CN117363358B - 一种仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针及其制备方法和应用 - Google Patents
一种仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针及其制备方法和应用，所述纳米荧光探针包括水溶性的稀土掺杂无机纳米颗粒内核以及仿生膜壳层；所述稀土掺杂无机纳米颗粒以化学式AREF4:Yb/Er/Ce@AREF4表示；其中，A为碱金属元素，选自锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)或铯(Cs)；RE为稀土元素。本发明的探针制备工艺简单，全程无任何有毒材料，安全可靠。同时，所述仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针借助稳定的膜结构，可以实现免疫逃逸，延长其在血液循环中的驻留时间；并且生物体来源的仿生膜结构使荧光探针具有更高的生物安全性。因此，可以作为一种全新的近红外二区无机纳米荧光探针。
Description
技术领域
本发明属于纳米生物材料技术领域，涉及一种仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针及其制备方法和应用，具体涉及一种具有肿瘤靶向仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是全球范围内的重大公共卫生问题，灵敏高效的肿瘤诊断方式对于肿瘤发现与治疗具有重要意义。分子影像因其无创性、可视化等优点已经成为有效的诊断工具，例如荧光成像、PET成像、核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、计算机断层扫描算法(computed tomography,CT)、光声成像(photoacoustic tomography,PAT)等。近红外二区成像(NIR-II,1000–1700nm)因其穿透深度大、自体荧光弱、背景干扰小等优点成为研究热点。稀土掺杂无机纳米材料具有较低的生物毒性、无背景荧光、抗光漂白性、较深的光穿透深度等特点，是一种具有前景的近红外二区生物荧光成像探针。
然而，当稀土掺杂无机纳米荧光探针应用于生物体内时，常常难以逃过免疫系统的吞噬与清除，从而降低其体内循环时间；同时传统的靶向肿瘤方式，是在纳米显影剂表面修饰具有靶向性的生物分子(如蛋白质、多肽或单克隆抗体)，这些基于单一或几种靶点结合的方法难以实现多种肿瘤类型广泛适用。因此，制备一种简易低毒性的具有免疫逃逸及广泛靶向肿瘤能力的稀土掺杂无机纳米荧光探针，实现病灶精准诊断，在疾病的诊断中将具有重要实际的意义和临床价值。
发明内容
为了改善上述技术问题，本发明公开了一种仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针，所述纳米荧光探针包括水溶性的稀土掺杂无机纳米颗粒内核以及仿生膜壳层；
所述稀土掺杂无机纳米颗粒以化学式AREF4:Yb/Er/Ce@AREF4表示；其中，A为碱金属元素，选自锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)或铯(Cs)；RE为稀土元素，选自钇(Y)、钪(Sc)、镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)、铥(Tm)、镱(Yb)或镥(Lu)中的至少一中。示例性地，所述稀土掺杂无机纳米材料为NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4。
根据本发明，所述水溶性的稀土掺杂无机纳米颗粒可以采用配体氧化法、逐层沉积法、酸洗、配体交换等中的至少一种方法制备。示范性选用配体交换法。
根据本发明，所述配体交换法是采用两亲性配体对稀土掺杂无机纳米颗粒表面进行水溶性修饰，所述两亲性配体可以选择二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇羧基(DSPE-PEG-COOH)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基共聚物(DSPE-PEG-NH2)等中的至少一种。示例性地，所述两亲性配体为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000(DSPE-PEG-2000)。
根据本发明，所述稀土掺杂无机纳米颗粒与两亲性配体的质量比为1:(4～10)，示例性地为1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10。
根据本发明，所述仿生膜为来自白细胞、红细胞、肿瘤细胞的细胞膜，其中肿瘤细胞包括原代肿瘤细胞、肿瘤细胞系、或工程化改造的肿瘤细胞等，可以选自乳腺癌、肝癌、食管癌、肺癌、胃癌等中的至少一种。示例性选自4T1小鼠乳腺癌肿瘤细胞。
根据本发明，所述内核的厚度为20～50nm，示例性为20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm或50nm。
根据本发明，所述壳层的厚度为3～10nm，优选8～10nm。
根据本发明，所述稀土掺杂无机纳米颗粒的制备方法可选为共沉淀法、热分解法、水热法或溶胶-凝胶法等制备纳米材料的方法，示例性为共沉淀法。
本发明还提供上述仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针的制备方法，其包括以下步骤：
(1)制备所述稀土掺杂无机纳米颗粒；
(2)对所述稀土掺杂无机纳米颗粒进行水溶性修饰；
(3)制备细胞膜囊泡；
(4)将步骤(2)制备的两亲性配体修饰的稀土掺杂无机纳米颗粒与步骤(3)中细胞膜囊泡混合，将得到的混合物通过聚碳酸酯膜，制备得到所述仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针。
根据本发明，步骤(1)中，所述稀土掺杂无机纳米颗粒的制备方法可选为共沉淀法、热分解法、水热法或溶胶-凝胶法等制备纳米材料的方法，示例性为共沉淀法。
根据本发明，步骤(1)中，所述稀土掺杂无机纳米颗粒通过共沉淀方法制备，具体包括：
(a)将稀土源在溶剂中混合，再加入碱金属源和氟源，经共沉淀反应，制备得到AREF4:Yb/Er/Ce纳米晶；
(b)将步骤(a)中AREF4:Yb/Er/Ce纳米晶与稀土源、碱金属源在溶剂中加热反应，制备得到所述AREF4:Yb/Er/Ce@AREF4。
根据本发明，步骤(a)中所述稀土源选自下述物质中的一种或多种：稀土离子的乙酸盐、稀土离子的氯化物和稀土离子的硝酸盐，优选为稀土离子的乙酸盐和稀土离子的氯化物，还优选为Yb、Er、Ce、Tm、Ho、Eu、Nd、Y和Lu的乙酸盐和/或氯化物，例如为Y的乙酸盐、Y的氯化物、Yb的乙酸盐、Yb的氯化物、Er的乙酸盐、Er的氯化物、Ce的乙酸盐、Ce的氯化物。
根据本发明，步骤(a)中，Yb离子、Er离子和Ce离子的摩尔比为(10～30):(0.5～4):(0.5～4)，例如摩尔比为(15～20):(1～3):(0.5～4)，示例性为20：2：4。
根据本发明，步骤(a)中，所述溶剂为油酸和十八烯中的至少一种。优选地，当所述溶剂为油酸和十八烯的混合溶剂时，所述油酸与十八烯的体积比例为6～12:8～20，示例性地为6：15。
根据本发明，步骤(a)中所述碱金属源选自含有碱金属的氢氧化物、含有碱金属的油酸盐、含有碱金属的乙酸盐、含有碱金属的氟化物和含有碱金属的氟氢化物中的一种或多种，优选为含有碱金属的的氢氧化物、含有碱金属的氟化物或含有碱金属的乙酸盐，示例性选自氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钠、氟化钾、乙酸钠、乙酸钾中的至少一种。
根据本发明，所述氟源选自氟化铵、氟化钠、氟化钾、氟氢化钠、氢氧化钾和三氟乙酸盐中的一种或多种，优选为氟化铵、氟化钠、氟化钾、氟氢化钠或氢氧化钾。
根据本发明，所述步骤(a)中将碱金属源和氟源加入溶液之前，还包括将碱金属源和氟源溶于溶剂的步骤。优选地，所述溶剂为乙醇或甲醇，例如为甲醇。
根据本发明，所述步骤(a)中，所述碱金属源、氟源与溶剂的摩尔体积比例为(0.05～5)mmol:(0.2～7)mmol:(1～12)ml，优选地，所述碱金属源、氟源与溶剂的比例为(0.3～3)mmol:(2～4)mmol:(3～10)ml。
根据本发明，所述加热的温度为70-350℃，例如先在70℃-100℃下加热，在再200-350℃下加热。所述加热的时间为1h-6h，示例性地为1h、2h、3h、4h、5h或6h。
根据本发明，步骤(b)中，所述稀土源选自下述物质中的一种或多种：稀土离子的乙酸盐、稀土离子的氯化物和稀土离子的三氟乙酸盐，优选为稀土离子的三氟乙酸盐，还优选为Y、Yb、Er、Ce、Tm、Ho、Eu、Nd和Lu的三氟乙酸盐。
根据本发明，步骤(b)中所述碱金属源选自含有碱金属的氢氧化物、含有碱金属的油酸盐、含有碱金属的乙酸盐、含有碱金属的氟化物、含有碱金属的氟氢化物和含有碱金属的三氟乙酸盐中的一种或多种，优选为含有碱金属的三氟乙酸盐、含有碱金属的氯化物或含有碱金属的乙酸盐，示例性选自三氟乙酸钾、三氟乙酸钠、氯化钠、氯化钾、乙酸钠、乙酸钾中的至少一种。
根据本发明，步骤(b)中，所述溶剂为油酸和十八烯中的至少一种。优选地，当所述溶剂为油酸和十八烯的混合溶剂时，所述油酸与十八烯的摩尔比例为1:0.5-20，优选为1:1-12，示例性地为1：1。
根据本发明，步骤(b)中，所述加热的温度为200-350℃，示例性地为200℃、220℃、240℃、260℃、280℃、300℃、310℃、320℃、350℃。所述加热的时间为1h-6h，示例性地为1h、2h、3h、4h、5h或6h。
作为本发明示例性地实施方案，所述稀土掺杂无机纳米颗粒NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4的制备方法包括如下步骤：
(a)称取醋酸钇、醋酸镱、醋酸铒、醋酸铈于反应容器中，加入溶剂；在惰性气氛下加热至原料溶解，冷却至室温，加入碱金属溶液和含氟溶液，升温至70℃，去除甲醇，继续升温至310℃，保温1h后自然冷却至室温，得到NaYF4:Yb/Er/Ce纳米晶，分散在环己烷中备用；
(b)将步骤(a)中含NaYF4:Yb/Er/Ce纳米晶的环己烷溶液加入到含有三氟乙酸钠和三氟乙酸钇的溶剂中，抽真空以排出环己烷，加热使原料充分溶解；随后在惰性气氛下，进一步升温至310℃，保温30min后自然冷却至室温，沉淀并洗涤，得到NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶，即稀土掺杂无机纳米颗粒。
根据本发明，步骤(2)中，稀土掺杂无机纳米材料表面进行水溶性修饰包括配体氧化法、逐层沉积法、酸洗、配体交换等方法中的至少一种。
根据本发明，步骤(2)中，当采用两亲性配体对所述稀土掺杂无机纳米材料的表面进行修饰时，具体方法为：
将所述稀土掺杂无机纳米材料与两亲性配体在三氯甲烷中混合，制备得到水溶性的稀土掺杂无机纳米材料。
根据本发明，步骤(2)中，所述稀土掺杂无机纳米材料与两亲性配体的质量比为1：(4～10)，示例性地为1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10。
根据本发明，步骤(2)中，可以采用搅拌的方式将所述稀土掺杂无机纳米材料与两亲性配体在三氯甲烷中混合，搅拌时间10～48h；示例性地为10h、15h、20h、25h、30h、35h、40h、45h、48h。
根据本发明，步骤(2)中，混合的温度为15-35℃，例如室温。
根据本发明，步骤(2)中，还包括后处理步骤：对制备的产物进行旋蒸、超声、离心等。
示例性地，超声功率为100W，40Hz，超声时间为5min。
作为本发明示例性地实施方案，当采用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000(DSPE-PEG-2000)对所述稀土掺杂无机纳米材料的表面进行修饰时，具体方法为：
在三氯甲烷中加入所述稀土掺杂无机纳米材料与DSPE-PEG-2000，室温搅拌，随后旋蒸除去溶剂；加入去离子水超声得水溶性内核，离心洗涤后低温保存，得到二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000修饰的稀土掺杂无机纳米材料，即水溶性的稀土掺杂无机纳米颗粒。
根据本发明，所述步骤(3)具体是通过低渗裂解，反复冻融，差速离心以及挤压，制备得到细胞膜囊泡；其具体步骤包括：
采用磷酸缓冲盐溶液清洗细胞膜，得到细胞沉淀；再采用低渗细胞裂解液重悬并放置于冰上，对细胞沉淀冻融；差速离心后，得到细胞膜沉淀，再将细胞膜沉淀挤压透过聚碳酸酯膜，得到细胞膜囊泡。
根据本发明，采用磷酸缓冲盐溶液清洗细胞膜的温度为0-5℃，示例性地为0、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃。
根据本发明，冰上放置的时间为5-15min；示例性地为5min、6min、8min、10min、12min、13min、14min、15min。
根据本发明，所述冻融可以采用液氮和水浴冻融，例如水浴温度为25-38℃，例如为37℃。
根据本发明，所述低渗细胞裂解液为膜蛋白提取试剂A(Beyotime P0033-1)。
根据本发明，所述挤压可以采用挤压注射装置，挤压的次数为10-20次。
作为本发明示例性的实施方案，所述步骤(3)具体为：
4℃下，用提前预冷的磷酸缓冲盐溶液冲洗三次之后，收集细胞沉淀。用低渗细胞裂解液重悬并放置于冰上，反复冻融；随后进行差速离心，获得细胞膜沉淀；最后重悬细胞膜沉淀，并通过物理挤出得到细胞膜囊泡。
根据本发明，步骤(4)中，聚碳酸酯膜的孔径为50-400nm，示例性地为50nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、350nm、400nm。
根据本发明，步骤(4)中，采用挤压注射装置使混合物通过聚碳酸酯膜，挤压次数为10-20次。
本发明还提供上述仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针在近红外二区生物荧光成像中的应用。
本发明的有益效果：
本发明提供一种仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针，其制备工艺简单，全程无任何有毒材料，安全可靠。同时，所述仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针借助稳定的膜结构，可以实现免疫逃逸，延长其在血液循环中的驻留时间；并且生物体来源的仿生膜结构使荧光探针具有更高的生物安全性。因此，可以作为一种全新的近红外二区无机纳米荧光探针。
本发明制备的仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针可以采用肿瘤细胞作为仿生膜来源，可以实现对肿瘤的靶向性。
本发明制备的仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针在生物体内可维持高有效浓度。
附图说明
图1为实施例1配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例2和实施例3的粒径分布图与Zeta电位图。
图2为实施例3中仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针的透射电镜图。
图3为实施例1配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3与4T1肿瘤细胞激光共聚焦共定位结果图。
图4为实施例1配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3与RAW264.7巨噬细胞激光共聚焦共定位结果图。
图5为实施例1配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米生物荧光探针在小鼠体内的荧光代谢图。
图6为实施例1配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米生物荧光探针在小鼠体内24h活体与离体肿瘤成像图。
图7为用CCK8检测实施例1配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米生物荧光探针的细胞活性图。
图8为采用实施例1配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米生物荧光探针进行不同器官组织切片伊红苏木精染色评估安全性示意图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶的制备
(1)基于共沉淀法制备NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶
室温下按照0.74mmol醋酸钇、0.2mmol醋酸镱、0.02mmol醋酸铒和0.04mmol醋酸铈的化学计量比放至三口烧瓶中，随后加入6ml油酸和16ml十八稀作为溶剂在惰性气氛下升温至150～160℃，将上述固体完全溶解后自然冷却到室温，得到澄清溶液；将溶有1.25mmol氢氧化钠和2mmol氟化铵的甲醇溶液10ml加到上述溶液中，在惰性气氛下升温至65～80℃，保温至甲醇除净，升温至100～110℃，保温至水除净，然后在惰性气氛下升温至310℃，保温1h后自然冷却到室温，沉淀并洗涤，得到NaYF4:Yb/Er/Ce纳米颗粒。
将NaYF4:Yb/Er/Ce纳米颗粒加入到6.4ml油酸和6.4ml十八烯溶液中，加入三氟乙酸钠和三氟乙酸钇抽真空以排出环己烷，在真空条件下进一步加热，使原料充分溶解；随后在惰性气氛下，进一步升温至310℃，保温30min后自然冷却至室温，沉淀并洗涤，得到NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶。
(2)对NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米颗粒进行表面配体修饰，即制备配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶
称取15mg NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4与60mg DSPE-PEG-2000分散于适量三氯甲烷中，混合均匀后，置于磁力搅拌器上，室温搅拌过夜。随后60℃旋蒸除去溶剂三氯甲烷，加入5ml超纯水并超声至无明显大颗粒。15000rpm离心30min得沉淀，去离子水洗涤三次，最终分散于生理盐水中。
实施例2：乳腺癌4T1肿瘤细胞膜囊泡制备
(1)小鼠乳腺癌肿瘤细胞系4T1的收集：收集约8×108 4T1细胞,预冷的磷酸缓冲盐溶液冲洗三次，细胞刮刀收集细胞，离心得细胞沉淀。用适量预冷的磷酸缓冲盐溶液重悬细胞沉淀，4℃，600g离心5min沉淀细胞。
(2)4T1肿瘤细胞膜碎片的制备：膜蛋白抽提试剂A(Beyotime P0033-1)重悬细胞沉淀，随后冰上放置15min。采用冻融法破碎细胞，取少量液体显微镜下观察，绝大多数观察不到完整细胞形态时，说明破碎完全。接着4℃，700g离心10min，以除去细胞核和未破碎的细胞。取上清接着4℃，14000g离心30min，收集沉淀即为细胞膜。将沉淀重悬于适量生理盐水中备用。
(3)4T1肿瘤细胞膜囊泡的制备：通过物理挤出的方法制备细胞膜囊泡，具体为：将提取的细胞膜碎片通过反复挤压注射装置经过400nm聚碳酸酯膜，反复挤压20次，得到4T1肿瘤细胞膜囊泡。
实施例3：仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针的制备
将实施例1中配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶和实施例2以质量比为1：1均匀混合，将混合物反复挤压通过200nm聚碳酸酯膜20次。最后4℃，1000g离心10min，去除多余的细胞膜囊泡，制备得到仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针。
测试例1：仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针粒径电位及透射电镜测定
采用马尔文粒度仪分别测定实施例1中配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例2中细胞膜囊泡和实施例3中仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针的水合粒径和Zeta电位，结果如图1所示，从图1中可以看出，4T1肿瘤细胞膜囊泡的粒径在150nm左右，包裹前纳米颗粒(即配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶)的粒径为120nm左右，包裹后(即仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针)粒径为130nm左右，粒径较包裹前有所增加，证明包覆细胞膜之后会增加其粒径；对比Zeta电位，包裹前纳米颗粒(即配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶)的Zeta电位为-4mV，包裹后(即仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针)的Zeta电位为-11mV，与细胞膜囊泡Zeta电位相接近，表明成功将仿生膜包裹在配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶表面。
测试例2：仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针透射电镜测定
将实施例3中仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针滴一滴于培养皿上，将200目铜网倒扣在液滴静置上30s，滤纸吸去多余液体；再滴一滴2％磷钨酸于培养皿上，将上述铜网倒扣在染液上避光染色30s，滤纸吸去多余染料，室温自然晾干，用生物投射电子显微镜观察样品，测试结果如图2所示，仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针具有明显核壳结构，其中内核的厚度为50nm，壳层细胞膜的厚度约为10nm。
测试例3：仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针体外靶向能力评估
将乳腺癌4T1细胞，以105接种于共聚焦小皿中，37℃、5％CO2于培养箱中培养至贴壁。分别加入实施例1的配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶(浓度为50μg/ml)、实施例3的仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针(浓度为50μg/ml)，共同培养4h。4h后吸弃培养基，磷酸缓冲盐溶液洗涤三次，加入1ml 4％多聚甲醛避光固定10min，吸弃固定液磷酸缓冲盐溶液冲洗三次，加入1×DAPI染料避光放置5min，吸弃染料磷酸缓冲盐溶液冲洗三次。使用激光共聚焦扫描显微镜，980nm激发光下观察实施例1配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针在肿瘤细胞中的分布。如图3所示，实施例3较实施例1对肿瘤细胞具有更优的同源靶向性。
测试例4：仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米生物荧光探针体外巨噬细胞吞能力评估
将小鼠巨噬细胞RAW264.7，以105接种于共聚焦小皿中，37℃、5％CO2于培养箱中培养至贴壁。分别加入实施例1中配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶(浓度为50μg/ml)、实施例3中仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针(浓度为50μg/ml)，共同培养4h。4h后吸弃培养基，磷酸缓冲盐溶液洗涤三次，加入1ml 4％多聚甲醛避光固定10min，吸弃固定液磷酸缓冲盐溶液冲洗三次，加入1×DAPI染料避光放置5min，吸弃染料磷酸缓冲盐溶液冲洗三次。使用激光共聚焦扫描显微镜观察实施例1中配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3中仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针在细胞中的分布。如图4所示，巨噬细胞对实施例3仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针的吞噬能力明显低于实施例1中配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶。
测试例5：仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米生物荧光探针体内循环能力评估
小鼠尾静脉注射6mg/ml实施例1配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米生物荧光探针各500μl，立刻使用近红外显微成像仪观察其右后肢血管，分别于0、5、10、15、20、25、30min进行成像。用Image J对图像荧光强度进行定量，再以0min时荧光强度为标准，计算各个时间点相对荧光值，测试结果如图5所示，从图5可以看出，实施例1的相对荧光值整体呈下降趋势，实施例3存在一个明显上升时期，达到峰值后缓慢下降。实验结果证明，采用本发明的仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米生物荧光探针在体内循环中的有效浓度增加了4.5-6倍。
测试例6：仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针体内靶向能力评估
小鼠尾静脉注射6mg/ml实施例1配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米生物荧光探针各500μl，随后进行近红外成像；24h成像结果如图6所示。实施例3肿瘤靶向能力明显优于实施例1；对离体肿瘤进一步成像，结果证明采用本发明的仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针具有更好的肿瘤靶向能力。
测试例7：仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针生物安全性评估
(1)细胞毒性实验
利用CCK8法测定实施例1中配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针的细胞毒性。分别以乳腺癌肿瘤细胞系4T1，人肾上皮细胞系293T细胞测量其对肿瘤细胞以及正常细胞的细胞毒性。将细胞按照8×103个/孔的密度接种与96孔板，37℃、5％CO2条件下孵育过夜，细胞完全贴壁后，加入10μl不同浓度的实施例1配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针，使最终浓度分别为1、2.5、5、12.5、25、50、100μg/ml，37℃、5％CO2条件下孵育24h后，每孔加入10μl CCK8试剂，培养箱中继续孵育1.5h。使用酶标仪，测量450nm处吸光值，以未做处理的细胞为空白对照，其细胞活力记为100％。如图7所示，不同浓度纳米颗粒处理后的细胞存活率都在75％以上，证明其细胞毒性较小。
(2)不同器官组织切片HE染色安全性评估
为了确定实施例1中配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针是否会对生物器官造成组织损伤或产生炎症，小鼠尾静脉注射6mg/ml实施例1配体修饰的NaYF4:Yb/Er/Ce@NaYF4纳米晶、实施例3仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针各500μl。在注射后24h将小鼠处死，用4％多聚甲醛固定其主要器官，进行石蜡包埋，制备组织切片并进行苏木精-伊红染色(HE染色)。如图8所示，与空白对照组进行比较，实验组各器官组织没有明显病理学异常，证明本发明采用的仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针具有良好的生物安全性。
以上，对本发明的实施方式进行了示例性的说明。但是，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所作出的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针，其特征在于，所述纳米荧光探针包括水溶性的稀土掺杂无机纳米颗粒内核以及仿生膜壳层；
所述稀土掺杂无机纳米颗粒以化学式AREF4:Yb/Er/Ce@AREF4表示；其中，A为碱金属元素，选自锂、钠、钾、铷或铯；RE为稀土元素，选自钇、钪、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱或镥中的至少一中；
所述仿生膜为来自白细胞、红细胞、肿瘤细胞的细胞膜。
2.根据权利要求1所述的探针，其特征在于，所述水溶性的稀土掺杂无机纳米颗粒采用配体氧化法、逐层沉积法、酸洗、配体交换中的至少一种方法制备。
3.根据权利要求2所述的探针，其特征在于，所述配体交换法是采用两亲性配体对稀土掺杂无机纳米颗粒表面进行水溶性修饰，所述两亲性配体选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇羧基、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基共聚物中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的探针，其特征在于，所述稀土掺杂无机纳米颗粒与两亲性配体的质量比为1:(4～10)。
5.根据权利要求1所述的探针，其特征在于，肿瘤细胞包括原代肿瘤细胞、肿瘤细胞系、或工程化改造的肿瘤细胞。
6.根据权利要求5所述的探针，其特征在于，所述肿瘤细胞选自乳腺癌、肝癌、食管癌、肺癌、胃癌中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的探针，其特征在于，所述内核的厚度为20～50nm；
所述壳层的厚度为3～10nm。
8.权利要求1-7任一项所述的探针的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
(1)制备所述稀土掺杂无机纳米颗粒；
(2)对所述稀土掺杂无机纳米颗粒进行水溶性修饰；
(3)制备细胞膜囊泡；
(4)将步骤(2)制备的两亲性配体修饰的稀土掺杂无机纳米颗粒与步骤(3)中细胞膜囊泡混合，将得到的混合物通过聚碳酸酯膜，制备得到所述仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述稀土掺杂无机纳米颗粒通过共沉淀方法制备，具体包括：
(a)将稀土源在溶剂中混合，再加入碱金属源和氟源，经共沉淀反应，制备得到AREF4:Yb/Er/Ce纳米晶；
(b)将步骤(a)中AREF4:Yb/Er/Ce纳米晶与稀土源、碱金属源在溶剂中加热反应，制备得到所述AREF4:Yb/Er/Ce@AREF4。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述溶剂为油酸和十八烯中的至少一种；
所述步骤(a)中，所述碱金属源、氟源与溶剂的摩尔体积比例为(0.05～5)mmol:(0.2～7)mmol:(1～12)ml；
步骤(b)中，所述溶剂为油酸和十八烯中的至少一种。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，当采用两亲性配体对所述稀土掺杂无机纳米材料的表面进行修饰时，具体方法为：
将所述稀土掺杂无机纳米材料与两亲性配体在三氯甲烷中混合，制备得到水溶性的稀土掺杂无机纳米材料。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)具体是通过低渗裂解，反复冻融，差速离心以及挤压，制备得到细胞膜囊泡；其具体步骤包括：
采用磷酸缓冲盐溶液清洗细胞膜，得到细胞沉淀；再采用低渗细胞裂解液重悬并放置于冰上，对细胞沉淀冻融；差速离心后，得到细胞膜沉淀，再将细胞膜沉淀挤压透过聚碳酸酯膜，得到细胞膜囊泡。
13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，聚碳酸酯膜的孔径为50-400nm。
14.权利要求1-7任一项所述的仿生膜包裹稀土掺杂无机纳米荧光探针在近红外二区生物荧光成像中的应用。
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