう特に好都合に構成される。

この例においてはキレート体は中間的なまたは結合性な分子の作用を通じてマクロ分子またはバイオ分子に結合するのが好都合で、生的に分解される結合を含みまたはこれで構成される結合性分子を利用し、それで常磁性中心を特定の器官または組織により吸収されるため、もしくは体からの排出のために放出できるようにするのが特に好都合である。

常磁性金属キレートをより大きな集団に結合させることは、そのコントラスト効果の強化能を、常磁性中心の回転運動を減少することにより増強させる効果をも有している。

そこで、常磁性ネガチブＭＲＩコントラスト剤に対し体内に投与後均−に分布することが望まれる場合、ＤＴＰＡまたはＤＯＴＡあるいはＷＯ８９１００５５７中にフレイムされているキレート剤のような、親水性の細胞外物質のキレート体を好都合に用いることができる―しかしながら、組織または体腔特異性を達成するためには、ポジチブまたはネガチプＭＲＩコントラスト剤のいずれかについては、血液溜り特性（ｂｌｏｏｄ−ｐｏｏｌｉｎｇ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）をもつ常磁性物質を使用することが好ましく、そしてこの関係においてはキレート化した常磁性体が、生物学的に不活性なまたは生物学的に許容されるマイクロ分子、例えばじん臓閾値（ｋｉｄｎｅｙ　ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）以上の分子量、好ましく約４００００またはこれ以上の分子量をもつ、アルブミンのようなプロティン類またはデキストランおよびセルローズ誘導体のようなポリサッカライド類、などに結合したものを用いるのが適当である。一方、常磁性物質を特定の組織上に指向させることが望まれる場合、常磁性体を組織または器官特異的のバイオ分子、例えば抗体、もしくは常磁性物質を特定の組織に位置させるようなキレート剤と結合させることができ、例えばＮ　−（２，６−シエチルフエニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸のＣｒ（ｍ　）キレート（ＣｒＨＩＤＡ）のメグルミン塩、エチレン−ビス（２−ヒドロキシ−フェニルグリシン）の鉄（■）キレート（ＦｅＥＨＰＧとして知られているーＬａｕｆ　ｆｅｒ氏他のＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＣｏｍｐｕｔｅｒＡｓｓｉｓｔｅｄ　Ｔｏａ＋ｏｇｒａｐｈｙ旦：　４３１　（１９８５）参照）、胆肝用Ｍｎ”キレートのようなＮ、Ｎ’−ビス（ビリドオキザールー５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸のマンガンキレート（Ｍｎ　−ＤＰＤＰ　−１１ｏｒａｈ氏他、５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆＭａｇｎａｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　　５ｔｈ、大会、ニューヨーク、１９８７、第１６頁参照）、および腫瘍特異的なメソ−テトラ（４−スルホネート−フェニルＭｎ”キレート（Ｍｎ−ＴＰＰＳ．− Ｂｕｔｔｏｎ氏他、Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆＭａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，　　６ｔｈ．大会、１９８７、要旨集、第２巻、第１６頁参照’）　、Ｂ−１９０３６のような親脂性のガドリニウムキレート（Ｖｉｔｔａｄｉｎｉ氏他、Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆＭａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，　　６ｔｈ．大会、１９８７、要旨集、第１巻、第３２２頁およびＥＰ−Ａ−２３０８９３参照）またはこの他の物質で常磁性のポルフィリン誘導体のような、胆肝系あるいはその他の腫瘍特異剤などの中から取り上げられるものなどがある。

広い範囲の適当な常磁性物質が前記の各特許、特許出願および刊行物の論文中などで述べられており、これらの記述をここに参考に挙げておく。

本発明により用いられる強磁性または超常磁性物質は、磁性金属または合金、例えば純鉄、あるいは磁性化合物、例えばマグネタイト、ガンマ−フェライトおよびコバルト、ニッケルもしくはマンガンフェライトのような磁性酸化鉄、などの粒子から好都合に構成することができる。

これらの粒子はそのままでもよく、または非磁性のマトリックス材料でコートされ、あるいはその中、もしくはその粒子上に担持されていても良い。粒子がそのままのときは、超常磁性であるものについては、好ましく充分に小さな、例えば５〜５０ｎｍの大きさとすべきである。超常磁性または強磁性材料の粒子は非磁性のマトリックス材料、例えばデキストラン、デン粉のようなポリサッカライドまたはアルブミンのようなプロティンなどでコートされ、またはこの材料の粒子中あるいはその上に担持されても良く、またこの強磁性または超常磁性物質を特定組織上に指向させることが望まれるときは、組織または基管特異的のバイオ分子に結合した強磁性または超常磁性材料の使用が好ましい（例えばＲｅｎｓｈａｗ氏他、Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ　４　：　３５１〜３５７（１９８６）を参照）。この粒子が経口投与されるとき、粒子の全体のサイズは約１００μ誼以下であることが好ましく、また粒子が静脈内に投与されるときは５．０ｕｍ以下であることが好ましい。静脈内投与には平均全粒子サイズが０．０１−１．５μ宵の範囲にあるのが好ましい、と同時に直接的に消化管中に（例えば経ｐ的に）、または膀胱、子宮、胆管あるいは耳下線管などの中に投与するための平均全粒子サイズは好ましく　０．０１〜５０μ肩、特に０．１〜２．０μｍである。

強磁性または超常磁性材料が非磁性のコーティングまたはマトリックスを持つ場合、このコーティングまたはマトリックスの材料はｗｏ　８３１０１７３８中で５ｃｈｒ５ｄｅｒ氏が提案したようなグロティンまたはデン粉またはポリサッカライド材料、あるいはＷＯ８３１０３９２０中でＵｇｅｌｓｔａｄ氏他が提案したようなバイオ許容性のポリマが特に好ましい。

５ｃｈｒａｄｅｒ氏により提案されたような、生物的に分解されうるコーティングまたはマトリックス材料は、非経口的に投与される粒子のため特に好ましく、一方Ｕｇａｌｓｔａｄ氏のポリママトリックスおよびコーティング材料は経口投与用に特に好ましいものである。

強磁性または超常磁性材料がコーティングまたはマトリックスをもつ場合、全粒子の鉄分含有量は重量で好ましく０．１〜８０％、さらに好ましくは少なくとも１％、特に５〜７０％である。

常磁性物質について前記したように、広範囲の強磁性および超常磁性物質について、前記の各特許、特許出願および刊行物中の論文で提案されており、これらの記述もまたここに参考に挙げておく。

ポジチブおよびネガチプコントラスト剤は、同時にまたは別々にのいずれか、および非経口または腸管内のいずれかで投与することができ、例えば外部排せつ管をもつ体腔中に直接的に、口腔または直腸または、カテーテルにより直接膀胱または子宮中に投与される。一般的に、ポジチブとネガチブコントラスト剤とは同じ体管、器官または体腔中に投与され、例えば両者は静脈内投与される；これにも拘わらずある場合はボジチブとネガチブコントラスト剤について異なる投与ルートを選定し、そしてイメージする体の場所に別々に投与した薬剤が到達しまたは合体することが好ましいこともある。このため、患者に投与されるコントラスト剤は、ポジチブとネガチブコントラスト剤の両方を含む単一の組成物であるか、または一方には少なくとも１つのネガチブコントラスト剤を含みいま一方には少なくとも１つのポジチプコントラスト剤を含む別の組成物であるかのいずれかとされ、また本発明のＩＱの見地ではＭＨＩコントラスト剤キット′が提供され、これは体組織または体腔特異的のコントラスト強化用に適した投与形態とした、ポジチブＭＲＩコントラスト剤（例えば、少なくとも１つの生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤、例えば注射用の水と一緒の常磁性物質）を含む第１の容器と、体組織または体腔特異的のコントラスト強化用に適した投与形態とした、ネガチブＭＲＩコントラスト剤（例えば少なくとも１つの生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒の超常磁性または強磁性物質）を含む第２の容器とからなるものである。本発明のキット中のボジチブとネガチブの薬剤は、異なる体組織、体管または体腔中に投与するため、特に好都合に適合させられる。

本発明のキットは、ボジチブとネガチブのコントラスト剤の別々の投与に用いることができ、あるいはキットからのボジチブとネガチプのコントラスト剤を互いに混合し投与することもできる。

そこで、例えば本発明のキットは２つの静脈内用コントラスト剤、例えば静脈内投与をしうる強磁性または超常磁性粒子の分散物と、静脈内投与をしうる可溶性のデキストラン結合ガドリニウムキレートの溶液とを都合よく含むことができ、または経口投与用コントラスト剤と静脈内用コントラスト剤、例えば胃腸管中投与用の磁性粒子分散物またはサスペンションと、すい臓を指向する常磁性物質を含む静脈用溶液とを含むキットとすることもできる。一方、全身的のコントラスト強化を得るために、経口的に投与しうる非吸収性のネガチブコントラスト剤と、経口的に投与しうる吸収性の常磁性物質を用いることができ、互いに１つのｉ酸物として処方するか、または本発明によるキットとして互いに別々のパッケージとするよう処方するかのいずれかで用いられる。

本発明の方法は脂汗系のイメージングに関する限り特に卓越するものと考えられる。

動物実験において、デン粉のマトリックス粒子中に埋め込まれた超常磁性７工ライト粒子と、脂汗系用の常磁性コントラスト剤（ＣｒＨＴＤＡ）とを静脈内投与し、著るしく改善された脂汗系の磁気共鳴画像の生成が得られることが認められた。超常磁性の粒子単独によっては、肝臓にネガチブなコントラスト効果が認められしかも組織系は認めることが不能であった。投与した際ポジチブのコントラスト効果をもつＣｒＨＩＤＡにより、胆のうのイメージングは強調されｌ；が、肝臓中の胆管を認めることはできなかった；しかしながらポジチブとネガチブのＭＲＩコントラスト剤の両方の投与で、肝臓中の非常に細かな胆管を含めた、胆管ツリー（ｂｉｌｉａｒｙ　ｔｒｅｅ）を観察することができた。従って、ボジチプとネガチブの組織特異的のＭＲＩコントラスト剤の組み合わせは、この薬剤のいずれかを別々に用いては不可能であった範囲にまで、肝臓の解剖学的構造のイメージングをインビボで可能としたものである。

本発明により用いられる、ポジチプとネガチブのコントラスト剤の好ましい投与量は広い範囲に亘って変化し、そして必要な投与量は投与ルート、対象物の性質、生物の分布、コントラスト剤の化学的性質と薬剤的の挙動、およびイメージングの際用いられる磁場の強さとパルス回数などの各因子に関係するであろう。一般に、投与量は常磁性、強磁性および超常磁性コントラスト剤を、単独で用いるために提唱されている投与量と同じぐらいのものである。常磁性のポジチブまたはネガチプコントラスト剤は０．００１”ｌＯｍｍｏＱ／ｋｇ体重、特に０．０１〜１　ｍｒａｏＱ１ｋｇ体重の範囲内であり、一方強磁性または、好ましく、超常磁性物質の投与量は０．０００１〜５　ｍｍｏｆｆ／　ｋｇ体重、好ましく　０．００１＝　ｌ　ｒａｒｘｏＱ　Ｆｅ／　ｋｇ体重の範囲内である。

本発明により使用されるコントラスト剤組成物は常磁性、強磁性または超常磁性物質のほかに当然他の成分を含むことができ、そしてこの関連において粘度調整剤、香味剤、ｐＨ調整剤、浸透性調整剤、安定剤、抗酸化剤、緩衝剤および乳化または分散剤など、また同じく通常の薬剤的または獣医剤的の処方助剤なども調剤することができる。

このコントラスト剤は錠剤、カプセル、粉剤、液剤、サスベンジ鱈ン、分散液剤、シラツブ、座薬剤、などのような通常の医薬投与剤の形に調剤できるが、液剤、サスペンシコンおよび分散液剤などの生理学的に受は入れられるキャリア媒体には、例えば、注射用の水または生理的食塩水が一般的に好ましい。薬剤が非経口的投与のために調剤される場合、磁性物質を含有させるキャリア媒体は等優性または多少高張性であることが好ましい。

磁気共鳴診断のための常磁性物質は、液剤、サスペンシコン、または分散液剤の形の場合、一般に１ａ当りｌμｒａｏＱ〜ｌ−５＋＋ｏＬ好ましく　０．０１〜１０００ｍ１００Ｏの濃度で常磁性の金属種を含ませる。しかしながら、組成物は投与の前に希釈するためさらに濃厚な形で供給することもできる。

強磁性または超常磁性物質は、一般にＩｆｆ当り０．００１−１ＯｒａｏＱ　Ｆａの濃度にサスペンションまたは分散液剤中に存在させる。これも投与の前に希釈するためさらに濃厚な形で供給することができる。

本発明の方法で粒子−含有組成物を非経口的に投与する場合、粒子の均一な分散を確保するため、投与前に組成物を超音波処理することが好ましい；しかしながら超常磁性割分散液の多くはこの処理の必要はない。

本発明は以下の非限定的な実施例を参照してさらに説明サレ、ここで割合、パーセントおよび部はとくに記載しない限り重量によるものである：実施例　ｌ肝臓と胆管系を可視化するための静脈内用コントラスト東組　成　物：デン粉−マグネタイト粒子　　　　　　　　２００ｍｇ精製水　　　　　　ａｄ　２ｈａＮ−（２，６−ジニチルーフエニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸のＣｒ（ｎ［）キレートめメグルミン塩は、ＥＰ−Ａ−１６５７２８の実施例１２により調製し蒸留水中に溶解した。

デン粉−マグネタイト粒子（直径０．１〜０．７μ諺、７０重量％の鉄を含む）は５ｃｈｒａｄｅｒ氏の方法により調製し、そしてクロムキレートの赤色の溶液に添加した。混合物は５分間超音波分散しその後殺菌処理をした。製品は２０ｓ＋４２のバイアル中に入れた。各バイアル中には０．０７５ｍｍｏ１２Ｃｒ／冨ａとデン粉−マグネタイト粒子２０ｍｇ／ｍｇを含んでいる。

実施例　２肝臓および肺臓とこれらの器官中の導管系を可視化するための非経口的コントラスト剤組成物：以下の実施例に従って作られたガドリニウム（Ｉ［Ｉ）ＤＴＰＡ−ベーターアラニン−デキストランを０．９％塩化ナトリウム溶液中に溶解した。これに超常磁性デキストラン−マグネタイト（メイトーサンギョー社１日本）を添加した。混合物は５分間超音波分散し、殺菌した。製品は１０峠のバイアル中に入れた。このバイアル中には０．０５ｔｔｒｔａｏＱＧｄ／ｍＭとデキストラン−マグネタイトコンプレックス５履ｇ／ｌａｎを含んでいる。

実施例　３Ｇｄ　　ＤＴＰＡ−ベーターアラニン−デキストラン（分子量７０　、０００）６５０ｍａの乾燥ジメチルスルホオキサイド（ＤＭＳＯ）中の１５．９ｇデキストラン（分子量７０，０００、シグマ化学社から入手テキル）溶液に、３５０Ｉ＋１２ノ乾燥ＤＭＳＯ中に溶解した２０．３ｇのフルオレニルメチルオキシカルボニル−ベーターアラニン、１３．９９のＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−力ルポジイミドおよび９６８１１９の４−ピロリジノ−ピリジンを添加した。反応混合物は周囲温度で１８時間撹拌し４３．１９のピペリジンを加えた。７０分後に、７．３ｈａの濃塩酸を滴下して加え、氷／水浴中で冷却し、１．７Ｑのエーテル／クロロホルム混合物（７：　３　ｖ／ｖ）を滴下して加え黄色油を得た。デカンテーシヨンした後、この油を蒸留水中に溶解し、ｐＨを４となるように調整した。塩化ナトリウムを塩の濃度が１４００ｍｇの溶液中０．９％となるまで添加し、これを中空繊維カートリッジ（アミコンＨＰ　１Ｏ −２０）中ｐＨ４で、０．９％塩化ナトリウム水溶液に対し２４時間透析をした。ついで、この液は同じ装置を用いて体積が１１５０＋ａａとなるまで蒸留水で濃縮し、ｐＨをＮ−メチルモルホリンで９となるよう調整し、そして２９．１８ｇのＤＴＰＡ−ビス−無水物を加え、この間同じ塩基を用いてｐＨを８に保持した。溶液が透明になったとき、混合物を２時間撹拌し、４７．４ｍｍのＩＯＮ　ＮａＯＨ中に溶解した４３．７８９のクエン酸を加え、そしてｐＨは濃塩酸により６．０に調整した。蒸留水２００ＭＱ中に溶解した３０．３７９のガドリニウムクロライド６水塩の液を速やかに添加し、ｐＨはＩＯＮ　ＮａＯＨを用し１て５．５に調整した。この溶液は緩和時間Ｔ１が約２０００＋ｍｓ以上（ＲＡＤＸ社製のＮＭＲプロトンスピン解析解析用い、３７℃と１０ＭＨｚで測定）となるまで蒸留水で透析をした。この液を冷凍乾燥して淡黄色の粉末１５．３ｇを得た。

分析結果元素分析Ｇｄ　４．６％；　Ｎ　２．１５％；　Ｎａ　Ｏ，１６％；ｃＱＯ，０１％以下遊離：　Ｇｄ（キシレンオレンジ滴定）、ＤＴＰＡ、　Ｇｄ　ＤＴＰＡ。

りｘ　７　酸、！　タＩＬ　ＤＭＳＯ（ＨＰＬＣ）　：　イずれも０．０１％以下（分析結果の％は重量によるものである）実施例　４２種類の異なるフントラスト剤のキット−消化管系にネガチブコントラスト効果を得るための経口投与用のサスペンションと脂汗系のボジチブコントラスト強化を得るための静脈内投与用溶液経口投与用のサスペンション：磁　　性　　粒　　子　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０９とドロキシエチルセルローズ　　　　　　ＩＯ，０ｇメチルバラヒドロキシベンゾエート　　　　０．８９プロピルパラヒドロキシベンゾエート　　　０．２ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　　　１０．０９サツカリンナトリウム　　　　　　　　　　１．０ｇオレンジエツセンス　　　　　　　　　　　０．３ｇアプリコツトエツセンス　　　　　　　　　０．７ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ａｄ　　　１０００１１ｆｆヒドロキシエチルセルローズを、撹・拌しつつ水中に２時間分散させた。これに、サッカリンナトリウムとエツセンス溶液、エタノール中のメチルおよびプロピルパラヒドロキシベンゾエート液を徐々に加えた。磁性粒子（サイズ３μ寵、１９．４重量％の鉄を含む）はｗｏ　８３１０１７３８に従って（粒子タイプｌ）調製し、この液中にはげしい撹拌下に分散させた。このサスペンションは１０００ｍ＋２のビン中ニ入れた。サスペンションは１９４ｍｇの鉄を含んでいる。

静脈内投与用溶液：Ｂ　−１９０３６６９精　　製　　水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ａｄ　　１９ｍ４ガドリニウム（Ｉ［ｒ）塩は蒸留水中に溶解した。この液は１０＋Ｑのバイアル中に入れ、加熱殺菌をした。

実施例　５静脈内用常磁性コントラスト剤以下のものを含む注射液を調製した：ＣｒＨＩＤＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．６７９注射用減菌水　　　　　　　　　　　ａｄ　　１００ＩＦクロム塩は０．２２μ肩のマイク口孔フィルタを通じて減菌濾過をした注射用の水中に溶解し、１ＯＩＩＱのバイアル中に無菌状態で注入した。

実施例　６静脈内用超常磁性コントラスト剤以下のものを含む注射することのできる分散物を調製した：磁性粒子　　　　　　３０１１ｇ注　　射　　用　　水　　　　　　　　　　　　　　　　ａｄ　　　１０ｍＭ以下の実施例７に従って作った磁性粒子を注射用水中に分散し、無菌条件下にｌ　３ｍ４のバイアル中に注入した。この実施例の超常磁性剤のバイアルと、実施例５の常磁性剤を含むバイアルとでキットを作った。この超常磁性剤は磁性粒子の完全な分散を確実とするため投与前に超音波処理をする。

実施例　７磁性粒子５ｃｈｒ６ｄｅｒ氏の方法を用いて平均粒子サイズｌ　Ｏｎｍのフェライト粒子をデン粉中に埋め込み、平均粒子サイズ０．７μｍ（大部分の粒子は０．３〜１．１μ履のサイズ範囲内にある）をもち、かつ約６０重量％のＦｅ含有量をもつフェライト／テン粉粒子を作った。

実施例　８犬の脂汗系のイメージング体重１０〜１２ｋｙのピーグル犬を体内ベントタール麻酔下に磁気共鳴イメージングで試験をした。８匹の犬について、この試験は超常磁性酸化鉄（実施例６の組成物）の体重１ｋｌ？当り４〜ｇ　ａｇＦｅの、体内注射の前と後４日間に亘って行われた。試験はコントラスト剤の注射後すぐと、４時間までは毎時、１２時間までは各２〜３時間ごと、そして約２４．４８および７２時間後に行った。

別の３匹の犬について、試験はＣｒＨＩＤＡ　（実施例５の組成物）を体重１にｇ当り０．１〜０．２！ｌ１ｌｏＱ体内注射する前と後とで行われた。さらに４匹の犬については、超常磁性酸化鉄を体Ｉｔ　ｌ　ｋｇ当り２〜４１１ｇＦｅと、約３０分後にＣｒＨＩＤＡを体重ｌａｇ当り０．２〜０．４ｍｍｏｆｆとを、体内注射する前と後とに試験をした。

ＣｒＨＩＤＡ後の試験は、６０分間は各１０分毎に行なった。

試験は０．５テスラで作動する超伝導系（シーメンス社のマグネトム）を用いる磁気共鳴イメージングによって行った。ＣｒＨＩＤＡの投与後、試験はヘッドコイル中の正面および側面投影で、マルチスライス方式の、スライス厚み７または２０％ｍで、０．２５秒のＴＲと２２および３５ミリ秒のＴＥで行った。１つの試験では１４０ミリ秒のＴＲ，１４ミリ秒のＴＥ。

８０°の７リツプ角でのグラジェントエコー順列を使用した。超常磁性コントラスト剤だけの投与の場合には、マルチスライス側面像が、ＴＲ５００、ＴＥ　２０およびＴＲ１５００、ＴＥ　３５／７０各ミリ秒で撮影された。Ｔ１の測定のためにはＴＥ　２０ミリ秒で１００．３００．５００．７００．１５００および３０００各ミリ秒の６種のＴＲが、またＴ２の測定のためにはＴＲ１５００ミリ秒で３０．６０．９４および１３４各ミリ秒の４種のＴＥが用いられた。

ポジチブとネガチブコントラスト剤とを投与した３匹の犬の場合、体重１ｋｇ当り１．０単位のコレシストキニンを、常磁性コントラスト剤の投与後６００日目静脈内に投与し、その直後に側面と正面投影との試験を行った。

血液、尿および肝機能の各試験を検査後２日目に実施し　を二　。

コントラスト剤の投与前駆管は識別できなかったが、胆のうは肝臓よりもシグナル強度が若干高いためある場合には認めることができた。ＣｒＨＩＤＡだけを投与した後で試験した犬の場合、胆のう中には１５〜３０分後も強いシグナル強度が存在していたが、胆管はいずれも認められなかった。肝臓組織または筋肉のシグナル強度はＣｒＨＩＤＡの注射後著しく変ることはない。

超常磁性フントラスト剤を、体重１ｋｇ当り２．Ｏｍｇ　Ｆｅの投与量で注射した後で、肝臓のシグナル強度の著ルシイ低下が達成され、そしてにｇ当り４．０１１９　Ｆｅを与えた後は、背景ノイズレベルに近くなるまでシグナルがさらに低下される。最高の効果は約３０分後に認められ、その後は測定中変化しないままに維持される。

より広範囲の胆管が、肝臓からのシグナル強度が低下される結果として、超常磁性コントラスト剤の投与後は識別できるようになる。胆のうもまた容易に識別できるようになる。しかしながら、超常磁性コントラスト剤を投与しつづいて常磁性コントラスト剤を投与した後は、胆管がより高いシグナル強度を示すようになり、非常に細かな胆管ですら側面および正面像中に見ることができる。胆のうからの増強されたシグナル強度はまたコントラスト剤の投与後１５〜３０分間存在する。超常磁性と常磁性のコントラスト剤を投与し、そしてその後コレシストキニンの注射をした後、胆のうは中程度に縮少され、そして総胆管の可視化が達成されるだけではなく、十二指腸のコントラストの充実も達成される。

血液、尿および肝機能表などは試験中正常であることが認められた。

添付の第１〜第３図は肝臓画像のコントラスト増強を示している。

第１ａ、ｌｂおよびｌｃの各図は肝臓の側面図で、第１ａ図はコントラスト剤の投与前、第１ｂ図はネガチブコントラスト剤の投与後、そして第１ｃ図はネガチブとポジチブの両フントラスト剤投与後のものである。小さな胆管は第１ａと第１ｂ図では識別できないが、第１ｃ図では可視的となっている。

第２ａ、２ｂおよび２Ｃの各図はコントラスト剤の投与前と後の肝臓の同様な側面図であり、第３ａ、３ｂおよび３ｃの各図はコントラスト剤の投与前と後の肝臓の正面図である。

第１〜３図でのコントラスト剤の投与量はそれぞれ第１図　　２．０１９　Ｆｅ／ｋｇＯ，２ｍｍｏｇ／＆ｇＣｒＨＩＤＡ第２図　　４．０１１９　Ｆｅ／ｋｇＯ９４ｖｒｔａｏ（ｔ／ｋｇＣｒｌｉｌＤＡ第３図　　４．０ｔａ９　Ｆｅ／　ｋｇ　　０．４＋＋＋ｓｍｏｆｆ／　ｋｇ　ＣｒＨＩＤＡ補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成２年１０月５日

Claims

【特許請求の範囲】１）人体または人以外の動物体の診断を実施する方法において、前記の体に対してネガテブＭＲＩコントラスト剤と、体組織または体腔に特異的のポジチブＭＲＩコントラスト剤とを投与し、そして前記ネガテブおよびポジチブコントラスト剤、またはその常磁性、強磁性または超常磁性の生物的分解生成物が含まれている、前記体の部分に磁気共鳴像を発生させることからなる方法で、コントラストな媒質を作るためのネガテブＭＲＩコントラスト剤の使用。２）人体または人以外の動物体の診断を実施するための方法において、前記の体に対してネガテブＭＲＩコントラスト剤と、体組織または体腔に特異的のポジチブＭＲＩコントラスト剤とを投与し、そして前記ネガテブおよびポジチブコントラスト剤、あるいはその常磁性、強磁性または超常磁性の生物的分解生成物が含まれている、前記体の部分に磁気共鳴像を発生することからなる方法で、コントラストな媒質を作るためのポジチブＭＲＩコントラスト剤の使用。３）コントラスト剤が生理学的に受け入れられる常磁性物質である、請求項１および２のいずれかに記載の使用。４）コントラスト剤が常磁性の金属種の生理学的に受け入れられるキレート塩である、請求項３に記載の使用。５）ネガテブＭＲＩコントラスト剤がＤｙ３＋、Ｔｂ３＋またはＳｍ３＋のキレート塩からなるものである、請求項４に記載の使用。６）ポジチブコントラスト剤がＧｄ３＋、Ｃｒ３＋、Ｆｅ３＋またはＭｎ２＋のキレート塩からなるものである、請求項４に記載の使用。７）コントラスト剤が心臓静脈管系内に投与しコントラストな媒質を作るための血液溜りコントラスト剤である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用。８）コントラスト剤が生理学的に受け入れられる粒子状の強磁性または超常磁性材料である、請求項１に記載の使用。９）コントラスト剤が生理学的に受け入れられるマトリックス材料により担持された超常磁性粒子である、請求項８に記載の使用。１０）前記ネガテブおよび前記ポジチブの両コントラスト剤を含むコントラストな媒質を作るための、請求項１〜９のいずれか１つに記載の使用。１１）少なくとも１つの生理学的に受け入れられるネガテブＭＲＩコントラスト剤とともに、少なくとも１つの生理学的に受け入れられるポジチブＭＲＩコントラスト剤とから構成される、磁気共鳴イメージングのコントラスト用メジウム。１２）さらに少なくとも１つの生理学的に受け入れられるキャリアまたは賦形剤からなるものである、請求項１１に記載のメジウム。１３）前記ポジチブ剤はまた任意的に前記ネガテブ剤も体組織または体腔特異的な材料である、請求項１１と１２のいずれかに記載のメジウム。１４）メジウムは心臓静脈管系中の投与に適するものであり、前記ポジチブおよびネガテブ剤の一方または両方が血液溜り性剤である、請求項１１〜１３のいずれか１つに記載のメジウム。１５）少なくとも１つの生理学的に受け入れられる常磁性物質とともに、少なくとも１つの生理学的に受け入れられる強磁性または超常磁性物質とからなるものである、請求項１１〜１４のいずれか１つに記載のメジウム。１６）前記ポジチブおよびネガテブ剤は常磁性の金属種を含んだ生理学的に受け入れられる物質からなるものである、請求項１１〜１４のいずれか１つに記載のメジウム。１７）ポジチブ剤はＧｄ３＋、Ｃｒ３＋、Ｆｅ３＋またはＭｎ２＋のキレート塩からなるものである、請求項１１〜１６のいずれか１つに記載のメジウム。１８）ネガテブ剤はＤｙ３＋、Ｔｂ３＋またはＳｍ３＋のキレート塩からなるものである、請求項１１〜１４、１６および１７のいずれか１つに記載のメジウム。１９）ネガテブ剤は超常磁性粒子が生理学的に受け入れられるマトリックス材料の粒子により担持されているものである、請求項１１〜１５および１７のいずれか１つに記載のメジウム。２０）メジウムは心臓静脈管系中の投与に適したものであり、そして超常磁性粒子が生理学的に受け入れられるマトリックス材料の粒子により担持されているものとともに、ＣｒＨＩＤＡ、ＦｅＥＨＰＧおよび少なくとも４０，０００の分子量をもつマクロ分子に結合したキレート化常磁性金属種などから選ばれたポジチブコントラスト剤とからなる、請求項１１〜１５、１７および１９のいずれか１つに記載のメジウム。２１）体組織または体腔に特異的なコントラスト強化に適した投与形とした、ネガテブＭＲＩコントラストメジウムを含んだ第１の容器と、体組織または体腔に特異的なコントラスト強化に適した投与形とした、ポジチブＭＲＩコントラストメジウムを別途含んだ第２の容器とから構成されるＭＲＩコントラストメジウムキット。２２）前記のポジチブおよびネガテブの両メジウムは異なった体組織、体管または体腔中の投与に適した形とされているものである、請求項２１に記載のキット。２３）人または人以外の動物体にイメージを発生するために、前記の体に対してネガテブＭＲＩコントラスト剤と、体組織または体腔に特異的のポジチブＭＲＩコントラスト剤とを投与し、そして前記ネガテブおよびポジチブコントラスト剤、あるいはその常磁性、強磁性または超常磁性の生物的分解生成物が含まれている、前記体の部分に磁気共鳴像を発生させることからなる方法。２４）前記ネガテブ剤は体組織または体腔に特異的のコントラスト剤が投与されるものである、請求項２３に記載の方法。２５）前記ポジチブおよびネガテブ剤の一方または両方が血液溜り用剤であり、前記の体の心臓静脈管糸中に投与されるものである、請求項２３と２４のいずれかに記載の方法。２６）前記ポジチブとネガテブ剤とは同時に投与されるものである、請求項２３〜２５のいずれか１つに記載の方法。２７）前記ポジチブとネガテブ剤とは異なるルートを通じて投与され、これにより特定の体の場所に到達またはそこで合体し、そして前記イメージはこの特定の場所に発生されるものである、請求項２３〜２５のいずれか１つに記載の方法。２８）前記ネガテブ剤として粒子状の強磁性または超常磁性材料が投与されるものである、請求項２３〜２７のいずれか１つに記載の方法。２９）前記ネガテブ剤として生理学的に受け入れられるＤｙ３＋、Ｔｂ３＋またはＳｍ３＋のキレート塩が投与されるものである、請求項２３〜２７のいずれか１つに記載の方法。３０）前記ポジチブコントラスト剤として生理学的に受け入れられるＧｄ３＋、Ｃｒ３＋、Ｆｅ３＋またはＭｎ２＋のキレート塩が投与されるものである、請求項２３〜２９のいずれか１つに記載の方法。