KR20180015279A - 약물 전파 및 주입 프로토콜을 위한 파라미터 생성의 모델링 - Google Patents
약물 전파 및 주입 프로토콜을 위한 파라미터 생성의 모델링 Download PDFInfo
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Abstract
시스템은 주입 절차에서 하나 이상의 파라미터(예컨대 주입 프로토콜 파라미터 또는 이미징 시스템 파라미터)를 정하기 위한 파라미터 생성 시스템을 포함하되, 상기 파라미터 생성 시스템은 말초정맥 구획 내 하나 이상의 비선형 포화 항, 하나 이상의 구획에 걸쳐 하나 이상의 구성가능 전달 지연 항을 포함해서 환자에 주입된 조영제의 전파를 모델링하기 위한 생리학 기반 약동학 모델, 또는 조영제 주입을 멈춘 후 조영제의 전파에 대한 혈류량 및 그것의 효과를 모델링하기 위한 적응을 포함하고 있다. 예를 들면, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 불연속적일 수 있다.
Description
관련 출원
본 출원은 2010년 6월 24일에 출원된 미국 가출원 제61/358,400호의 이익을 주장하고, 전문이 여기에서 병합 참조되며 일부분을 구성하는, 2007년 3월 22일에 출원된 미국특허출원 제11/575,846호, 2007년 3월 27일에 출원된 미국특허출원 제11/691,748호, 2007년 3월 27일에 출원되었으며 현재 미국특허 제7,925,330호로 등록된 미국특허출원 제11/576,060호, 2009년 6월 12일에 출원된 미국특허출원 제12/519,040호, 2009년 6월 15일에 출원된 미국특허출원 제12/519.213호, 및 2010년 1월 15일에 출원된 미국특허출원 제12/669,292호에 개시 및/또는 주장된 것과 관련될 수 있는 기술적 특징을 담고 있다.
배경기술
다음 정보는 읽는 이로 하여금 아래에 설명된 기술과 그 기술을 사용할 수 있는 특정 환경을 이해하도록 돕기 위해 제공된다. 여기에 사용된 용어들은 본 문서에서 달리 명시하지 않는 한 특별히 협의의 해석으로 제한하기 위한 것이 아니다. 여기에 인용된 참조문헌들이 본 기술 또는 그것의 배경에 대한 이해를 촉진할 수도 있다. 여기에 인용된 모든 참조문헌들의 개시내용은 병합 참조된다.
방사능 시험을 위한 조영제 투입은 (예컨대, 동력 주입기에 의함) 일반적으로 비어 있는 일회용 주사기에 특정 양의 조영제 약물을 임상의가 채우는 것으로 시작된다. 다른 절차들에서는, 조영제가 미리 채워진 주사기를 사용한다. 그런 다음 상기 임상의는 진단 이미지를 얻을 수 있도록 환자에 투여할 체적유량(volumetric flow-rate)과 조영제 부피를 정한다. 조작자가 정한 부피 및 유량을 갖는, 생리 염분 주입은 종종 정맥이나 동맥에 조영제를 투여한 후에 이어진다. 현재 사용 가능한 수많은 주입기들이 상기 조작자로 하여금 체적유량과 전달할 부피에 대한 복수의 개별 상(phase)을 프로그래밍할 수 있게끔 한다. 예를 들어, 펜실바니아 인디아놀라의 Medrad 사로부터 입수 가능한 SPECTRIS SOLARIS® 및 STELLANT® 주입기들은, 체적유량 및 환자에 대한 전달 부피에 있어서(예컨대, 조영제 및/또는 염분 경우) 최대 6개 및 6개를 포함하는 쌍 또는 상을 입력하는 것을 제공하고 있다. 예를 들면, 이러한 주입기들과 그것들을 사용하기 위한 주입기 제어 프로토콜이 미국특허번호 제6,643,537호와, 공개된 미국특허출원공개 제2004-0064041호에 개시되어 있는데, 이들은 여기에서 참조문헌으로 통합되어 있다. 이러한 상 필드 내 값이나 매개파라미터는 일반적으로 각각의 절차 유형마다, 그리고 각각의 주입/영상 진행 중인 환자마다, 상기 조작자가 수동으로 입력한다. 또는, 초기에 수동 입력한 체적 및 유량 값을 저장하고, 이후에 컴퓨터 메모리에서 불러올 수 있다. 하지만, 이러한 매개파라미터를 특정 환자마다 특정 절차에 대해 정해야 하는 방식은 계속 개발되고 있다.
이와 관련하여, 영상 및 기타 절차 중에 다양한 환자에 대해서 조영제 복용 요건 상의 차이가 인정되었다. 예를 들면, 그 개시물이 여기에 참조문헌으로 통합되고 있는, 미국특허번호 제5,840,026호에서는 주입하기 전 또는 도중에 유도된 환자 특이적 데이터를 사용해서 환자에 대한 주입을 맞춤 설정하는 장치와 방법을 개시하고 있다. 비록 환자의 차이점에 기반한 의료 영상 절차 용 복용 요건 상의 차이가 인정되어 왔음에도 불구하고, 의료 영상 절차 중에 조영제 주입을 위해서 종래의 의료 영상 절차들은 계속해서 미리 설정한 복용 또는 표준 전달 프로토콜을 사용하고 있다. MDCT (또는 MSCT) 스캐너를 포함해서 최근에 사용 가능한 CT 스캐너들의 증가된 스캔 속도를 감안할 때, 그런 빠른 스캐너를 사용하는 세계 지역들에서는 이중상 또는 기타 복수상 주입에 비해서 단일상 주입이 지배적이다. 전달을 위한 표준, 고정형 또는 선정형 프로토콜 (단일상, 이중상 또는 복수상이든지)을 사용하는 것은 절차를 단순하게 만들지만, 같은 프로토콜 하에서 다른 환자들에게 같은 양의 조영제를 공급하는 것은 매우 다른 이미지 조영 및 품질 결과를 만들어낼 수 있다. 더욱이, 최신 MDCT 스캐너의 도입으로, 임상 실습과 CT 문헌에서 공개된 의문점은 상기 단일-슬라이스, 나선형 스캐너를 사용한 표준 조영 프로토콜이 상기 MDCT 기계류를 사용하는 절차들에서 효과적으로 해석할 것인가 라는 점이다.
몇몇 연구는 동맥 증강을 개선하고 예측하기 위해서CT 혈관 조영술 (CTA) 도중에 주입 과정의 정량적 분석을 시도하였다. 예를 들면, 배(Bae) 및 동료들은 조영제 거동에 대한 약동학 (PK) 모델을 개발하고, 가장 균일한 동맥 증강을 일으키는 구동 기능을 찾을 목적으로 결합 미분 방정식 시스템을 해결하였다. K. T. 배(Bae), J. P. 하이켄(Heiken), 및 J. A. 브링크(Brink), "Aortic and hepatic contrast medium enhancement at CT. Part I. Prediction with a computer model," Radiology, vol. 207, pp. 647-55 (1998); K. T. 배(Bae), "Peak contrast enhancement in CT and MR angiography: when does it occur and why? Pharmacokinetic study in a porcine model," Radiology, vol. 227, pp. 809-16 (2003); K. T. 배(Bae) 외, “Multiphasic Injection Method for Uniform Prolonged Vascular Enhancement at CT Angiography: Pharmacokinetic Analysis and Experimental Porcine Method,” Radiology, vol. 216, pp. 872-880 (2000); 미국특허번호 제5,583,902호, 제5,687,208호, 제6,055,985호, 제6,470,889호 및 제 6,635,030호, 이 개시물들은 여기에 참조문헌으로 병합되어 있다. 배(Bae) 외에 의한 단순화된 구획 모델(compartmental model) 세트에 대한 역 해법에 의하면 조영제 유량이 기하 급수적으로 감소함으로써 CT 이미징 절차에서 최적/일정 증강 결과를 가져올 수도 있음을 나타내고 있다. 하지만, 상기 PK 모델의 역 해법에 의해 산출된 주입 프로파일은 중대한 변형 없이는 최근의 CT 동력 주입기로 쉽게 구현될 수 없는 프로파일이다.
배(Bae)의 모델에서는, 컨트롤러 프레임워크(controller framework)에서 상기 PK 모델을 구현하는 것에 대한 고려가 없다. 예를 들면, 상기 미분 방정식 시스템을 상태 공간 형태(state-space form)로 변환할 때, 얻어지는 상태 행렬의 순위는 상기 시스템 오더보다 적은데, 상기 시스템 식 안의 자유 파라미터 개수 때문이다. 이러한 순위 부족은 상기 행렬을 반전시키려고 하는 경우 특이성으로 스스로 나타내며, 예측과 제어를 위해 상기 시스템을 디지털로 표현하는 것에 문제가 된다. 아울러, 상기 배의 모델은 상기 조영제 물질의 전달 지연을 직접적으로 해결하지 않고, 심폐 모델에 걸쳐서 복수의 일련의 하위-구획들을 도입하는 것으로 상기 전달 지연을 모델링하고 있다. 상기 복수의 일련의 하위-구획들은 시뮬레이션된 출력에서 전파 지연을 제공하는데, 상기 추가 구획들로 인해서 시스템의 신규 위상 반응이 다르기 (부가적) 때문이다. 혈관 조직에 대한 물리적 식견에 기반한다 하더라도, 상기 복수 구획들을 도입하는 것은 다소 임의적이다. 예를 들면, 폐 구획은 30개 하위-구획으로 나뉘는데, 조영제 덩어리가 심폐 조직에 걸쳐서 분산하고 지연하기 때문이다.
개시내용이 여기에서 병합 참조되고 있는, 와다(Wada)와 와드(Ward), "The hybrid model: a new pharmacokinetic model for computer-controlled infusion pumps", IEEE Trans. Biomed Eng, vol. 41(2), pp. 134-142, 1994는, 배(Bae)가 취한 접근법과 유사한 3 구획 약동학 모델을 유도하고, 마취제 (업로드 제외)의 플라즈마 농도를 조절하기 위해 시도하면서 제어 체계에서 그 모델을 이용했다. 그들은 상기 제제의 혈류를 통한 재순환 효과를 모델링하고자 할 뿐만 아니라, 그들의 시뮬레이션에 전달 지연을 삽입시켜서 모델링하였다. 그들은 5% 미만의 예측 오차로 시뮬레이션을 생성할 수 있었다.
개시내용이 여기에서 병합 참조되고 있는, 와다(Wada)와 와드(Ward), "Open loop control of multiple drug effects in anesthesia", IEEE Trans. Biomed Eng, vol. 42(7), pp. 666-677, 1995는, 그들의 약동학(PK) 모델을 마취약의 복수 효과를 제어하는 데에 적용하기도 하였다. 그들의 제어 체계에서는 마취과의사가 허용 가능한 부작용 수준을 조정하는 것이 필요하다 (플라즈마 농도로 표현됨).
또 다른 접근 방식에서, 플레이쉬만(Fleischmann)과 동료들은 심장 혈관 생리학 및 조영제 역학을 “블랙 박스”로 다루었으며 조직에 짧은 조영제 덩어리를 강제 주입해서 그것의 임펄스를 정하였다 (단위 임펄스 근사치를 계산함). 이 방법에서는, 상기 임펄스 응답에 대한 푸리에 변환을 수행하고, 이러한 예측 전달 함수를 조작해서 이전에 실시한 것보다 더 최적의 주입 궤도 예측치를 정한다. D. 플레이쉬만(Fleischmann)과 K. 히트마이어(Hittmair)의, "Mathematical analysis of arterial enhancement and optimization of bolus geometry for CT angiography using the discrete Fourier transform," J Comput Assist Tomogr, vol. 23, pp. 474-84 (1999)은 그 개시내용이 여기에서 병합 참조되고 있다.
조영제를 단상 투여한 결과 (일반적으로, 1회 유량에 조영제 100 내지 150 mL) 비-균일 증강 곡선이 생성된다. 예컨대 D. 플레이쉬만(Fleischmann)과 K. 히트마이어(Hittmair)의 상기 문헌; 및 K. T. 배(Bae)의 "Peak contrast enhancement in CT and MR angiography: when does it occur and why? Pharmacokinetic study in a porcine model," Radiology, vol. 227, pp. 809-16 (2003)를 참고하기로 하는데, 그 개시내용이 여기에서 병합 참조되고 있다. 플레이쉬만(Fleischmann)과 히트마이어(Hittmair)는 이와 같이 대동맥의 영상을 최적화하려는 의도로 개별 환자에 맞는 이중상 주입으로 조영제 투여를 적응하고자 하는 계획을 제시하였다. CT 조영제의 제공을 제어함에 있어서 궁극적인 난점은 고삼투압성 약물이 중앙 혈액 구획으로부터 급속하게 확산한다는 점이다. 또한, 상기 조영제가 조영제를 함유하지 않는 혈액과 섞이고 희석된다.
플레이쉬만(Fleischmann)은 진단 스캔 전에 조영제의 소량 주입, 테스트 양을 주입하는 것을 금지하였다 (4 ml/s에서 조영제 16 ml). 동적 증강 스캔을 관심대상 용기에 대해 실시하였다. 생성된 처리된 스캔 데이터를 (테스트 스캔) 환자/조영제 시스템의 임펄스 응답으로서 해석하였다. 플레이쉬만(Fleischmann)은 상기 테스트 스캔의 푸리에 변환을 상기 테스트 주입의 푸리에 변환으로 나누는 것에 의해서 상기 환자 전달 함수에서 푸리에 변환을 도출하였다. 상기 시스템이 선형 시간 불변 (LTI) 시스템이고, 원하는 출력 시간 도메인 신호가 알려졌다고 가정하면서 (미리 정의된 증강 수준에서 평면 진단 스캔) 플레이쉬만(Fleischmann)은 상기 원하는 출력의 주파수 도메인 표현을 상기 환자 전달 함수의 그것으로 나누는 것에 의해서 입력 시간 신호를 도출해냈다. 플레이쉬만(Fleischmann) 등의 방법은 주입 시스템 제한의 결과로 인해서 현실적으로 실현 가능하지 않은 입력 신호를 계산하기 때문에 (예컨대, 유량 제한), 상기 계산된 연속 시간 신호를 자르고 대략적으로 산출해야 한다.
현재의 주입기 시스템 제어 문제에 더하여, 상기 주입기 시스템을 작동하는 방식에서 많은 그러한 시스템이 편리함과 유연함이 부족하다. 그 점에 관해서, 의료상 주입 절차들의 복잡함과 의료 산업의 전 분야에서 빠른 속도로 인해서 시간과 조작자의 기술에 프리미엄이 붙고 있다.
현재의 많은 정량적 분석 기술에서, 임상 실효성이 정기적 사용으로 채택 기회를 축소하고 있다. 현재 입수 가능한 생리학적 모델들은 선험적으로 많은 생리학적 파라미터들의 추정치를 필요로 할 수 있다 (예컨대, 심장 출력, 기관과 총 혈관 체적, 투과성 인자). 더욱이, 모델들은 특정 수학적 제한들로 인해서 테스트-덩어리 증강을 기반으로 한 환자 마다 적응하는 것을 제대로 지향하지 않을 수도 있다.
발명의 내용
일 측면에서, 생리학 기반 약동학 모델을 이용해서 환자에게 주입된 조영제(이미징 절차에 사용하기 위한 조영증강제를 포함함) 의 전파를 모델링하는 방법은, 상기 생리학 기반 약동학 모델 속으로 말초정맥 구획 내 적어도 하나의 비선형 포화 항(term) 또는 하나 이상의 구획에 대해 하나 이상의 구성가능 전달 지연 항을 포함시키는 단계를 포함한다. 예컨대 상기 생리학 기반 약동학 모델은 환자의 하나 이상의 관심 영역에 대한 시간 증강 곡선을 모델링, 예측 또는 추정하도록 적용할 수 있다. 다수의 실시예에서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 불연속적일 수 있다.
예를 들어 상기 하나 이상의 구성가능 전달 지연은 하나 이상의 환자 특이적 파라미터를 기초로 적어도 부분적으로 구성 가능해질 수 있다 (예컨대, 키, 나이, 몸무게, 성별 등).
예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델은 조영제 주입을 멈춘 후 조영제의 전파를 모델링하도록 적용될 수 있다. 예를 들면 상기 모델은 조영제의 전파에 대한 혈류량 및 그것의 효과를 예측, 추정 또는 모델링할 수 있다. 예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델은 조영제 주입 후 조영증강제를 담지 않은 유체의 주입 시에 조영제의 전파에 대한 효과를 예측, 추정 또는 모델링할 수 있다. 예를 들면 조영증강제를 담지 않은 유체에는 염분이 포함될 수 있다 (예컨대 조영제 주입 후 염분 수세의 경우에서와 같음).
예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 복수의 개체들의 데이터로부터 정해질 수 있다. 예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 적어도 부분적으로는 하나 이상의 환자 특이적 파라미터를 기초로 정해질 수 있다. 예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 적어도 부분적으로는 조영제 주입 결과인 환자의 하나 이상의 시간 증강 곡선을 기초로 정해질 수 있다. 하나 이상의 관심 영역에 대한 시간 증강 곡선이 상기 모델의 하나 이상의 파라미터를 정하는 데에 사용될 수 있다.
상기 방법은 상기 생리학 기반 약동학 모델의 오더를 감소시키는 것을 더 포함할 수 있다. 감소된 오더 모델에 대한 다수의 실시예에서, 하나 이상의 파라미터는 적어도 부분적으로는 상기 환자의 하나 이상의 시간 증강 곡선을 기초로 정해진다. 하나 이상의 관심 영역에 대한 시간 증강 곡선이 상기 모델의 하나 이상의 파라미터를 정하는 데에 사용될 수 있다.
예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델은 주입기 시스템과 이미징 시스템을 포함하는 시스템에 통합될 수 있다. 예를 들면 상기 모델은 주입 절차에서의 하나 이상의 파라미터를 생성하는 데에 사용 가능하다.
다수의 실시예에서, 상기 방법은 상기 생리학 기반 약동학 모델을 이용해서 상기 환자에 대한 시간 증강 곡선을 추정하고, 적어도 부분적으로 상기 추정된 시간 증강 곡선에서 주입 절차의 하나 이상의 파라미터를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 조영제의 진단적 주입 도중에 시간 증강 곡선을 이용해서 (예컨대, 덩어리 추적 방법론) 상기 모델을 업데이트하고 (예컨대, 모델 예측 제어 방법론) 예컨대 상기 주입 절차의 하나 이상의 파라미터를 변경하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 측면에서, 생리학 기반 약동학 모델을 이용해서 환자에 주입된 조영의 전파를 모델링하는 방법은 조영제 주입을 멈춘 후 조영제의 전파에 대한 혈류량 및 그것의 효과를 모델링하는 단계를 포함한다. 예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델은 조영제 주입 후 조영증강제를 담지 않은 유체의 주입 시에 조영제의 전파에 대한 효과를 예측, 추정 또는 모델링할 수 있다. 예를 들면 조영증강제를 담지 않은 유체에는 염분이 포함될 수 있다. 예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델은 불연속적일 수 있다.
예컨대 상기 생리학 기반 약동학 모델은 상기 환자의 하나 이상의 관심 영역에 대한 시간 증강 곡선을 예측, 추정 또는 모델링하도록 적용할 수 있다.
예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델은 말초정맥 구획 내 하나 이상의 비선형 포화 항 또는 하나 이상의 구획에 걸쳐 하나 이상의 구성가능 전달 지연 항을 포함할 수 있다. 예를 들면 상기 하나 이상의 구성가능 전달 지연은 적어도 부분적으로는 하나 이상의 환자 특이적 파라미터를 기초로 구성 가능할 수 있다.
예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델에서 하나 이상의 파라미터는 적어도 부분적으로는 복수의 개체들의 데이터로부터 정해질 수 있다. 예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 적어도 부분적으로는 하나 이상의 환자 특이적 파라미터를 기초로 정해질 수 있다. 예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 적어도 부분적으로는 조영제 주입 결과인 환자의 하나 이상의 시간 증강 곡선을 기초로 정해질 수 있다.
상기 방법은 상기 생리학 기반 약동학 모델의 오더를 감소시키는 것을 더 포함할 수 있다 (예컨대 하나 이상의 파라미터, 구획 및/또는 하부시스템 제거 또는 조합). 다수의 실시예에서, 상기와 같이 감소된 오더 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 적어도 부분적으로는 상기 환자의 하나 이상의 시간 증강 곡선을 기초로 정해진다.
예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델은 주입기 시스템과 이미징 시스템을 포함하는 시스템에 통합될 수 있다 (분리, 부분적 통합 또는 전체적 통합 가능함). 예를 들면 상기 모델은 주입 절차에서의 하나 이상의 파라미터를 생성하는 데에 사용 가능하다.
다수의 실시예에서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 상기 환자에 대한 시간 증강 곡선을 추정하고, 적어도 부분적으로 상기 추정된 시간 증강 곡선에서 주입 절차의 하나 이상의 파라미터를 결정하는 데에 이용된다.
다수의 실시예에서, 상기 방법은 조영제의 진단적 주입 도중에 시간 증강 곡선을 이용해서 상기 모델을 업데이트하고 상기 주입 절차의 하나 이상의 파라미터를 변경하는 단계를 더 포함할 수 있다.
예를 들어 여기에서 설명한 어떤 모델이라도 소프트웨어, 하드웨어 또는 그들의 조합형태로서 (하나 이상의 프로세서 및 상기 하나 이상의 프로세서와 통신하는 하나 이상의 메모리 시스템을 포함하는) 시스템에 포함될 수 있다.
또 다른 측면에서, 시스템은 주입 절차에서 하나 이상의 파라미터(예컨대 주입 프로토콜 파라미터 또는 이미징 시스템 파라미터)를 정하기 위한 파라미터 생성 시스템을 포함하되, 상기 파라미터 생성 시스템은 말초정맥 구획 내 하나 이상의 비선형 포화 항, 하나 이상의 구획에 걸쳐 하나 이상의 구성가능 전달 지연 항을 포함해서 환자에 주입된 조영제의 전파를 모델링하기 위한 생리학 기반 약동학 모델, 또는 조영제 주입을 멈춘 후 조영제의 전파에 대한 혈류량 및 그것의 효과를 모델링하기 위한 적응을 포함하고 있다. 예를 들면, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 불연속적일 수 있다.
예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델에서 하나 이상의 파라미터는 적어도 부분적으로는 상기 환자의 하나 이상의 시간 증강 곡선으로부터 정해질 수 있다. 여기에서의 모든 모델에서와 같이, 하나 이상의 파라미터는 (모든 파라미터 포함) 적어도 부분적으로는 상기 환자의 하나 이상의 시간 증강 곡선으로부터 정해질 수 있다.
예를 들면 상기 생리학 기반 약동학 모델의 오더는 감소될 수 있다. 예를 들면, 상기와 같이 감소된 오더 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 적어도 부분적으로는 상기 환자의 하나 이상의 시간 증강 곡선을 기초로 정해질 수 있다.
상기 시스템은 환자에 주입된 조영제의 전파를 추정, 모델링 또는 예측하도록 비-파라미터 모델을 더 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 비-파라미터 모델은 적어도 부분적으로는 상기 환자의 관심 영역에 대한 하나 이상의 시간 증강 곡선에 기초할 수 있다. 예를 들면, 상기 비-파라미터 모델은 적어도 부분적으로는 절단된 특이값 분해 (truncated Singular Value Decomposition, tSVD) 디컨볼류션 기법에 기초할 수 있다.
예를 들면 상기 하나 이상의 파라미터는 상기 생리학 기반 약동학 모델에 기반한 최적화 기법을 이용해서 정해질 수 있다. 상기 최적화 기법은 예컨대 제한된 최적화 기법일 수 있다.
예를 들면 상기 하나 이상의 파라미터는 상기 생리학 기반 약동학 모델 또는 상기 비-파라미터 모델 중 하나 이상에 기반한 최적화 기법을 이용해서 정해질 수 있다.
예를 들면 여기에 설명된 모델, 방법 및 시스템은 수많은 방사능 이미징 절차에 사용하기 위해서 다양한 조영제와 함께 사용 가능하다. 더욱이, 여기에 설명된 모델, 방법 및 시스템은 조영제가 아닌 약물과 함께 사용될 수도 있다.
다양한 실시예들에 의해 제공된 이점들에는: 후속 이미지 처리를 위한 보다 균일한 증강, 일부 환자에 대해 조영제 또는 유체 감소, 필요시 충분한 이미지 조영 구현 위해 조영제 복용 증가, 유출 기회 감소, 이미지 잔사물 감소, 재촬영 횟수 감소, 모든 슬라이스가 최적의 이미지 조영 포함함, 시간에 따른 질병 또는 치료 진행 관찰하는 스캔 사이 일관성 증가, 및 최적하게 더욱 빨라진 이미징 시간이 포함되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
여기에 설명한 기술은 그 특징 및 그 이점과 함께 첨부된 도면들과 연계해서 하기 상세한 설명 관점에서 가장 잘 이해될 것이다.
도 1A는 조영제 등의 약물의 전파를 설명하는 신규 약동학 모델에 대한 일 실시예를 도시하고 있다 (때때로 여기서 하이브리드 모델로 부름).
도 1B는 주입 시스템의 일 실시예를 도시하고 있다.
도 1C는 환자 파라미터, 스캔 파라미터 및 주입 프로토콜 파라미터 설정을 위한 제어 스크린에 대한 일 실시예를 도시하고 있다.
도 2는 생리학 기반 약동학 모델의 전체 적분기 뷰에 대한 일 실시예를 도시하고 있는데, 여기서 “CP” 섹션 내 두꺼운 선은 벡터량을 의미하고, 내부 행렬 값들은 후술하는 것처럼 수학식 18 내지 26에 정의된 것들이다.
도 3은 일반 피험자에 대한 시뮬레이션된 조영 증강을 도시하고 있다.
도 4는 하이브리드 모델에서의 심박출량 함수로 구성된 시뮬레이션된 피크 대동맥 증강 및 피크 대동맥 증강까지의 시간을 도시하고 있다.
도 5는 염분 수세 주입의 효과를 시뮬레이션하는 모델의 능력을 입증하는 시뮬레이션 결과를 도시하고 있다.
도 6A 및 6B는 배(Bae) 등에 의해 보고된 데이터와 하이브리드 모델 출력 간의 비교를 도시하고 있다. (a) 5 ml/s 주입을 이용해서 환자 그룹으로부터 배(Bae) 등에서 도 6a는 (b) 실험 연구에서의 데이터에 대한 것과 동일한 조영 프로토콜과 환자 통계자료를 이용해서 배대동맥에서 신규한 모델로부터 출력을 예측했다.
도 7은 하강 대동맥에서 추출한 한 명의 피험자 (피험자 1)의 조영 증강 프로파일을 도시하고 있다. 오차 막대들은 각 측정 위치에서의 표준 조영 오차를 나타낸다.
도 8은 한 명의 피험자 (피험자 11)의 임상 이미징 데이터, 하이브리드 모델 시뮬레이션 예측 및 배(Bae) 모델 예측치들을 도시하고 있다.
도 9A 및 9B는 (a) 피험자 6과 (b) 피험자 8에 대한 임상 데이터와 대비된 모델 예측을 도시하고 있다. 피험자 6은 47세, 110 lb 여성이었고, 피험자 8는 53세, 246 lb 남성이었다.
도 10A 내지 10C는 (a) RMSE (b) PDME 및 (c) EDI에 대한 요약 결과에 대한 상자수염도를 도시하고 있다.
도 11A 내지 11C는 시뮬레이션 테스트들의 산포도를 도시하고 있다 (x- = 배(Bae) 모델, o-- = 하이브리드 모델) - (a) RMSE (b) PDME (c) EDI.
도 12는 테스트 덩어리 스캔 절차에서 획득한 축 CT 이미지를 도시하고 있다.
도 13은 테스트 덩어리 조영 주입에 기인하는 테스트 덩어리 스캔 분석 후 환자에서 생성된 시간 증강 곡선을 도시하고 있다 (도 12로부터 데이터 세트).
도 14는 테스트 덩어리 스캔 데이터로 파라미터 추정에 사용되는, 감소된 하이브리드 모델 구조에 대한 일 실시예를 도시하고 있다. 점선은 모델 식별과 연계된 모델 서브시스템을 가리킨다.
도 15는 파라미터 추정에 사용하기 위해 재구성된 우심 및 말초 구획 (He1) 모델 구조에 대한 일 실시예를 도시하고 있다. 질량 유량 항, QPER 와 QCO 는 말초 구획 1 내지 2로부터 우심 내 말초 구획 2로 조영제를 이송한다.
도 16은 파라미터 추정에 사용하기 위해 재구성된 좌심 및 폐 구획 (He2) 모델 구조에 대한 일 실시예를 도시하고 있다. 심박출량 (QCO) 는 폐 구획으로부터 좌심 구획으로 조영제 덩어리를 이송한다.
도 17은 최대 우도 추정기로 파라미터들을 식별하기 위해 사용되는 이산 모델의 일 실시예에 대한 블록도를 도시하고 있다.
도 18은 He2D 서브시스템에 대한 파라미터 쌍에 대한 JLH 비용 함수의 윤곽 플롯을 도시하고 있다.
도 19는 파라미터 쌍에 대한 함수로서 JRH 비용 함수의 투시를 보여주는 윤곽 플롯을 도시하고 있다.
도 20은 피험자 6 데이터를 이용해서, 진단 주입을 위한 하이브리드 모델 시뮬레이션, 및 MLS 방법을 이용해서 추정된 증강 곡선을 도시하고 있다. 스캔 지연과 스캔 지속시간 값들은 역시 피험자 6에 설정된 임상 데이터로부터 추출되었다.
도 21A 내지 21C는 최대 우도 추정기를 이용한 하이브리드 모델 시뮬레이션 세트의 결과를 도시하고 있다. a) 하이브리드 모델 및 추정 증강으로 시뮬레이션한 20 명 환자 간의 제곱근 평균 오차(RMSE) b) 시뮬레이션된 하이브리드 모델 및 추정 응답 간의 예측 최대 증강의 퍼센트 차 c) 증강 차 인덱스 결과. 점선은 각 데이터 세트에 대한 평균 값을 나타낸다.
도 22A 및 22B는 하이브리드 모델 데이터로부터의 MLE 방법을 이용한 결과를 도시하고 있다. 각 막대는 상이한 길이 타이밍 덩어리 데이터가 파라미터 추정을 형성할 때에 전체 20 명 피험자에 있어서 평균을 나타낸다. 오차 막대들은 상기 평균의 하나의 표준 편차를 나타낸다. a) 시뮬레이션 및 추정 증강 간의 제곱근 평균 오차 (RMSE) b) 시뮬레이션 및 추정 증강 데이터 간의 최대 증강의 퍼센트 차 (PDME).
도 23A 및 23B는 추정기 성능에 대한 식별 및 잡음 기여에 대한 감소된 길이 테스트 덩어리의 영향을 입증하는 결과를 도시하고 있다 a) 25 및 35 초에 종료하는 테스트 덩어리 데이터에 대한 하이브리드 모델 시뮬레이션 출력과 추정기의 예측값들 간의 RMSE b) 25 및 35 초에 절단되는 테스트 덩어리 데이터에 대한 하이브리드 모델 시뮬레이션 출력과 추정기의 예측값들 간의 PDME.
도 24A 내지 24C는 임상 데이터 세트를 이용해서 MLE 방법의 성능 측정법을 도시하고 있다. 점선으로 된 수평선들은 평균값을 나타낸다.
도 25A 및 B는 임상 데이터를 이용한 (a) 피험자 6 과 (b) 피험자 8에 대한 MLE 예측 결과를 도시하고 있다. 오차 막대들은 평균의 +/- 1 표준 편차를 나타내며, 특정 z-축 위치에서 대동맥에서 측정된 바와 같다.
도 26A 내지 26C는 임상 데이터 세트 (a) RMSE (b) PDME (c) EDI 에서의 조영 증강을 예측하기 위해서, 하이브리드 모델 (하이브리드)과 MLE 방법(MLE)을 이용한 예측 증강의 결과에 대한 상자수염도를 도시하고 있다.
도 27은 피험자 7 데이터와 행렬 나눔을 이용해서, 임펄스 응답, hsys, 에 대한 해를 도시하고 있다(최소 제곱 해).
도 28은 tSVD 방법을 이용해서 피험자 7에 대한 추정된 임펄스 응답을 도시하고 있다.
도 29A 내지 29C는 하이브리드 모델 데이터로 좌심 증강을 추정하는 tSVD 에 대한 성능 측정법을 도시하고 있다. 수평선, 점선으로 된 파랑색 선은 평균 (a) RMSE (b) PDME (c) EDI 를 나타낸다.
도 30A 및 30B는 20 내지 40초 범위의 테스트 덩어리 벡터의 길이로서 MLE 와 tSVD 추정 방법의 성능을 비교하는 하이브리드 모델 시뮬레이션 결과를 도시하고 있다. 전체 시뮬레이션에서, 테스트 덩어리 데이터 (a) RMSE 결과 (b) PDME 결과에 존재하는 아무런 추가 잡음이 없었다.
도 31은 35 초의 테스트 덩어리 길이에 대한 시뮬레이션 결과를 도시하고 있다. 그러나 테스트 덩어리에 추가된 AWGN (시그마)는 0 에서 20 HU로 가변되었다. 각 데이터 지점은 하이브리드 모델을 이용하는 20 시뮬레이션된 피험자들의 평균이다.
도 32A 내지 32C는 임상 데이터 세트 테스트 덩어리 벡터들과 진단 증강 데이터 (a) RMSE (b) PDME (c) EDI을 이용해서, 두 가지 추정 방법, 즉 MLE 및 tSVD의 결과를 도시하고 있다.
도 33A 내지 33C는 비교에 기초해서 임상 데이터 세트를 이용해서 상기 두 가지 기술을 비교하는 상자수염도를 도시하고 있다. (a) RMSE (b) PDME (c) EDI.
도 34는 임상 데이터 세트에서 한 명의 피험자 (피험자 15)에 대한 테스트 덩어리를 도시하고 있다. “x” 표시된 곡선은 폐동맥 TEC이고, 원으로 표시된 곡선은 상승 대동맥 TEC이다.
도 35는 개인화된 프로토콜 생성으로부터의 바람직한 출력에 대한 묘사를 도시하고 있다. 완만한, 곡선은 하이브리드 PK 모델로 계산된 조영 증강 프로파일이고, 수직 선들은 CT 스캔 획득 창을 나타내고, 점선으로 된 수평선들은 희망하는 증강 값들을 나타낸다.
도 36A 내지 36D는 시뮬레이션 데이터와 다양한 절차 특성들을 이용해서 제안된 비용 함수에 대한 3D 표면 플롯을 도시하고 있다 (a) 250 HU 표적과 2 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6에 대한 비용 함수 (b) 250 HU 표적과 8 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수 (c) 350 HU 표적과 2 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수 (d) 350 HU 표적과 8 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수.
도 37A 내지 37D는 피험자 6 시뮬레이션 데이터에 대한 비용 함수와 제안된 비용 함수에 대한 2D 윤곽 플롯을 도시하고 있다. 십자기호는 각 투시의 실제 최소값을 의미한다. (a) 250 HU 표적과 2 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수 (b) 250 HU 표적과 8 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수 (c) 350 HU 표적과 2 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수 (d) 350 HU 표적과 8 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수.
도 38은 피험자의 하강 대동맥에서 측정한 샘플 테스트 덩어리 응답을 도시하고 있다.
도 39A 내지 39D는 [9],Ts=2 초/이미지에서 설명한 푸리에 디컨볼류션 방법을 이용해서 계산된 주입 프로토콜을 도시하고 있다. 주입의 총 조영 체적이 각 세부도면에 나열되어 있다. (A) 원시 프로토콜. 주입 유량은 음성으로 허용되기 때문에, 전체 조영 체적은 B-D보다 낮다. (B) 비-음성 프로토콜 (C) 7ml/s로 고정된 비-음성 프로토콜및 주입 명령이 > 34 초에서 삭제됨 (D) C와 동일한 프로토콜이지만 32 초 후 샘플이 제거됨.
도 40A 내지 40D는 하기에 제시된 주입 프로토콜로 생성된, 예측된 (파랑) 및 희망하는(녹색) 증강 레벨을 도시하고 있다: (A) 원시 프로토콜을 이용한 이상적 증강 프로파일 (B) 비-음성 주입 프로토콜로 생성된 증강 (C) 비-음성 주입이 7ml/s 로 고정되고 주입이 34 초 후 허용되지 않을 경우의 증강 (D) C에서와 같은 프로파일이지만 샘플들이 32초 후 무시된 증강.
도 41은 원하는 증강 프로파일 (실선)과 표 18에서의 프로토콜 알고리즘을 이용해서 예측된 증강 (점선)간의 비교 결과를 도시하고 있다. 115 ml의 조영 체적과 4.1 ml/s의 유량이 알고리즘에 의해 계산되어서 본 도면에서 보여진 증강을 생성하였다. 원하는 스캔 지속시간은 30 초였다.
도 42는 프로토콜 생성 평가 실험에 대한 일 실시예를 도시하고 있다.
도 43은 피험자 8 데이터와 본 챕터에서 제시한 방법으로 계산한 주입 프로토콜을 이용한 하이브리드 모델 시뮬레이션 결과에 대해 도시하고 있다. 임상 데이터 세트로부터의 피험자 8을 이용해서 하이브리드 모델을 파라미터화하였다. 쇄선 TEC (~ 130 HU에서 피크형성)은 좌심 테스트 덩어리 증강 곡선이다. 점선으로 된 TEC는 주입 프로토콜로 생성되고 (유량 4.52 ml/s. 67.8 ml, 15 초), 도면의 좌측 하단에 직사각형으로 가시화되었다 (유량 10배 곱해짐). 진단 TEC의 상단을 분할하는 쇄선으로 된 수평선은 300 HU의 표적 증강 MHU 이다. 두 개의 실선 수직선들은 스캔 지속시간 창을 나타내며, 4 초 동안 지속하고 알고리즘에 의해 계산된 TsDly 에서 시작한다.
도 44는 전체 20 명 시뮬레이션된 피험자들에 대해 구성된 스캔 지속시간에서 350 HU 타겟보다 큰 증강 값들을 도시하고 있다. 2초에서 수평, 점선은 전체 가동 동안 스캔 지속시간이다.
도 45는 전체 20 명 시뮬레이션된 피험자들에 대해 구성된 스캔 지속시간에서 250 HU 타겟보다 큰 증강 값들을 도시하고 있다. 8초에서 수평, 점선은 전체 가동 동안 스캔 지속시간이다.
도 46은 임상 데이터를 이용한 예시 피카드 플롯을 도시하고 있다. x 축은 인덱스 값이고 y-축은 푸리에 계수의 로그 변환 |uib|이다. 특이값들은 다이아몬드로 구성되고 실선과 연결된다.
도 47은 임상 데이터 세트로 구성된 예시 “L-곡선”을 도시하고 있다.
도 1B는 주입 시스템의 일 실시예를 도시하고 있다.
도 1C는 환자 파라미터, 스캔 파라미터 및 주입 프로토콜 파라미터 설정을 위한 제어 스크린에 대한 일 실시예를 도시하고 있다.
도 2는 생리학 기반 약동학 모델의 전체 적분기 뷰에 대한 일 실시예를 도시하고 있는데, 여기서 “CP” 섹션 내 두꺼운 선은 벡터량을 의미하고, 내부 행렬 값들은 후술하는 것처럼 수학식 18 내지 26에 정의된 것들이다.
도 3은 일반 피험자에 대한 시뮬레이션된 조영 증강을 도시하고 있다.
도 4는 하이브리드 모델에서의 심박출량 함수로 구성된 시뮬레이션된 피크 대동맥 증강 및 피크 대동맥 증강까지의 시간을 도시하고 있다.
도 5는 염분 수세 주입의 효과를 시뮬레이션하는 모델의 능력을 입증하는 시뮬레이션 결과를 도시하고 있다.
도 6A 및 6B는 배(Bae) 등에 의해 보고된 데이터와 하이브리드 모델 출력 간의 비교를 도시하고 있다. (a) 5 ml/s 주입을 이용해서 환자 그룹으로부터 배(Bae) 등에서 도 6a는 (b) 실험 연구에서의 데이터에 대한 것과 동일한 조영 프로토콜과 환자 통계자료를 이용해서 배대동맥에서 신규한 모델로부터 출력을 예측했다.
도 7은 하강 대동맥에서 추출한 한 명의 피험자 (피험자 1)의 조영 증강 프로파일을 도시하고 있다. 오차 막대들은 각 측정 위치에서의 표준 조영 오차를 나타낸다.
도 8은 한 명의 피험자 (피험자 11)의 임상 이미징 데이터, 하이브리드 모델 시뮬레이션 예측 및 배(Bae) 모델 예측치들을 도시하고 있다.
도 9A 및 9B는 (a) 피험자 6과 (b) 피험자 8에 대한 임상 데이터와 대비된 모델 예측을 도시하고 있다. 피험자 6은 47세, 110 lb 여성이었고, 피험자 8는 53세, 246 lb 남성이었다.
도 10A 내지 10C는 (a) RMSE (b) PDME 및 (c) EDI에 대한 요약 결과에 대한 상자수염도를 도시하고 있다.
도 11A 내지 11C는 시뮬레이션 테스트들의 산포도를 도시하고 있다 (x- = 배(Bae) 모델, o-- = 하이브리드 모델) - (a) RMSE (b) PDME (c) EDI.
도 12는 테스트 덩어리 스캔 절차에서 획득한 축 CT 이미지를 도시하고 있다.
도 13은 테스트 덩어리 조영 주입에 기인하는 테스트 덩어리 스캔 분석 후 환자에서 생성된 시간 증강 곡선을 도시하고 있다 (도 12로부터 데이터 세트).
도 14는 테스트 덩어리 스캔 데이터로 파라미터 추정에 사용되는, 감소된 하이브리드 모델 구조에 대한 일 실시예를 도시하고 있다. 점선은 모델 식별과 연계된 모델 서브시스템을 가리킨다.
도 15는 파라미터 추정에 사용하기 위해 재구성된 우심 및 말초 구획 (He1) 모델 구조에 대한 일 실시예를 도시하고 있다. 질량 유량 항, QPER 와 QCO 는 말초 구획 1 내지 2로부터 우심 내 말초 구획 2로 조영제를 이송한다.
도 16은 파라미터 추정에 사용하기 위해 재구성된 좌심 및 폐 구획 (He2) 모델 구조에 대한 일 실시예를 도시하고 있다. 심박출량 (QCO) 는 폐 구획으로부터 좌심 구획으로 조영제 덩어리를 이송한다.
도 17은 최대 우도 추정기로 파라미터들을 식별하기 위해 사용되는 이산 모델의 일 실시예에 대한 블록도를 도시하고 있다.
도 18은 He2D 서브시스템에 대한 파라미터 쌍에 대한 JLH 비용 함수의 윤곽 플롯을 도시하고 있다.
도 19는 파라미터 쌍에 대한 함수로서 JRH 비용 함수의 투시를 보여주는 윤곽 플롯을 도시하고 있다.
도 20은 피험자 6 데이터를 이용해서, 진단 주입을 위한 하이브리드 모델 시뮬레이션, 및 MLS 방법을 이용해서 추정된 증강 곡선을 도시하고 있다. 스캔 지연과 스캔 지속시간 값들은 역시 피험자 6에 설정된 임상 데이터로부터 추출되었다.
도 21A 내지 21C는 최대 우도 추정기를 이용한 하이브리드 모델 시뮬레이션 세트의 결과를 도시하고 있다. a) 하이브리드 모델 및 추정 증강으로 시뮬레이션한 20 명 환자 간의 제곱근 평균 오차(RMSE) b) 시뮬레이션된 하이브리드 모델 및 추정 응답 간의 예측 최대 증강의 퍼센트 차 c) 증강 차 인덱스 결과. 점선은 각 데이터 세트에 대한 평균 값을 나타낸다.
도 22A 및 22B는 하이브리드 모델 데이터로부터의 MLE 방법을 이용한 결과를 도시하고 있다. 각 막대는 상이한 길이 타이밍 덩어리 데이터가 파라미터 추정을 형성할 때에 전체 20 명 피험자에 있어서 평균을 나타낸다. 오차 막대들은 상기 평균의 하나의 표준 편차를 나타낸다. a) 시뮬레이션 및 추정 증강 간의 제곱근 평균 오차 (RMSE) b) 시뮬레이션 및 추정 증강 데이터 간의 최대 증강의 퍼센트 차 (PDME).
도 23A 및 23B는 추정기 성능에 대한 식별 및 잡음 기여에 대한 감소된 길이 테스트 덩어리의 영향을 입증하는 결과를 도시하고 있다 a) 25 및 35 초에 종료하는 테스트 덩어리 데이터에 대한 하이브리드 모델 시뮬레이션 출력과 추정기의 예측값들 간의 RMSE b) 25 및 35 초에 절단되는 테스트 덩어리 데이터에 대한 하이브리드 모델 시뮬레이션 출력과 추정기의 예측값들 간의 PDME.
도 24A 내지 24C는 임상 데이터 세트를 이용해서 MLE 방법의 성능 측정법을 도시하고 있다. 점선으로 된 수평선들은 평균값을 나타낸다.
도 25A 및 B는 임상 데이터를 이용한 (a) 피험자 6 과 (b) 피험자 8에 대한 MLE 예측 결과를 도시하고 있다. 오차 막대들은 평균의 +/- 1 표준 편차를 나타내며, 특정 z-축 위치에서 대동맥에서 측정된 바와 같다.
도 26A 내지 26C는 임상 데이터 세트 (a) RMSE (b) PDME (c) EDI 에서의 조영 증강을 예측하기 위해서, 하이브리드 모델 (하이브리드)과 MLE 방법(MLE)을 이용한 예측 증강의 결과에 대한 상자수염도를 도시하고 있다.
도 27은 피험자 7 데이터와 행렬 나눔을 이용해서, 임펄스 응답, hsys, 에 대한 해를 도시하고 있다(최소 제곱 해).
도 28은 tSVD 방법을 이용해서 피험자 7에 대한 추정된 임펄스 응답을 도시하고 있다.
도 29A 내지 29C는 하이브리드 모델 데이터로 좌심 증강을 추정하는 tSVD 에 대한 성능 측정법을 도시하고 있다. 수평선, 점선으로 된 파랑색 선은 평균 (a) RMSE (b) PDME (c) EDI 를 나타낸다.
도 30A 및 30B는 20 내지 40초 범위의 테스트 덩어리 벡터의 길이로서 MLE 와 tSVD 추정 방법의 성능을 비교하는 하이브리드 모델 시뮬레이션 결과를 도시하고 있다. 전체 시뮬레이션에서, 테스트 덩어리 데이터 (a) RMSE 결과 (b) PDME 결과에 존재하는 아무런 추가 잡음이 없었다.
도 31은 35 초의 테스트 덩어리 길이에 대한 시뮬레이션 결과를 도시하고 있다. 그러나 테스트 덩어리에 추가된 AWGN (시그마)는 0 에서 20 HU로 가변되었다. 각 데이터 지점은 하이브리드 모델을 이용하는 20 시뮬레이션된 피험자들의 평균이다.
도 32A 내지 32C는 임상 데이터 세트 테스트 덩어리 벡터들과 진단 증강 데이터 (a) RMSE (b) PDME (c) EDI을 이용해서, 두 가지 추정 방법, 즉 MLE 및 tSVD의 결과를 도시하고 있다.
도 33A 내지 33C는 비교에 기초해서 임상 데이터 세트를 이용해서 상기 두 가지 기술을 비교하는 상자수염도를 도시하고 있다. (a) RMSE (b) PDME (c) EDI.
도 34는 임상 데이터 세트에서 한 명의 피험자 (피험자 15)에 대한 테스트 덩어리를 도시하고 있다. “x” 표시된 곡선은 폐동맥 TEC이고, 원으로 표시된 곡선은 상승 대동맥 TEC이다.
도 35는 개인화된 프로토콜 생성으로부터의 바람직한 출력에 대한 묘사를 도시하고 있다. 완만한, 곡선은 하이브리드 PK 모델로 계산된 조영 증강 프로파일이고, 수직 선들은 CT 스캔 획득 창을 나타내고, 점선으로 된 수평선들은 희망하는 증강 값들을 나타낸다.
도 36A 내지 36D는 시뮬레이션 데이터와 다양한 절차 특성들을 이용해서 제안된 비용 함수에 대한 3D 표면 플롯을 도시하고 있다 (a) 250 HU 표적과 2 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6에 대한 비용 함수 (b) 250 HU 표적과 8 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수 (c) 350 HU 표적과 2 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수 (d) 350 HU 표적과 8 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수.
도 37A 내지 37D는 피험자 6 시뮬레이션 데이터에 대한 비용 함수와 제안된 비용 함수에 대한 2D 윤곽 플롯을 도시하고 있다. 십자기호는 각 투시의 실제 최소값을 의미한다. (a) 250 HU 표적과 2 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수 (b) 250 HU 표적과 8 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수 (c) 350 HU 표적과 2 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수 (d) 350 HU 표적과 8 초 스캔 지속시간을 보유한 피험자 6 비용 함수.
도 38은 피험자의 하강 대동맥에서 측정한 샘플 테스트 덩어리 응답을 도시하고 있다.
도 39A 내지 39D는 [9],Ts=2 초/이미지에서 설명한 푸리에 디컨볼류션 방법을 이용해서 계산된 주입 프로토콜을 도시하고 있다. 주입의 총 조영 체적이 각 세부도면에 나열되어 있다. (A) 원시 프로토콜. 주입 유량은 음성으로 허용되기 때문에, 전체 조영 체적은 B-D보다 낮다. (B) 비-음성 프로토콜 (C) 7ml/s로 고정된 비-음성 프로토콜및 주입 명령이 > 34 초에서 삭제됨 (D) C와 동일한 프로토콜이지만 32 초 후 샘플이 제거됨.
도 40A 내지 40D는 하기에 제시된 주입 프로토콜로 생성된, 예측된 (파랑) 및 희망하는(녹색) 증강 레벨을 도시하고 있다: (A) 원시 프로토콜을 이용한 이상적 증강 프로파일 (B) 비-음성 주입 프로토콜로 생성된 증강 (C) 비-음성 주입이 7ml/s 로 고정되고 주입이 34 초 후 허용되지 않을 경우의 증강 (D) C에서와 같은 프로파일이지만 샘플들이 32초 후 무시된 증강.
도 41은 원하는 증강 프로파일 (실선)과 표 18에서의 프로토콜 알고리즘을 이용해서 예측된 증강 (점선)간의 비교 결과를 도시하고 있다. 115 ml의 조영 체적과 4.1 ml/s의 유량이 알고리즘에 의해 계산되어서 본 도면에서 보여진 증강을 생성하였다. 원하는 스캔 지속시간은 30 초였다.
도 42는 프로토콜 생성 평가 실험에 대한 일 실시예를 도시하고 있다.
도 43은 피험자 8 데이터와 본 챕터에서 제시한 방법으로 계산한 주입 프로토콜을 이용한 하이브리드 모델 시뮬레이션 결과에 대해 도시하고 있다. 임상 데이터 세트로부터의 피험자 8을 이용해서 하이브리드 모델을 파라미터화하였다. 쇄선 TEC (~ 130 HU에서 피크형성)은 좌심 테스트 덩어리 증강 곡선이다. 점선으로 된 TEC는 주입 프로토콜로 생성되고 (유량 4.52 ml/s. 67.8 ml, 15 초), 도면의 좌측 하단에 직사각형으로 가시화되었다 (유량 10배 곱해짐). 진단 TEC의 상단을 분할하는 쇄선으로 된 수평선은 300 HU의 표적 증강 MHU 이다. 두 개의 실선 수직선들은 스캔 지속시간 창을 나타내며, 4 초 동안 지속하고 알고리즘에 의해 계산된 TsDly 에서 시작한다.
도 44는 전체 20 명 시뮬레이션된 피험자들에 대해 구성된 스캔 지속시간에서 350 HU 타겟보다 큰 증강 값들을 도시하고 있다. 2초에서 수평, 점선은 전체 가동 동안 스캔 지속시간이다.
도 45는 전체 20 명 시뮬레이션된 피험자들에 대해 구성된 스캔 지속시간에서 250 HU 타겟보다 큰 증강 값들을 도시하고 있다. 8초에서 수평, 점선은 전체 가동 동안 스캔 지속시간이다.
도 46은 임상 데이터를 이용한 예시 피카드 플롯을 도시하고 있다. x 축은 인덱스 값이고 y-축은 푸리에 계수의 로그 변환 |uib|이다. 특이값들은 다이아몬드로 구성되고 실선과 연결된다.
도 47은 임상 데이터 세트로 구성된 예시 “L-곡선”을 도시하고 있다.
상세한 설명
여기에 사용되는 것처럼, 그리고 첨부된 특허청구범위에서, 본문이 명확하게 이와 달리 구술하지 않는한 단수 형태인 “일”, “하나”, 및 “상기”는 복수 참조부호들을 포함한다. 예를 들면 “파라미터”에 대한 참조는 복수의 상기 파라미터들과 해당 분야에서 기술을 가진 자들에게 알려진 그것의 등가물들을 포함하며, “상기 파라미터”에 대한 참조는 하나 이상의 파라미터와 해당 분야에서 기술을 가진 자들에게 알려진 그것의 등가물들, 및 기타 등등을 의미한다.
여러 대표 실시예들에서는, 생리학 기반 약동학(physiologically based pharmacokinetic) 즉 PBPK 모델링 패러다임을 이용하였다. 다수의 실시예들에서, 상기 PBPK 모델은, 예를 들어, 이산-시간 도메인으로 변환될 수 있다. 또한, 그 모델의 다수의 실시예들은 약동학에 전달 지연(즉, 예컨대, 폐혈관을 통한 조영제의 전파 시간)을 명시적으로 도입한다. 몸 전체에 걸친 혈관 구조의 약물 분포를 설명할 수 있다. 여기에서 설명하는 모델들은 일반적으로 분포를 약물의 분포를 모델링하는 데 사용될 수 있지만, 여러 대표 실시예들에서, 상기 모델에 대한 피험자는 조영제 분포의 동맥 위상 동안 CT 혈관 촬영된다. 여기에서 설명하는 모델들은 다수의 모델링 토폴로지를 조합하고 상기 배(Bae)의 조영 모델 방식으로 파라미터화를 포함하기 때문에, 이러한 모델들을 본 명세서에서는 총괄하여 “하이브리드” 모델이라 칭한다. 그러나, 전술한 바와 같이, 예를 들어, 배(Bae)의 모델과는 달리, 상기 하이브리드 모델은 이산-시간 도메인으로 변환될 수 있다. 또한, 구성가능 전달 지연 항목들을 상기 모델 구조 내에, 포화 비선형을 입력(말초정맥) 구획에 통합하는 것 외에도, 상기 하이브리드 모델의 다수의 실시예들은, 조영 증강제가 없거나 거의 없는 유체가 주입되는 주입 단계 또는 단계들(예를 들어, 때때로 조영제의 주입을 뒤따르는 수세 또는 추적자 단계라고도 칭하는 희석제 또는 염분 주입 단계)을 포함해서, 조영제 농도를 가변하는 주입 단계의 시뮬레이션을 제공한다. 예를 들어, 조영제 전파를 위한 이전의 생리학 기반 약동학 모델은, 예를 들어, (예를 들어, CTA 이미징 절차 동안 흔히 사용되는) 염분 또는 기타 “수세” 단계 등이 생체내 조영 증강에 끼치는 영향을 모델링하지 않는다. 여기에서의 하이브리드 모델은, 예를 들어, 상기 조영제 또는 염분 또는 조영 증강제를 포함하지 않는 기타 덩어리(bolus)의 체적 유량에 의해 말초 구획에서의 혈류량이 증가되기 때문에, 조영제의 주입이 종료된 후에도 조영 전달의 모델링을 가능하게 한다. 혈액의 체적 유량과 조영 증강제의 질량 유량은 독립적으로 취급된다. 다수의 실시예들에서, 상기 하이브리드 모델은, 예를 들어, 상기 전신(full-body) 배(Bae) 모델에 비해, 감소된 상태 개수를 포함하며, 상기 전신 배(Bae) 모델 및 하이브리드 모델의 출력 간의 비교가 바람직하다. 예를 들어, 상기 하이브리드 모델을 사용함으로써 예측 오류들이 적게 측정되었다. 일부 경우에, 임상 데이터를 사용하여 양측 모델의 성능을 비교해 보면, 상기 하이브리드 모델이 배(Bae) 모델을 능가한다.
다수의 실시예들에서는, 데이터 구동 방법을 이용하여, 예를 들어, 조영제의 시험 주입으로부터의 하나 이상의 조영 시간 증강 곡선(TEC)을 이용하여 약물 전파를 예측하거나 모델링한다. 다수의 실시예들에서, 모델 기반 또는 파라미터 식별 기술을 이용하여 전술한 하이브리드 모델 등의 PBPK 모델의 하나 이상의 파라미터를 식별한다. 이러한 다수의 실시예들에서는, 조영제의 일차 통과 동안 상기 하이브리드 모델의 최고 관련 구획들(예를 들어, 말초 정맥 구획, 우심 구획, 폐 구획, 및 좌심/대동맥 구획)이 고려되는 곳에 모델 감소 전략을 채용하였다. 이에 대한 대표적인 연구에서는, 테스트 덩어리 TEC로부터 이용 가능한 데이터의 제한된 길이를 고려하여 상기 하이브리드 모델의 모든 파라미터들에 맞추려는 노력은 없었다. 그러나, 충분한 데이터를 제공하면, 상기 하이브리드 모델의 모든 파라미터들을 식별할 수 있다.
또한, 비-파라미터 또는 모델 독립적 식별 기술들을 이용하여 약물 전파의 비-파라미터 추정값을 생성할 수 있다. 여러 실시예들에서, 약물/환자 시스템의 비-파라미터 추정값은, 절단된 특이값 분해(tSVD) 디컨볼루션 기술을 이용하여 역 문제를 해결함으로써 생성되었다.
여기서 설명하는 모델들은, 인간 심혈관계에서의 (조영제 또는 재료 등의) 약물 약동학을 예측하는 데 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 예를 들어, 조영 물질의 저감된 체적 또는 최소 체적을 사용하면서 개별 환자 및 절차를 위한 예상 선택된 증강 목표를 달성하는 주입 절차의 하나 이상의 파라미터(예를 들어, 주입 프로토콜의 및/또는 스캔의 하나 이상의 파라미터)를 생성하거나 계산하는 시스템 및/또는 방법을 제공할 수도 있다.
예를 들어, 다수의 실시예들에서는, 프로토콜/파라미터 생성 방법, 시스템 또는 알고리즘에서 전술한 바와 같은 데이터 구동 조영 증강 예측 방법을 사용하여 광범위한 절차들 및 환자 변수들에 걸쳐 조영 증강 프로파일들을 성공적으로 생성하였다.
주입 절차에 관하여 여기에서 사용되는 바와 같이, “주입 프로토콜” 또는 “프로토콜”이라는 용어는, 예를 들어, 주입 절차 동안 환자에게 전달되어야 하는 유체(들)의 타이밍, 양, 및/또는 성질을 정의하는, 유량, 주입 체적, 주입 지속 시간, 조영제 농도 등의 주입 변수들 또는 파라미터들의 그룹을 가리킨다. 이러한 파라미터들은 주입 절차의 과정에 걸쳐 변할 수 있다. 여기에서 사용되는 바와 같이, “상”(phase)이라는 용어는, 일반적으로, 예를 들어, 상기 주입 절차의 총 지속 시간보다 적을 수 있는 시간 동안 (또는 상 지속 시간 동안) 환자에게 전달되어야 하는 유체(들)의 양 및/또는 성질을 정의하는 파라미터들의 그룹을 가리킨다. 따라서, 상의 파라미터들은 상기 상의 시간 지속 시간에 대응하는 시간 인스턴스에 따른 주입을 설명한다. 특정 주입 절차를 위한 주입 프로토콜은, 예를 들어, 단상(하나의 상), 이상(두 개의 상), 또는 다상(두 개 이상의 상이지만, 통상적으로는 두 개보다 많은 상)으로서 설명될 수 있다. 다상 주입은 또한 상기 파라미터들이 상기 주입 절차의 적어도 일부에 걸쳐 연속적으로 변할 수 있는 주입을 포함한다.
결정될 수 있는 스캐너 파라미터들은, 환자에게 투과되는 방사선량, 전력 입력(예를 들어, 전압 또는 전류), 타이밍(예를 들어, 스캔 시작 시간, 정지 시간, 지연 시간 및/또는 지속 시간)을 포함할 수 있지만, 이러한 예로 한정되지는 않는다.
여러 실시예들에서, 여기에서 설명하는 바와 같은 모델을 포함하는 시스템은, 예를 들어, 도 1B에 도시한 바와 같은 듀얼 시린지 주입기 시스템(100)을 포함하는 주입 시스템을 포함할 수 있다. 듀얼 시린지 주입기 시스템은, 예를 들어, 미국 특허번호 제6,643,537호, 미국 특허출원 공개번호 제2004-0064041호, 및 PCT 국제 특허 출원번호 PCT/US2007/026194에 개시되어 있다. 주입기 시스템(100)은, 예를 들어, 제1 유체 및/또는 제2 유체(예를 들어, 조영 증강 유체, 염분 등)를 상기 환자에게 독립적으로(예를 들어, 동시에, 서로에게 다른 체적 유량 비율로 동시에, 또는 순차적으로 혹은 서로에게 후속하여(즉, A 이어서 B, 또는 B 이어서 A)) 도입하도록 동작 가능한 두 개의 유체 전달 소스(때때로 여기에서 시린지와 같은 소스 “A” 및 소스 “B”라고 칭함)를 포함할 수 있다. 도 1B의 실시예에서, 소스 A는 구동 부재(110A) 등의 가압 메커니즘에 동작 가능하게 연결되고, 소스 B는 구동 부재(110B) 등의 가압 메커니즘에 동작 가능하게 연결된다. 상기 주입 시스템은, 소스 A로부터의 유체 A(예를 들어, 조영제)의 주입 및 소스 B로부터의 유체 B(예를 들어, 염)의 주입을 각각 제어하기 위해, 구동 부재들(110A, 110B)의 동작을 제어하도록 동작 가능한 주입기 시스템(100)에 동작 가능하게 연결된 제어 시스템(200)을 포함한다. 제어 시스템(200)은, 예를 들어, 디스플레이(210)를 포함하는 사용자 인터페이스를 포함하거나 이러한 사용자 인터페이스와 통신할 수 있다. 도 1B에 도시한 실시예에서, 스크린 디스플레이의 일 실시예의 일부에서는, 예를 들어, 유체 A 및/또는 유체 B의 주입의 3개 상에 대한 주입 유량, 주입량 및 주입 지속 시간을 위한 파라미터들에 대한 영역들을 도시하고 있다. 이러한 하나 이상의 상에 대한 파라미터들은, 여기에서의 파라미터 생성 시스템 및 방법을 이용하여 채워질 수 있다. 도 1C는 스크린 디스플레이의 또 다른 일 실시예를 도시한다.
사용자에게는, (예를 들어, 컴퓨터 분야에 알려져 있는 바와 같은 키패드, 키보드, 마우스 등의 매뉴얼 입력 시스템(205)을 통해) 생성된 파라미터들 또는 프로토콜을 조절 및/또는 무효화하는 옵션이 제공될 수 있다. 제어 시스템(200)은, 메모리 또는 메모리 시스템(230)에 동작 가능하게 연결된 프로세서(220)(예를 들어, 당해 기술에 알려져 있는 디지털 마이크로프로세서)를 포함할 수 있다.
당업자에게는 자명하듯이, 예를 들어, 미국 특허번호 7,326,186, 7,094,216, 6,866,654, 6,972,001, 6,699,219, 6,471,674, 6,306,117, 6,149,627, 6,063,052, 5,920,054, 5,843,037, 5,827,219, 5,739,508 및 5,569,181에 개시되어 있는 바와 같은 다중 환자 유체 전달 시스템을 비롯한 유체 전달 시스템 또는 많은 주입기도 본 명세서의 모델과 함께 사용하는 데 적합하다.
이미징 시스템(300)은, 예를 들어, 전술한 바와 같이, CT 시스템, 자기 공명 이미저(MRI) 시스템, 초음파 이미징 시스템, 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 시스템, 또는 단일 광자 방출 단층 촬영(SPECT) 시스템일 수 있다. 주입기 시스템은, 이미징 시스템(300)과 부분적으로 또는 완전히 연통할 수 있다. 이미징 시스템(300)과 주입기 시스템(100)은, 예를 들어, 당해 기술분야에 알려져 있듯이 (도 2B의 화살표의 종단으로 표현된) 입력/출력 포트들을 통해 연통할 수 있다. 도 1B에서, 이미징 시스템(300)과 주입기 시스템(100)은, 예를 들어, 공통 통신 허브(400)를 통해 연통하는 것으로 도시되어 있다. 대안으로, 직접적 통신 링크를 설치할 수 있다. 이미징 시스템(300)과 주입기 시스템(100) 중 하나로부터의 추가 데이터는, 컴퓨터 분야에 알려져 있는 바와 같은 하나 이상의 수동 입력 시스템(예를 들어, 키패드, 키보드, 마우스 등)을 이용하여 수동 입력될 수 있다. 이미징 시스템(300)과 주입기 시스템 또는 주입기(100)는, 또한, 예를 들어, 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 원용되는 PCT 국제 특허 공개번호 WO 2008/011401에 개시된 바와 같이 부분적으로 또는 완전히 집적될 수 있다. 주입기 시스템 및 이미징 시스템(300)의 도시된 모든 복수의 구성요소 중 하나는 또한 또는 대안으로 다른 시스템 구성요소들과 연통하도록 배치된 별도의 다른 구성요소와 집적되거나 그 다른 구성요소 내에 통합될 수 있다.
여기에서 설명한 바와 같은 시스템 및 방법 또는 그 임의의 일부를 구체화하는 소프트웨어 및/또는 하드웨어는, 예를 들어, 상기 시스템(예를 들어, 주입기 시스템(100) 내 및/또는 이미징 시스템(300) 내)의 하나 이상의 구성요소 내에 또는 예를 들어 적어도 하나의 프로세서(예를 들어, 디지털 마이크로프로세서), 메모리 시스템(520), 디스플레이(510), 및 수동 입력 시스템(505)을 포함할 수 있는 시스템(500)으로 표현되는 하나 이상의 별도 혹은 독립적 시스템 내에 구체화되거나 통합될 수 있다. 도 1B에 도시한 실시예에서, 시스템(500)은 통신 허브(400)와 연통하는 것으로 도시되어 있다. 전술한 바와 같이, 직접적 통신 링크를 설치할 수도 있다. 하나 이상의 시스템으로부터의 추가 데이터는, 컴퓨터 분야에 알려져 있는 바와 같은 하나 이상의 수동 입력 시스템(예를 들어, 키패드, 키보드, 마우스 등)을 이용하여 하나 이상의 다른 시스템에 수동 입력될 수 있다. 본 발명의 시스템 및 방법을 구체화하는 소프트웨어(예를 들어, 하나 이상의 실행 가능 컴퓨터 알고리즘을 포함함)는, 예를 들어, 메모리(530)에 저장될 수 있고, 프로세서(520)에 의해 실행될 수 있다. 당업자에게는 자명하듯이, 상기 모델링 및/또는 파라미터 생성 방법 및/또는 시스템의 전체 또는 일부 기능은, 대안으로, (예를 들어, 적어도 하나의 프로세서(320), 메모리 시스템(330), 디스플레이(310), 및 수동 입력 시스템(305)을 포함할 수 있는) 이미징 시스템(300) 및/또는 주입기 시스템(100)에 존재할 수 있다.
여러 대표 실시예들에서, 여기서 설명하는 방법 및 시스템은 심흉곽 혈관 구조의 CT와 함께 사용된다. 그러나, 심흉곽 혈관 구조의 환자-특이적, 조영 증강 CT에 대하여 여기에서 설명하는 방법 및/또는 시스템은 신체의 다른 해부학적 영역에 대한 적용가능성도 갖는다. 구체적으로, 현대 CT 스캐너의 획득 속도의 결과 다리 동맥의 말초 동맥 혈관 촬영이 도전을 받고 있다. 많은 경우에, 상기 스캐너는 혈관 구조를 통해 조영 덩어리를 이송하는 생리적 과정을 고려하도록 감속되어야 한다. 통상적으로, 말초 동맥 CTA 연구를 필요로 하는 환자는 또한 당뇨병이 있거나 다른 신부전증이 있으며, 대량의 조영제로 인해 잠재적으로 신장 손상을 받을 수 있다. 따라서, 예를 들어, 여기에서 설명하는 바와 같이 환자 내의 조영 복용의 저감된 체적 또는 최소 체적을 계산하는 것이 바람직할 수 있다.
여기에서 설명하는 방법 및/또는 시스템은 또한 신경 CT 이미징에 사용될 수 있다. 정밀하고 개별적으로 타이밍이 이루어지는 짧은 조영제 덩어리는 뇌동맥의 CTA에 대하여 중요하다. 이러한 연구에서는, 머리의 정맥을 조영제로 채우기 전에 스캔을 동기화하는 것이 중요하다.
여기에서 설명하는 방법 및/또는 시스템은 테스트 덩어리가 투여되지 않는 예측 조영 증강 상황에서도 사용될 수 있다. 일부 방사선과 의사는, 스캔의 획득을 조영 도달과 동기화하도록 테스트 덩어리 방법에 대해 덩어리 추적 소프트웨어를 선호한다. 이러한 경우에는, 상기 하이브리드 모델(환자 인구 통계 데이터가 이용 가능하다고 가정함)을 사용하여 조영 주입 프로토콜을 연역적으로 결정하여 반복 방식으로 소망하는 목표를 달성할 수 있다. 조영 프로토콜을 구축하는 경우 환자의 실제 혈류역학 상태는 통상적으로 이용 가능하지 않다. 또한, 심폐 회로를 통한 조영 전파의 전달 지연 때문에, 일단 덩어리가 주입되면, 특정 환자를 위한 덩어리에 대하여 발휘될 수 있는“제어”가 존재하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 이 개방 루프 접근법의 모델을 이용하는 것은 환자의 습관이나 생리학을 전혀 고려하지 않은 투여보다 여전히 우세하다. 또한, 모델 예측 제어 프레임워크에서 스캐너의 덩어리 추적 획득 동안 수집된 데이터 및 하이브리드 모델을 이용할 수 있다.
가돌리늄계(Gd) 조영제는 MRI 검사 동안 규칙적으로 전달되어서 동맥 및 정맥 구조들의 향상된 가시화를 제공한다(MR 혈관 촬영). 여기에서 설명하는 시스템 및/또는 방법은, 예를 들어, MR(및 기타 이미징 애플리케이션)에 사용될 수 있는 한편, 예를 들어, Gd 조영제의 혈장 농도 및 신호 강도 간의 관계가 CT 조영제를 이용하는 경우와 같이 선형적이지 아님을 인식할 수 있다.
하이브리드 모델
생리학 기반 약동학(PBPK)은, 모델 구조를 결정할 때 관련된 생리학 및 기능을 고려하는 모델링 접근방안이다. PBPK 모델에서, 신체는 해부학적 영역들에 대응하는 다수의 상호 연결된 구획들로 분리된다. 각 구획은, 유기체의 생리학적 및 해부학적 고려사항들에 기초하여 파라미터화(체적, 혈류, 관류)되며, 각각은 종들의 구획을 향하는 및 구획으로부터 멀어지는 대류 이송을 용이하게 하는 혈관 구획에 의해 연결된다. 이 접근방안의 장점은, 상기 모델의 구조를 변경하지 않고 종들에 걸쳐 상기 모델을 스케일링하는 능력에 있다. PBPK 모델의 수학적 기본은 다양한 구획들 간의 질량 보존이다.
여기에서의 조영제 하이브리드 모델의 일 실시예의 구획들이 도 1A에 도시되어 있다. 이 모델의 각 서브시스템은 신체의 해부학적 영역을 나타낸다. PBPK 모델의 서브시스템들은 세 개의 구획, 즉, 세포내 공간, 세포외 공간, 및 혈관내 공간으로 나누어진다. 조영 물질은 세포내 공간으로 들어가지 않으므로, 조영제 전파의 PBPK 모델의 다수의 실시예들에서는 무시된다.
상기 PBPK 하이브리드 모델의 여러 실시예들에 대해 상태 변수(x)는 구획(xi) 내 조영제의 질량이다. 제i 구획에서의 혈류량/조영제는 Qi로 나타내고, 체적은 변수 Vi로 나타낸다. 서브시스템으로부터의 조영제의 클리어런스(Cl)는 비가역 과정을 통해 발생한다. 조영제의 추출은, 신장을 통한 사구체 여과에 의해 발생한다.
모델이 CT 혈관 촬영 동안 모델이 조영제의 분포를 연구하고 예측하기 위한 것인 실시예들에서는, 조영제가 신체 내로 처음으로 투과되는 동안 혈장 농도를 정량화하는 것이 주요 관심사이며, 조영 물질이 폐 서브시스템을 제외한 전신 기관 및 실질(parenchyma)을 통해 확산되기 때문에 조영 물질의 흡수 및 분포의 설명에는 덜 집중한다. 이러한 실시예들에서, 상기 모델은 말초 정맥, 우심 및 좌심, 및 체 순환의 혈관 구획들을 고려하면 된다.
상기 모델의 구획 내 또는 구획 밖의 질량 “플럭스”(J)는 아래와 같다:
수학식 1에서, Q는 체적 유량이고, V는 구획의 겉보기 체적이다. 흐름 분수 f BODY 및 f PER는 각각의 신체 분절을 통한 심박출량을 스케일링한다. 상기 흐름 분수들의 합은 심박출량과 같아야 한다. 즉, 
이다. 이 모델의 혈관 구획에 대하여, 겉보기 체적은 혈관내 혈액량이다. 이 모델의 서브시스템에서의 질량 밸런스의 적용에 따라, 도 1A의 서브시스템들, 말초, 폐, 우심, 좌심, 및 신체(i = 1:5)에 대한 아래와 같은 글로벌 식이 발생한다.
식 2에서, uexog(t)는 조영제의 외인성 투여이다. 이것은 말초 구획에서만 0이 아니며, 아래와 같이 정의된다:
그 이유는, 투여 유량(Qinj(t)) 또는 투여된 조영제의 농도(Cinj(t))가 시간 함수로서 가변될 수 있기 때문이다. 체적 유량과 조영 농도의 곱을 요오드 투여량(iodine administration rate)이라 한다.
조영제는 인간의 왼팔이나 오른팔의 말초 정맥에 주입된다. 팔의 말초 정맥을 통해 흐르는 혈액의 내인성 유량은 2 내지 4ml/s이다. 작은 말초 정맥 내에의 조영제의 높은 유량이 혈류를 이끌 가능성이 있으며, 이에 따라, 주입률이 말초 정맥의 혈액의 내인성 유량에 더해진다. CTA 검사를 이용하는 경우의 통상적인 유량은 상기 말초 정맥을 통해 흐르는 혈액의 내인성 유량보다 크다. 말초 정맥 내에 조영제를 주입함으로써, 정맥을 통한 내인성 유량의 증가에 더욱 기여하게 된다. 수학적으로, 말초 정맥 서브시스템은 말초 서브시스템의 질량 밸런스의 선형 시변 공식이며, 이어서, 조영제의 주입으로 인해, 아래의 식으로 된다:
수학식 4에서, QPER _ END는 말초 정맥을 통한 혈액의 내인성 유량이고, TBODY는 말초 정맥을 통해 다시 전신을 통해 재순환하는 조영제의 이송 지연이다. 전체 모델에 대한 시변 모델을 공식화하는 것을 피하도록, 수학식 4는, 주입 후 QPER(t) = QPER_END를 고려하고 주입 동안 유량이 QPER _ END+QInj의 합이라는 점을 고려하여 재인자(refactor)화될 수 있다. 순환계에 의해 도입되는 이송 지연은 TPER 및 TBODY로 표현하고, 말초 서브시스템 및 신체 서브시스템으로부터의 조영제의 출력 지연을 나타낸다. 시간 지연은 각 조직에서의 혈액의 유량 및 체적의 함수이거나 상수일 수 있다. 시간 지연에 관한 세부사항을 이하에서 더 설명한다. 후속하는 전개에 있어서, Tinj는 조영 주입의 지속 시간을 나타낸다. 이러한 가정 하에서, 말초 서브시스템 동역학은 아래의 표준 LTI 표준 공간 공식으로 표현될 수 있다:
수학식 5에서, yPER(t)는 말초 서브시스템을 벗어나는 조영제의 질량 플럭스(단위: gI/s)이다. 말초 서브시스템의 농도는 말초 정맥의 혈액량으로 나누어지는 xPER(t)이다.
수학식 4에 대한 일반 해는 아래와 같다:
포화 거동은 말초 구획 내에의 주입 유량에 영향을 끼친다. 실험 증거에 따르면, 8 내지 10 ml/s보다 큰 주입은 말초 정맥의 순응적 성질 또는 조영제의 우심방을 통한 하대정맥 내에의 역류 때문에 포화됨을 제시한다. 따라서, 말초 구획 동역학의 일반적인 설명은 아래와 같다:
여기서, 비선형 외인성 입력 함수는 아래와 같다:
도 1의 우심 서브시스템에 적용되는 질량 보존은 아래와 같다:
폐 서브시스템은, 모세혈관상과 폐 사이의 투과성의 역할이 모델링된다는 점에서 순수 혈관 서브시스템과는 다르다. 조직 내 조영제의 재순환과 축적의 영향이 관심사인 실시예 및 완성도를 위해 조직 구획을 고려한다.
수학식 10에서, Qco는 심박출량이고, kLUNG _BT는 혈액 구획으로부터 조직 구획 내로의 조영제의 전달률 계수이고, kLUNG _ TΒ는 조직 구획으로부터 다시 혈액 구획으로의 전달률 계수이고, CLLUNG _T는 조직 구획으로부터의 비가역 클리어런스 항을 나타낸다.
폐혈관 구조를 통한 조영제의 지연은 좌심 서브시스템의 동역학에서의 입력 지연 항으로서 모델링된다:
yLUNG(t)는 폐 서브시스템으로부터 출력되는 조영제의 질량속이다. TLUNG은 폐혈관 구조를 통해 이동하는 덩어리의 지연 시간이다. 이것은 폐의 혈액량과 심박출량의 함수 또는 스칼라 상수일 수 있다.
조영 덩어리의 제1 통과 분포 및 전파는 CT 혈관 촬영 적용예들에서 상당히 중요하다. 기관, 근육, 지방 구획들은 여러 번의 재순환 후의 조영제의 분포에 영향을 끼치기 때문에, 여러 실시예들에서는 고려되지 않는다. 다른 것들이 체순환을 하나의 큰 혈관 구획으로 결합하였으며, 체순환은 그러한 방식으로 다수의 실시예들에서 모델링된다.
수학식 4 내지 수학식 12를 조합하여 모델의 통일된 공식을 정하여 수치 시뮬레이션에서의 구현을 용이하게 할 수 있다. 이송 지연만이 입력 및 출력 지연으로서 보이도록 그리고 표시가 용이하도록, 모델의 섹션들의 각각에 대한 상태 변수들로 이루어진 증가된 상태 벡터가 정의된다. 우심, 폐, 및 좌심 서브시스템들은 심폐(CP) 상태 벡터로 결합된다:
여기서 상기 심폐(CP) 상태 벡터는 우심, 폐, 및 좌심 상태 변수들로 이루어지다:
총 시스템은 아래와 같이 표현된다:
말초 서브시스템에 대한 입력 벡터는 신체 서브시스템으로부터의 재순환된 조영제 및 말초 정맥을 통한 외인성 조영제 주입으로 이루어진다:
신체 서브시스템의 조영제의 혈장 농도는 흐름 분수(fPER)에 의해 스케일링된다. 수학식 16의 스칼라 함수(φ(uexog))는 수학식 8에서 설명한 주입 사이트와 우심 사이의 정맥 시스템의 포화 비선형 거동을 정의한다.
상태 행렬은 아래와 같다:
여기서, 말초 순환을 통한 시변 흐름(QPER(t))은 수학식 4에서 정의된다. 제어 행렬(B’s)은 아래와 같다:
상기 모델의 전체 적분기 뷰(all-integrator view)의 실시예가 도 2에 도시되어 있다.
수치 시뮬레이션을 위한 모델 파라미터 값의 선택시, 합리적 실현가능성과 정확도 간의 밸런스를 맞출 수 있다. 개별인에 대한 실제 생리적 파라미터와 일치하는 각 서브 구획에 대한 파라미터 값을 추론하는 것이 어려울 수 있다. 다수의 실시예들에서, 모집단 데이터에 대한 회귀 분석을 통해 결정된 관계 및 표준 생리적 “룩업” 테이블을 사용하여 하나 일상의 파라미터를 결정하였다. 예를 들어, 임의의 개수의 관계를 사용하여 하나 이상의 파라미터를 결정할 수 있다. 후술하는 바와 같이, 환자로부터의 테스트 덩어리 증강 데이터를 이용하는 다양한 PBPK 모델 식별 방법이 파라미터를 결정하는 데 사용될 수도 있다. 다수의 시뮬레이션 연구에서는, 인구통계적 데이터(키, 몸무게, 성별, 나이)에만 기초하는 파라미터 값, 및 유량, 체적, 조영 물질의 농도의 절차 특이적 값을 사용하였다.
나이를 보정한 회귀 공식을 이용하여, Guyton, A., Circulatory physiology: cardiac output and its regulation. 1963, Philadelphia PA: Saunders에 개시되어 있는 바와 같이 심박출량 및 혈액량을 추정할 수 있다. 다수의 실시예들에서, 상기 심박출량 추정을 여기에서 이용하며, 상기 모델을 시뮬레이션하는 경우 심박출량 추정을 제공한다. 추정은 아래와 같다:
여기서, 파라미터들(h, w, α)는 키[인치], 몸무게[lbs], 연령[나이]이다. 심박출량의 측정 또는 추정도 미국 특허출원 공개번호 제2010/0030073호에 개시되어 있다. 모델의 중앙 혈액량 추정기는, 마찬가지로, 공개된 회귀 공식으로부터 도출되며, 키, 몸무게, 성별의 함수이다. 남성에 대하여 추정된 혈액량은 아래와 같다:
모델 전체에 걸친 영역 혈액 체적 파라미터들은 수학식 28 또는 수학식 29에 의해 추정되는 총 혈액량과 같다. 말초를 제외한 각 서브 구획을 통한 혈류량은 수학식 27에 의해 계산되는 심박출량이다. 서로 다른 서브시스템들에서의 혈액량은, 예를 들어, 배(Bae), K.T., J.P. Heiken, and J.A. Brink, Aortic and hepatic contrast medium enhancement at CT. Part I. Prediction with a computer model. Radiology, 1998. 207(3): p. 647-55에서 설명된 관계에 따라 설정될 수 있다. 그러나, 좌심 혈액량을 배(Bae) 등에 의해서와 같이 총 혈액량의 3.6%로 설정하는 대신, 본 명세서의 PBPK 모델의 여러 실시예들에서는 계산시 상행 대동맥을 포함하도륵 추가 100ml의 혈액을 추가한다. 다수의 실시예들에서, 소정의 피험자에 대한 혈액량을 구성하기 위한 절차는, 키, 몸무게, 나이, 및 성별을 이용하여 심박출량 및 혈액량의 추정값을 계산하는 것이다. 이어서, 표 1의 관계를 이용하여 국소 혈액량을 계산한다.
추가 모델 파라미터들은, 폐, 혈액, 조직 구획들 간의 전달률 계수, 및 중앙 혈액 구획으로부터의 조영 클리어런스를 포함한다. 혈액 공급 및 조직 구획들로부터 조영 물질을 추출하는 것은 덩어리 주입 몇 분 후에 발생하기 때문에, 클리어런스 항(CLUNG _T)을 제로로 설정할 수 있다. 마찬가지로, 조영 물질의 제1 통과시, 조영 물질이 폐 모세혈관상을 거의 통과하지 않으며, 조직 내에의 후속 축적이 최소이다. 따라서 폐 전달률 상수를 제로로 설정할 수 있다.
고려되는 최종 파라미터들은, 말초 정맥 순환(TPER)을 통한 조영 덩어리 전파 지연, 폐 시스템을 통한 전파 시간(TLUNG), 및 전체 순환계를 통한 덩어리의 재순환 지연(TBODY)이다.
다수의 실시예들에서, 시스템 재순환 지연은 일정하게 유지되며, 예를 들어, 30초로 유지된다. 그러나, 나머지 두 개의 전파 지연에 대해서는 하나 이상의 환자당 또는 환자 특이적(Patient Specific) 변수 혹은 값을 고려한다. TPER은 말초 정맥 서브 시스템의 혈액량과 주입량 및 내인성 정맥 흐름의 합의 함수이다. 마찬가지로, 폐 구획을 통한 전파 지연은 각 피험자에 대한 추정된 심박출량과 폐 혈액량의 함수이다. 상기 시스템 재순환 지연도 하나 이상의 환자 특이적 변수에 의존할 수 있다. 여러 실시예들에서는, TPER 및 TLUNG 지연들에 대하여 플러그 흐름을 가정한다. 운송 지연을 표 2에 기재한다.
다양한 파라미터들과 입력들의 함수로서의 모델의 성능을 이하에 제시하며, 배(Bae) 모델에 의한 예측과 비교한다(양측은 공개되어 있으며 Simulink에서의 모델 구현으로부터 발생한다). 인간 데이터 세트에서의 신규 모델의 조영 증강을 예측하는 능력을 설명하며 또한 배(Bae) 모델 예측과 비교한다.
다수의 시뮬레이션 연구에서는, 주입 파라미터 및 모델 파라미터를 가변하여 조영 동역학의 알려져 있는 거동을 모방하는 모델의 능력을 실증하였다. 가변되는 심박출량이 조영 증강에 끼치는 영향을 재현하는 모델의 능력을 실증하는 시뮬레이션을 행하였다. 조영제 주입 후의 염분 수세 효과처럼 주입률이 증가하는 경우 조영 증강의 포화 거동을 모델의 시뮬레이션을 통해 실증하였다.
도 3은 공칭 속성을 갖는 가상 환자에 대한 폐동맥 및 상행 대동맥에서의 시뮬레이션 조영 증강을 제시한다. MATLAB(R2008b)에서 모델을 구현 및 시뮬레이션하였다. 이 예에서의 환자 파라미터들은, 몸무게 1701bs, 키 68inch, 성별=남, 나이 = 35세였다. 수학식 27을 이용하여, 추정된 심박출량은 6.60L/min였다. 조영 주입 프로토콜은 370 mgI/ml 농도의 조영제로 이루어졌으며, 20초 동안 5 ml/s의 체적 유량(Qinj(t))으로 주입되었다(체적 = 100ml). 30 ml 체적의 염분을 6초 동안 5 ml/s로 주입하였다. 상행 대동맥에서의 증강은 예상되는 바와 같이 폐동맥에서의 최대 증강의 5 내지 6초 후에 피크를 이룬다는 점에 주목한다. 마찬가지로, 상행 대동맥 구획에서의 증강 레벨은 예상되는 바와 같이 폐동맥에서 100HU 미만이며, 그 이유는 덩어리가 폐동맥과 상행 대동맥 사이에서 희석되었기 때문이다. 50초에서의 폐동맥의 이차 조영 증강 피크 및 60초 근처에서의 이차 피크의 상행 대동맥에 주목함으로써 조영 물질의 신체 재순환을 인식할 수 있다.
일련의 시뮬레이션이 수행되는 다른 실험을 행하였다. 하나의 시뮬레이션한 환자에 대하여, 세트에 걸쳐 조영 주입 파라미터들을 일정하게 유지하여 조영 증강에 끼치는 심박출량의 영향을 반복 검증(replicate)하였다. 주입 파라미터들은, 10초 동안 5 ml/s로 주입되는 조영제(체적 = 50ml)의 370 mgI/ml 농도, 및 이어지는 5 ml/s에서의 30 ml의 염분 수세 상(saline flush phase)이었다. 가상 환자의 심박출량을 낮은 값(3 L/min)으로부터 높은 값(8 L/min)으로 분당 1L 증분으로 조절하였다. 이 실험에서는 혈액량에 상관없이 심박출량을 조절할 수 있었다. 가상 환자에 대한 혈액량은 (이전 실험과 동일한 파라미터들, 즉, 170 lb, 68 inch, 35세 남성을 이용하여) 심박출량 값들의 각각에 대하여 일정하게 유지되었다. 이전 실험보다 짧은 주입 지속 기간을 이용하여 낮은 심박출량 값에서의 임의의 재순환 현상을 회피하였다.
상행 대동맥의 피크 조영 증강 수치 및 최대 조영 증강의 시간을 기록하였으며, 도 4에 그래프로 제시하고 있다. 심박출량이 증가할수록, 혈관 영역에서의 조영 덩어리의 도달 시간이 감소할 것으로 예상된다. 마찬가지로, 심박출량이 증가할수록, 이전 연구에서 이론적으로 및 실험적으로 실증된 바와 같이 혈관 구조의 조영 증강이 감소할 것으로 예상된다.
키 68 inch, 몸무게 170 lb의 가상의 35세 남성을 이용하여 MATLAB/Simulink에서 하이브리드 모델을 또한 시뮬레이션하였다. 이 시뮬레이션들의 세트에서 세 개의 서로 다른 주입 프로토콜을 사용하였으며, 즉, 10초 동안 5 ml/s에서의 370 mgI/ml의 조영제(체적 = 50 ml)와 뒤이어 6초에 걸쳐 5 ml/s에서의 염분 추적자(체적 = 30 ml), 6초에 걸쳐 2.5 ml/s인 유량의 염분 추적자(체적=15 ml)를 사용하거나, 또는 염분 추적자를 사용하지 않았다. 생성된 시간 증강 곡선이 도 5에 도시되어 있다. 시뮬레이션은, 조영 덩어리의 동일한 유량으로 염분 수세가 주입된 프로토콜에 대한 피크 대동맥 증강의 14% 증가를 실증하였다. 피크 증강까지의 시간도 0.8초만큼 지연되었다. 염분이 조영 덩어리의 절반의 유량으로 주입된 주입에 대해서는, 피크 증강의 증가가 염분 수세를 투여하지 않은 경우보다 7% 컸다. 피크 증강 시간은 0.6초만큼 오프셋되었다. 이러한 결과들은 배(Bae) 모델을 복제할 수 없으며, 그 이유는 배(Bae) 모델은 조영 덩어리의 투여 후 염분 추적자 또는 희석 수세 상의 영향을 고려할 수 있도록 형성되지 않기 때문이다. 상기 결과로 인해, 모델 응답이 동물 모델 및 인간에서의 다른 모델 응답에 의해 실증된 결과와 정성적으로 일치한다는 것이 실증되었다.
전술한 바와 같이, 상기 하이브리드 PBPK 모델 결과를 배(Bae) 모델의 결과와 비교하 였다. 배(Bae), K.T., J.P. Heiken, and J.A. Brink, Aortic and hepatic contrast medium enhancement at CT. Part I. Prediction with a computer model. Radiology, 1998. 207(3): p. 647-55에 공개된 테스트 집단으로부터의 집적 데이터는 성능 비교를 용이하게 하였다. 환자들은 조영 주입 프로토콜에 기초하여 세 개의 그룹으로 등록되었다. 연구에서는 세 개의 조영 프로토콜, 즉, 이상 저 유량 프로토콜, 단상 저 유량 프로토콜, 및 단상 고 유량 프로토콜을 사용하였다. 염분 수세 상은 그 연구의 어떠한 그룹에서도 사용하지 않았다.
상기 단상 고 유량 집단으로부터의 데이터를 사용하여 신규 모델을 평가하였다. 그 그룹에서, 27명 피험자들의 평균 몸무게는 177 lb였고, 값 범위는 44.1 내지 135.0 lbs였다. 조영 프로토콜은 25초 동안 5.0 ml/s에서 320 mgI/ml 조영제(체적 = 125 ml)를 투입하는 것으로 이루어졌다. 집단의 키, 성별, 또는 나이 구성에 관한 어떠한 데이터도 보고되지 않았지만, 이들의 모델을 시뮬레이션할 때 68 inch의 평균 키 및 남성을 이용한다. 120초 동안 15초마다 중간 복부 대동맥에서 피험자들의 각각에 대하여 단일 레벨 스캐닝을 수행한 후, 다시 최대 300초까지 60초마다 수행하였다. 복강 축에서 복부 대동맥 상에 1 cm2 ROI를 배치하고 다른 하나를 간 실질 상에 배치한 후 조사관에 의해 TEC를 계산하였다.
MATLAB/Simulink에서 상기 하이브리드 PBPK 모델을 실시하였다. 실험적 결과들을 300초까지 수집하였기 때문에, 조영제가 혈관계를 재순환하는 데 걸리는 시간은 충분하다. 클리어런스 항들을 모델에 추가하여 시간 증강 곡선 즉 TEC에서의 적절한 하향/재순환 동역학을 보장하였다. 통상적인 사구체 여과율(GFR)은 배(Bae) 모델(공칭 50 내지 70ml/min)의 시뮬레이션에서 시뮬레이션된 신동맥의 혈류량의 19%로 설정된 클리어런스 항으로서 설정되었다.
하이브리드 모델의 다수의 실시예들은 신장 구획을 포함하지 않으며, 이러한 실시예들에서의 클리어런스를 모방하는 메커니즘은, 예를 들어, 폐 구획을 통한 것일 수 있다. 공개된 배(Bae) 모델 실험적 데이터를 비교하는 시뮬레이션에서는, 0.08 sec-1의 혈액-조직 전달 계수(kLUNG _BT) 및 0.1 sec의 구획 클리어런스 값(CLLUNG_T)을 사용하여 60 ml/min 클리어런스율을 근사화하였으며, 그 이유는 이러한 문제에 대하여 1초보다 짧은 시간 스케일은 생리적 과정에서 의미가 없기 때문이다. 시간 스텝이 너무 짧으면 시뮬레이션이 비효율적으로 되고, 그 이유는 보다 긴 시간 스텝으로 얻는 것과 균등한 결과를 전달하는 데 시간이 과다하게 걸리기 때문이다. 시뮬레이션이 0.01 및 0.001의 시간 스텝으로 수행됨에 따라, 예측 증강에선 차이가 없음이 밝혀졌다.
배(Bae) 연구로부터의 집적 환자 데이터를 이용하는 하이브리드 모델 시뮬레이션의 결과가 도 6에서 집적 증강 데이터로부터의 결과 옆에 도시되어 있다. 모델의 시뮬레이션은 고정 스텝 솔버(Runge-Kutta)를 이용하여 0.1초의 스텝 시간으로 수행되었다. 상기 증강 데이터는 실험적 데이터와의 보다 양호한 가시적 비교를 위해 다운 샘플링되었다.
배(Bae), K.T., J.P. Heiken, and J. A. Brink, Aortic and hepatic contrast medium enhancement at CT. Part I. Prediction with a computer model. Radiology, 1998. 207(3): p. 647-55 에서의 고 유량 그룹의 평균 피크 증강은 313.7 HU로 보고되었으며, 신규 모델은 317.3HU의 피크 증강을 갖는 대동맥 증강 곡선을 생성하였으며, 퍼센트 차는 1.15%이다. 배(Bae)의 전신 모델은 321.3 HU의 피크 증강을 갖는 증강 곡선을 생성하였으며, 퍼센트 차는 2.42%이다. 모델에 의해 예측되는 피드 증강까지의 시간은 31초였으며, 배(Bae)의 전신 모델에 의해 예측되는 피크 증강까지의 시간은 31초였으며, 실험적 데이터는 32초의 평균 피크 증강 시간을 가졌다.
배(Bae), K.T., J.P. Heiken, and J. A. Brink, Aortic and hepatic contrast medium enhancement at CT. Part I. Prediction with a computer model. Radiology, 1998. 207(3): p. 647-55 에서 제시된 검증 결과는, 개별 조영 증강 프로파일의 시뮬레이션시 모델의 유용성을 평가하지 않았다. 상기 배(Bae)의 전신 모델과 상기 PBPK 모델의 능력을 판정하여 개별 조영 증강 프로파일을 예측하기 위해, CTA 이미징 임상 시험에서 피험자들로부터의 개별적인 환자 속성(키, 몸무게, 연령, 성별)을 이용하여 시뮬레이션 결과를 제시하여 양측 모델을 파라미터화한다. 이어서, 그러한 환자의 이미징 데이터로부터의 대응하는 증강 프로파일(임상 이미지로부터 추출된 데이터)을 이용하여 상기 두 가지 모델의 출력을 비교한다.
세 가지 측정법, 즉, 제곱근 평균 오차(RMSE), 최대 증강의 퍼센트 차(PDME), 및 배(Bae), K.T., J.P. Heiken, and J. A. Brink, Aortic and hepatic contrast medium enhancement at CT. Part I. Prediction with a computer model. Radiology, 1998. 207(3): p. 647-55에서 설명된 측정법을 사용하여 양측 모델의 예측가능 능력을, “증강 차 인덱스”(EDI)(임상 이미징 데이터 세트로부터 얻어지며 곡선 아래의 실험적 데이터의 영역에 의해 나누어지는, 시뮬레이션 곡선 및 실험적 증강 곡선 간의 차의 합)로서 평가하였다:
여기서, 아래첨자 “Sim”와 “Emp”는 시뮬레이션 응답 데이터 및 실험 데이터를 각각 상징한다.
CT 혈관 촬영 연구 데이터 세트를 이용하여 하이브리드 모델과 배(Bae) 전신 모델의 성능을 비교하였다. 그 연구의 목표는, 폐동맥의 레벨에서 타이밍 덩어리 스캔의 특성을 이용하여 환자 특이적이고 최적화된 조영 전달 알고리즘을 평가하는 것이었다. 규칙적으로 관상 동맥 CTA(cCTA)를 받는 70명의 피험자들을 연구에 등록하였지만, 그들 중 20명으로부터의 데이터를 여기서 제시하는 비교 테스트에서 사영하였으며, 그 이유는 테스트 덩어리 증강 데이터 및 하행 대동맥 데이터는 불완전한 축 CT 데이터 세트 저장 및 전달로 인해 이러한 수치로부터만 얻어질 수 있기 때문이다.
이 분석에서 사용된 20명의 피험자의 인구 통계가 표 3에 요약되어 있다. 이 샘플의 평균 몸무게는 (Flegal, K.M., et al., Prevalance and trends in obesity among US adults, 1999-2000. JAMA, 2002. 288: p. 4에서 개시된 바와 같이) 미국 성인들의 평균이었으며, 평균 연령은 통상적으로 cCTA를 위해 표시된 인구를 대표하는 것이다.
<표 2>
그 연구의 모든 피험자들은 표준 스캔 파라미터를 사용하여 듀얼 소스 CT 스캐너(Definition DS, Siemens Medical, and Malvern PA)로 스캐닝되었다. 모든 피험자들에게는 300 mgI/ml 조영 물질의 20 ml 테스트 덩어리가 투여된 후 5 ml/s의 유량에서의 30 ml 염분 수세가 후속하였다. 타이밍 덩어리 스캔은 조영 투입의 시작 후 대략(스캐너 소프트웨어에 따라 변동이 있음) 5초 후에 시작되었으며, 상행 대동맥에서의 피크 증강 후 대략 5초까지 2초마다 단일 레벨 스캔을 획득하였다. 스캐너 조작자는 피험자가 과도한 방사선에 노출되는 것을 저감하도록 데이터 획득의 중단에 신중을 기했으며, 획득 데이터의 일관된 길이는 얻지 못했다.
스캐너 조작자에 의해 폐동맥 및 상행 대동맥에서 그려진 관심 영역 즉 ROI에 기초하여 스캐너 소프트웨어에 의해 TEC를 생성하였다. 그러한 두 개의 영역에서의 피드까지의 시간 및 피크 증강을 검사 소프트웨어로 사용하여 환자 특이적 조영 유량, 체적, 조영/염분 혼합물, 및 진단 CT 스캔을 위한 개인화된 스캔 지연을 계산하였다. 요약 절차 특이적 결과가 표 3과 표 4에 제시된다. 많은 인자들은 스캐너 설정, 환자 심박수, 및 이미징되는 몸의 길이를 포함한 CTA 검사의 스캔 지속 시간에 영향을 끼친다. PCT 출원 공개번호 제WO 2009/012023호에 개시된 검사 소프트웨어에 의해 이 데이터 세트의 스캔 지연을 계산하였다.
상기 검사 소프트웨어에 의해 계산한 조영 프로토콜은 3개의 상으로 이루어졌으며, 즉, 조영만 있는 부분, 조영 및 염분 혼합 상, 및 마지막으로 염분만 있는 “수세” 상으로 이루어졌다. 상 2에 대한 표 4에 보고된 체적은 그 상에서의 조영제의 체적을 가리키는 한편 상 3 체적은 수세에서 전달되는 염분양이다. 조영제가 상 2에서 희석되었기 때문에, 표 4에서 보고된 농도는 저장액의 농도(300 mgI/ml)가 아니다.
반자동 세그멘트화 소프트웨어 툴을 사용하여 20명의 피험자 이미징 세트로부터 시간 증강 데이터(헬리컬 이미징 데이터는 진단 스캔으로부터 얻은 것임)를 추출하였다. 각 축 CT 이미지는 0.375 mm만큼 분리되었다. 획득 데이터의 블록들 사이의 시간은 0.75 내지 1초 사이에서 가변되었다. 데이터 세트의 일례가 도 7에 제시되어 있다(피험자 1). 이 특정 획득에 대한 스캔 지연은 23초였으며, 이에 따라 시간 축은 23초에서 시작된다. 상기 증강 데이터가 시공간의 함수이기 때문에, 데이터 세트에 걸쳐 대응하는 공간 차원은 도면의 x축 상에 중첩된다. PK 모델은 이산 “구획들”에서 시간에 대한 예측을 생성하기 때문에, 여기서는 20명 피험자의 대동맥으로부터 추출된 이미지 데이터의 시간 뷰와 비교된다.
조영 물질의 혈장 농도와 HU 값 간의 관계를 결정하기 위해, 조영 물질의 희석량을 이용한 실험을, 임상 연구 전에 사용된 스캐너로 행하였다. 임상 시험 동안 사용되는 동일한 파라미터들을 사용하여, 희석된 조영 물질을 방사선 불투과성 컨테이너 및 스캐너 상에 적재하였다. 선형 회귀에 의해 HU와 mgI/ml 사이의 변환 인자를 계산하여, 27.1HU/(mgI/ml)을 얻었다. 이 상수를 하이브리드 모델과 배(Bae) 모델에 사용하여 요오드의 혈장 농도를 HU로 변환하였다.
임상 이미징 데이터를 이용하여 하이브리드 모델을 배(Bae) 모델과 비교하기 위해, 배(Bae) 전신 PK 모델을 MATLAB/Simulink에서 구현하였다. 배(Bae), K.T., J.P. Heiken, and J.A. Brink, Aortic and hepatic contrast medium enhancement at CT. Part I. Prediction with a computer model. Radiology, 1998. 207(3): p. 647-55에 개시되어 있으며 미국 특허번호 제5,583,902호에 더욱 상세히 설명되어 있는 모델을 위한 파라미터들을, 모델 구성시 사용하였다. 고정 시간 스텝 솔버(Runge-Kutta)는 0.1초마다 모델을 실행하였다. 각 시뮬레이션 피험자에 대한 심박출량과 총 중앙 혈액량 추정을 계산하는 데 사용되는 수학식 27, 28, 29를 이용하여 개별적인 피험자 인구 통계 데이터(키, 몸무게, 성별, 및 연령)를 계산하였다. 배(Bae) 모델은, 공개되어 있듯이, 염분 수세 상을 모델링할 수 없기 때문에, 모델의 시뮬레이션시 사용되는 조영 프로토콜은 조영제만을 포함하였다. 혈장 농도를 HU 값으로 변환하는 경우 27.1 HU(mgI/ml)의 변환 인자를 사용하였다.
섹션 4.1.2에서 제시된 파라미터 및 방법을 이용하여 하이브리드 모델을 시뮬레이션했다. 배(Bae) 모델에서와 같이, 수학식 27, 28, 29에서 정의된 관계 및 피험자 인구통계 데이터는 심박출량 및 혈액량에 대한 값들을 제공하였다. 표 1 내지 표 3의 파라미터 값들을 사용하여 모델을 구성하였다. MATLAB/Simulink (R2008b)에 의해, 염분 수세 상을 포함한 진단 상 조영 주입 프로토콜 및 환자 파라미터를 위한 임상 데이터를 사용하여 각 환자마다 모델을 시뮬레이션하였다. 배(Bae) 모델에서와 같이, 27.1 HU(mgI/ml)의 변환 인자가 혈장 농도를 HU 값으로 변환하였다.
이미징 데이터로부터의 증강 곡선들의 시간 분해능(1 sec/sample)과 일치하도록 각 피험자에 대한 예측 HU 값들을 다운샘플링하였다. 상기 비교 측정법(MSE, PDME, EDI)의 계산시 이미징 데이터의 시간 세그먼트를 잇는 예측 증강 곡선들의 일부들만을 사용하였다.
인구통계, 절차, 및 이미징 데이터의 전체 20개 세트는, 모델들의 시뮬레이션 및 상기 측정법들의 계산을 허용하는 데 충분하였다. 피험자 11의 인구통계 및 절차 데이터를 이용하는 시뮬레이션 출력의 일례는 도 8에서 이미징 데이터로부터의 조영 증강 프로파일과 함께 플롯팅되어 있다. 각 이미징 데이터 점 상의 오차 막대는, 각 획득 위치에서의 대동맥의 모든 화소들의 분석에 의해 결정되는 바와 같은 조영 증강의 표준 편차이다. 각 점에서의 잡음에 기여하는 것은, CT 스캐너의 고유한 이미징 잡음, 조영 흐름 동역학, 이미징 처리 메커니즘, 및 구조의 움직임이다.
피험자 11인 60세, 몸무게 280 lbs, 키 68 inch의 남성으로부터의 데이터를 이용하는 하이브리드 모델은, 양호하게 환자에 대한 대동맥 이미징 데이터로부터 획득된 증강 곡선에 일치하는 15 HU의 RMSE인 증강 곡선을 생성하였다. 이 환자에 대한 결과는 도 8에 도시되어 있는데, 그 이유는 예측 증강 곡선이 측정된 데이터에 매우 양호하게 일치하기 때문이며 또한 보다 무거운 환자가 종래의 조영 투여 프로토콜에 대한 도전을 제시하기 때문이다. 300 mgI/ml의 조영의 총 61 ml를 4.1 ml/로 전달하였으며, 스캔 지속 시간은 11초였다.
배(Bae) 모델은 적절한 증강 곡선을 생성하였지만, 실험적 데이터보다 20 내지 40HU 정도 못 미친다. 하이브리드 모델은 배(Bae) 모델보다 높은 피크 증강 값을 예측하였다. 임상 데이터의 선형 외삽에 의하면, 하이브리드 모델 예측과 일치하여, 실제 피크 증강 값이 배(Bae) 모델이 제안하는 값보다 크다는 점(10 내지 20초 동안 체내 대동맥의 조영 증강을 측정하는 능력을 발휘함)을 암시하고 있다. 이미징 데이터의 두 개 세트 및 모델로부터의 증강 예측을 비교하는 더 많은 예들이 도 9A와 도 9B에 도시되어 있다. 도 9A의 비교는 몸무게 110 lbs, 키 61 inch, 심박수 80 bpm인 37살 여성 피험자 6를 위한 것이다. 9초 지속되는 스캔을 위해 300 mgI/ml 조영 물질의 77 ml를 5.9 m/s 유량으로 전달하였다. 도 9B의 피험자 8는, 몸무게 223 lb, 키 70 inch의 53살 여성이었다. 그녀의 심박수는 평균 58 bpm이었다. 300 mgI/ml 조영제의 74 ml가 4.1 ml/s로 주입되었고, 그의 스캔 지속 시간은 12초였다.
배(Bae) 모델과 하이브리드 모델 모두가일부 경우에 실험적 데이터와는 다른 조영 증강 프로파일을 예측한다. 피험자 6에 대하여, 배(Bae) 모델과 하이브리드 모델은 실험적 데이터보다 200 HU 작은 증강 최대를 예측한다. 피험자 8에 대하여, 하이브리드 모델은 실험적 데이터의 최대보다 79 HU 작은 최대 증강을 예측한다. 배(Bae)의 최대 예측은 실험적 데이터의 최대보다 111 HU 작았다. 배(Bae) 모델과 하이브리드 모델은 실험적 데이터보다 200 HU 작은 증강 최대를 예측한다.
배(Bae) 모델과 하이브리드 모델의 예측을 비교하는 통계 결과가 이하의 표들과 플롯들에 제시되어 있다. 각 피험자마다, 환자 및 절차 데이터를 양측 모델에서 사용하였다. 각각의 경우에, 대동맥 구획에 대한 모델의 증강 출력을 이미징 데이터 세트와 비교하였다. 스캔 지연에 대응하는 시점에서 시작하며 스캔이 완료될 때까지 지속되는 시뮬레이션 데이터 세그먼트는, 평균 제곱근 오차 및 증강 차 인덱스의 계산에 포함되었다. 표로 된 결과가 표 5에 도시되어 있다. 3개의 비교 측정법이 하이브리드 모델 시뮬레이션에 대해서는 적은 반면, Mann-Whitney U 테스트는 모든 측정에 대한 메디안들 간의 상당한 차를 나타내지 않는다(RMSE - U=455, p=.229; PDME -U=445, p=.351 ; EDI -U=470, p=.064).
3개의 비교 테스트에 대한 상자수염도(Box-and-whisker plot)에 따라, 메디안의 등가 및 데이터의 편향 분포가 밝혀졌다. 도 10의 상자수염도는 메디안보다 크거나 작은 사분위수 범위(IQR)의 1.5배의 데이터 점까지 연장되는 휘스커와 함께 그려졌다. 도 10의 십자 부호는 메디안으로부터 떨어져 있는 1.5xIQR보다 큰 데이터 점인 아웃라이너를 나타낸다.
데이터의 다른 가시화는 일련의 산포도로 도 11에 도시되어 있다. 차트의 가시적 주입에 따라, 시뮬레이션 성능에서 피험자 6, 8, 12, 16, 19의 결과가 최대 변동을 나타냄을 알 수 있다. 피험자 15 내지 20에 대한 하이브리드 모델 예측은 배(Bae) 데이터보다 임상 데이터와 양호하게 일치한다. 하이브리드 모델은 20명의 피험자 중 14명에서 더욱 낮은 RMSE 값을 생성하였지만, 20명의 피험자 중 13명에서는 PDME가 더욱 낮았으며, 20명의 피험자 중 17명에서는 EDI가 더욱 낮았다.
배(Bae) 등의 공개된 전신 생리학 기반 약동학과 비교할 때, 여기에서의 하이브리드 모델은 저감된 오더(order)를 갖고, 불연속적이며, 조영 전파 지연을 명시적으로 모델링하고, CTA 절차 동안 규칙적으로 수행되는 염분 수세 주입의 영향을 모델링하고, 말초 정맥 순환에서의 혈장/조영 상호 작용의 시변 영향을 모델링한다. 전술한 바와 같이, 하이브리드 모델의 출력을 배(Bae) 등에 의해 공개된 임상 데이터와 비교함으로써, 양호한 일치를 알 수 있다. 하이브리드 모델을, 헬리컬 CTA 데이터로부터 도출된 조영 증강 프로파일과 더 비교함으로써, 배(Bae) 모델과 상당히 일치하였으며, 많은 경우에는, 임상 데이터와 더욱 맞는 능력을 갖추고 있을 밝혔다.
하이브리드 모델을 테스트 방법에 이용하여 테스트 덩어리 데이터 세트로부터 모델을 식별하는 것을 후술한다. 많은 연구에서는, 하이브리드 모델의 모든 파라미터들을 맞추려 하기보다는 저감 전략을 채용하고 있다. 이 모델 저감은, 예를 들어, 계산 부담 및 수치 예측의 신뢰성을 저감하도록 행해질 수 있다.
데이터 구동 방법
다수의 실시예들에서는, 여기에서 설명하는 방법, 시스템, 및 모델에 의해, 테스트 덩어리 주입으로부터 도출되는 증강 데이터를 이용하여 조영 증강의 환자 특이적 예측을 개발한다. 두 개의 기술을 평가하였으며, 하나는 모델 구조(파라미터)를 나타내었으며, 다른 하나는 비-파라미터 “블랙 박스” 접근방안을 나타내었다. 모델 기반 접근방안에서는, 모델 저감 전략을 전술한 하이브리드 약동학 모델에 적용하여 모델 파라미터의 계산시 계산 부담을 덜고 시변 시스템을 모델링하는 도전을 극복하였다.
파라미터 및 비-파라미터 방안을 비롯한 다른 접근방안들은, 예를 들어, 미국 특허 공개번호 2007/0255135, 2007/0282263, 2008/0097197, 2008/0097197, 2010/0113887, 2010/0030073, 및 PCT 국제출원 공개번호 WO 2009/012023에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 원용된다.
파라미터(모델 기반) 식별
전술한 하이브리드 PBPK 모델의 저감된 오더 형태로 데이터 의존형, 환자 특이적 조영 전파 모델을 구축하기 위한 다수의 실시예들에서는, 예를 들어, 조영제의 작은 “식별” 덩어리(10-20ml)의 주입으로부터 발생하는 두 개의 CT 시간 증강 곡선(폐동맥 레벨에서의 순차 저 레벨 CT 스캔)의 획득 후 모델 파라미터들을 추정한다.
조영제는, 통상적으로 팔뚝 정맥 내의 또는 팔오금 내의 내혈관 액세스를 통해 말초 순환계 내에 침제된다. 수초 후에 조영제 덩어리가 우심에 도달한다. 다음으로, 우심실은 폐 순환을 통해 조영 덩어리를 민다. 이때, 조영 덩어리의 이송은 중앙 순환 파라미터들에 의해, 즉, 심박출량에 의해 지배된다. 6 내지 20초 사이 후, 조영제는 심장의 좌측에 도달하고, 좌심실에 의해 대동맥과 관상 동맥 혈관 구조 내로 분출된다. 축 CT 획득을 폐동맥 레벨에 위치 설정하고 그 레벨에서 n초마다 CT 이미지를 획득함으로써, 조영제 이송의 수치적 및 그래프 표현이 생성된다.
도 12는 CT 혈관 촬영을 받는 환자로부터 획득한 단면 이미지 데이터의 축 “슬라이스”를 나타낸다. 조영제의 작은 테스트 덩어리(350 mgI/ml의 20 ml)가 말초에 주입되었고, 2초마다 폐동맥의 레벨에서 스캐닝을 행하였다. 조영제가 몸을 통해 흐름에 따라, 혈관 구조에서의 이미지 증강 또는 휘도가 증가한다. 축 이미지들을 획득하게 되면, 스캐너 또는 오프라인 처리 소프트웨어는 각 이미지에 대하여 관심 영역(ROI) 내의 표면 집적을 수행하고, 시간에 관한 평균화된 감쇄 값을 플롯팅한다. 표준 임상 실시는 조영 투입 후 5 내지 10초 후에 획득을 시작하여 표준관 전압(120 kV)이지만 낮은 관 전류-시간 곱(10 내지 30 mAs)에서 20 내지 30초 동안 이미지를 획득하는 것이다.
인간 피험자에 대한 통상적인 시간 증강 곡선 즉 TEC는 도 13에 도시되어 있다. 관심 영역(ROI) 마커는 도 12에 예시한 바와 같이 피험자의 폐동맥 및 상행 대동맥 위에 놓인다.
테스트 덩어리 TEC로부터 이용 가능한 데이터의 제한된 길이를 이용하여 본 명세서의 하이브리드 모델의 모든 파라미터들을 맞추려 시도하지 않았다. 대신에, 조영제의 제1 통과 동안 하이브리드 모델의 가장 관련 있는 구획들 - 말초 정맥 구획, 우심 구획, 폐 구획, 및 좌심/대동맥 구획 - 이 고려되는 모델 저감 전략을 채용하였다. 이 접근방안은, 조영 물질의 제1 통과 동안 CTA 이미징이 수행되고 통상적으로 스캐너의 짧은 스캔 획득 시간으로 인해 조영 주입의 개시 후 30초 후에 종료되는 것을 인식함으로써 타당성을 갖는다. 또한, 시스템에 피드백이 존재하는 경우 통계적 식별 기술에 대한 고유한 도전도 있다. 조영 재순환은 하이브리드 모델의 피드백의 한 유형으로 고려된다.
도 14는 파라미터 추정에 사용되는 하이브리드 모델 서브시스템을 도시한다. PER 및 RH 구획들은 하나의 전달 함수(He1)로 합쳐지며, 여기서 조영 주입 침제는 입력 함수(uinj(n))이고, 측정된 TEC(도 13의 ROI1)는 파라미터 추정에 사용되는 하이브리드 모델 서브시스템을 나타낸다. PER 및 RH 구획들은 하나의 전달 함수(He1)로 합쳐지며, 여기서 조영 주입 침제는 입력 함수(uinj(n))이고, 폐동맥에서의 측정된 TEC(도 13의 ROI1)는 출력 신호(yRH(n))이다. yRH(n)은, 스캐너 구성에 의존하는 스케일링 계수를 이용하여 혈장 농도로 변환되고 캘리브레이션을 통해 결정된다. 선형성이 모델 전체에 걸쳐 가정되기 때문에, 주입 사이트로부터 폐동맥으로의 조영 덩어리의 전파 지연을 설명하는 이송 지연은 He1 블록 내의 임의의 곳에 있을 수 있다. 마찬가지로, LUNG _B 및 LH 서브시스템들은 전달 함수 He2를 갖는 하나의 서브시스템으로 결합된다. He2 블록에 대한 입력 함수는 yRH(n)이고, 출력 신호는 폐동맥에 위치하는(테스트 덩어리 스캔 동안에는 대동맥에 위치하는) ROI(도 13의 ROI2)로부터 도출된 측정된 농도(TEC yLH(n))이고, yRH(n)는 출력 신호이다. yRH(n)는, 스캐너 구성에 의존하는 스케일링 계수를 이용하여 혈장 농도로 변환되고, 캘리브레이션을 통해 결정된다. 선형성이 모델 전체에 걸쳐 가정되기 때문에, 주입 사이트로부터 폐동맥으로의 조영 덩어리의 전파 지연을 설명하는 이송 지연은 He1 블록 내의 임의의 곳에 있을 수 있다. 마찬가지로, LUNG _B 및 LH 서브시스템들은 He2의 전달 함수를 갖는 하나의 서브시스템으로 결합된다. He2 블록에 대한 입력 함수는 yRH(n)이고, 출력 신호는 테스트 덩어리 스캔 동안 대동맥에 위치하는 ROI(도 13의 ROI2)로부터 도출된 측정된 농도(TEC yLH(n))이다.
두 개의 개별적인 연산에서 파라미터 추정을 수행함으로써, 계산 복잡성이 저감된다. 계산 복잡성을 저감하는 것 외에도, 입력/출력 데이터를 이용하여 더욱 적은 파라미터들을 식별하는 경우 파라미터 변동에서의 이론적 저감을 실현할 수 있다. 또한, 한 쌍의 입력/출력 데이터를 이용하여 식별되는 파라미터들의 총 개수를 저감함으로써, 오버피팅을 방지하는 데 일조한다.
예비 파라미터 추정 동안 HE1 시스템에서 RH 및 PER 구획들만을 포함함으로써, 실험 데이터의 비수렴 및 불량 맞춤이 발생하였다. 말초 정맥 구획과 우심 구획 사이에 “중간” 구획을 도입하여 He1 시스템의 오더를 증가시킴으로써, 파라미터 추정기들의 수렴이 발생하였다. 이 중간 구획은, 말초 구획들 사이의 질량속이 새로운 체적 유량 항, 즉, 주입 유량도 아니고 우심에 들어가는 혈액의 유량도 아닌 QPER에 의해 구동되기 때문에, 말초 구획 내의 주입 유량의 영향을 모델링하는 수단도 제공한다. 모델 구조는, Uinj(t), 말초 정맥 내로의 조영 덩어리 주입, yRH(t), 폐동맥에서 측정되는 (그리고 HU로부터 농도로 변환되는) TEC를 도시하는 도 15에 예시되어 있다.
He1에 대한 연속 시간 상태-공간 공식은 아래와 같다:
폐동맥 등의 우심 구조에서 수집된 CT 데이터로부터 측정 데이터가 이용 가능한 경우 yHe1(t) = yRH(t) 를 상기한다. 말초 정맥 순환을 통한 조영제의 이송 지연이 TPER이다. 수학식 32의 입력 함수는 투여 유량(Qinj), 테스트 덩어리의 농도(Cinj), 및 조영 덩어리 지속 시간(TDUR)에 의해 파라미터화된다.
여기서, u(t)는 단위 스텝 함수이다.
조영 주입 유량(Qinj)은, 염분 덩어리 수세가 테스트 덩어리 조영 체적을 뒤따르는 경우 식별 데이터 세트가 획득된다고 가정하기 때문에, 수학식 31의 공식에서 생략되어 있다. 테스트 덩어리를 뒤따르는 염분 침제는 10 내지 14초의 지속 시간(조영제와 염분의 체적을 유량으로 나눈 것임) 동안 말초 구획에서의 유량(QPER)을 유지한다. 통상적인 진단 덩어리는 10 내지 14초의 지속 시간(조영)을 갖고, 이에 따라 진단 주입 동안 말초 유량이 테스트 덩어리 주입 동안과 동일하다고 가정한다.
CT 데이터는 이산 시간 스텝들에서 단일 레벨 스캐닝에 의해 획득되기 때문에, 식별 단계에서 사용되는 모델들을 불연속화한다. 수학식 31에서 정의된 연속 상태-공간 시스템의 불연속화는 아래와 같이 선형 시스템 이론의 표준 변환에 의해 얻어졌다:
아래첨자 “D”는 불연속 상태-공간 행렬 형태를 가리키고, Δ 는 단일 레벨 스캔들 사이의 시간에 의해 정의되는 샘플링 간격이다. 이 방안은 다음과 같은 상태-공간 행렬을 생성한다:
모델의 제2 서브시스템은 도 14에서 He2로 표시한 바와 같이 폐와 좌심 구획들의 조합이다. CT 혈관 촬영을 위해 조영 증강을 예측하는 경우 제1 통과 순환 영향이 지배적이기 때문에, 혈관 영역으로부터 폐 조직으로의 조영제의 전달을 무시할 수 있다. 하이브리드 모델의 파생에서와 같이, 심폐 회로를 통한 조영 물질의 전파 지연은 이송 지연(TLUNG)으로 된다. 분리된 He2 서브시스템의 그래프 표현이 도 16에 도시되어 있다.
He2에 대한 연속 시간 상태-공간 동역학은 아래와 같다:
상행 대동맥 등의 좌심 구조로부터 TEC 데이터가 이용 가능한 경우 yHe2(t)=yLH(t)이다. 수학식 34를 연립 방정식에 적용함으로써, Δ 가 샘플링 시간을 나타내는 A 및 B 행렬에 대한 이산 시간 표현을 얻는다(C 및 D 행렬은 연속-시간 버전과 등가임).
두 개의 이산 시스템은, 여기에서 전개되는 데이터 구동 파라미터 추정 기술의 실시예들에 대한 기본으로서 기능한다. 제1 이산 시스템(He1D)에의 입력은 샘플링된 주입 입력 신호(uinj(n))(수학식 33의 이산 버전)이고, 출력은 폐동맥에서 측정된 TEC(yRH(n))(도 13의 ROI1)이다. 제2 이산 시스템(He2D)에의 입력은 yRH(n)이고, 출력 벡터는 상행 대동맥으로부터 측정된 TEC (도 13의 ROI2)이다. 도 17은 두 개의 이산 시스템 및 이 시스템에 대한 각각의 입력 및 출력의 블록도이다. 파라미터 추정에서 사용되는 두 개의 이산 상태-공간 시스템은 아래와 같다:
제1 시스템(He1D)에서 추정될 파라미터는, VPER1, VPER2, VRH, QPER, QCO, 및 이송 지연(TPER)이다. 제2 시스템에서 추정된 파라미터는, VLH, VLUNG, QCO, 및 폐 시스템을 통한 이송 지연(TLUNG)이다.
최대 우도 추정기(Maximum Likelihood Estimator)
조영제 또는 조영 물질의 작은 덩어리를 환자에게 주입 후 획득되는 스캔 데이터로부터 파라미터를 추정하는 다수의 실시예들에서는, 파라미터 추정이 두 개의 개별적인 단계로 발생한다. 두 개의 측정 신호, 즉, yRH(n) 및 yLH(n)를 사용하고 두 개의 시스템을 연속 추정함으로써, 수치 최적화에 의해 하나의 단일 식별 단계에서 식별되어야 하는 파라미터들이 적기 때문에 수렴 시간, 계산 부담, 및 파라미터 가변성이 저감된다. 예를 들어, 샘플링된 테스트 덩어리 증강 데이터를 이용하여 10개의 파라미터를 추정하는 대신, 알려져 있는 입력 함수(uinj(n))와 (10개의 데이터 점만을 가질 수 있는) 출력 신호(yRH(n))를 이용하여 He1D에서 6개의 파라미터를 식별한 후, (yRH(n)과 yLH(n)를 입력/출력 데이터로서 사용하는) 다른 별도의 파라미터 추정 단계에서는 He2D에서 4개의 파라미터만을 식별한다.
우선, “He2” 시스템은, 폐동맥 및 상행 대동맥에서 측정된 TEC들(yRH(n)과 yLH(n)) 및 테스트 덩어리 주입으로부터의 스캔 데이터를 사용하여 파라미터화된다. 다음으로, “He1” 시스템은, 신호(uinj(n)과 yRH(n)), 입력 주입 함수, 및 폐동맥에서 측정된 TEC를 이용하여 파라미터화된다. 파라미터들을 추정한 후, 수학식 39와 40을 이용하여, 환자를 위한 개별적인 모델이 구축된다. (테스트 덩어리가 주입된) 상행 대동맥에서의 예측증강을 측정 데이터와 비교함으로써 적합도(Goodness-of-fit)가 결정된다.
많은 잡음원들이 제로-오더 샘플링 처리를 포함한 측정 처리에 영향을 끼치기 때문에, 예를 들어, 오차들이 일반적으로 시스템 전체에 걸쳐 분포된다고 가정할 수 있다. 가우스 분포 오차 및 독립적 잡음 처리의 가정 하에, 미지의 모델 파라미터들을 추정하는 데 최대 우도 추정(MLE)을 이용할 수 있다. 예를 들어, 당업자에게 명백하듯이 다른 방법들을 이용하여 미지의 파라미터들을 추정할 수 있다. He1D와 He2D의 파라미터들을 추정하는 경우 MLE에서 사용되는 비용 함수는, 측정된 테스트 덩어리 TEC 데이터(yRH(n)와 yLH(n)) 와 그러한 구조에서의 추정된 테스트 덩어리 응답(
) 간의 제곱 차들의 합이다:
최대 우도 추정을 인식하는 것은, 잡음 처리가 가우스인 경우 최소 자승 맞춤과 같다. 수학식 42와 42에서의 분산 항인 
는 비용 함수에 입력되지 않으며, 측정된 TEC로부터의 잡음 추정에 기초하여 사후에(post-hoc) 추정될 수 있다. 수학식 41과 42의 합에서, N은 테스트 덩어리 증강 데이터로부터 이용 가능한 TEC 샘플의 개수이고, 인덱스 변수(i)는 이산 시간 샘플들의 범위에 걸쳐 존재한다.
행렬 표기에 있어서, 문제는 추정 파라미터들의 함수를 통해 잔차들의 제곱들의 합을 최소화하는 것으로 언급된다:
여기서, 
는, p 값 파라미터 추정(
)(p=6 및p=4) 및 입력이 주어지는 경우 LH와 RH 신호들을 추정하는 n 벡터들이다. 벡터(
와 
)는 He1D와 He2D 시스템의 추정에 대한 잔차이다:
여기서, η(n)은 모델 및 측정 불확실성을 나타낸다.
n × p 야코비 행렬들(
와 
)은 파라미터 벡터에 관한 잔차 벡터의 제1 미분으로부터 구축된다. 볼드체 V는 야코비에 사용되는 한편 (비볼드체) V는 체적에 사용된다는 점에 주목한다. 야코비 행렬들의 제i 및 제j 요소들은 아래와 같다:
파라미터 벡터의 최대 우도 추정은 일반적으로 
의 공분산으로 분포되며, 여기서 분산의 추정은 [55]와 같다:
파라미터 추정의 변형은 또한 피셔 정보 행렬의 역(헤세 행렬의 역)으로서 표현될 수 있고, 이는 MATLAB 의 최적화 툴박스 등의 수치 계산 패키지로부터 흔히 액세스 가능하다.
파라미터 바이어스에 대한 근사식, 즉, 추정 파라미터와 실제 파라미터 간의 차는 야코비 행렬로 표현될 수 있다:
여기서, 
이고, H는 p x p 헤세 행렬(야코비의 미분)이다.
수학식 39와 40에 의해 정의되는 바와 같은 모델은 파라미터에 있어서 비선형이기 때문에, 비용 함수의 최소화는 비선형 최소 자승(NLS) 문제이다. NLS 문제를 풀기 위한 많은 반복 기술들이 존재한다. 이 문제를 위한 최적화 기법은 파라미터에 대한 비음성적 제약(non-negativity constraints)을 제공할 수 있다. 또한, 파라미터 추정에 대한 생리적 한계값을 강제하는 것이 합리적이다. 문제는 제약된 최소화이기 때문에, 가우스-뉴튼 등의 선-검색 기술, 클래식 레벤버그-마쿼르트 등의 심플렉스 또는 하이브리드 기술은 적용할 수 없다. 이러한 이유로, MATLAB 최적화 툴박스(nonlinsq)에서 구현된 바와 같은 내부-반사 뉴튼 방법에 기초한 부공간 신뢰 영역(subspace trust-region) 방법을 이용하여 수학식 43의 파라미터 벡터들을 추정하였다. 알고리즘은, PCG(Precondition Conjugate Gradient) 기술을 이용하여 솔버의 각 반복마다 근사 해를 계산한다. 해 처리 동안 유한 차 근사화를 이용하여 야코비 및 헤세 행렬들을 구축하였다.
후술하는 실험들에서, 비용 함수 평가에 대한 10-5의 수렴 기준 및 파라미터에 대한 10-5의 허용 오차로 최소화를 행하였다. 함수 평가의 최대 수는 400으로 설정되었으며, 허용되는 각 해 단계에서의 반복의 최대 수는 500이었다. 그 실험들에서 사용되는 
에 대한 파라미터 경계값들은 표 6에 제시되어 있다.
파라미터들을, 파라미터 상한 및 하한의 50%인 중간에서 추정을 시작하기 전에, 초기화하였다. 초기 조건 선택에 대한 솔버의 민감도를 조사하기 위해, 파라미터 추정당 5개의 솔버 런(solver run)을 실시하였다. 가장 잘 맞는 출력 곡선을 갖는 초기화 벡터를 시작 추정으로서 선택하였다. He1D 시스템에 대하여 추정된 출력 벡터(
)를, 조영 증강의 순방향 예측을 수행하는 경우, He2D 시스템에 대한 입력으로서 사용하였다.
파라미터 추정기 평가 방법
파라미터 추정 기술의 효율성을 실증하기 위해, 3개의 개별적인 실험을 행하였다. 첫 번째 두 개의 실험에서는 추정기의 속성(바이어스, 분산) 및 데이터의 시간적 샘플링에서의 변동과 절단된 입력/출력 데이터에 대한 그 강건성을 결정하도록 합성 데이터를 사용하였다. 이어서, 회고적 임상 데이터를 사용하여, 폐동맥과 상행 대동맥에서 측정된 타이밍 덩어리 스캔 TEC에 기초하여 인간 피험자의 대동맥 조영 증강을 예측하는 추정기의 성능을 결정하였다.
모델 간 비교. 추정기를 특징화하기 위해, 추정기에 의해 사용된 동일한 수학식인 수학식 39와 40에 의해 정의된 시스템을 이용하여 합성 데이터 세트를 생성하였다. 따라서, 하이브리드 모델은 이러한 실험들에서 사용된 데이터를 생성하지 않았다. 이 방법의 의도는 추정기의 성능을 측정 데이터로부터 독립시키려는 것이었다. 이러한 유형의 비교를 문헌에서는 "모델간" 비교라 칭하였으며, 모델 정확도, 샘플링 잡음, 잡음 처리에서의 가변성 등의 다른 인자들과는 독립적으로 추정기의 거동을 연구하는 데 유용하다. 상기 모델간 용어는 파라미터들을 추정하는 데 사용된 동일한 모델이 데이터를 생성하였음을 가리킨다. 또한, i=1, 2에 대한 “실제” 파라미터들(
)이 알려져 있기 때문에 해 공간을 가시화하고 추정기의 성능을 평가하는 것이 유용하다. 표 7에 특정된 파라미터 값들을 사용하여 데이터 세트를 계산하였다.
5 ml/s의 유량(Qinj)으로 5초의 지속 시간(TDUR) 동안 370 mgI/ml의 조영 농도(Cinj)에 의해 수학식 33의 입력 함수(uinj(t))를 파라미터화하였다. 0.10 sec/sample의 시간 스텝을 사용하여 MATLAB에서 시뮬레이션을 수행하였다. 시뮬레이션된 TEC를 1 sec/sample, 2 sec/sample 및 5 sec/sample의 속도로 다운샘플링하여 CT 스캐너에 의한 TEC에 대한 샘플링 효과를 모방하였다.
수학식 46과 47에서 0, 1, 2 HU의 표준 편차(η(n))를 갖는 합성 측정 잡음(AWGN)으로 변질된 실제 파라미터를 이용하여 시뮬레이션을 또한 수행하여 바이어스 및 분산의 추정을 전개하였다. 잡음 레벨과 샘플 시간의 모든 조합에 대하여, 30개의 파라미터 추정을 수행하였다. 각 시뮬레이션 런(run)마다, 초기 파라미터 추정은 공칭 값의 25%만큼 가변되었다. 5개의 파라미터 추정을 계산하였고, 파라미터 추정으로부터의 예측 증강 곡선과 모델에 의해 생성된 곡선 사이의 최소 잔차 평균 제곱 오차를 생성한 세트를 선택함으로써 파라미터들의 최상의 세트(
)를 결정하였다.
마지막으로, 2% 증분되어 +/- 20%만큼 가변되는 실제 파라미터 값을 이용하여 잡음 없는 시뮬레이션을 수행하여 비용 함수(JRH(θHe1D), 와 JLH(θHe2D))의 그래픽 표현을 생성하였다. 이러한 시뮬레이션은, 또한, 초기 조건 선택에 대한 추정기의 민감도의 분석을 허용한다. 표 7의 값들의 25% 내에서 랜덤하게 가변되는 초기 조건을 이용하는 5개의 시뮬레이션을 실행하였다. 초기 조건들의 각각에 대한 예측 테스트 덩어리와 시뮬레이션된 테스트 덩어리 증강 사이의 평균 제곱근 오차를 기록 및 분석하였다.
하이브리드 모델 데이터를 이용한 추정기 성능.
절단된 테스트 덩어리 증강 데이터에 대한 민감도 및 잡음이 있는 추정기의 성능을 하이브리드 모델 데이터를 이용하여 결정하였다. 하이브리드 모델을, 전술한 파라미터 및 방법을 이용하여 시뮬레이션하였으며, 시뮬레이션된 인구통계 데이터, 및 수학식 27, 28, 29에서의 관계는 심박출량 및 혈액량에 대한 값들을 제공하였다. 표 1 내지 표 3의 파라미터 값들은 모델을 구성하였다. MATLAB/Simulink(R2008b)에 의해, 염분 수세 상을 포함한 환자 파라미터 및 진단 상 조영 주입 프로토콜에 대한 임상 데이터를 이용하여 각 환자마다 모델을 시뮬레이션하였다. 동일한 파라미터 세트를 사용하여 수학식 9와 11로부터 합성 이산 테스트 덩어리 데이터(
)를 생성하였으며, 여기서 위첨자(Test, H)는 하이브리드 모델로부터 생성된 시뮬레이션된 테스트 덩어리 주입 응답을 가리킨다. 전술한 시뮬레이션을 위한 환자 인구 통계 자료는 수학식 15에 개시된 바와 같은 모델 시스템을 파라미터화하였다. 고정된 유량 및 조영 체적 주입 신호(uDiag(n))를 시뮬레이션된 각 “피험자”에게 전달하여 시뮬레이션된 증강 곡선(
)을 생성하였다. 주입 프로토콜(uDiag(n))은, 다음의 값들을 이용하여 파라미터화되었다. 즉, 25초 동안, Qinj = 5 ml/s, Cinj = 350 mgI/ml이었고, 이어서 염분 상이 5 ml/s의 유량과 8초의 지속 시간으로 뒤따랐다.
하이브리드 모델 테스트 덩어리 데이터에 더해진 0.1, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 10, 및 20 HU의 표준 편차를 갖는 가우스 잡음 벡터를 이용하여 파라미터 추정을 수행하였다. 20개의 데이터 세트에 대한 하이브리드 모델에 의해 시뮬레이션되는 “실제” 증강에 대한 예측 증강의 성능을, 4.0-RMSE, 최대 증강의 퍼센트 차(PDME), 및 증강 차 인덱스(EDI)에서 전개된 측정법을 이용하여 평가하였다.
연구를 행하는 과학 기술 전문가가 피크 조영 증강 직후 테스트 덩어리 스캔으로부터 데이터 수집을 중단하는 것은 흔한 일이다. 데이터 획득을 중단하는 이유로는, 환자가 방사선에 과다하게 노출될 우려, 연구 시간을 단축하려는 의도가 있다. 테스트 덩어리 데이터 기록은 피크 증강 후 데이터의 몇 개의 샘플만을 포함할 수 있기 때문에, 환자 특이적 조영 전달 알고리즘은 절단된 데이터 세트가 존재하는 경우에 기능해야 한다.
시뮬레이션된 하이브리드 모델로 생성된 절단된 테스트 덩어리 데이터 벡터를 이용하여 실험을 행하여 절단된 테스트 덩어리 스캔 데이터가 MLE 파라미터 추정기에 끼치는 영향을 결정하였다. 이 벡터는 추가 잡음 없이 20, 25, 30, 35초의 지속 시간으로 절단되었다. 다음으로, 시뮬레이션된 테스트 덩어리 TEC는 25 및 35초에서 절단되었고, 잡음이 추가되었다. AWGN은 0.1, 0.25, 0.5, 1.0, 2,0, 5.0, 10, 20 HU의 표준 편차로 생성되었다. 모든 경우에, 
의 제1 데이터 점들은 주입 시작 후 5초였다. 25 및 35의 절단 시간이 특정 테스트 점으로서 선택되었으며, 그 이유는 임상 시험에서 25초 획득 지속 시간을 예상할 수 있으며 대부분의 절차에서 좌심 구획에서의 피크 후 다수의 샘플 및 조영 피크의 캡처를 35초로 보장하기 때문이다.
회귀 수집 일상 데이터를 이용한 추정기 성능. 사우스 캐롤라이나 의과대학(Somatom Definition DS, Siemens Healthcare Malvern PA)에서 IRB 승인 임상 시험 동안 수집된 임상 데이터에 대한 추정기 성능을 평가하였다. 데이터를 수집하는 데 사용한 데이터 세트 및 방법은 전술한 바와 같다. 임상 시험 동안 수집된 테스트 덩어리 TEC를 사용하여 파라미터 추정을 도출하였으며, 반자동 대동맥 조영 증강 데이터를 사용하여 전술한 방법과 동일한 추정기의 예측 결과를 비교하였다.
임상 시험 동안, 스캐너 조작자는 ROI를 폐동맥과 상행 대동맥 상에 배치함으로써 테스트 덩어리 스캔 데이터를 획득하였다. 데이터 수집은 조영제의 주입 후 5초에서 시작되었다. 단일 레벨 스캔 획득은, 상행 대동맥에서 조영 증강 피크가 관찰된 후 2 내지 4초에서 조작자에 의해 중단되었다. 이어서, 스캐너 소프트웨어는 데이터를 처리하였으며, 데이터 파일에 송출되어 세이브되는 TEC를 생성하였다. 진단 스캔 증강 프로파일 데이터를 전술한 바와 같이 추출하였다.
실험 방법의 개요는, (1) 테스트 덩어리 TEC 데이터를 추출하고, (2) MLE 기술을 이용하여 파라미터 추정을 수행하고, (3) 2에서 식별된 파라미터 및 임상 데이터 세트로부터의 진단 주입 프로토콜을 이용하여 예측 조영 증강을 생성하고, (4) 임상 데이터 세트로부터 증강 곡선을 추출하고, (5) (스캔 지연부터 스캔 획득의 종료까지) 예측 조영 증강을 임상 데이터와 비교하는 것이다.
RMSE, PDME, EDI를 이용하여, 데이터 구동 추정기로부터의 예측 출력을 실제 임상 데이터와 비교하였다.
MATLAB(r2008b), Optimization Toolbox(v4.1), 및 Simulink(v7.2)를 이용하여 전체 시뮬레이션과 분석을 행하였다.
모델간 비교를 이용한 추정기 성능. 모델-모델 시뮬레이션으로부터의 결과가 표 9 내지 표 12에 제시되어 있다. 심폐계(He2D)의 각 파라미터에 대한 최종 평균 추종기 바이어스가 표 9에 도시되어 있다. 추정기의 성능을 측정하는 데 사용되는 기준의 적합도는 예측 
와 추정 yLH 간의 평균 제곱 오차이다. 30개의 시뮬레이션에 걸친 MSE의 평균 (및 MSE의 제곱근)은 파라미터마다 퍼센트 바이어스에 더하여 표로 작성되어 있다. He1D 서브시스템 파라미터 추정에 대한 바이어스 결과는 표 10에 요약되어 있다.
파라미터 추정 바이어스는, 0.5 및 1 sec/sample의 샘플링 주기로 Qco 및 TLUNG 파라미터들을 제외하고 He2D 서브시스템의 추가 잡음과는 독립적으로 증가하였다. 파트의 MSE는 샘플링 주기와는 독립적으로 보이며, 그 이유는 모든 세 개의 샘플 주기 동안 잡음 시그마의 함수로서 유사하게 증가하기 때문이다. 파라미터 추정 바이어스는, 데이터 샘플링 주기가 1sec/sample을 초과한 경우 He1D 서브 시스템에서 증가하였다. 추정기의 예측값과 실제값 간의 잔차의 MSE는, 잡음 기여가 증가할수록 그리고 1 sec/sample보다 큰 샘플링 주기 동안 증가하였다.
양측 시스템에 대한 파라미터 추정의 분산은 표 8과 포 9에 도시되어 있다. 파라미터 추정 분산은, 모든 샘플링 횟수에 대하여, 잡음 분포의 표준 편차가 2 HU였을 때 가장 컸다. 이송 지연 파라미터(TLung)의 분산이 모든 파라미터들 중에서 가장 컸다.
<표 8>
<표 9>
좌심 및 우심 추정기들(수학식 44와 45)에 대한 잡음 없는 비용 함수의 윤곽 플롯을 파라미터들의 범위에 대하여 생성하였으며, 도 18과 도 19에 도시하고 있다. 각 플롯에서, 공칭 값에 대하여 두 개의 파라미터가 가변되는 한편 모델의 나머지 파라미터들은 고정되었다. 생성된 플롯은 특정 범위에 걸쳐 파라미터 공간을 형성하는 n-공간 초평면의 2D 투영으로 된다. 해 공간의 최소 근처에 있는 타원체가 길게 연장되는 경우, 이는 수치 솔버가 실제 최소 및 증가된 분산에 수렴하는 데 문제를 겪을 수 있음을 나타낸다. 윤곽 플롯들은 복수의 단일 최소를 표시한다. 파라미터 쌍들 중 상당 개수, 특히, He2D 서브시스템에 대한 VLH, VLUNG 쌍은 최소 근처에 길고 좁은 타원체를 나타낸다.
하이브리드 모델 파라미터 추정 결과. 하이브리드 모델을 20명의 피험자에 대한 증강 데이터의 소스로서 사용하는 파라미터 추정 실험으로부터의 결과를 이하에 제시한다. 전체 20명의 피험자에 대하여, 20 ml의 입력 주입, 5 ml/s로 주입된 350 mgI/ml 농도 조영제 및 뒤따르는 염분 40 ml를 이용하여 하이브리드 모델의 좌심 및 우심 구획들에서 테스트 덩어리 증강 데이터를 생성하였다. AWGN(표준 편차 = 2.5 HU)를 시뮬레이션 응답 벡터에 더하고, 테스트 덩어리 증강 신호를 35초에서 절단하였다.
시뮬레이션 데이터 세트에 대한 진단 주입은 5 ml/s에서의 350 mgI/ml의 75 ml 덩어리였으며 이어서 5 ml/s에서의 염분 40 ml가 주입되었다. 도 20에 도시한 바와 같이, 스캔 지연과 스캔의 종료 사이의 데이터만이 추정 데이터와 시뮬레이션 데이터 간의 비교에 사용되었다(각 피험자에 대한 스캔 지연과 스캔 지속 시간은 임상 데이터 세트로부터 발생하였음). 모든 피험자에 대하여, 두 개의 수직선 사이의 데이터 점들이, 위에서 정의한 바와 같은 RMSE, PDME, EDI의 계산에 포함되었다.
시뮬레이션 응답과 추정 응답 간의 평균 제곱근 오차는 7.78 +/- 4.40 HU였다. 20명의 피험자에 걸친 양측 곡선에 대한 최대 증강 간의 평균 최대 퍼센트 차(PDME)는 1.29 +/- 1.12%였고, 평균 증간 차 인덱스는 1.57+/- 1.16%였다.
테스트 덩어리 데이터 길이와 추가 잡음이 추정기의 성능에 끼치는 영향은 도 22에 도시되어 있다. 모든 피험자에 대하여 동일한 진단 주입(5 ml/s에서 350 mgI/ml 농도 조영제 75 ml 및 이어지는 염분 40 ml)을 이용하여, 임상 세트의 20명 피험자의 하이브리드 모델 시뮬레이션을 수행하였다.
도 22를 생성한 실험에서는, 추가 잡음이 제로였다. 시험 덩어리 데이터 벡터가 감소함에 따라, RMSE 및 PDME가 증가하였다. 스캐너 조작자가 테스트 덩어리 데이터를 피크 조영 혼탁화의 출연 후 수 초에서 획득할 것으로는 예상되지 않으며, 그 이유는 환자의 방사선 노출이 증가하였기 때문이다. 테스트 덩어리 주입으로부터 상행 대동맥에서의 통상적인 피크 시간은 17 내지 24초이다. 시뮬레이션 집단에서의 피크까지의 평균 시간은 21.1+/- 2.1초였다. 테스트 덩어리 곡선을 20초에서 절단한 경우, 대부분의 경우에서 피크 증강을 잃었다. 그러나, 추정기는 여전히 12 HU RMS 오차를 갖는 시스템 동역학의 추정값을 생성할 수 있었다.
도 23은 0.1 내지 20 HU 사이의 추가 잡음이 25초와 35초에서 절단된 테스트 덩어리 증강 데이터에 추가되는 경우에 추정기의 성능을 도시한다. RMSE에 대해서는 대략 3 HU의 일관된 분리가 존재하며 더욱 긴 테스트 덩어리 증강 곡선에 대해서는 RMSE가 더욱 작다. 최대 조영 증강의 예측은 테스트 덩어리 측정 데이터 벡터의 길이보다 덜 민감하다. 임상 테스트 덩어리 증강 데이터에 대한 통상적인 잡음 범위는 2 내지 10 HU이다. 25초 및 35초 테스트 덩어리 벡터들 간의 PDME의 차는 0.5%보다 작다. 양측 비교 측정법은, 추가 잡음 시그마가 2 HU를 초과할 때까지 여전히 일정하다. 이어서, 오차들이 선형 증가한다.
임상 데이터를 이용한 최대 우도 추정 결과. 이 섹션은 회귀 임상 데이터 세트를 이용하여 조영 증강을 예측하는 추정기의 능력을 제시한다. 각 피험자마다, 폐동맥 및 상행 대동맥에서 측정된 테스틀 덩어리 TEC 데이터를 MLE 알고 리즘에 대한 입력으로서 사용하였다. (MLE 맞춤에 기초한) 추정 모델과 대동맥에서의 진단 스캔 조영 증강 간의 비교를 행하였다. 비교를 행하는 데 있어서 임상 데이터 세트로부터의 스캔 파라미터들 및 주입 프로토콜을 사용하였으며, (도 20에 예시한 바와 같이) 스캔의 종료와 스캔 지연 사이의 데이터 점들만이 RMSE, PDME, EDI의 계산에 포함되었다.
도 24는 테스트 덩어리 데이터와 MLE 기술을 이용하여 추정된 모든 20 명 피험자의 결과를 제시한다. 수평 점선은 각 성능 측정법에 대한 샘플 평균을 나타낸다. 피험자 7, 9, 15가 모든 세 개의 카테고리에 걸쳐 가장 큰 오차를 갖는다. MLE를 이용한 분석으로부터의 수치 결과는, 피험자 인구통계 데이터만으로 파라미터화된 하이브리드 모델을 이용하는 경우 예측 결과와 함께 표 13에 있다. MLE 방법을 이용함으로써, 평균 RMSE, PDME, EDI가 낮아졌으며(PDME는 상당히 달라졌으며, p<0.05), 모든 3개의 측정법에 대하여 데이터의 범위가 좁아졌으며, 표준 편차의 값이 작아졌다. 하이브리드 시뮬레이션에 대한 최대 RMSE는 142.3 HU인 한편 MLE를 이용하는 경우의 RMSE는 70.5 HU였다.
도 25는 2명의 피험자(6과 8)에 대한 예측 조영 증강 및 진단 조영 증강을 도시한다. 하이브리드 모델을 이용하는 이러한 환자들에 대한 예측 증강을 도 9에 제시하였다. 이들의 예측 성능은 모든 20명의 피험자들 중 가장 불량했다. 임상 데이터로부터의 테스트 덩어리 TEC 및 MLE 방법을 이용함으로써, 이러한 두 명의 피험자에 대하여 더욱 양호한 조영 증강 예측을 달성하였다(피험자 6에 대하여 39 HU 대 160 HU의 RMSE 및 피험자 8에 대하여 21 HU 대 57 HU의 RMSE - MLE 및 하이브리드 결과).
도 26은 20명의 피험자에 대하여 하이브리드 모델과 MLE로부터의 결과들을 그래픽으로 비교하는 상자수염 도를 제시한다. 각 상자의 수평선은 메디안 데이터 값을 나타내고, 수직 상자들의 에지는 데이터의 제1 사분 및 제3 사분을 나타낸다.
비-파라미터 식별(Non-parametric identification)
테스트 덩어리 패러다임을 이용하여 조영 증강 예측을 위한 비-파라미터 식별 기술의 실시예들을 위한 방법 및 결과(시뮬레이션 및 임상 데이터)를 이하에서 설명한다. 절단된 특이값 분해 방법을 도입하며, 시뮬레이션과 회귀 임상 데이터에 대한 그 성능을 제시하며, MLE 방법과 비교한다.
전술한 바와 같이, 테스트 덩어리 증강 데이터를 이용하여 개별적으로 조영 증강을 추정하고 예측하는 파라미터 식별 방법을 개발하여 저감된 오더의 약동학적 모델을 파라미터화하였다. 대안으로, 테스트 덩어리 주입 및 스캔으로부터의 데이터에 또한 의존하지만 예를 들어 하나의 스캔 위치로부터의 데이터만을 요구하는 비-파라미터 (또는 모델 의존적) 방안을 이용할 수 있다. 여러 연구에서, 상행 대동맥이 스캔 위치로서 사용된다. 비-파라미터 방안의 한 가지 장점은 모델 구조 및 오더 등의 가정이 불필요하다는 점이다. 그러나, 예를 들어, 기본 시스템 동역학이 LTI 시스템으로서 모델링될 수 있다고 가정할 수 있다.
상기 비-파라미터 방법은, 출력(테스트 덩어리의 투여시 상행 대동맥으로부터의 이미지 데이터) 및 입력(테스트 덩어리 요오드 투여 프로파일)이 알려져 있는 역 문제점인 조영 증강 문제점을 갖고 있다. 규칙화 방법, 즉, 후술하는 바와 같은 절단된 특이값 분해(tSVD)를 이용하여 심폐계 및 약물의 임펄스 응답(또는 잔류 함수)을 추정한다. 당업자에게는 자명하듯이, 다른 방법들을 이용하여 임펄스 응답을 추정할 수 있다
측정 잡음에 적응되고 잔차 오차와 해 오차를 밸런싱하는 절단 인덱스는, tSVD가 소망하는 결과를 생성하도록 선택될 수 있다. 본 명세서의 끝부분에 있는 첨부 1에서 설명하는 바와 같이, 적응형 절단 인덱스 및 tSVD는 플레이쉬만(Fleischmann)/히트마이어(Hittmair) 푸리에 디컨볼루션 방법보다 데이터 변동에 더욱 강건하며, 그 이유는 컷오프 주파수가 고정된 로우 패스 필터만을 사용하였기 때문이다.
예측가능 조영 증강 기술을 생성하는 경우 tSVD와 같은 규칙화 기술의 이점을 일례로 실증한다. 임상 데이터 세트(테스트 덩어리 TEC 데이터)의 피험자 7에 대한 추정된 임펄스 응답(hsys)은, 표준 선형 최소 자승(MATLAB의 행렬의 좌측 나눗셈 연산자)을 이용함으로써 생성되었다. 첨부 1의 입력 함수(Al)로부터 형성된 낮은 삼각형의 토플리츠 행렬과 임펄스 응답의 행렬 곱에 의해 증강 동역학을 정의하였다(yLH = Uinjhsys). 도 27은 20초 동안 5 ml/s로 주입된 테스트 덩어리(350 mgI/ml 농도 조영제)로부터 생성된 좌심으로부터의 임상 증강 데이터를 이용하는 hsys에 대한 선형 제곱 해를 도시한다. 측정 잡음에 의해 발진이 도입되는 것은 명백하다. 잡음을 여과하기 위한 선형 최소 제곱법의 무능으로 인해 시스템 임펄스 응답의 강건한 추정이 어렵다.
간단한 최소 제곱을 이용하여 임펄스 응답 추정으로 조영되는 도가 28이며, 이는 이 섹션에서 전개한 tSVD 방법을 이용하여 피험자 7에 대하여 추정된 임펄스 응답이다. tSVD를 이용하여 조영 증강 예측을 생성하기 위한 상세한 알고리즘은 아래의 표 14에 제시되어 있다.
<표 10>
코(Koh) 등의 선형 단편 맞춤 방법 및 Hansen et al. Koh TS, W.X., Cheong LH, Lim CCT, Assesment of Perfusion by Dynamic Contrast-Enhanced Imaging Using a Deconvolution Approach Based on Regression and Singular Value Decomposition. IEEE Trans Med Imaging, 2004. 23(12): p. 1532-1542. Hansen, P.C., The truncated SVD as a method for regularization. BIT, 1987. 27: p. 534-55 등의 적응형 프루닝 L-곡선 기준인, 특이값 분해에서의 절단 인덱스(k)를 선택하기 위한 두 가지 방안을 조사하고 구현하였다. 규칙화 툴박스에서 제공되며 인터넷(tsvd.m)에서 무료로 배포되는 절단된 특이값 분해 방법을 이용하여, 임펄스 응답 추정을 생성하였다(Hansen, P.C., Regularization tools: a MATLAB package for analysis and solution of discrete ill-posed problems. Numer. Algorithms, 1994. 6: p. 35).
첨부 1에 제시되어 있듯이, 상기 코(Koh) 방법은, 단편 선형 함수로 피카드 플롯을 근사화함으로써 절단 인덱스를 계산한다. 피카드 플롯은, 관찰 벡터(
)에서의 데이터 샘플들의 길이에 걸쳐 있는 인덱스 파라미터에 대한 푸리에 계수들의 로그 플롯이다. 문제에 대한 선형 연립 방정식은 아래와 같다:
이는 선형 시스템에 대한 Ax=b의 표준 표기와 유사하다. 푸리에 계수는 좌측 특이 벡터들(특이값 분해로부터의 좌측 특이 행렬의 열들)과 관찰 벡터의 곱의 절대값(
)이다. 피카드 플롯으로의 근사화를 위한 계수는 아래의 식을 풀어 결정 되었다:
여기서, Y는 푸리에 계수들의 벡터(
)이다. X 행렬은 첨부 1에서 설명한 바와 같이 공식화되었다. MATLAB의 내부 행렬 승산 및 반전 유틸리티를 사용하여 수학식 53을 풀었다. 마지막으로, k로 인덱싱된 제곱 오차들의 합(SSE)으로 이루어진 벡터를 아래와 같이 구축하였다:
코(Koh)의 알고리즘에 따르면, 최적 절단 인덱스를 최소값을 갖는 SSE 어레이의 요소에 속하는 인덱스로서 선택하였다.
절단 인덱스를 결정하기 위한 적응형 프루닝(adaptive pruning) 알고리즘은 Hansen, P.C., T.K. Jensen, and G. Rodriguez, An adaptive pruning algorithm for the discrete L-curve criterion. Journal of Comput and Appl Math, 2007. 198: p. 9에 완전히 개시되어 있다. 요약하자면, 그 기술은, 해 놈(solution norm)(
) 대 잔류 놈(
)의 간단한 플롯인 이산 L 곡선을 구축한다. 상기 한센(Hansen) 적응형 프루닝 알고리즘은, 두 개의 스테이지에서 이산 L 곡선으로부터 점들을 체계적으로 제거함으로써 L 곡선의 코너를 검색한다. 한센(Hansen)의 규칙화 툴박스의 코너 함수는 프루닝 알고리즘을 구현하며, 절단 인덱스(k)를 계산하는 데 사용되었다. Hansen, P.C., Regularization tools: a MATLAB package for analysis and solution of discrete ill-posed problems. Numer. Algorithms, 1994. 6: p. 35.
하이브리드 모델의 시뮬레이션을 이용하여 절단 인덱스를 계산하는 바람직한 방법을 결정하였다. 섹션 5.1.4.2에서 시뮬레이션된 동일한 20명의 피험자를, 조영제의 체적 및 고정된 유량(4초 동안 350 mgI/ml 조영제의 5 ml/s)을 모든 시뮬레이션에 대한 주입으로서 이용하여, 시뮬레이션하였다. 2개의 시뮬레이션 런을 완료하였다. 제1 시뮬레이션에서는 L 곡선 적응형 프루닝 알고리즘을 이용하여 tSVD에 대한 최적의 절단 인덱스를 결정하였고, 제2 시뮬레이션에서는 상기 코(Koh) 방법을 이용하여 절단 인덱스를 선택하였다. 이러한 두 개의 방법 간의 RMSE를 비교하여 바람직한 방법을 결정하였다.
20명의 피험자에 대한 세 개의 성능 측정법, 즉, RMSE, PDME, EDI에 대한 평균 값들이 표 15에 도시되어 있다. 상기 코(Koh) 방법은, 11% 감소된 RMS 오차, 22% 감소된 최대 차 오차, 10% 감소된 평균 EDI 퍼센트를 갖는 예측 증강을 생성한다. 또한, 그 결과, 임펄스 응답 및 재구축된 테스트 덩어리 곡선들은, 상기 코(Koh) 기술이 절단 인덱스를 계산한 경우 더욱 매끄러웠다. 또한, 상기 코(Koh) 방법은 이 문제에 대하여 적응형 프루닝 알고리즘보다 작은 값의 절단 인덱스를 계산하였다. 후속 실험을 위해 이러한 결과에 기초하여 상기 코(Koh) 방법을 선택하였다.
평가 방법
실험들의 한 세트는 하이브리드 PBPK 모델을 이용하여 증강 데이터를 생성하였으며, 추가 잡음이 있는 경우 절단 테스트 덩어리 측정 벡터를 이용하여 비-파라미터 추정기의 성능을 결정하도록 행해졌다. 다음으로, 회귀 임상 데이터(전술한 파라미터 MLE 기술로 사용된 것과 동일한 세트)를 사용하여, 인간 피험자 데이터를 이용한 비-파라미터 기술의 성능을 파악하였다. 이어서, 성능 측정법을 전술한 파라미터 방법으로부터의 성능 측정법과 비교하였다.
하이브리드 모델 시뮬레이션 실험. 다시 한번, 전술한 동일한 방법에 의해, 임상 데이터 세트로부터의 환자 인구통계 및 하이브리드 PBPK 모델을 이용하여 20명 피험자의 세트를 수치적으로 시뮬레이션하였다. 시스템의 비-파라미터 추정값을 생성하는 데 있어서 좌심 구획에서의 테스트 덩어리 응답(
)만을 사용하였다. 20명 피험자의 블록은 AWGN을 테스트 덩어리 데이터 (0, 0.1, 0.25, 0.5, 1,2,5,10,20 HU)에 가산하였다. 가변 길이 테스트 덩어리 증강 데이터를 이용한 시뮬레이션을 수행함으로써, 테스트 덩어리 벡터가 성능에 끼치는 영향을 조사하였다.
임상 데이터 실험. 회귀 임상 데이터 세트를 이용한 실험을, 전술한 방법을 다시 이용하여 행하였다. 추정 및 예측 기술의 성능을 설명하는 데 동일한 성능 측정법, 즉, RMSE, PDME 및 EDI를 이용하였다. MLE 방법을 이용한 결과와의 비교도 행하였다.
하이브리드 모델 시뮬레이션으로부터 시뮬레이션 데이터를 이용하는 조영 증강을 예측하는 tSVD를 이용한 20명의 피험자 모두에 대한 평균 RMSE, PDME 및 EDI 결과들이 도 29에 도시되어 있다. 동일한 진단 주입 프로토콜을 시뮬레이션된 20명의 환자 모두에게 전달한 경우 좌심 구획에서의 시뮬레이션 및 예측 증강을 비교하였다. 이러한 결과는, MLE 방법에 의해 20명 피험자에 대한 조영 증강을 추정한 도 21의 결과와 비교할만하다. 증강 값 간의 RMSE(평균 +/- 표준 편차)는 7.3+/-5.1 HU였고, PDME는 1.8+/-1.3%였고, EDI는 1.6+/-1.3%였다. 이러한 동일한 데이터를 이용한 MLE에 따라, RMSE, PDME, 및 EDI가 각각 7.78+/-4.40 HU , 1.29+7-1.1%, 및 1.57+7-1.2%였다 (도 21 참조).
가변 길이 테스트 덩어리 증강 데이터(20초 내지 40초)가 tSVD 추정기 성능에 끼치는 영향이 도 30에 도시되어 있다. 이 데이터는 각 테스트 덩어리 증강 벡터 길이에서 모든 20명 피험자에 걸쳐 취해진 평균 값들이다. 이러한 실험에서는 테스트 덩어리 증강 데이터에 잡음이 추가되지 않았다.
테스트 덩어리 증강 데이터가 AWGN로 변질된 경우의 tSVD 추정기의 성능은 도 31에 도시되어 있다. 임상 데이터 세트로부터의 인구통계 데이터를 이용하여 20개의 시뮬레이션을 수행하였다. 테스트 덩어리 벡터는 모든 시뮬레이션에 대하여 35초에서 절단되었다. 0, 0.l, 0.25, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10 및 20 HU의 표준 편차를 갖는 추가 가우스 잡음을 20명 피험자의 각각에 대한 테스트 덩어리 데이터에 추가하였다. tSVD 및 MLE 추정기에 대한 평균 RMSE 값들을 도면에 함께 도시하고 있다. 추가 잡음이 2.5 HU보다 크고 MLE의 성능이 더욱 양호하다는 점에 주목한다. 추가 잡음의 저 레벨(0.1, 0.2, 0.5, 및 1.0 HU 시그마)에서는, tSVD의 성능이 약간 더 양호하였다.
임상 데이터를 테스트 덩어리 및 진단 증강 데이터의 소스로서 사용하는 tSVD 및 MLE 방법들에 대한 비교 결과가 도 31에 도시되어 있다. MLE 추정 기술은, 14/20, 13/20, 및 13/20 피험자들에서 RMSE, PDME, EDI가 각각 더욱 낮은 증강 추정값을 생성하였다. 3개의 성능 측정법, 즉, RMSE, PDME, 및 EDI에 대한 요약 결과는 (평균 +/- SD) 형식으로 49.1+/-24.7 HU, 14.9+/-10.5%, 및 13.6+/-9.6%였다.
도 33의 상자수염도는, MLE 방법이 20명 피험자에 걸쳐 더욱 낮은 RMSE, PDME, EDI를 생성하였지만 그 차가 통계적으로 상당하지는 않음을 도시한다. 상자수염도로부터, tSVD를 이용하여 추정된 증강에 따라 메디안 근처에서의 가변성이 더욱 넓어졌다는 점은 명백하다. 측정법의 3개 세트에 대한 Mann-Whitney U 테스트에서는, Mann-Whitney PDME 결과에 대해서만 상당한 차가 발생한다(p<0.05).
그러나, 일부 경우에는, 모든 3개의 측정법에 대한 통계적 중요성을 그 두 개의 방법 간에 실증하였다. 피험자 5, 12, 19는 MLE(p<.05, 부호 랭크 테스트)보다 tSVD를 이용한 경우 상당히 큰 평균 RMSE 및 PDME를 가졌다. 이러한 피험자들은 그 두 개의 데이터 구동 추정 기술 간의 가장 큰 차이점을 나타내었다.
그 결과에 따르면, MLE 방법이 특정 환자 조영 증강을 예측하는 데 tSVD 방법보다 뛰어나며, 특히, 실제 임상 시험의 제약과 실현 가능성을 고려하는 경우 그러하다. 구체적으로, MLE는 테스트 덩어리 증강 데이터 벡터 길이의 도전에 더욱 강건하며, 양호한 잡음 거부 특성을 갖고, 환자의 상태를 정량화하는 데 활용될 수 있는 생리적 파라미터들의 파라미터 추정값(예를 들어, 심박출량 추정값)을 제공한다. 조영 증강의 피크를 넘어 수 초에 걸쳐 연장되는 테스트 덩어리 증강 데이터가 이용 가능하면, tSVD 및 MLE 방법은 유사하게 기능한다. 그러나, 임상 시험에서는, 테스트 덩어리 스캔 동안 데이터 획득이 피크 도달 후의 데이터 점들을 규칙적으로 포함하는 것을 보장하기 어렵다.
tSVD는 AWGN의 저 레벨에 대하여 뛰어난 잡음 면역성을 갖는 것으로 보이지만, 테스트 덩어리 데이터가 AWGN의 큰 값들로 변질되는 경우 MLE가 더 양호한 면역성을 갖고 있다. tSVD의 주요 장점은, 추정을 위해 하나의 TEC 곡선만이 필요하며 계산에 있어서 부담이 덜하다는 점이다. 그러나, MLE 내에서의 최적화는, 펜티엄 III (그렇게 뛰어나지 않은 하드웨어임) 및 널리 이용 가능한 수치적 방법을 이용하여 수 초로 수행되었다.
파라미터 바이어스 및 분산은 MLE를 이용하는 경우 양호하였다. 해 공간의 가시화도, 최저가 길고 넓었지만, 그 최저를 명확하게 제시하였다. 따라서, 하이브리드 모델 시뮬레이션 데이터가 MLE 방법을 테스트한 경우 MLE에서 사용되는 비용 함수가 성능 측정법에 기초하여 특정 환자 조영 증강 예측에 필요한 파라미터 추정을 계산하는 데 적절함을 지지하는 것은 명백하다.
예측 데이터와 임상 데이터 간의 일부 경우의 불일치는 잡음 및/또는 임상 데이터 세트로부터의 불완전한 테스트 덩어리 TEC로 인한 것일 수 있다. MLE와 tSVD 실험 양측에서의 피험자 15에 대한 큰 오차는 바로 불완전한 테스트 덩어리 곡선으로 인한 것일 수 있다. 피험자 15의 TEC는 도 24에 도시되어 있다. 폐동맥 및 상행 대동맥에서의 피크 증강 값들은 캡처하지 않았다. 이러한 특징 누락에도 불구하고, MLE는 임상 데이터와 시간 상에서는 시프트되어 있지만 크게 다르지 않는 형태를 갖는 조영 증강을 여전히 생성할 수 있다. 그러나, 이 피험자에 대하여 tSVD를 이용하는 3개의 성능 측정법 모드는 샘플 평균을 충분히 상회하였으며, 테스트 덩어리 데이터가 tSVD 성능에 끼치는 제한된 영향을 나타내었다.
MLE 결과에 대한 두 번째로 불량한 EDI 점수는 피험자 7에 해당되는 것이었다. 진단 증강 데이터 및 예측 증강 프로파일을 검사함으로써, 증강 예측이 진단 임상 데이터를 추종하지만 40 내지 80 HU만큼 오프셋되어 있다. 이 피험자에 대한 기선 감쇄는 50 HU보다 낮았을 것이다.
피험자 5는 MLE 데이터에 대한 최고 RMSE 오차를 가졌다. 이 피험자에 대한 예측 조영 증강 및 임상 데이터는 대략적으로 일치하지만, 예측 증강 프로파일은 수 초로 매우 일찍 시작되는 상향 기울기(upslope)를 갖는다. 테스트 덩어리 데이터가 부적절하게 타이밍되었거나 임상 데이터 세트 스캔 지연이 부적절하게 기록되었을 것이다. tSVD 예측에서의 최고 RMSE 결과는 피험자 5, 12, 16에서 나타났다. 피험자 15는 모든 3개의 측정법에 대하여 최악의 성능을 보였으며, 이 피험자에 대한 불량한 테스트 덩어리 데이터로 인한 것일 수 있다.
일반적으로, 이 챕터에서 사용되는 임상 스캔 데이터는 식별 방법을 테스트하는 데 이상적이지 않으며, 그 이유는 테스트 덩어리 주입 프로토콜과는 다른 유량을 갖는 진단 주입 프로토콜을 이용하여 그 임상 스캔 데이터가 생성되었기 때문이다. 전술한 바와 같이, 주입 유량은 말초 구획 유량을 변경한다. 테스트 덩어리 주입 및 스캔 동안 하나의 유량에서 테스트 덩어리를 맞춤으로써 형성되는 모델을 위한 동역학은 다른 유량의 진단 주입과는 약간 다를 수 있다. 식별 방법들을 비교하기 위한 이상적인 진단 주입 프로토콜은 하이브리드 모델 비교에서 사용된 것, 즉, 모든 환자에 대하여 고정된 유량 및 동일한 체적과 유사할 것이다.
진단 증강 데이터를 생성한 방법은 분석의 한계를 또한 고려해야 하며, 그 이유는 타이밍 덩어리 TEC가 구축된 동일한 레벨에서 단일 레벨 스캔으로부터 TEC가 생성되지 않았기 때문이다. 대신에, 데이터는 대동맥의 조영의 시공 분포로부터 구축되었다. 헬리컬 데이터 세트로부터 증강 데이터를 생성함에 따라 예상하지 못한 오차 및 가변성이 발생할 수 있다. 플롯에서의 진단 스캔 TEC 상의 오차 바를 검사함으로써, TEC 데이터의 상당한 가변성(주로, 이러한 분석을 위한 얇은 슬라이스 CT 데이터의 선택 결과)을 발견하였다. 그러나, 진단 주입 동안 상행 대동맥에서 단일 레벨 스캔이 수행되는 이상적인 검증 시나리오는, 피험자에게 노출될 수 있는 과도한 방사선 및 조영 물질 때문에 인간에게는 실현 가능하지 않다. 이러한 이유 때문에, 조영 예측 모델 및 조영 프로토콜 생성 기술을 적절히 연구하는 데 동물 및 가상 모델이 필요하다. 동물 실험은 고가일 수 있어서, 조영 물질의 이송 및 분포를 모방하는 검증되고 현실성 있는 심혈관 팬텀이 상당히 유용하다. 이러한 팬텀은, 예를 들어, 미국 특허 출원번호 제12/397,713호에 개시되어 있다.
데이터 구동 식별 추정 기술들은 (테스트 덩어리를 이용하여) 시스템으로부터 도출되는 데이터를 사용하기 때문에, 더욱 큰 예측 정확도를 가져야 한다. 예상되는 바와 같이, 전술한 바와 같이 하이브리드 모델을 이용한 경우에 가장 큰 예측 오차를 가졌던 피험자 6, 8, 12에서의 예측 오차는 감소되었으며, 그 이유는 추정기가 피험자로부터 획득된 이미지 데이터에 의존하기 때문이다. 임상 데이터 세트를 더 많이 이용하면, 예측 오차를 통계적으로 상당히 저감할 수 있다.
MLE 방법이 더욱 뛰어난 방안으로 밝혀졌지만, 예를 들어, 두 개의 TEC가 이용 가능한 경우, 두 개의 ROI가 배치될 수 없거나 제1 ROI로부터의 데이터가 변질되면 임상 알고리즘을 고려해야 한다. 따라서, 임상 알고리즘은 바로 위에서 언급한 조영 증강을 추정하기 위한 이차 방안으로서 tSVD 또는 기타 비-파라미터 방법을 사용해야 한다고 예상된다. 예를 들어, 분류를 이용하여 TEC 데이터가 MLE 기술에 의해 사용되는 데 적절한지 여부를 결정할 수 있다.
요약하자면, 두 개의 데이터 구동 조영 증강 방법을 비교함으로써, MLE가 임상시 발생하는 현실적 고려 사항에 더욱 강건함을 알게 되었다. 구체적으로, MLE는, 테스트 덩어리 증강 데이터의 더욱 짧은 세그먼트가 이용 가능한 경우 조영 증강을 더욱 양호하게 예측할 수 있다. 그러나, tSVD 방법에서는, 하나의 ROI만을 배치하면 되며 잠재적으로 계산에 있어서 부담이 덜하다. 특정 환자 조영 증강 예측이 가능하도록 개발된 저감된 오더 PBPK 모델을 식별하는 데 최대 우도 추정을 성공적으로 사용하였다. 하이브리드 모델과 회귀 임상 데이터를 이용한 비교 테스트에 따라, MLE가 tSVD보다 뛰어남을 실증하였다. 전술한 바와 같이, 임상 시스템, 방법 또는 알고리즘은, 예를 들어, 특정 환자 조영 증강을 추정하는 데 양측의 데이터 구동 기술(파라미터 및 비-파라미터)을 고려할 수 있으며, 그 이유는 파라미터 기술에서 파라미터를 결정하도록 테스트 덩어리 주입으로부터 충분한 데이터 또는 적절한 데이터(예를 들어, 두 개의 TEC)가 생성될 수 없는 상황이 존재하기 때문이다. 이러한 경우에, 예를 들어, 알고리즘은, tSVD 방법을 이용하여 조영 증강 예측을 생성하려 할 수 있다.
환자 특이적 조영 프로토콜(Patient Specific Contrast Protocol)/파라미터 생성
인간 심혈관계에서의 조영 약동학을 식별하고 예측하기 위한 환자 특이적 및 데이터 구동 기술들을 전술하였다. 이러한 기술들은, 조영 증강을 예측할 뿐만 아니라 조영 물질의 최소 체적을 사용하면서 개별 환자 및 절차에 대하여 선택된 증강 타겟을 향후 달성하는 주입 프로토콜을 계산하는 방법을 제공하는 데에도 적절하다. 다수의 대표 실시예들에서는, 조영 증강 심흉곽 CT 혈관 촬영을 위한 개별화된 주입 프로토콜을 계산하는 시스템 및 방법을 설명한다. 이러한 시스템 및 방법을, 전술한 하이브리드 PBPK 모델을 인간 데이터를 위한 대리로서 이용하여 테스트하였다.
예를 들어, 입력 함수 위에 중첩되는 비음성적 제약이 있는 비선형 최소화 문제가 있을 수 있다. 개별화된 조영 프로토콜을 계산하는 데 있어서 여기에서 전개한 방안과 이전에 공개된 방안 간의 명백한 차이점은, 예측 조영 증강을 강제로 특정한 사다리꼴 함수로 되게 하려는 시도를 행하지 않는다는 점이다. 이러한 다수의 방안에서, 스캔의 지속 시간 전체에 걸쳐 일정하고 균일한 조영 증강을 얻도록 조영 주입 프로토콜을 도출하였다. 그러한 방안들의 역효과는, 균일한 피크 증강을 달성하는 데 있어서 피크 증강을 달성하도록 집중하는 경우에 비해 과도한 제어 에너지(조영 체적)를 사용하였다는 점이다.
종래에는, CTA 스캔을 위한 통상적인 획득 시간 범위는 20 내지 40초였다. CT 스캐너의 현재 생성을 이용하는 경우, CTA 데이터를 위한 획득 윈도우는 10초를 거의 초과하지 않는다. 스캔 획득이 매우 짧은 시간에 이루어지므로, 스큐 피크 증강 프로파일들을 최소화하거나 방지하는 프로토콜을 설계하는 것은 덜 중요하다. 대신에, 최근의 주입 프로토콜 생성 기술은, 예를 들어, 피크 조영 증강 동안 스캔이 발생하는 것 및 데이터 획득의 시작시 그리고 스캔 획득의 종료시 충분한 조영 증강이 달성되는 것을 보장하려 할 수 있다. 전술한 비교에서 사용되는 임상 데이터 세트를 위한 스캔 지속 시간은 평균 10초였으며, 2006년 및 2007년에 수집되었다. 지난 수년 동안, CT 기술은 진보하였으며, 그러한 스캔 시간은 이제 통상적인 스캔 지속 시간보다 길다.
CTA 조영 증강을 위한 여러 목표 및 여기에서 설명한 프로토콜 생성 방법을 유도하는 것이 도 35에 그래프로 도시되어 있다. 하이브리드 PBPK 모델 시뮬레이션은 그 도면에 도시된 조영 증강 프로파일을 생성하였다. 수직선들은 4초 CTA 획득 윈도우를 나타내며, 현시대의 CT 스캐너에서 통상적인 스캔 지속 시간이다. 스캔은 타이밍 조절되어, 스캔 획득 동안 피크 조영 불투명화가 얻어지는 것을 보장하도록 증강 프로파일 상에 위치한다. 스캔 획득의 시작(스캔 지연)시 그리고 스캔의 종료시, 조영 감쇄는 350 HU보다 크다. 이 예에서 스캔 지속 시간이 8초이고 소망하는 증강 타겟이 300 HU이면, 스캔이 300 HU에서 시작되는 것을 보장하도록 스캔 지연이 적절히 조절되었다는 가정하에 주입 프로파일에 의해 목표가 또한 충족되었을 것이다. 개별적인 프로토콜 생성 알고리즘은, 또한, 개별적인 스캔 지연을 계산할 수 있으며, 그 이유는 최적 스캔 획득 시간이 주입 프로토콜, 환자의 혈류역학, 및 선택된 조영 증강 타겟의 함수로서 가변되기 때문이다.
조영 증강 레벨은, 예를 들어, 방사선과 의사가 자유롭게 선택할 수 있는 파라미터이고, 적절한 증강 타겟은 의심되는 병리학 및 임의의 수술 제약에 의해 좌우되는 방사선과 의사의 기호에 의존할 것이다. 전반적인 합의에 따라, 심흉곽 CTA 동안 혈관 구조 루멘을 플라크, 혈전, 및 기타 병리 생리학으로부터 구분하도록 250 HU의 최소 조영 증강이 허용될 수 있다. 관상 동맥 CTA시, 관상 동맥 조영 증강이 320 HU보다 큰 경우 정확한 관상 동맥 협착을 검출하기 위한 민감도가 증가하였음을 최근에 실증하였다. 일부 경우에, 환자가 신부전증이나 질환을 갖고 있는 경우, 신장 손상의 방지 또는 완화에 일조하도록 조영 체적이 최소화됨을 의미한다면 더욱 낮은 증강 레벨이 허용될 수 있다.
정밀한 임상 자극과는 상관 없이, 합리적인 환자 특이적 조영 프로토콜 생성 알고리즘은, 예를 들어, 개별 환자를 위한 조영 증강 레벨을 향후에 타겟팅하는 능력을 제공할 수 있다. 이어서, 알고리즘은, 전체 스캔 지속 시간 동안 소망하는 최대 조영 증강 및 최소 증강을 달성하려 할 수 있다.
합리적인 조영 프로토콜 생성 알고리즘의 중요 고려 사항들을 전술하였다. 이러한 목표를 달성하기 위해, 조영 프로토콜 또는 파라미터 생성 방법, 시스템, 또는 알고리즘의 다수의 실시예들의 구성 요소인 비용 함수를 제시한다. 비용 함수는 수치 최적화를 통해 최소화된다. 다수의 실시예들에서는, 최소화의 결과로, 주입 프로토콜이 최소 유량을 갖고 비용을 최소화하는 데 충분한 주입 지속 시간을 갖는다. 조영 프로토콜 알고리즘에 의해 사용되는 비용 함수는, 전술한 데이터 구동 추정 방법들에 의해 생성되는 좌심 구획에서의 예측 조영 증강인 의 함수이다. 이것은 아래와 같다:
여기서, TsDly는 프로토콜 생성 알고리즘에 의해 계산되는 바와 같은 CT 연구의 스캔 지속 시간이고, TsDur는 CTA 획득의 스캔 지속 시간이고, TPk는 최대 조영 증강의 시간이고, MHU는 소망하는 타겟 증강 레벨이다. 이 파라미터들 모두는 도 35에 식별되어 있다. 50 HU가 피크 타겟 증강에 추가되어 조영 증강이 피크를 이룰 것이며 증강 프로파일을 평평하기 위한 노력을 행하지 않음 인식한다. 50 HU가 목표로서 선택되었으며, 그 이유는 50 HU의 조영 증강이 다른 대동맥 혈관 구조의 두 개의 섹션이 통상적으로 임상적으로는 관련 없기 때문이다. 시뮬레이션 및 계산을 이산 시간으로 수행하기 때문에, 비용 함수에서의 시간 파라미터들(TsDur, TsDly, TPk)은 이산 시간 값들이다.
예측 좌심 증강은 조영 주입과 파라미터 벡터들의 함수이다:
수학식 55에서 정의된 비용 함수에서의 마지막 항은, 타겟 증강 레벨을 상회하는 50 HU보다 큰 증강의 편차에 페널티를 가하며, 비용 함수에 추가되어, 타겟 HU가 달성되지만 피크가 필요 이상으로 매우 높은 (이에 따라 타겟 목표를 달성하는 데 필요한 것보다 많은 조영을 사용하는) 상황을 방지한다.
주입 프로토콜 생성의 문맥 내에서 볼 때, 최소화 절차는 아래와 같다:
이것은 수학식 57인 입력 함수를 파라미터화한다.
최소화는, 상한과 하한이 주입 유량과 주입 지속 시간 위에 놓이기 때문에 경계지어진다. 명백한 하한은 비음성이지만, 상한은 특정 문제형이다. 예를 들어, 최대 유량은, 간호진의 기호 또는 정맥내 카테터의 내경의 함수로서 결정될 수 있다. 최대 주입 지속 시간은 시린지에서 이용 가능한 조영의 최대 체적의 함수이다. 체적 및 유량의 상한은 임상 제약에 의해 좌우되고 사용자에 의해 구성 가능하기 때문에, 주입 지속 시간의 상한은, 최대 체적을 최소 유량으로 나눈 것이다. 하한 유량은 3 ml/s으로 설정되고, 최소 주입 지속 시간은 8초이다. 3 ml/s보다 작은 유량에서의 주입은 CTA에 적절하지 않으며, 그 이유는 증강이 대부분의 환자에게는 250 HU보다 작을 수 있기 때문이다. 3 ml/s의 최저 유량에서 8초보다 짧은 주입 지속 시간에 따라, 조영 체적이 테스트 덩어리와 등가로 될 수도 있다.
비용 함수에서 존재하는 국부적 최소 및 불연속성은, 예를 들어, 수치 실험을 행하기 전에 조사될 수 있으며, 이를 위해, 하이브리드 PBPK 모델을 이용하여 생성된 시뮬레이션 조영 증강 데이터를 이용하여 수학식 55에 의해 주어지는 비용 함수의 몇 개의 표면 플롯을 생성하였다. 입력 함수의 파라미터들의 범위는 (Qinj에 대하여) 0.1 ml/s씩 증분하는 2 내지 7 ml/s였고, 0.5초씩 증분하는 6초 내지 22초였다. 임상 데이터 세트로부터의 피험자 6의 인구통계 데이터를 사용하여 주입 유량과 지속 시간의 각 쌍에서 조영 증강 예측(yLH(n))을 생성하였다. 비용 함수 공간의 플롯을 생성하는 데 사용된 조영 증강 타겟 및 스캔 지속 시간은 각각 250 HU, 350 HU 타겟, 및 2초와 8초였다. 이러한 값들은, 현재의 CT 스캐닝 기술 및 임상 기호에 기초하는 통상적인 상한과 하한을 나타낸다. 4가지 경우의 3차원 표면 플롯이 도 36에 도시되어 있으며, 해 공간의 2D 투영은 도 37에 윤곽 플롯으로서 도시되어 있다.
비용 함수 표면을 조사함으로써, 한 명의 환자에 대해서도, 절차 파라미터들이 가변될 때 해 공간의 형태가 다양하다는 것을 알 수 있다. 8초 스캔은 2개의 최소를 표시하지만 명확한 글로벌 최소를 표시하는 것이다. 2초 스캔 지속 시간의 경우에, 글로벌 최소는 명백하지만, 수치 솔버가 실제 글로벌 최소에 도달하는 데 잠재적 어려움을 나타내는 긴 트로프(trough) 내에 있다. 긴 트로프는, (스캔 지속 시간과 동일한 간격 동안 소망하는 타겟 조영 증강을 달성하는) 타겟 기준을 충족시킬 수 있는 주입 지속 시간과 유량의 다수의 쌍이 존재할 수 있음을 나타낸다. 이러한 발견은 후술하는 프로토콜 또는 파라미터 생성 방법의 개발에 영향을 끼쳤다.
전술한 바와 같이, 강건한 조영 프로토콜 생성 알고리즘은, 각 피험자 및 스캔 지속 시간에 적응되어야 하며, 방사선과 의사가 소망하는 조영 증강 타겟을 선택할 수 있게 해야 하며, 스캔 획득의 시작과 종료시 이러한 타겟들이 충족되는 것을 보장해야 한다. 또한, 환자 특이적 스캔 지연을 계산해야 하고, 상한과 하한의 파라미터 제약 내의 요건들을 충족해야 하고, 조영의 총 체적을 최소화해야 한다. 이러한 목표들을 달성하기 위해, (가능한 경우) 초기 조건 및 파라미터 상한에 적응한 후 타겟 증강 목표에 대하여 해를 테스트하는 반복 절차와 함께 수학식 55와 58에서 정의된 비용 함수를 이용하여 수치적 최소화 기법을 개발하였다. 타이밍 덩어리를 사용하여 조영 증강의 특정 환자 추정값을 생성하는 것은 프로토콜 생성 기술에서는 암시적이다. 이 알고리즘의 일반적인 단계들은, (1) 환자에게 테스트 덩어리를 주입하고, (2) 타이밍 덩어리 스캔 데이터를 처리하여 uinj 
에서의 초기 조건을 이용하여 (전술한 기술들을 이용하여) 조영 증강의 특정 환자 모델을 생성하고, (3) 소망하는 타겟 증강 레벨(HU) 및 스캔 지속 시간이 주어진 경우, 수학식 58을 충족하는 유량과 지속 시간으로 주입 프로토콜을 계산하는 것이다.
수학식 55의 비용 함수의 일부 파라미터들은 방사선과 의사의 기호(타겟 조영 증강, MHU) 및 절차(스캔 지속 시간 TsDur, 최대 체적 Vmax, 및 유량 Qmax)에 의해 결정되는 한편 최대 조영 증강(TPk)의 시간은 예측 조영 증강 및 입력 함수 uinj(n)에 의해 결정된다.
TsDly의 파라미터화를 고려할 수 있으며 그 이유는 이것이 방사선과 의사나 스캐너 조작자에 의해 쉽게 정의되지 않기 때문이다. 이것은, 스캔 획득이 개시되어야 할 때 조영 증강(
)의 상향 기울기의 시간이고, 좌심 구획(대동맥)에서 측정된 테스트 덩어리 증강(
)의 최대 증강에 대한 시간 함수이다.
테스트 덩어리는 총 진단 주입보다 짧은 주입 지속 시간을 갖기 때문에, 최대 테스트 덩어리 조영 증강에 도달하는 시간은 진단 스캔 동안 스캔 획득을 시작하는 시간이 아니어야 한다. 진단 스캔에 대하여 스캔 지연을 테스트 덩어리 TEC 플러스 오프셋 항 TOffset으로부터의 최대 증강 시간으로서 계산하는 것은 흔한 일이다. 이전의 연구에서는, TOffset이 스캔의 지속 시간에 기초하는 4초 또는 6초였다. 짧은 스캔에 대해서는, 더욱 긴 오프셋 시간을 사용하여 조영 증강의 피크 상에 짧은 스캔 윈도우를 위치시키려 한다. 스캔이 긴 경우, 스캔은 피크 및 타겟 임계값들이 스캔 윈도우 내에 맞춰지도록 더욱 일찍 시작되어야 한다. 이러한 스캔 타이밍 방안은 아래와 같이 표현된다:
여기서, 
는 테스트 덩어리 TEC의 피크 시간이다. TOffset는, 스캔 지속 시간이 4초 이상인 경우 4초이고 4초보다 짧은 스캔 지속 시간에 대해서는 6초이다. 알고리즘 설명이 표 16에 제시되어 있다.
VMax는 최소화를 위한 최대 상한 제약이며 방사선과 의사에 의해 선택된다. Qmax는 정맥 액세스 또는 IV 카데터 게이지에 의해 좌우되는 개별 환자를 위한 최대 유량이다. VMax와 Qmax 모두는 최소화 루틴에서 상한 제약을 결정한다.
플레이쉬만(Fleischmann) 및 히트마이어(Hittmair) 알고리즘을 구현하고 Fleischmann, D. and K. Hittmair, Mathematical analysis of arterial enhancement and optimization of bolus geometry for CT angiography using the discrete Fourier transform. J Comput Assist Tomogr, 1999. 23(3): p. 474-84에 공개된 테스트 덩어리 증강 데이터를 입력 및 출력 데이터로서 이용함으로써, 이전에 공개된 결과들을 비교하였다. 표 16의 프로토콜 생성 알고리즘에 의해 동일한 테스트 덩어리 증강 데이터를 또한 사용하였으며, 양측 방법으로 생성된 조영 프로토콜들을 비교하였다.
여기서 제시된 프로토콜 생성 알고리즘의 검증은, 전술한 바와 같이 하이브리드 모델로 생성된 동일한 20개의 시뮬레이션 데이터 세트를 이용하여 수행되었다. 스캔 지속 시간과 타겟 증강의 다수의 조합에 의해 절차 데이터를 형성하였다. 수치 최소화 및 프로토콜 알고리즘으로부터 생성된 주입 프로토콜들을, 각 피험자에 대한 하이브리드 PK 모델 시뮬레이션을 위한 입력으로서 사용하였다. 그 결과는, 그 알고리즘에 의해 생성된 조영 증강 프로파일이 스캔의 지속 시간(TsDur) 동안 타겟 증강(MHU)을 초과한 경우 성공으로 간주되었다.
알고리즘은, 수치 최적화 방법으로서 최적화 툴박스 함수 fmincon을 이용하여 MATLAB (R2008b)에서 구현 및 실행되었다. Fmincon 함수는 비선형 제약된 최적화를 순차 이차 프로그래밍(SQP) 문제로서 수행한다. SQP 기술은 솔버의 각 반복시 큰 문제를 작은 이차 프로그래밍(QP) 하위 문제들(subproblems)로 나눈다. 상기 방법은 선 검색 기술(각 반복마다 헤세의 근사화를 행하고 쿼지-뉴튼법이 라그랑지안을 갱신함) 및 메리트 함수를 이용하여 각 하위 문제를 푼다. 솔버의 상세는, Coleman and Branch, Optimization Toolbox for Use with MATLAB, User's Guide, T. Mathworks, Editor 2007에서 알 수 있다.
솔버 특이적 제약들은, 파라미터에 대한 수렴 허용 오차(TolX) = 1E-4, 함수에 대한 수렴 허용 오차(TolFun) = 1E-4, 유한 차 서브루틴을 위한 최소 증분(DiffMinChange) = 0.01, 유한 차 서브루틴을 위한 최대 증분(DiffMaxChange) = 2.0이었고, 각 반복시 함수 평가의 최대 개수는 400이었다. 반복의 최대 횟수(maxlter)는 100으로 설정되었다.
본 상세한 성명의 끝부분에 있는 첨부 2에서 요약되어 있는 바와 같이 플레이쉬만(Fleischmann) 및 히트마이어(Hittmair) 방법을, (Fleischmann, D. and K. Hittmair, Mathematical analysis of arterial enhancement and optimization of bolus geometry for CT angiography using the discrete Fourier transform. J Comput Assist Tomogr, 1999. 23(3): p. 474-84의 첨부에 수치적으로 표로 작성된 바와 같이) 공개된 테스트 덩어리 증강 데이터 및 소망하는 증강 레벨을 이용하여 MATLAB에서 구현하였다. 인간 피험자로부터의 테스트 덩어리 증강 응답(Fleischmann, D. and K. Hittmair, Mathematical analysis of arterial enhancement and optimization of bolus geometry for CT angiography using the discrete Fourier transform. J Comput Assist Tomogr, 1999. 23(3): p. 474-84에서 보고된 증강 값들)은 도 38에 도시되어 있으며, 조영 프로토콜을 생성하는 데 사용되었다. 테스트 덩어리 증강 응답은 통상적으로 CT 스캐너에 의해 하행 대동맥에서 측정되는 짧은 덩어리 주입이다. 소망하는 증강은, 테스트 덩어리 증강의 피크에서 시작되는 200 HU의 레벨로서 형성되었다. 0부터 200 HU까지 증가하는 램프 및 200 HU부터 0으로 감소하는 램프를 소망하는 증강 프로파일의 선행 에지와 후행 에지에 더하여 사다리꼴 증강 프로파일을 생성하였다. 선행 램프와 후행 램프의 기울기는 플레이쉬만(Fleischmann) 및 히트마이어(Hittmair)에 의해 보고된 기울기와 일치하였다.
도 39의 (A) 내지 (D)는 플레이쉬만(Fleischmann) 및 히트마이어(Hittmair) 기술을 이용하여 계산된 주입 프로토콜들을 나타낸다. 도 39의 (A)는 알고리즘에 의해 계산된 원시 프로토콜을 도시한다. 주입 프로토콜은 섹션들에 있어서 음성이며, 특히 점성(13 내지 20cPoise) 고 요오드 농도 조영제가 투여되는 경우 흔히 채용되는 유량을 초과한다. 도 39의 (B)는 동일하게 계산된 프로토콜이지만, 음의 유량이 제로로 절단되어 있다. 도 39의 (C)와 (D)는 최대 유량이 7 ml/s(임의임)로 설정되어 있는 계산된 프로토콜을 제시한다. 도 39의 (C)와 (D)의 프로토콜들은, 후술하는 바와 같이 서로 다른 샘플 점들에서 입력 프로토콜을 절단한다.
도 38의 테스트 덩어리 증강에서의 피크 증강까지의 시간은 14초이고, 조영제가 혈관(상행 대동맥)에 도달하는 이송 지연 또는 조영 전파 시간은 대략 8 내지 10초이다. 조영제 전달 시간은 샘플을 위한 주입 프로토콜의 조영제의 기여를 스캔의 종료 전 10초 미만으로 제한한다. 도 39의 (C)에서의 프로토콜은 34초에서 절단되어 있는 한편 도 39의 (D)에서의 프로토콜은 32초에서 절단되어 있다.
사다리꼴형 수치 집적을 이용하여 각 주입시 조영제의 총 체적을 계산하였으며, 체적들은 도 39의 (A) 내지 (D)에 주석을 갖는다. 이러한 조영 체적들을 계산하여 이 논문에서 제시한 기술들에 대한 비교의 근거로서 기능하도록 하였다. 총 조영 체적은 프로토콜들을 수정할 때 감소되었지만, 이러한 결과들을 생성하도록 취하는 방안은 명백하게 임의적이다. 플레이쉬만(Fleischmann) 및 히트마이어(Hittmair)는 조영 체적을 최소화하기 위한 최적화 알고리즘을 제안하지 않는다.
도 39의 (A) 내지 (D)의 계산된 프로토콜 및 (플레이쉬만(Fleischmann) 및 히트마이어(Hittmair) 기술을 이용하여) 푸리에 디컨볼루션으로부터의 추정된 임펄스 응답을 이용하는 예측 증강 프로파일이 도 40의 (A) 내지 (D)에 도시되어 있다. 예측 증강과 소망하는 증강 간의 최소 잔차는 프로토콜 A를 위한 것이며 대부분은 프로토콜 D를 위한 것이다.
표 16에서 설명한 알고리즘과 함께 동일한 테스트 덩어리 및 절차 데이터를 이용하여 조영 프로토콜을 또한 생성하였다. Fleischmann, D. and K. Hittmair, Mathematical analysis of arterial enhancement and optimization of bolus geometry for CT angiography using the discrete Fourier transform. J Comput Assist Tomogr, 1999. 23(3): p. 474-84에서는 하나의 테스트 덩어리 곡선만이 제시되기 때문에, tSVD 방법을 사용하여 환자 모델을 식별하였다. 그 결과, 소망하는 30초 스캔 지속 시간 상에 중첩된 조영 증강 곡선이 도 41에 도시되어 있다. 소망하는 증강 타겟을 달성하도록 알고리즘에 의해 계산된 조영 체적은 4.1ml/s의 유량에서 114.9 ml였다. 체적은, 플레이쉬만(Fleischmann) 및 히트마이어(Hittmair) 알고리즘으로부터의 최저 체적 예측의 체적보다 작은 20 ml(도 39의 (D))이고, 불필요한 조영 덩어리가 말초 혈관 구조에서 넓어질 수 있는, 시간 경과에 따른 유량의 변조를 필요로 하지 않는다.
하이브리드 PBPK 모델을 이용하여 생성된 20개의 시뮬레이션 데이터를 사용하는 현실적인 조건 하에서 프로토콜 생성 알고리즘을 테스트하였다. 피험자의 인구통계 데이터(키, 몸무게, 성별, 나이)는 전술한 연구들에서 사용된 회귀 임상 데이터 세트의 것과 동일하였다. 표 1과 2에서 정의된 생리적 파라미터 관계를 사용하여 시뮬레이션 런을 위한 하이브리드 모델의 파라미터들을 설정하였다. 각 피험자마다, 5 ml/s에서의 20 ml 테스트 덩어리(40 ml 염분 수세 상을 가짐)를 입력 함수로서 이용하여 모델을 실행(시뮬레이션 샘플 주기=0.01 sec/sample)하였으며, 대응하는 테스트 덩어리 TEC(
)를 다운샘플링하였다. 임상 테스트 덩어리 TEC를 더욱 양호하게 모방하기 위해, 벡터들을 (원점에 관하여) 5초에서 윈도우화하고 25초에서 절단하였다. 또한, 표준 편차가 1 HU인 제로-평균 AWGN을 양측 TEC에 더하였다.
테스트 덩어리 증강 곡선들을 생성한 후, 이 곡선들을 전술한 바와 같이 개발된 MLE 알고리즘을 위한 입력 및 출력 데이터로서 사용하였다. 파라미터화된 특정 환자 모델 파라미터들(
)을 표 16에서 정의한 프로토콜 생성 알고리즘에 의해 사용하였다. 예를 들어, 프로토콜 생성 시스템, 방법, 또는 알고리즘이 서로 다른 특정 절차 파라미터들과 제약들을 수용하는 것이 바람직하다. 따라서, 시뮬레이션된 데이터를 이용하여 절차 설정들의 조합 하에서 주입 프로토콜들을 생성하였다. 모든 20명 피험자를 250 HU, 300 HU, 350 HU의 소망하는 타겟 증강(MHU)으로 시뮬레이션하고 테스트하였으며, 이는 심흉곽 CTA용으로 허용될 수 있는 최소 허용 혈관 조영 증강의 범위를 잇는다. 각 증강 타겟 값에서, 2, 4, 8초의 스캔 지속 시간에서 실험을 행하였다. 이러한 스캔 지속 시간들의 범위는, 통상적으로 최신 MDCT 스캐너(64, 128, 256, 320 슬라이스 및 듀얼-소스)를 이용하여 심흉곽 CTA 스캐닝 절차를 수행하는 경우에 발생한다. 모든 피험자들에 대하여, 최대 유량 Qmax는 7 ml/s였고, 최대 체적 Vmax는 150 ml였다. 모든 실험에서의 최소 유량은 3 ml/s였고 최소 주입 지속 시간은 8초로 설정되었다. 이러한 값들은, 3 ml/s 미만의 CTA가 실현가능성이 없으며 조영 덩어리 지속 시간이 8초 미만으로 되면 3 ml/s의 최소 유량에서 소망하는 덩어리 체적보다 체적이 작아진다고(예를 들어, 21 ml) 일반적으로 받아들여지기 때문에, 선택되었다.
계산된 주입 프로토콜을 하이브리드 PK 모델에 대한 입력 신호로서 사용함으로써, 프로토콜 생성 알고리즘의 성능을 평가하였다. 계산된 주입 프로토콜을 이용하여 모델을 시뮬레이션하는 경우, 소망하는 MHU보다 큰 증강 지속 시간을 기록하였다. 각 실험 세트마다 증강 지속 시간을 스캔 지속 시간과 비교하고 특정된 스캔 지속 시간에 대한 타겟보다 큰 증강을 성공으로 정의하였다. (대부분 TEC들의 1 sec/sample로의 다운샘플링에 의해 도입되는) 반올림 오차 및 기타 랜덤 효과 때문에, 허용가능성을 스캔 지속 시간 +/- 0.5초까지 확장하였다. 실험 구성의 흐름도가 도 42에 도시되어 있다.
실험 데이터 세트로부터의 통상적인 결과의 일례가 도 43에 도시되어 있다. 이 경우(임상 데이터 세트로부터의 피험자 8), 스캔 지속 시간은 4초였고, MHU는 300 HU였다. 알고리즘에 의해, 15초 동안 4.52 ml/s의 진단 주입 프로토콜(67.8 ml의 농도)을 계산하였고, 그 결과, 스캔 지속 시간 동안 하이브리드 모델 TEC가 타겟 증강을 초과하였다.
시뮬레이션된 20명의 피험자에 걸쳐 타겟 증강 MHU를 초과하는 시간을 표시하는 두 개의 요약 플롯이 도 44와 도 45에 도시되어 있다. 양측 도면에서, 수평 점선은 특정 실험에서의 스캔 지속 시간을 나타낸다. 도 44에서, 스캔 지속 시간은 2초였고, 타겟 증강은 350 HU였다. 모든 20명의 피험자에 대하여, 증강은 (계산된 스캔 지연 TsDly에서 시작되는) 스캔 지속 시간 동안 MHU를 초과하였다.
도 45는, 스캔 지속 시간이 8초였고 MHU가 250 HU인 경우 테스트받은 모든 20명의 피험자의 결과를 도시한다. 이 실험에서, 2명의 피험자는 타겟(피험자 3 - 7.8초, 피험자 8 - 7.6초)보다 약간 작은 증강 시간을 가졌지만, 규정된 허용 오차 내에 있었다. 나머지 피험자들은, 스캔 지속 시간 이상의 증강 곡선을 가졌고, 일부 경우에, 증강 샘플 시간이 과다했다. 그러나, 두 개의 제2 스캔 지속 시간 및 350HU 타겟 결과에 비해, 최적화에 따라 더욱 효율적인 프로토콜(최소 유량 및 주입 지속 시간)이 발생한 것으로 보인다. 계산된 진단 주입 프로토콜들(유량, 체적)의 개요 통계를 비롯한 모든 실험에 대한 표로 된 결과가 표 17에 도시되어 있다.
모든 실험에서, 비선형 최적화기가 실현 가능한 해를 찾았으며, 해에 수렴하였다. 각 피험자의 추정 및 프로토콜 최적화를 위한 평균 실행 시간은 5.6 +/- 1.2초였다(Pentium III PC, windows XPPro, 2 GB RAM).
하이브리드 PK 모델을 이용한 프로토콜 생성 알고리즘의 테스트에서는, 서로 다른 환자 유형들과 절차 설정들에 대하여 기술이 강건한 것으로 검증되었다. 표 17의 결과는, 조영 증강 원리에 부합하는 경향을 나타낸다. 예를 들어, 주입 지속 시간 및 조영 체적은, 각 타겟 증강 그룹에 대하여 스캔 지속 시간이 증가할수록 증가한다. 또한, 스캔 지속 시간이 감소할수록, 계산된 유량이 증가하며, 이는 획득을 짧게 하기 때문에 예상되며, 스캔 지속 시간은 조영 증강의 피크 근처에 위치해야 한다. 높은 유량으로 짧은 지속 시간에 주입을 행함으로써 더욱 큰 피크 증강을 달성할 수 있다.
도 44에 도시한 결과에서, 타겟 증강은 모든 환자에 있어서 수 초만큼 초과되었다. 이러한 결과들은, 짧은 스캔 지속 시간 동안, 예를 들어, 비용 함수를 수정하여 주입 지속 시간이 더욱 짧아질 수 있음을 나타낸다. 또한, 짧은 스캔 지속 시간 동안, 스캔 지속 시간을 증강 곡선 상에 위치시키는 것을 다시 고려할 수 있다. 예를 들어, TsDly는 TPk - 스캔 지속 시간의 절반으로서 설정될 수 있다. 그러나, 이 방안은, 스캔 시간이 8초 이상이면, TEC 형태가 더욱 긴 주입 지속 시간 동안 (오른쪽으로) 스큐되는 경향이 있기 때문에, 이상적인 결과를 생성하지 않는다.
전술한 설명 및 첨부 도면은 다수의 대표 실시예들을 설명하는 것이다. 물론, 전술한 설명보다는 다음에 따르는 청구범위에 의해 지시되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 전술한 교시로 볼 때, 다양한 수정, 추가, 및 대체 설계가 당업자에게는 자명할 것이다. 청구범위의 균등한 의미 및 범위 내에 속하는 모든 수정 및 변경은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
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첨부 1
Ostergaard 등은, 조영 증강(CE) MRI 관류에서 뇌경색의 평가를 위해 푸리에 디컨볼루션 및 기타 디컨볼루션 방안을 잔류 함수, 또는 급양 동맥과 배수 정맥 사이의 뇌조직의 임펄스 응답을 추출하는 데 적용하였다(Ostergaard, L., et al., High resolution measurement of cerebral blood flow using intravascular tracer bolus passages. Part I: Mathematical approach and statistical analysis. Magn Reson Med, 1996. 36(5): p. 715-25). 반면 MRI 관류 애플리케이션은 현재 문제와는 다르며, 조영제/환자 식별 문제에 있어서 내혈관제를 사용하여 생리적 혈류계를 측정한다는 점에서 유사성을 갖는다. 따라서, 유사한 잡음 과정이 예상된다. Ostergaard는, SNR이 10 미만이어도 조직 임펄스 응답 역 문제를 푸는 데에는 절단된 특이값 분해(tSVD)가 가장 강건한 방법임을 발견하였다(Ostergaard, L., et al., High resolution measurement of cerebral blood flow using intravascular tracer bolus passages. Part II: Experimental comparison and preliminary results. Magn Reson Med, 1996. 36(5): p. 726-36.). 최근에, 코(Koh) 등은, 또한, 특이값 분해의 절단 인덱스를 선택하는 신규한 기술을 이용하여 MR 관류 평가시 tSVD의 강건성을 실증하였다(Koh TS, W.X., Cheong LH, Lim CCT, Assesment of Perfusion by Dynamic Contrast-Enhanced Imaging Using a Deconvolution Approach Based on Regression and Singular Value Decomposition. IEEE Trans Med Imaging, 2004. 23(12): p. 1532-1542.).
(다른 디컨볼루션 기술이 그러하듯이) tSVD의 목표는, 입력 샘플 u로부터 구축된 U 매트릭스 및 잡음 y 측정 벡터가 주어진 경우, h를 추정하는 것이다.
ε 은 iid 랜덤 과정으로 가정한다. h를 풀기 전에, H는 특이값 분해를 통해 특이 벡터(좌측 U 및 우측 V) 및 특이값 행렬(∑)로 분해된다:
여기서, ∑는 대각선으로 H의 비음성 특이값들을 갖는 정사각 행렬이다. h에 대한 해는, 수학식 A2로부터의 H가 수학식 A1에 대입되면 대수 처리에 의해 찾을 수 있다. h에 대한 자명한 해는 아래와 같다:
그러나, 작은 특이값들은 측정 벡터 내에 존재하는 잡음을 증폭할 수 있다. 잡음의 영향을 제한하도록, 임계값보다 큰 특이값들(∑)을 무시함으로써 수학식의 랭크를 저감시킬 수 있다. h에 대한 해 벡터는 아래와 같다:
그러나, 소정의 문제에 대하여 절단 인덱스(k)를 적절히 선택해야 하는 이유를 고려해야 한다. tSVD는 규칙화 기술로서, 데이터 맞춤과 해의 매끄러움 사이에서 트레이드오프를 행하는, 어려운 역 문제들을 풀기 위한 비-파라미터 방안이다. 표준 규칙화 기술은, (선형 시스템의 표준 표기 Ax=b를 가정하는 경우) 다음에 따르는 최소화 문제를 푸는 Tikhonov의 규칙화이다:
여기서, λ는, 해 놈(
) 대 잔차 놈(
)을 가중하는 규칙화 파라미터이다. Hansen은, Tikhonov 규칙화와 tSVD 간의 연결 및 수학식 A5의 해가 SVD의 항으로 어떻게 표현될 수 있는지를 실증하였다:
여기서, σi는 특이값이고, λ 는 규칙화 파라미터이다. 합에서의 제1 항은 Tikhonov 필터 인자로서 알려져 있다(Hansen, P.C., The truncated SVD as a method for regularization. BIT, 1987. 27: p. 534-55.). tSVD로부터의 절단 인덱스(k)가 알려져 있으면, 규칙화 파라미터는 λ = σk이고, σk는 인덱스(k)에서의 특이값이다.
L 곡선은, 규칙화 파라미터의 다양한 값들에 대한 해 놈 대 잔차 놈의 로그-로그 플롯(도 47이 일례임)이다. L 곡선 상의 최대 곡률의 (인덱스) 점이, 해와 잔차 오차 간의 최적의 트레이드오프의 추정값으로서 사용된다. 그러나, 이 기술의 단점은 때때로 코너 점이 잡음에 의해 모호해진다는 점이다.
코(Koh) 등은, 단편 선형 곡선들을 SVD의 푸리에 계수(
) 대 특이값의 인덱스의 로그 플롯에 맞춤으로써, tSVD (및 이에 따라 규칙화 파라미터 λ = σk) 를 위해 절단 인덱스를 찾는 자동 기술을 제시한다. 푸리에 계수들의 로그 플롯 표현을 피카드 플롯(Picard plot)이라 한다.
잡음이 있는 경우, 피카드 플롯에서의 푸리에 계수들의 로그는, 선의 기울기가 감소하여 수평으로 되기 시작하는 점으로 단조 감소하는 경향이 있다(도 46의 예 참조). 이어서, 변곡점 또는 천이점의 인덱스가 tSVD를 위한 절단 인덱스이다. 그 인덱스에서의 특이값이 Tikhonov 필터 인자에서 사용된다. 코(Koh) 등은, 천이점을 결정하도록 두 개의 서로 다른 선형 모델을 피카드 플롯의 데이터에 맞추고 제곱 오차 합 기준을 이용함으로써, 천이점을 결정하였다.
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첨부 2
Fleischmann 및 Hittmair는 푸리에 방법을 사용하여 환자/약 전달 함수를 추정하는 데 필요한 디컨볼루션을 수행하였다. ut(n)가 이산 시간 테스트 덩어리(단위 ml/s)이면, yt(n)는 스캐너(Hounsfield Units)에 의한 측정시 환자 및 약의 응답을 나타내는 이산 시간 신호이다. 조영제 및 혈관계가 선형 시불변 시스템으로서 거동한다고 가정하면, 추정 시스템 임펄스 응답을 디컨볼루션에 의해 찾았다:
Z-도메인에서, 디컨볼루션 연산 
은 스펙트럴 제산이다:
여기서, Z-1은 역 z-변환 연산자를 나타낸다. 환자 응답 신호 yt(n)가 1초 또는 2초마다 CT 스캐너에 의해 샘플링되었기 때문에 이산 시간 연산을 수행하였다. 장골동맥에 인접하는 복대동맥 위에 순환 관심 영역(ROI)을 적용함으로써 조영 증강을 측정하였다.
(비생리적이라 가정하는 경우) 고주파 잡음의 영향을 저감시키도록, Fleischmann 및 Hittmair는, 지수 커널(m은 스케일링 인자)과의 승산에 의해 출력 스펙트럼을 필터링하였다:
식의 분모의 제로 값 또는 작은 값이 수치 불안정성을 야기할 수 있기 때문에[sic]Ut(k)가 제로인 경우 필터링된 출력 스펙트럼을 아래와 같이 정의된 마스킹 시그마 함수 sgn(x)로 승산함으로써 H(k)가 제로임을 보장하였다:
시그넘 마스킹 함수는 전달 함수 추정이 제한 없이 성장하는 것을 방지한다.
그 목표는 진단 CT 스캔 동안 소망하는 증강 응답을 제공하는 데 필요한 입력을 결정하는 것이었다. 이상적인 조영 입력 함수는 아래에 의해 계산되었다:
식 B7의 역 이산 푸리에 변환은 시간에 있어서 소망하는 증강 레벨을 달성하는 데 필요한 입력 함수를 결정하였다.
일반적으로, 원시 계산 입력 함수는 실현가능성이 없으며, 그 이유는 음성적 유량이 생성되었으며 그 유량이 종종 8 ml/s를 초과하였기 때문이다. 유량은, 시린지, 튜빙, 카데터의 재료 강도 제한으로 인해, 임상 및 시스템 제약에 의해 6 - 7 ml/s로 제한된다. 시스템에서 발생하는 압력은 조영제, 점도, 카데터 게이지(또는 내경), 튜빙 길이와 직경, 및 환자의 폐 상태의 함수이다. 따라서, 많은 방사선과 의사들은, 폐 액세스 사이트의 조건, 환자의 건강 상태, 또는 약을 투여하는 임상의의 확신에 따라 환자를 위한 최대 유량을 저감한다. 실현가능 주입 프로파일을 생성하기 위해, Fleischmann 및 Hittmair는, 음성적 유량을 방지하고 연속적으로 가변하는 함수를 반올림하는 조영 주입 프로토콜에 발견적 방식을 적용하였으며, 이에 따라 조영 주입 시스템이 주입을 실현할 수 있었다. 그러나, 절단을 설명하는 명시적인 알고리즘은, 일부 MATHEMATICA 코드가 [8]에 포함되어 있었지만, [9] 또는 [36]에서는 설명되지 않았다.
Claims (33)
- 제1 가압 구동 부재가, 조영제를 함유하도록 적용되는 적어도 제1 유체 컨테이너와 동작 가능하게 연결되도록 적용되는 것인, 주입기의 제1 가압 구동 부재와 동작 가능하게 연결된 제어 시스템을 제공하는 단계, 및
주입 절차의 하나 이상의 파라미터를 결정하는 단계이며, 이를 통해 제어 시스템이, 제어 시스템과 연결된 메모리 시스템에 저장된 생리학 기반 약동학 모델을 사용하여 주입될 조영제의 전파를 모델링하는 것에 의해 상기 제1 가압 구동 부재를 제어하는 것인 단계
를 포함하고,
상기 생리학 기반 약동학 모델은 말초정맥 구획 내 적어도 하나의 비선형 포화 항을 포함하고 있는 것인,
생리학 기반 약동학 모델을 이용해서 조영증강제의 주입을 위한 주입기를 제어하는 방법. - 제 1 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델을 이용해서 관심 영역에 대한 시간 증강 곡선을 추정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 환자 특이적 변수를 기초로 구성 가능한, 상기 생리학 기반 약동학 모델의 하나 이상의 구성가능 전달 지연 항을 이용해서, 하나 이상의 구획에서 전달 지연을 모델링하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 조영제 주입이 중단된 후 조영제의 전파를 모델링하도록 적용되는 것인, 방법.
- 제 4 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 조영제의 전파에 대한 혈액의 체적 유량 (volumetric flow rate) 및 그것의 효과를 모델링하는 것인, 방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델을 이용해서 조영제 주입 후 조영증강제를 담지 않은 유체의 주입 시에 조영제의 전파에 대한 효과를 모델링하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제 6 항에 있어서, 조영증강제를 담지 않은 유체는 염분을 포함하는 것인, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 불연속적인 것인, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 복수의 개체들의 데이터를 기초로 정해지는 것인, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 하나 이상의 환자 특이적 변수를 기초로 정해지는 것인, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 조영제 주입 결과인 하나 이상의 시간 증강 곡선으로부터 정해지는 것인, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 조영제의 외인성 투여는 비선형 입력 함수 uexog(t) = Cinj(t)·Qinj(t)로 제공되고, 여기서 Cinj(t)는 시간 함수로서 조영증강제의 농도이고, Qinj(t)는 시간 함수로서 조영제의 투여 유량이되, Qinj(t)는 미리 정해진(predetermined) 제한 투여 유량을 초과하거나 그와 동등한 투여 유량에서 미리 정해진 제한 투여 유량과 동등한 상수인 것인, 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 적어도 부분적으로는 하나 이상의 시간 증강 곡선을 기초로 정해지는 것인, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 상기 주입기와 이미징 시스템을 포함하는 시스템에 통합되는 것인, 방법.
- 제 8 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 상기 주입기와 이미징 시스템을 포함하는 시스템에 통합되는 것인, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델을 이용해서 시간 증강 곡선을 추정하고, 상기 추정된 시간 증강 곡선을 기초로 주입 절차의 하나 이상의 파라미터를 결정하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 조영제의 진단적 주입 도중에 시간 증강 곡선을 이용해서 상기 모델을 업데이트하고 상기 주입 절차의 하나 이상의 파라미터를 변경하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제1 가압 구동 부재가, 조영제를 함유하도록 적용되는 적어도 제1 유체 컨테이너와 동작 가능하게 연결되도록 적용되는, 제1 가압 구동 부재와 동작 가능하게 연결된 제어 시스템을 제공하는 단계, 및
주입 절차의 하나 이상의 파라미터를 결정하는 단계이며, 이를 통해 상기 제어 시스템이, 제어 시스템과 연결된 메모리 시스템에 저장된 생리학 기반 약동학 모델을 사용하여 주입될 조영제의 전파를 모델링하는 것에 의해 제1 가압 구동 부재를 제어하고, 이 단계는 상기 생리학 기반 약동학 모델에 외인성 유체의 체적 유량에 대한 파라미터를 포함시키는 것을 수반하여 조영제의 전파에 대한 혈액의 체적 유량 및 그것의 효과를 모델링하는 것을 포함하며, 여기서 혈액의 체적 유량 및 외인성 유체의 체적 유량은 독립적으로 취급되고 혈액의 체적 유량에 대한 외인성 유체의 체적 유량의 효과는 생리학 기반 약동학 모델에서 고려되는 것인 단계
를 포함하는, 조영증강제를 포함하는 조영제의 주입을 위한 주입기를 제어하는 방법. - 제 18 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 조영제 주입 후 조영증강제를 담지 않은 유체의 주입 시에 조영제의 전파에 대한 효과를 모델링하는 것인, 방법.
- 제 19 항에 있어서, 조영증강제를 담지 않은 유체는 염분을 포함하는 것인, 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 불연속적인 것인, 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 관심 영역에 대한 시간 증강 곡선을 추정하도록 적용되는 것인, 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 말초정맥 구획 내 하나 이상의 비선형 포화 항 또는 하나 이상의 구획에 걸쳐 하나 이상의 구성가능 전달 지연 항을 포함하는 것인, 방법.
- 제 23 항에 있어서, 상기 하나 이상의 구성가능 전달 지연 항은 하나 이상의 환자 특이적 변수를 기초로 구성 가능한 것인, 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 복수의 개체들의 데이터를 기초로 정해지는 것인, 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 하나 이상의 환자 특이적 변수를 기초로 정해지는 것인, 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 조영제 주입 결과인 하나 이상의 시간 증강 곡선을 기초로 정해지는 것인, 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델의 오더를 감소시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제 28 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델에 대한 하나 이상의 파라미터는 하나 이상의 시간 증강 곡선을 기초로 정해지는 것인, 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 상기 주입기와 이미징 시스템을 포함하는 시스템에 통합되는 것인, 방법.
- 제 23 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델은 상기 주입기와 이미징 시스템을 포함하는 시스템에 통합되는 것인, 방법.
- 제 22 항에 있어서, 상기 생리학 기반 약동학 모델을 이용해서 시간 증강 곡선을 추정하고, 상기 추정된 시간 증강 곡선을 기초로 주입 절차의 하나 이상의 파라미터를 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제 32 항에 있어서, 조영제의 진단적 주입 도중에 시간 증강 곡선을 이용해서 상기 모델을 업데이트하고 상기 주입 절차의 하나 이상의 파라미터를 변경하는 단계를 더 포함하는, 방법.
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