JP2015508747A - invivo光学イメージング、invivo多モード光学−MRIイメージング、および治療的診断のためのinsituで励起可能な持続的発光ナノ粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の主題は、下記の工程:
a)ヒトまたは動物身体にナノ粒子を投与する工程、
b)前記ヒトまたは動物身体の全体または一部において550〜1000nmの間の波長下でのin vivo照射によりナノ粒子の持続的発光を励起する工程、および
c)光学イメージングによりナノ粒子の持続的発光を測定することによって、in vivoで前記ヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程
を含んでなる、ヒトまたは動物身体のin vivo光学イメージングによる診断方法において光学プローブとして使用するための、持続的発光ナノ粒子に関し、前記ナノ粒子は、550〜1000nmの間の波長の光の下で励起された後に、550〜1000nmの間の波長で少なくとも0.01秒間光子を放出する。
a)ヒトまたは動物身体にナノ粒子を投与する工程、
b)前記ヒトまたは動物身体の全体または一部において550〜1000nmの間の波長下でのin vivo照射によりナノ粒子の持続的発光を励起する工程、
c)光学イメージングによりナノ粒子の持続的発光を測定することによって、in vivoで前記ヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程、および
d)磁気共鳴イメージングによって、in vivoで前記ヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程
を含んでなる、ヒトまたは動物身体の2モードin vivoイメージングを用いた診断方法において光学プローブとして使用するための、持続的発光ナノ粒子であり、前記ナノ粒子は、550〜1000nmの間の波長の光の下で励起された後に、550〜1000nmの間の波長で少なくとも0.01秒間光子を放出し、かつ、前記ナノ粒子は常磁性を有する。
a)ヒトまたは動物身体にナノ粒子を投与する工程、
b)前記ヒトまたは動物身体の全体または一部の、550〜1000nmの間の波長下でのin vivo照射によりナノ粒子の持続的発光を励起する工程、および
c)光学イメージングによりナノ粒子の持続的発光を測定することによって、in vivoで前記ヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程。
a)ヒトまたは動物身体にナノ粒子を投与する工程、ここで、前記ナノ粒子は、550〜1000nmの間の波長の光の下で励起された後に、550〜1000nmの間の波長で少なくとも0.01秒間光子を放出する、
b)前記ヒトまたは動物身体の全体または一部の、550〜1000nmの間の波長下でのin vivo照射によりナノ粒子の持続的発光を励起する工程、および
c)光学イメージングによりナノ粒子の持続的発光を測定することによって、in vivoで前記ヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程。
b)550〜1000nmの間の波長下でのヒトまたは動物身体の全体または一部のin vivo照射によりナノ粒子の持続的発光を励起する工程、ここで、前記ナノ粒子は前記ヒトまたは動物身体に事前に投与され、前記ナノ粒子は、550〜1000nmの間の波長での光励起の後に、550〜1000nmの間の波長で少なくとも0.01秒間光子を放出する、および
c)光学イメージングによりナノ粒子の持続的発光を測定することによって、in vivoで前記ヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程。
a)ヒトまたは動物身体にナノ粒子を投与する工程、
b)550〜1000nmの間の波長下での前記ヒトまたは動物身体の全体または一部のin vivo照射によりナノ粒子の持続的発光を励起する工程、
c)光学イメージングによりナノ粒子の持続的発光を測定することによって、in vivoで前記ヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程、および
d)磁気共鳴イメージングによって、in vivoで前記ヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程。
a)ヒトまたは動物身体にナノ粒子を投与する工程、ここで、前記ナノ粒子は、550〜1000nmの間の波長の光の下で励起された後に、550〜1000nmの間の波長で少なくとも0.01秒間光子を放出し、かつ、前記ナノ粒子は常磁性を有する、
b)前記ヒトまたは動物身体の全体または一部の、550〜1000nmの間の波長下でのin vivo照射によりナノ粒子の持続的発光を励起する工程、
c)光学イメージングによりナノ粒子の持続的発光を測定することによって、in vivoで前記ヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程、および
d)磁気共鳴イメージングによって、in vivoで前記ヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程。
a)550〜1000nmの間の波長下でのヒトまたは動物身体の全体または一部のin vivo照射によりナノ粒子の持続的発光を励起する工程、ここで、前記ナノ粒子は前記ヒトまたは動物身体に事前に投与され、前記ナノ粒子は、550〜1000nmの間の波長での光励起の後に、550〜1000nmの間の波長で少なくとも0.01秒間光子を放出し、かつ、前記ナノ粒子は常磁性を有する、
b)光学イメージングによりナノ粒子の持続的発光を測定することによって、in vivoで前記ヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程、および
c)磁気共鳴イメージングによって、in vivoで前記ヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程。
・没食子酸塩、アルミン酸塩、インジウム酸塩、
・亜鉛/マグネシウムおよびガリウム/アルミニウム/インジウムのオキシ硫化物、オキシセレン化物およびオキシテルル化物、
・酸化ガリウム、酸化インジウム、酸化マグネシウムおよびそれらの対応する混合酸化物、
・ガロ−ゲルマニウム酸塩、アルミナ−没食子酸塩などの混合化合物、
の中から選択されるマトリックスナノマテリアルから形成される。
ナノ粒子は水熱合成により作製した。所望の組成に適合した所望の割合の硝酸ガリウム、クロム、亜鉛およびガドリニウムの混合物を周囲温度にて振盪下で水に溶かした。この陽イオン溶液に濃アンモニアをpH=7.5となるまで加えて没食子酸亜鉛の前駆体を沈殿させた。この懸濁液を周囲温度にて振盪下で3時間放置した後、テフロンリアクターに移し、加圧下、120℃で24時間処理を施した。処理後に得られた化合物を水およびエタノールで数回洗浄し、真空乾燥させた。最後に、乾燥した化合物を摩砕して微粉とし、750℃で5時間、か焼した(calcine)。
得られたナノ粒子を約10分間砕いた後、水酸化ナトリウム溶液(5mM)に取り、表面を水酸化させた。この懸濁液を超音波槽に通した後、振盪下で一晩放置した。最後に、これらのナノ粒子を選択的遠心分離により抽出した。遠心分離パラメーターの厳密な調整により、目的直径の選別が可能となる。直径80nmのナノ粒子の例を図4に示す。
単分散懸濁液の抽出後、体内でのそれらの循環を促進するため、または生体受容体のリガンドを付加することにより任意選択の標的化を可能とするために、ナノ粒子の表面状態を改質可能であることが重要である。この官能基化は、持続的発光ナノ粒子の表面への一連の化学修飾により可能であり(図5)、注射後にプローブの生体分布の制御を可能とする。
3−アミノプロピルトリエトキシシラン(APTES)によるナノ粒子の官能基化:
2.5mg/mL濃度でジメチルホルムアミド(DMF)中に懸濁しているヒドロキシル化ナノ粒子を超音波槽で5分間分散させた。これにAPTESを5容量%の濃度で加えた。この懸濁液を再び5分間超音波槽内に置いた後、強い振盪下で5時間放置した。これらのナノ粒子を最後にエタノール中で数回洗浄して余分なAPTESを除去した。
アミノナノ粒子を2.5mg/mL濃度でDMFに溶かした後、超音波槽で5分間分散させた。このナノ粒子の懸濁液に、PEG 5kDa(α−メトキシγ−N−ヒドロキシスクシンイミド、25mg)の溶液を加えた。この混合物を再び超音波槽で5分間分散させた後、90℃の強い振盪下に一晩放置した。これらのナノ粒子を最後にDMFで数回洗浄して余分なAPTESを除去した。
図6(上の写真)では、負電荷ナノ粒子とその電荷がPEGによりマスクされているものとの間の生体分布に明瞭な違いがあることが見て取れる。この効果は、多くのタイプのナノ粒子に特徴的である。負電荷ナノ粒子は、それらの表面電荷のために、急速なオプソニン化を受け、その後、肝臓マクロファージ(クップファー細胞)により捕捉されるが、これが左の写真(図6の上の写真)に見て取れる。他方、PEGの添加により表面電荷がマスクされている場合には、この認識プロセスは遅れる。これは図6の右の写真に見て取れる。これらの粒子は体内でより均一に分布し、全身循環に分布する。
持続的発光ナノ粒子の以前の生成の主な弱点の一つは、それらが動物組織で励起できず、それにより観察が1時間以内に限られるということにある。以下に示す持続的発光シグナルの取得は、ナノ粒子形態のこれらの化合物(ZnGa2(1−x−y)Cr2xGd2yO4)が、持続的発光シグナルが得られるように動物組織で励起可能であることを示す。この革新をもってすれば、時間の制約を回避し、いつでもこれらのナノ粒子を観察することができる。
この技術の適用の原型例として、本発明者らはまた、これらの持続的発光ナノ粒子による細胞の標識、および小動物への全身注射後のそれらの細胞の生体分布の追跡の可能性についても報告する。
細胞の標識は、RAW マクロファージ(106/ウェル、6ウェルプレート)をDMEM無血清培養培地(1mg/mL)中、2mLのナノ粒子懸濁液とともに6時間インキュベートすることによって得られた。インキュベーション後、これらの細胞を培養培地で数回洗浄して余分なナノ粒子を除去し、同じ培地に取り、マウスに注射するために900rpmでの遠心分離により濃縮した(300μL)。細胞が効果的に標識されていることは、LED装置で持続的発光を励起することにより確認することができる(図8)。
没食子酸亜鉛構造にガドリニウムを付加しても光学特性の性質は変わらないことはすでに上記で指摘されている。特に、持続的発光現象は、低強度の場合は確かに、材料の励起特性が600nmを超える場合には維持される(LED装置、図2A)。
最初の段階で、光学イメージングは静注後に粒子の位置決定を可能とした。注射24時間後の光学イメージングによれば、肝臓における持続的発光ナノ粒子の蓄積がモニタリングされた(図14、2mgのZnGa1.955Cr0.005Gd0.04O4、直径80nm、注射用に5%グルコース中に懸濁)。T2*コントラストを用いてMRIを取得したところ、肝臓の大部分に均一に分布したナノ粒子の存在が確認できた(粒子を施さなかった対照肝臓との比較)。肝臓におけるこのタイプの拡散したネガティブコントラストは、この器官のマクロファージであるクップファー細胞による捕捉の特徴である。
治療的診断適用のためのメソ多孔質持続的発光ナノ粒子の使用の基礎にある原理を図15にまとめる。
メソ多孔質層は、陽イオン性界面活性剤である臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB)の存在下でナノ粒子の周囲にテトラエトキシシラン(TEOS)を凝縮させることによって形成した。
この意図はこの構造を使用して有効成分を投与することであり、従って、本発明者らは数種の癌の臨床治療に使用されるドキソルビシン(Dox)を用いて第1の概念実証を行った。この分子は明らかに480nm前後の光を吸収する。このため、この多孔質構造にDoxを積載した後に480nmで吸光度の測定を行った。本発明者らは、Doxの量(粒子の単位重量)をメソ多孔質ナノ粒子1mg当たり150μgで評価した。同じアッセイ技術を用いて、リン酸バッファー中の化合物の放出動態も評価した(図18)。
特許文献
WO2007/048856
FR2908891
非特許文献
Claims (19)
- 下記の工程を含んでなる、ヒトまたは動物身体のin vivo光学イメージング法:
a)550〜1000nmの間の波長でのヒトまたは動物身体の全体または一部のin vivo照射によりナノ粒子の持続的発光を励起する工程、ここで、前記ナノ粒子は前記ヒトまたは動物身体に事前に投与され、前記ナノ粒子は、550〜1000nmの間の波長での光励起の後に、550〜1000nmの間の波長で少なくとも0.01秒間光子を放出し、かつ前記ナノ粒子は、没食子酸塩、アルミン酸塩、インジウム酸塩、およびそれらの混合化合物である、ガロ−ゲルマニウム酸塩、ガロ−アルミン酸塩、ガロ−インジウム酸塩、酸化ガリウム、酸化インジウム、酸化マグネシウム、オキシ硫化亜鉛およびガリウム、オキシセレン化亜鉛およびガリウム、オキシテルル化亜鉛およびガリウムの中から選択されるマトリックスから形成されるナノマテリアルを含んでなり、前記マトリックスは、クロム、ユウロピウム、セリウム、ニッケル、鉄、銅、およびコバルトから選択される遷移金属またはランタニドでドープされている、ならびに
b)光学イメージングによりナノ粒子の持続的発光を測定することによって、in vivoでヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程。 - 前記ナノ粒子がナノマテリアルZnGa2(1−x)Cr2xO4を含んでなり、xは0.001〜0.0075の間である、請求項1に記載のヒトまたは動物身体のin vivo光学イメージング法。
- 前記ナノ粒子がナノマテリアルZnGa1.995Cr0.005O4を含んでなる、請求項1または2に記載のヒトまたは動物身体のin vivo光学イメージング法。
- 前記ナノ粒子の投与が、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、または眼窩後方経路により事前に行われる、請求項1〜3のいずれか一項に記載のヒトまたは動物身体のin vivo光学イメージング法。
- 前記ナノ粒子のサイズが1〜103nmの間である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のヒトまたは動物身体のin vivo光学イメージング法。
- 前記ナノ粒子が表面グラフトまたはコーティングされている、請求項1〜5のいずれか一項に記載のヒトまたは動物身体のin vivo光学イメージング法。
- 前記ナノ粒子がリガンドで表面グラフトされている、請求項1〜6のいずれか一項に記載のヒトまたは動物身体のin vivo光学イメージング法。
- 前記ナノ粒子が目的分子の積載および放出を可能とするメソ多孔質シリカ中に封入されている、請求項1〜7いずれか一項に記載のヒトまたは動物身体のin vivo光学イメージング法。
- 下記の工程を含んでなる、ヒトまたは動物身体の2モードin vivoイメージング法:
a)550〜1000nmの間の波長でのヒトまたは動物身体の全体または一部のin vivo照射によりナノ粒子の持続的発光を励起する工程、ここで、前記ナノ粒子は前記ヒトまたは動物身体に事前に投与され、前記ナノ粒子は、550〜1000nmの間の波長での励起光下で、550〜1000nmの間の波長で少なくとも0.01秒間光子を放出し、前記ナノ粒子は常磁性を有し、かつ前記ナノ粒子は、没食子酸塩、アルミン酸塩、インジウム酸塩、酸化ガリウム、酸化インジウム、酸化マグネシウム、ガロ−ゲルマニウム酸塩、アルミナ−没食子酸塩、オキシ硫化亜鉛およびガリウム、オキシセレン化亜鉛およびガリウム、オキシテルル化亜鉛およびガリウム由来のマトリックスから形成されるナノマテリアルを含んでなり、前記マトリックスは、クロム、ユウロピウム、セリウム、ニッケル、鉄、銅およびコバルトから選択される遷移金属またはランタニドでドープされており、少なくとも一つの常磁性元素がCr3+、Mn2+、Gd3+、Fe3+、およびNi3+の中から選択され、
b)光学イメージングを用いてナノ粒子の持続的発光を測定することによって、in vivoでヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程、ならびに
c)磁気共鳴イメージングによって、in vivoでヒトまたは動物身体の全体または一部においてナノ粒子を検出する工程。 - 前記ナノ粒子がナノマテリアルZnGa2(1−x−y)Cr2xGd2yO4を含んでなり、こxは0.001〜0.0075の間であり、yは0.01〜0.08の間である、請求項9に記載のヒトまたは動物身体のin vivo2モードイメージング法。
- 前記ナノ粒子がナノマテリアルZnGa1.955Cr0.005Gd0.04O4を含んでなる、請求項9または10に記載のヒトまたは動物身体のin vivo2モードイメージング法。
- 前記ナノ粒子の投与が、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、または眼窩後方経路により事前に行われる、請求項9〜11のいずれか一項に記載のヒトまたは動物身体のin vivo2モードイメージング法。
- 前記ナノ粒子のサイズが1〜103nmの間である、請求項9〜12のいずれか一項に記載のヒトまたは動物身体のin vivo2モードイメージング法。
- 前記ナノ粒子が表面グラフトまたはコーティングされている、請求項9〜13のいずれか一項に記載のヒトまたは動物身体のin vivo2モードイメージング法。
- 前記ナノ粒子にリガンドがグラフトされている、請求項9〜14のいずれか一項に記載のヒトまたは動物身体のin vivo2モードイメージング法。
- 前記ナノ粒子が目的分子の積載および放出を可能とするメソ多孔質シリカ中に封入されている、請求項9〜14のいずれか一項に記載のヒトまたは動物身体のin vivo2モードイメージング法。
- 前記ナノマテリアルZnGa2(1−x−y)Cr2xGd2yO4を含んでなり、xは0.001〜0.0075の間であり、yは0.01〜0.08の間である、ナノ粒子。
- 前記ナノマテリアルがZnGa1.955Cr0.005Gd0.04O4である、請求項17に記載のナノ粒子。
- サイズが1〜103nmの間である、請求項17または18に記載のナノ粒子。
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