KR20190056401A - 템시롤리무스를 사용하는 재협착의 치료 - Google Patents

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KR20190056401A
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머케이터 메드시스템즈, 인크.
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Abstract

혈관 질환을 치료하기 위해 혈관 주위의 조직에 템시롤리무스를 분포시키는 방법이 본원에 기재된다. 혈관 질환을 치료하기 위한 혈관 주위의 조직 내로의 전달을 위한 템시롤리무스의 주사가능한 조성물이 또한 개시된다.

Description

템시롤리무스를 사용하는 재협착의 치료
상호 참조
본 출원은 2016년 9월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 62/398,471 [대리인 문서 번호 34634-730.101]을 우선권 주장하며, 상기 가출원은 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 분야
본 개시내용은 일반적으로 의료 방법 및 장치에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 혈관 주위의 조직에 템시롤리무스를 분포시키기 위한 의료 방법 및 키트에 관한 것이다.
다양한 질환 상태 하에서 혈관에 차단이 형성될 수 있다. 아테롬성동맥경화증에서, 신체, 특히 심장, 하지, 경동맥 및 신장 해부학에서의 동맥의 협소화는 혈류의 부족으로 인한 조직 허혈을 유도할 수 있다. 기계적 재혈관화 방법, 예컨대 풍선 혈관성형술, 아테롬절제술, 스텐팅 또는 외과적 동맥내막절제술은 혈관을 개방하고 하류 조직으로의 혈류를 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 불행하게도, 기계적 재혈관화는 혈관이 강직되도록 하고 혈관 벽이 반흔-유사 조직에 의해 비후되도록 하는 손상 캐스케이드를 유도할 수 있으며, 이는 혈류를 감소시키고 또 다른 재혈관화 절차를 필요로 할 수 있다. 혈관의 개방성을 유지하거나 개선시키기 위해 기계적 재혈관화 후 혈관 강직 및 비후를 감소시키는 것이 매우 요망된다.
혈관의 개방성을 유지하거나 개선시키기 위해 협소화된 혈관의 기계적 재혈관화 후 혈관 강직 및 비후를 감소시키는 것이 매우 요망된다. 본 개시내용은 혈관 질환을 치료하기 위해 혈관 주위의 조직에 템시롤리무스를 분포시키기 위한 방법 및 주사가능한 조성물을 제공한다.
특정 측면에서, 대상체에서 혈관 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 대상체에서 혈관 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 템시롤리무스 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 질환 부위로의 직접 주사에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 바늘을 갖는 카테터를 통해 주사된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 질환 부위에 대해 원위 또는 근위에 주사된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 질환 부위로부터 적어도 약 2 cm 떨어져 주사된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 질환 부위에 또는 그에 인접하여 주사된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 혈관 내로의 주사에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 혈관 주위의 외막 조직 내로 주사된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 혈관 주위의 혈관주위 조직 내로 주사된다. 특정 실시양태에서, 혈관은 동맥이다. 특정 실시양태에서, 혈관은 정맥이다. 특정 실시양태에서, 동맥은 관상 동맥 또는 말초 동맥이다. 특정 실시양태에서, 동맥은 신동맥, 뇌동맥, 폐동맥 및 하지 동맥으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 동맥은 무릎 아래 동맥이다. 특정 실시양태에서, 동맥은 무릎 위의 하지 동맥이다. 특정 실시양태에서, 혈관은 무릎 아래 슬와 혈관 또는 경골 혈관이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 혈관 벽 내로 주사된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 혈관 벽 주위의 조직 내로 주사된다.
특정 실시양태에서, 템시롤리무스의 치료 유효량은 약 1 μg 내지 50 mg, 약 10 μg 내지 20 mg, 또는 약 25 μg 내지 10 mg이다. 특정 실시양태에서, 템시롤리무스의 치료 유효량은 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.005 mg 내지 5 mg, 또는 cm당 약 0.025 mg 내지 1 mg이다. 특정 실시양태에서, 조성물의 주사 부피는 약 0.01 ml 내지 약 50 ml, 또는 약 0.5 ml 내지 약 20 ml이다. 특정 실시양태에서, 템시롤리무스의 주사 농도는 0.01 mg/mL 내지 2.0 mg/mL, 0.1 mg/mL 내지 0.5 mg/mL, 또는 0.1 mg/mL 내지 0.4 mg/mL이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물의 투여 12개월 후에, 질환 부위에서의 혈관 단면적은 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 60%, 50%, 또는 30% 이하로 감소하였다. 특정 실시양태에서, 조성물은 주사 시각화를 위한 조영제를 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정 실시양태에서, 혈관 질환은 협심증, 심근경색, 울혈성 심부전, 심장 부정맥, 말초 동맥 질환, 파행 또는 중증 사지 허혈이다. 특정 실시양태에서, 혈관 질환은 아테롬성동맥경화증, 우회로 이식편 부전, 이식 혈관병증, 혈관 재협착 또는 스텐트내 재협착이다.
또 다른 측면에서, 혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한 템시롤리무스 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 주사가능한 조성물이 본원에 기재된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 외막 전달에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 하지에의 외막 전달에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 무릎 아래의 외막 전달에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 무릎 위의 하지에의 외막 전달에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 무릎 아래 슬와 또는 경골 혈관으로의 외막 전달에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 혈관 질환 부위로의 직접 주사에 적합하다. 특정 실시양태에서, 템시롤리무스의 치료 유효량은 약 1 μg 내지 50 mg, 약 10 μg 내지 20 mg, 또는 약 25 μg 내지 10 mg이다. 특정 실시양태에서, 조성물의 주사 부피는 약 0.01 ml 내지 약 50 ml, 또는 약 0.5 ml 내지 약 20 ml이다. 특정 실시양태에서, 템시롤리무스의 치료 유효량은 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.005 mg 내지 5 mg, 또는 cm당 약 0.025 mg 내지 1 mg이다. 특정 실시양태에서, 템시롤리무스의 농도는 0.01 mg/mL 내지 2.0 mg/mL, 약 0.1 내지 0.5 mg/mL, 또는 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.4 mg/mL이다. 특정 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 하지에서의 재협착을 치료, 예방 또는 억제하는데 사용하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 무릎 아래에서의 재협착을 치료, 예방 또는 억제하는데 사용하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 무릎 위의 하지에서의 재협착을 치료, 예방 또는 억제하는데 사용하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 무릎 아래 슬와 혈관 또는 경골 혈관에서의 재협착을 치료, 예방 또는 억제하는데 사용하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 대퇴 혈관에서의 재협착을 치료, 예방 또는 억제하는데 사용하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 주사가능한 조성물의 제약상 허용되는 부형제는 0.9% 염화나트륨 주사 USP, 탈수 알콜, dl-알파 토코페롤, 무수 시트르산, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 또는 그의 조합이다.
또 다른 측면에서, 말초 동맥 질환의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 템시롤리무스 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 인간 대상체의 혈관계를 통해 전진된 카테터의 측방향으로 연장된 주사 바늘을 통해 말초 동맥의 벽 주위의 조직 내 또는 말초 동맥의 벽 내 질환 부위로 또는 그 근처로의 직접 주사에 의해 투여되고, 여기서 제약 조성물의 양은 투여 시에 질환 부위에서의 개방성과 비교할 때 투여 후에 질환 부위에서의 개방성이 단지 최소로 감소하거나 또는 증가하도록 하기에 치료상 유효한 양인, 상기 인간 대상체에서 말초 동맥 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 특정 실시양태에서, 템시롤리무스의 치료 유효량은 약 1 μg 내지 50 mg, 약 10 μg 내지 20 mg, 또는 약 25 μg 내지 10 mg이다. 특정 실시양태에서, 템시롤리무스의 치료 유효량은 말초 동맥 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.005 mg 내지 5 mg, 또는 cm당 약 0.025 mg 내지 1 mg이다. 특정 실시양태에서, 조성물의 주사 부피는 약 0.01 ml 내지 약 50 ml, 또는 약 0.5 ml 내지 약 20 ml이다. 특정 실시양태에서, 템시롤리무스의 주사 농도는 0.01 mg/mL 내지 2.0 mg/mL, 0.1 mg/mL 내지 0.5 mg/mL, 또는 0.1 mg/mL 내지 0.4 mg/mL이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물의 투여 12개월 후에, 질환 부위에서의 혈관 단면적은 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 60%, 50%, 또는 30% 이하로 감소하였다. 특정 실시양태에서, 조성물은 주사 시각화를 위한 조영제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 동맥은 무릎 아래 동맥이다. 특정 실시양태에서, 동맥은 무릎 위의 하지 동맥이다. 특정 실시양태에서, 혈관은 무릎 아래 슬와 혈관 또는 경골 혈관이다.
또 다른 측면에서, 인간 대상체의 말초 동맥에서의 재협착을 치료하는데 사용하기 위한 템시롤리무스 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 주사가능한 조성물이 본원에 기재되며, 여기서 조성물은 말초 동맥으로의 외막 전달에 적합하고, 여기서 조성물은 투여 시에 질환 부위에서의 개방성과 비교할 때 투여 후에 질환 부위에서의 개방성이 증가하거나 또는 최소로 감소하도록 하기에 유효한 치료 유효량으로, 인간 대상체의 혈관계를 통해 전진된 카테터로부터의 측방향으로 연장된 바늘을 통해 말초 동맥의 벽 주위의 조직 내 또는 말초 동맥의 벽 내 혈관 질환 부위로의 직접 주사에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 하지에의 외막 전달에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 무릎 아래의 외막 전달에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 무릎 위의 하지에의 외막 전달에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 무릎 아래 슬와 또는 경골 혈관으로의 외막 전달에 적합하다. 특정 실시양태에서, 템시롤리무스의 치료 유효량은 약 1 μg 내지 50 mg, 약 10 μg 내지 20 mg, 또는 약 25 μg 내지 10 mg이다. 특정 실시양태에서, 조성물의 주사 부피는 약 0.01 ml 내지 약 50 ml, 또는 약 0.5 ml 내지 약 20 ml이다. 특정 실시양태에서, 템시롤리무스의 치료 유효량은 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.005 mg 내지 5 mg, 또는 cm당 약 0.025 mg 내지 1 mg이다. 특정 실시양태에서, 템시롤리무스의 농도는 약 0.01 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 또는 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.4 mg/mL이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 0.9% 염화나트륨 주사 USP, 탈수 알콜, dl-알파 토코페롤, 무수 시트르산, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 또는 그의 조합이다.
참조로 포함
본 명세서에서 언급된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되기 위해 구체적으로 및 개별적으로 나타내어진 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 신규 특색은 첨부된 청구범위에 구체적으로 제시되어 있다. 본 개시내용의 특색 및 이점에 대한 보다 우수한 이해는 본 개시내용의 원리를 이용하는 예시적 실시양태를 제시하고 있는 하기 상세한 설명 및 하기 첨부된 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1A는 본 개시내용의 방법 및 시스템에 사용하기 적합한 내강내 주사 카테터의 개략적인 사시도이다.
도 1B는 도 1A의 선 1B-1B에 따른 단면도이다.
도 1C는 도 1A의 선 1C-1C에 따른 단면도이다.
도 2A는 배치된 주사 바늘과 함께 제시된 도 1A-1C의 카테터의 개략적인 사시도이다.
도 2B는 도 2A의 선 2B-2B에 따른 단면도이다.
도 3은 본 개시내용의 방법에 따라 치료제를 신체 내강 주위의 외막 공간 내로 주사하는 도 1A-1C의 내강내 카테터의 개략적인 사시도이다.
도 4는 본 개시내용의 방법에 유용한 내강내 주사 카테터의 또 다른 실시양태의 개략적인 사시도이다.
도 5는 환자의 신체 내강 중 하나 내로 삽입되었을 때, 본 개시내용의 방법에 유용한 내강내 주사 카테터의 또 다른 실시양태의 개략적인 사시도이다.
도 6은 본 개시내용의 방법 및 시스템에 유용한 바늘 주사 카테터의 사시도이다.
도 7은 복원된 형상의 주사 바늘과 함께 제시된 도 6 카테터의 단면도이다.
도 8은 본 개시내용에 따른 치료제 또는 진단제의 전달을 위해 내강 조직 내에 측방향으로 전진된 주사 바늘과 함께 나타낸, 도 7과 유사한 단면도이다.
도 9A-9E는 고 모듈러스 앵커, 프레임워크 또는 기재 내에 자립형 저 모듈러스 패치를 생성하는데 사용되는 예시적인 제작 과정의 단면도이다.
도 10A-10D는 본 개시내용의 방법에 유용한 내강내 주사 카테터의 팽창 과정의 단면도이다.
도 11A-11C는 다수의 내강 직경을 치료하는 능력을 예시하는, 본 개시내용의 방법에 유용한 팽창된 내강내 주사 카테터의 단면도이다.
도 12A-F는 카테터를 통한 바늘에 의한 주사에 의한 제약 조성물의 전달로 아테롬성동맥경화증에 의해 이환된 혈관을 치료하는 개략도를 보여준다.
도 13은 대상체에서 혈관 질환을 치료하는 방법의 흐름도를 보여준다.
도 14A-14B는 절차후 1시간 및 3, 7 및 28일에 전혈 중에서 순환하는 템시롤리무스 및 시롤리무스의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 15는 주사 부위 (2.5 cm)를 따라 다양한 위치에서 절차후 1시간 및 3, 7 및 28일에 템시롤리무스 및 시롤리무스의 수준을 보여주는 그래프를 포함한다.
본 개시내용은 템시롤리무스 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 질환 부위로의 직접 주사에 의해 투여되는 것인, 대상체에서 혈관 질환을 치료하는 방법을 기재한다.
다양한 질환 상태 하에서 혈관에 차단이 형성될 수 있다. 신체, 특히 심장, 하지, 경동맥 및 신장 해부학에서의 동맥의 협소화 또는 협착을 유발하는 아테롬성동맥경화증은 혈류의 부족으로 인한 조직 허혈을 유도할 수 있다. 관상 동맥에서의 아테롬성동맥경화증은 통상적으로 심장 발작으로 지칭되는 심근경색을 유발할 수 있으며, 이는 즉시 치명적일 수 있거나, 또는 생존하더라도 환자를 무력화할 수 있는 심장에 대한 손상을 유발할 수 있다. 다른 관상동맥 질환은 울혈성 심부전, 취약성 또는 불안정한 플라크, 및 심장 부정맥을 포함하며, 이는 사망 및 무력화를 유발한다. 또한, 말초 조직에서의 동맥이 협소화되는 말초 동맥 질환 (PAD)은 가장 흔하게는 하지, 신장 및 경동맥에 이환한다. 말초 혈관계에서의 혈병 및 혈전은 말초 혈류를 폐쇄하여, 조직 및 기관 괴사를 유도할 수 있다. 일부 PAD 환자는 궤양을 초래할 수 있고 최악의 경우에는 절단을 필요로 할 수 있는 중증 사지 허혈을 경험한다. 신동맥에서의 PAD는 신장혈관 고혈압을 유발할 수 있고, 경동맥에서의 혈병은 색전을 일으키고 뇌로 이동하여, 잠재적으로 허혈성 뇌졸중을 유발할 수 있다.
하류 조직으로의 혈류를 개선시키기 위해, 다양한 재혈관화 방법이 동맥을 우회하거나 개방하는데 사용될 수 있다. 동맥 우회로 수술은 아테롬성동맥경화증 및 다른 원인으로부터 유발된 협착 또는 협소화된 동맥에 대한 효과적인 치료일 수 있지만, 고도로 침습성인 절차이며 또한 고가이고 상당한 입원 및 회복 시간을 필요로 한다. 풍선 혈관성형술, 아테롬절제술, 스텐팅 또는 외과적 동맥내막절제술을 사용한 기계적 재혈관화 방법은 동맥을 개방하거나 확장시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 통상적으로 풍선 혈관성형술로 지칭되는 경피 경관 혈관성형술 (PTA)은 우회로 수술보다 덜 침습성이고, 덜 외상성이며, 상당히 더 적은 비용이 든다. 또한, 풍선 혈관성형술의 효과는, 풍선 혈관성형술에 의해 치료된 동맥 내 스캐폴드 구조의 배치를 수반하는 스텐팅의 도입으로 개선되었다. 스텐트는 동맥의 급격한 재폐쇄를 억제하고, 증식증으로부터 유발된 후속 재협착을 감소시키는데 일부 이익을 갖는다. 혈관을 우회하기보다는 혈관을 샐비징함으로써, 질환의 추가의 치료에서 의사에게 이용가능한 보다 많은 옵션이 남게된다.
불행하게도, 기계적 재혈관화 절차는 동맥이 강직되는 것 및 동맥 벽이 반흔-유사 조직에 의해 비후되는 것 (신생내막 증식증으로도 알려져 있음)을 유발하는 손상 캐스케이드를 유도할 수 있다. 내막으로도 알려져 있는 동맥의 내벽은 손상 캐스케이드에 반응하여 비후되고 강직될 수 있을 뿐만 아니라, 중막 또는 벽의 중간 조직층, 및 벽의 외부층인 외막이 또한 비후되고 강직될 수 있다. 증식증으로도 알려져 있는 비후, 및 경화증으로도 알려져 있는 강직은 이환된 부위에 대해 원위인 조직으로의 혈류를 감소시킬 수 있다. 그 결과, 기계적 재혈관화 절차를 받은 환자는 증식증으로부터 유발된 재협착의 높은 발생률을 겪을 수 있다. 혈관의 재협착, 또는 협착의 재발, 또는 협소화는 다시 이환된 부위에 대한 또 다른 재혈관화 절차를 필요로 할 수 있다.
기계적 재혈관화 후 경화증 및 증식증의 축적을 감소시키는 것이 매우 요망된다. 최근에, 실험적 시험은 항증식성 약물로 코팅된 스텐트의 이식이 증식증의 발생을 감소시킬 수 있다는 것을 입증하였다. 기계적 혈관내 재혈관화 단독은 1년에 33-55% 및 2년에 20-50%의 개방성 (인접한 비-이환 혈관과 비교하여 직경이 전형적으로 50% 초과인 혈관 개방의 2원 척도) 비율을 유도하며, 반면에 약물-코팅된 풍선 및 외막 약물 전달은 1년에 80% 초과 및 2년에 65-70%로 개방성을 개선시키는 능력을 나타냈다.
기계론적 라파마이신 표적 (mTOR) 억제제는 스텐트를 코팅하기 위한 유망한 약물로서 확인되었다. 포스파티딜이노시톨-3 키나제-관련 키나제 (PIKK) 패밀리의 구성원인 mTOR은 세포 성장, 증식, 세포 생존 및 혈관신생을 조절하는데 관여한다. 재혈관화 절차의 물리적 손상에 반응하여, 혈관에서의 평활근 및 내피 세포는 스트레스 반응 경로를 활성화시킬 수 있으며, 이는 세포 증식, 염증유발 매개자 및 세포외 매트릭스 성분의 분비를 유도할 수 있고, 궁극적으로 재협착을 유도할 수 있다. 스트레스 반응 경로 중 하나 이상을 차단하는데 성공적인 약물은 재협착의 정도를 감소시킬 수 있다. mTOR 억제제는 세포 증식 및 염증을 감소시킬 수 있고, 인슐린, 성장 인자 및 아미노산에 반응하여 mTOR 활성화를 차단함으로써 이식편-대-숙주 질환, 기관 이식 및 일부 암에서 성공적으로 사용되어 왔다.
mTOR 억제제는 일반적으로 그의 접미사로서 -리무스를 포함하는 명칭이 주어졌다. mTOR 억제제는 원래의 mTOR 억제제인, 라파마이신으로도 알려져 있는 시롤리무스, 및 시롤리무스의 유사체를 포함한다. 이들 유사체는 에베롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 비올리무스 및 템시롤리무스를 포함한다. -리무스 약물은 원래 면역억제제로서 승인되었고, 이후 시롤리무스를 포함한 여러 -리무스 유사체는 다양한 암을 치료하는 것으로 승인되었다. 템시롤리무스는 신세포 암종 (RCC)의 치료에 대해 승인되어 있으며, 혈관 재협착의 치료에 대해서는 승인되어 있지 않다.
CCI-779로도 알려져 있는 템시롤리무스는 주사가능한 형태로 승인된 유일한 시롤리무스 유사체이다. 템시롤리무스는 시롤리무스보다 더 높은 수용해도를 가지며, 이는 정맥내 투여를 가능하게 한다. 템시롤리무스는 시롤리무스에 대한 전구약물이며, 템시롤리무스는 활성 형태인 시롤리무스로 대사된다. 템시롤리무스는 또한 유사체 및 전구약물로서도 활성일 수 있고, mTOR을 억제할 수 있고, 대사되지 않으면서 세포 유사분열을 교란할 수 있다. 이는 혈관 질환의 치료를 위한 국부 전달에 중요할 수 있는데, 이는 약물이 전신으로 투여될 때 대사되는 간에서보다 혈관 조직에서 더 적은 대사 반응이 존재하기 때문이다.
mTOR 억제제로 코팅된 혈관 치료 장치가 개발되었다. 시롤리무스, 에베롤리무스 및 조타롤리무스가 스텐트 상에 코팅되었다. 시롤리무스는 또한 나노입자 제제에서 약물-코팅된 풍선으로부터의 방출을 위해 개발되었다. 혈관의 내피 벽의 내부 표면으로의 약물-코팅된 풍선 방출을 위해 다른 -리무스 약물이 또한 개발되고 있다.
스텐트-기반 내강 약물 전달에 대한 대안으로서, 혈관 및 다른 내강 벽 내로의 약물의 직접 전달이 제안되었다. 표적화된 조직에서 제약 작용제의 치료 농도를 증진시키는 방법을 제공하는 것이 유익할 것이다. 예를 들어, 방법은 표적화된 조직 영역 내에 작용제의 치료 투여량 수준을 제공하기 위해 주사 부위 (들)로부터의 종방향 및 방사상 확산을 둘 다 포함한, 전달된 제약 작용제의 확장된 부피 분포를 제공한다면 특히 바람직할 수 있다. 방법이 약물을 표적화된 조직 내로 효율적으로 전달할 수 있고 약물의 내강 혈류 내로의 손실을 제한하거나 피할 수 있다면 추가로 유익할 것이다. 조직 내 제약 작용제의 이러한 치료 농도의 지속성이 또한 혈관 벽 주위의 외막 조직을 포함하여, 특히 혈관 벽으로부터 떨어진 표적화된 조직에서 증가된다면 또한 유익할 것이다. 추가적으로, 혈관 주위의 외막 및 다른 조직의 먼, 확장된 및 분포된 영역에 걸쳐 제약 작용제 전달의 균일성 및 정도를 증가시키는 것이 유익할 것이다. 일부 경우에, 혈관 내 비-이환 부위에서 혈관 벽을 통한 제약 작용제의 전달을 허용하는 방법을 제공하는 것이 유익할 것이며, 여기서 작용제는 외막 또는 다른 조직을 통해 질환 부위(들)로 이동할 수 있을 것이다. 또한 추가로, 이러한 제약 작용제의 혈관내 전달이 혈관계와 직접 관련된 질환 및 상태 이외에 조직 및 기관의 질환 및 상태를 치료하는데 유용할 것이라면 바람직할 것이다.
본원에 개시된 방법에 의해 치료된 대상체는 혈관 질환을 나타낼 수 있다. 한 예에서, 혈관 질환은 심장, 하지, 경동맥 또는 신장 혈관에서의 아테롬성동맥경화증일 수 있다. 또 다른 예에서, 혈관 질환은 말초 동맥 질환 (PAD)일 수 있다. 또 다른 예에서, 혈관 질환은 협심증, 심근경색, 울혈성 심부전, 심장 부정맥, 말초 동맥 질환, 파행 또는 중증 사지 허혈일 수 있다. 또 다른 예에서, 혈관 질환은 아테롬성동맥경화증, 우회로 이식편 부전, 이식 혈관병증, 스텐트내 재협착 또는 재협착일 수 있다. 한 예에서, 혈관 질환은 말초 혈류를 폐쇄시켜 조직 및 기관 괴사를 일으킬 수 있는 혈관 내 혈병, 혈전 또는 다른 차단물일 수 있다. 한 예에서, 혈관 질환은 신동맥 또는 경동맥에서의 PAD일 수 있다. 일부 예에서, 재협착을 갖는 대상체는 이전에 혈관의 개방성을 개선시키기 위한 절차 또는 재혈관화 절차를 가졌을 수 있다.
혈관 질환의 질환 부위는 혈관 및 혈관 주위의 조직을 포함할 수 있다. 대상체의 혈관계는 순환계를 지칭하고, 동맥계, 정맥계, 또는 동맥계 및 정맥계 둘 다, 및 그러한 시스템 내의 혈관을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 혈관은 동맥계의 동맥, 세동맥 또는 다른 혈관일 수 있다. 일부 예에서, 혈관은 정맥계의 정맥, 세정맥 또는 다른 혈관일 수 있다. 한 예에서, 동맥은 관상 동맥 또는 말초 동맥일 수 있다. 한 예에서, 동맥은 무릎 아래 동맥일 수 있다. 또 다른 예에서, 동맥은 무릎 위의 하지 동맥일 수 있다. 또 다른 예에서, 혈관은 무릎 아래 슬와 혈관 또는 경골 혈관일 수 있다. 일부 예에서, 혈관은 대퇴 혈관일 수 있다. 일부 예에서, 동맥은 신동맥, 경동맥, 뇌동맥, 폐동맥 또는 하지 동맥일 수 있다. 일부 예에서, 동맥은 대퇴 동맥일 수 있다.
재협착은 신체 내 다양한 조직 및 혈관에 있을 수 있다. 일부 경우에, 재협착은 말초 동맥에 있을 수 있다. 일부 경우에, 재협착은 하지에 있을 수 있다. 다른 경우에, 재협착은 무릎 아래 또는 무릎 위의 하지에 있을 수 있다. 일부 경우에, 재협착은 무릎 아래 슬와 혈관 또는 경골 혈관에 있을 수 있다. 일부 경우에, 재협착은 대퇴 혈관에 있을 수 있다. 다른 경우에, 재협착은 대퇴 동맥에 있을 수 있다.
일부 경우에, 혈관 주위의 조직은 단면에서 볼 때 혈관의 내강으로부터 방사상으로 떨어진 혈관의 내피 세포 벽 밖의 임의의 조직을 지칭할 수 있고, 플라크 및 석회화를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 혈관 주위의 조직은 외막 조직, 혈관주위 조직, 또는 혈관의 내피 벽 주위의 임의의 조직을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 외막 조직은 또한 외막 또는 혈관 외막 또는 혈관 바깥막으로 알려져 있다. 일부 경우에, 외막 조직은 외부 탄성 막의 밖의 조직일 수 있다. 일부 경우에, 혈관 주위의 조직은 혈관의 내막 밖의 조직일 수 있다. 일부 경우에, 혈관 주위의 조직은 혈관의 중막 밖의 조직일 수 있다. 일부 경우에, 혈관 주위의 조직은 내부 탄성 막 밖의 조직일 수 있다. 일부 경우에, 조직은 결합 조직일 수 있다. 일부 경우에, 조직은 이환된 조직, 예컨대 플라크, 섬유증, 석회화, 또는 이환된 조직 및 건강한 조직의 조합일 수 있다.
일부 경우에, 개방성은 혈관 개방을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 질환 부위에서의 개방성은 질환 부위에서의 혈관의 개방성 또는 혈관 개방을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 질환 부위에서의 혈관 단면적은 질환 부위에서의 혈관의 개방성을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 혈관 단면적은 혈관조영에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에, 혈관조영은 정량적 혈관 혈관조영 (QVA)일 수 있다. 다른 경우에, 혈관 단면적은 혈관내 초음파 (IVUS)에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에, 개방성은 개방되고 폐쇄되지 않은 혈관의 내강의 직경의 퍼센트로 기재될 수 있다. 일부 경우에, 개방성은 개방되고 폐쇄되지 않은 혈관의 내강의 단면적 또는 혈관 단면적의 퍼센트로 기재될 수 있다. 다른 경우에, 개방성은 개방되고 폐쇄되지 않은 내강 부피의 퍼센트일 수 있다. 일부 경우에, 개방성은 혈관의 내피 벽의 경계의 결정을 필요로 할 수 있다. 일부 경우에, 완전히 개방되고 폐쇄되지 않은 혈관은 100% 개방성을 가질 수 있으며; 즉, 혈관은 신체의 동일한 부분에서의 정상적인 건강한 혈관에 전형적인 건강한 단면적을 갖는다. 일부 경우에, 완전히 차단되고 폐쇄된 혈관은 0% 개방성을 가질 수 있다. 일부 경우에, 개방성은 인접한 비-이환 혈관과 비교하여 직경이 50% 초과인 개방의 2원 척도이다. 일부 경우에, 개방성은 인접한 비-이환 혈관과 비교하여 단면적이 50% 초과인 개방의 2원 척도이다. 일부 경우에, 개방성은 인접한 비-이환 혈관과 비교하여 내강 부피가 50% 초과인 개방의 2원 척도이다.
일부 경우에, 치료상 유효한은 질환 부위에서 혈관 단면적을 증가시키는 것을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 치료상 유효한은 제약 조성물의 투여 후 질환 부위에서 혈관 단면적을 증가시키는 것을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 치료상 유효한은 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 투여 후에 질환 부위에서의 혈관 단면적을 최소로 감소시키는 것을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 치료상 유효한은 질환 부위에서의 혈관 단면적을 증가시키는 것을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 치료상 유효한은 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 투여 후에 질환 부위에서의 혈관 단면적을 최소로 증가시키는 것을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 치료상 유효한은 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 30%, 20%, 10%, 또는 0% 이하로 질환 부위에서의 혈관 단면적을 감소시키는 것을 지칭할 수 있으며; 다시 말해서, 개방성은 투여 시에 질환 부위에서의 개방성과 비교할 때 30%, 20%, 10%, 또는 0% 이하로 감소할 수 있다. 일부 경우에, 질환 부위에서의 혈관 단면적은 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 이하로 감소할 수 있다. 일부 경우에, 질환 부위에서의 혈관 단면적은 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 적어도 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10%로 증가할 수 있다.
혈관 질환을 치료하기 위한 제약 조성물은 템시롤리무스 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 템시롤리무스는 토리셀(Torisel)®일 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 0.9% 염화나트륨 주사 USP, 탈수 알콜, dl-알파 토코페롤, 무수 시트르산, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 또는 그의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 주사가능한 조성물에 통상적으로 사용되는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 제약 조성물의 전달의 시각화를 돕기 위한 조영제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 주사가능할 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 액체, 현탁액, 용액 또는 겔일 수 있다.
일부 경우에, 제약 조성물은 질환 부위 또는 그 근처에서 다양한 위치에 주사될 수 있다. 일부 경우에, 질환 부위는 혈관 질환에 의해 이환된 혈관을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 질환 부위는 내강의 부분적 또는 완전한 차단을 갖는 혈관을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 질환 부위는 혈관 벽으로부터 결정시 폐쇄되지 않은 혈관의 혈관 단면적의 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만의 혈관 단면적을 갖는 혈관을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 질환 부위에 대해 원위 또는 근위에 주사될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 질환 부위로부터 적어도 약 2 cm 떨어져 주사될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 질환 부위에 또는 그에 인접하여 주사될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 혈관 내로 주사될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 혈관 주위의 외막 조직 내로 주사될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 혈관 주위의 혈관주위 조직 내로 주사될 수 있다.
템시롤리무스는 혈관 질환을 치료하기 위해 치료상 유효한 소정 범위의 용량을 가질 수 있다. 일부 경우에, 템시롤리무스의 치료 유효량은 약 1 μg 내지 50 mg, 약 10 μg 내지 20 mg, 약 25 μg 내지 10 mg, 약 1 μg 내지 2 mg, 약 10 μg 내지 500 μg, 약 100 μg 내지 1 mg, 또는 약 100 μg 내지 500 μg일 수 있다. 일부 경우에, 템시롤리무스의 치료 유효량은 약 10 μg, 약 25 μg, 약 50 μg, 약 100 μg, 약 500 μg, 약 1.0 mg, 약 5.0 mg, 약 10.0 mg, 또는 약 15.0 mg일 수 있다. 일부 경우에, 템시롤리무스의 치료 유효 부피는 약 0.01 ml 내지 약 50 ml, 약 0.5 ml 내지 약 20 ml, 약 0.5 ml 내지 약 25 ml, 약 0.5 ml 내지 약 5 ml, 또는 약 1 ml 내지 약 5 ml일 수 있다. 일부 경우에, 템시롤리무스의 치료 유효 농도는 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.4 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 또는 약 0.01 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL일 수 있다. 일부 경우에, 템시롤리무스의 치료 유효 농도는 약 0.1 mg/mL, 약 0.2 mg/mL, 약 0.3 mg/mL, 약 0.4 mg/mL, 약 0.5 mg/mL, 약 1.0 mg/ml, 약 1.5 mg/ml, 약 2.0 mg/ml, 약 2.5 mg/ml, 또는 3.0 mg/ml일 수 있다. 일부 경우에, 템시롤리무스의 치료 유효량은 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.005 mg 내지 5 mg, 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.025 mg 내지 1 mg, 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.05 mg 내지 2 mg, 또는 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.1 mg 내지 1 mg일 수 있다. 병변의 종방향 길이로도 알려져 있는, 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이는 약 1 cm, 5 cm, 10 cm, 20 cm, 30 cm, 40 cm, 또는 50 cm일 수 있다.
약물 주사 또는 주입 카테터 및 장치는 재협착을 치료하기 위해 제약 조성물을 혈관 내로 주사하기 위해 본원에 기재된 방법과 함께 사용하기에 적합할 수 있다. 장치의 예는 캘리포니아주 에머리빌 소재의 머케이터 메드시스템즈로부터 입수가능한 머케이터 불프로그(Bullfrog)® 미세-주입 장치를 포함한다. 다른 예에는 미국 특허 출원 번호 14/605,865 (대리인 문서 번호 34634-703.505) 및 15/691,138 (대리인 문서 번호 34634-721.302) (이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 장치를 포함한다. 적합한 장치 및 그의 용도의 예는 하기와 같이 기재된다.
혈관 질환을 치료하기 위한 제약 조성물은 약물 주사 또는 주입 카테터를 사용하여 혈관 주위의 조직으로 전달될 수 있다. 도 1A-2B에 나타낸 바와 같은 약물 주사 또는 주입 카테터의 한 예에서, 미세제작된 내강내 카테터(10)는 작동기 본체(12a) 및 중앙 종방향 축(12b)을 갖는 작동기(12)를 포함한다. 작동기 본체는 거의 실질적으로 그의 길이를 따라 연장되어 있는 개구부 또는 슬릿(12d)을 갖는 C-형상 윤곽을 형성한다. 하기에 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 작동기가 비작동 조건 하에 있는 경우 (접혀진 상태) 미세바늘(14)은 작동기 본체 내에 위치한다 (도 1B). 작동기가 가동되어 작동 조건 하에 있는 경우 (펼쳐진 상태) 미세바늘은 작동기 본체 밖으로 이동한다 (도 2B). 작동기는 그의 근위 단부(12e) 및 원위 단부(12f)에서 각각 치료 카테터(20)의 리드 단부(16) 및 팁 단부(18)에 의해 캡핑될 수 있다. 카테터 팁 단부는 방사선 불투과 코팅 또는 마커를 사용하여 신체 내강 내부의 작동기를 위치파악하는 수단으로서의 역할을 한다. 카테터 팁은 또한 작동기의 원위 단부(12f)에서 밀봉부를 형성한다. 카테터의 리드 단부는 작동기의 근위 단부(12e)에서 필요한 상호연결부 (유체적, 기계적, 전기적 또는 광학적)를 제공한다.
보유 링(22a) 및 (22b)은 각각 작동기의 원위 및 근위 단부에 위치한다. 카테터 팁은 보유 링(22a)에 연결되고, 카테터 리드는 보유 링(22b)에 연결된다. 보유 링은 얇은, 대략 10 내지 100 마이크로미터 (μm)인, 실질적으로 가요성이지만 비교적 비-팽창성인 물질, 예컨대 파릴렌 (유형 C, D 또는 N), 또는 금속, 예를 들어 알루미늄, 스테인레스강, 금, 티타늄 또는 텅스텐으로 제조된다. 보유 링은 작동기의 각 단부에서 가요성이지만 비교적 비-팽창성인 실질적으로 "C"-형상의 구조를 형성한다. 카테터는, 예를 들어 버트-용접, 초음파 용접, 필수 중합체 캡슐화 또는 접착제, 예컨대 에폭시에 의해 보유 링에 연결될 수 있다.
작동기 본체는 보유 링(22a) 및 (22b) 사이에 위치한 중앙의 확장가능한 섹션(24)을 추가로 포함한다. 확장가능한 섹션(24)은 활성화 유체가 내부 개방 구역(26)에 공급되는 경우에 신속한 확장을 위해 그러한 구역을 포함한다. 중앙 섹션(24)은 얇은, 반-가요성이지만 비교적 비-팽창성이거나 또는 가요성이지만 비교적 비-팽창성인 확장가능한 물질, 예컨대 중합체, 예를 들어 파릴렌 (유형 C, D 또는 N), 실리콘, 폴리우레탄 또는 폴리이미드로 제조된다. 중앙 섹션(24)은 작동시 풍선-장치와 다소 유사하게 확장가능하다.
중앙 섹션은 개방 구역(26)으로의 활성화 유체의 적용시 약 200 psi까지의 압력을 견딜 수 있다. 중앙 섹션을 구성하는 물질은, 활성화 유체가 개방 구역(26)으로부터 제거되는 경우에 중앙 섹션이 실질적으로 그의 원래의 형상 및 배향 (비작동 조건)으로 복귀한다는 점에서, 가요성이지만 비교적 비-팽창성이거나 또는 반-가요성이지만 비교적 비-팽창성이다. 따라서 이런 의미에서, 중앙 섹션은 본래 안정한 구조를 갖지 않는 풍선과는 매우 많이 상이하다.
작동기의 개방 구역(26)은 카테터의 리드 단부로부터 작동기의 근위 단부까지 연장되어 있는 전달 도관, 튜브 또는 유체 경로(28)에 연결된다. 활성화 유체는 전달 튜브를 통해 개방 구역으로 공급된다. 전달 튜브는 테플론(Teflon)ⓒ 또는 다른 불활성 가소성물질로 구성될 수 있다. 활성화 유체는 염수 용액 또는 방사선-불투과 염료일 수 있다.
미세바늘(14)은 중앙 섹션(24)의 대략 중간에 위치할 수 있다. 그러나, 하기에 논의되는 바와 같이, 이는 특히 다수의 미세바늘이 사용되는 경우에는 반드시 그러한 것은 아니다. 미세바늘은 중앙 섹션의 외부 표면(24a)에 부착된다. 미세바늘은 접착제, 예컨대 시아노아크릴레이트에 의해 표면(24a)에 부착된다. 대안적으로, 미세바늘은 금속 또는 중합체 메쉬-유사 구조(30)에 의해 표면(24a)에 연결될 수 있으며 (도 4 참조), 이는 그 자체가 접착제에 의해 표면(24a)에 부착된다. 메쉬-유사 구조는, 예를 들어 강철 또는 나일론으로 제조될 수 있다.
미세바늘은 예리한 팁(14a) 및 샤프트(14b)를 포함한다. 미세바늘 팁은 삽입 에지 또는 지점을 제공할 수 있다. 샤프트(14b)는 중공일 수 있고, 팁은 출구 포트(14c)를 가질 수 있어, 환자 내로의 약제 또는 약물의 주사를 가능하게 한다. 그러나, 미세바늘은 다른 과제를 달성하기 위해 신경 프로브와 유사하게 구성될 수 있기 때문에 중공일 필요는 없다.
제시된 바와 같이, 미세바늘은 표면(24a)으로부터 대략 수직으로 연장되어 있다. 따라서 기재된 바와 같이, 미세바늘은 그것이 삽입되는 내강의 축에 대해 실질적으로 수직으로 이동하여 신체 내강 벽의 직접 천공 또는 파괴를 가능하게 할 것이다.
미세바늘은 카테터 리드 단부에서 적절한 유체 상호연결부와 유체 소통하는 미세바늘이 놓이는 약제 또는 약물 공급 도관, 튜브 또는 유체 경로(14d)를 추가로 포함한다. 이러한 공급 튜브는 샤프트(14b)와 일체형으로 형성될 수 있거나, 또는 예를 들어 접착제, 예컨대 에폭시에 의해 나중에 샤프트에 연결되는 별도의 조각으로서 형성될 수 있다.
바늘(14)은 30-게이지 또는 그 보다 작은 강철 바늘일 수 있다. 대안적으로, 미세바늘은 중합체, 다른 금속, 금속 합금 또는 반도체 물질로부터 미세제작될 수 있다. 바늘은, 예를 들어 파릴렌, 규소 또는 유리로 제조될 수 있다. 미세바늘 및 제작 방법은, 본 출원의 양수인에게 양도된, 2001년 6월 8일에 출원된 발명의 명칭 "미세제작된 외과용 장치"의 미국 출원 일련 번호 09/877,653 (이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
사용되는 카테터(20)는 신체 내 개구부를 통해 (예를 들어 기관지 또는 부비동 치료의 경우) 또는 경피 천공 부위를 통해 (예를 들어 동맥 또는 정맥 치료의 경우) 삽입되고, 특정 표적화된 영역(34)에 도달할 때까지 환자의 신체 통로(32) 내에서 이동된다 (도 3 참조). 표적화된 영역(34)은 조직 손상 부위일 수 있거나, 또는 보다 통상적으로는 상기 부위에 인접하여 (전형적으로 100 mm 이하 내) 치료제 또는 진단제의 이동을 가능하게 할 것이다. 카테터-기반 개입 절차에서 널리 공지된 바와 같이, 카테터(20)는 이전에 환자 내로 삽입된 가이드 와이어(36)를 뒤따를 수 있다. 임의로, 카테터(20)는 또한 가이드 와이어를 포괄하는 이전에-삽입된 가이드 카테터 (제시되지 않음)의 경로를 뒤따를 수 있다.
카테터(20)의 기동 동안, 널리 공지된 형광투시 또는 자기 공명 영상 (MRI) 방법을 사용하여 카테터를 영상화하고, 표적 영역에서의 작동기(12) 및 미세바늘(14)의 위치설정을 보조할 수 있다. 카테터가 환자의 신체 내부로 안내될 때, 미세바늘은 신체 내강 벽에 외상이 야기되지 않도록 펼쳐진 채 유지되거나 또는 작동기 본체 내부에 보유된다.
표적 영역(34)에 위치된 후, 카테터의 이동은 종결되고, 활성화 유체가 작동기의 개방 구역(26)으로 공급되어, 확장가능한 섹션(24)이 신속하게 펼쳐지고, 미세바늘(14)이 작동기 본체(12a)의 종방향 중앙 축(12b)에 대해 실질적으로 수직 방향으로 이동하여 신체 내강 벽(32a)을 천공한다. 미세바늘이 접혀진 상태에서 펼쳐진 상태로 이동하는데 단지 대략 100밀리초 내지 5초만이 소요될 수 있다.
보유 링(22a) 및 (22b)에서 작동기의 단부는 카테터(20)에 고정된 채 남아있다. 따라서, 이들은 작동 동안 변형되지 않는다. 작동기는 접혀진 구조로서 시작되기 때문에, 그의 소위 수태 형상이 불안정한 버클링 모드로서 존재할 수 있다. 이러한 불안정성은 작동시 작동기 본체의 중앙 축에 대해 대략 수직인 미세바늘의 대규모 운동을 일으켜, 큰 운동량 전달 없이 신체 내강 벽의 신속한 천공을 유발할 수 있다. 그 결과, 마이크로스케일 개구부가 주위 조직에 대한 매우 극미한 손상과 함께 생성된다. 또한, 운동량 전달이 비교적 작기 때문에, 작동 및 천공 동안 카테터 및 작동기를 적소에 유지하는데 단지 무시할만한 정도의 바이어스 힘만이 필요하다.
미세바늘 개구는, 사실상, 그것이 신체 내강 조직(32b) 뿐만 아니라 신체 내강 주위의 외막, 중막 또는 내막으로 진입할 수 있는 정도의 힘으로 이동한다. 추가적으로, 작동기는 작동 전에 "파킹" 또는 정지되어 있기 때문에, 신체 내강 벽의 침투에 걸쳐 보다 정확한 배치 및 제어가 달성된다.
미세바늘의 작동 및 미세바늘을 통한 표적 영역으로의 작용제의 전달 후, 활성화 유체가 작동기의 개방 구역(26)으로부터 배출되어, 확장가능한 섹션(24)이 그의 원래의 접혀진 상태로 복귀되도록 한다. 이는 또한 미세바늘이 신체 내강 벽으로부터 회수되도록 한다. 회수된 미세바늘은 다시 한번 작동기에 의해 피복된다.
유동의 계량, 생물학적 조직 샘플의 포획 및 pH의 측정을 위해 바늘, 작동기 및 카테터 내로 다양한 미세제작된 장치가 통합될 수 있다. 장치(10)는, 예를 들어 미세바늘을 통과하는 유동 뿐만 아니라 배치되는 약제의 pH를 측정하기 위한 전기 센서를 포함할 수 있다. 장치(10)는 또한 혈관 벽의 위치파악을 위한 혈관내 초음파 센서 (IVUS), 및 표적 영역을 보기 위한 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같은 섬유 광학장치를 포함할 수 있다. 이러한 완전한 시스템의 경우, 높은 완전성의 전기적, 기계적 및 유체 연결부가 제공되어 전력, 에너지 및 약제 또는 생물학적 작용제를 신뢰성 있게 전달한다.
예로서, 미세바늘은 약 200 내지 3,000 마이크로미터 (μm)의 전체 길이를 가질 수 있다. 샤프트(14b) 및 공급 튜브(14d)의 내부 단면 치수는 대략 20 내지 250 um일 수 있고, 튜브 및 샤프트의 외부 단면 치수는 약 100 내지 500 μm일 수 있다. 작동기 본체의 전체 길이는 약 5 내지 50 밀리미터 (mm)일 수 있고, 작동기 본체의 외부 및 내부 단면 치수는 각각 약 0.4 내지 4 mm 및 0.5 내지 5 mm일 수 있다. 작동기의 중앙 섹션이 펼쳐지는 간격 또는 슬릿은 약 4-40 mm의 길이 및 약 50-500 μm의 단면 치수를 가질 수 있다. 활성화 유체를 위한 전달 튜브의 직경은 약 100 μm일 수 있다. 카테터 크기는 1.5 내지 15 프렌치 (Fr)일 수 있다.
본 개시내용의 변형은 활성화 유체를 위한 단일 공급 튜브를 갖는 다중-버클링 작동기를 포함한다. 다중-버클링 작동기는 상이한 위치 또는 시간에서의 주사를 제공하기 위해 내강 벽 내로 또는 그를 관통하여 삽입될 수 있는 다수의 바늘을 포함한다.
예를 들어, 도 4에 나타낸 바와 같이, 작동기(120)는 중앙의 확장가능한 섹션(240)의 길이 또는 종방향 치수를 따라 상이한 지점에 위치한 미세바늘(140) 및 (142)을 포함한다. 활성화 유체의 가동 압력은 미세바늘이 동시에 이동하도록 선택된다. 대안적으로, 활성화 유체의 압력은 미세바늘(140)이 미세바늘(142)보다 먼저 이동하도록 선택될 수 있다.
구체적으로, 미세바늘(140)은, 동일한 활성화 유체 압력에 대해 미세바늘(142)이 위치한 확장가능한 섹션 부분 (보다 높은 활성화 압력)보다 먼저 바깥쪽으로 버클링되는 확장가능한 섹션(240) 부분 (보다 낮은 활성화 압력)에 위치한다. 따라서, 예를 들어, 확장가능한 섹션(240)의 개방 구역 내 활성화 유체의 가동 압력이 2 파운드/제곱 인치 (psi)인 경우, 미세바늘(140)은 미세바늘(142)보다 먼저 이동할 것이다. 예를 들어 단지 가동 압력이 4 psi로 증가하는 경우에만 미세바늘(142)이 이동할 것이다. 따라서, 이러한 가동 모드는 시간 t1 및 압력 p1에서 이동하는 미세바늘(140) 및 시간 t2 및 p2에서 이동하는 미세바늘(142)에 의한 단계형 버클링을 제공하며, 여기서 t1 및 p1은 각각 t2 및 p2 미만이다.
이러한 종류의 단계적 버클링에는 또한 중앙 섹션(240)의 상이한 부분의 상이한 공압 또는 유압 연결부가 제공될 수 있으며, 여기서 각각의 부분은 개별 미세바늘을 포함한다.
또한, 도 5에 나타낸 바와 같이, 작동기(220)는 그의 바늘(222 및 224A)이 상이한 방향으로 이동하도록 구성될 수 있다. 나타낸 바와 같이, 작동시, 바늘은 서로에 대해 대략 90°의 각도로 이동하여, 내강 벽의 상이한 부분을 천공한다. 바늘(224B) (점선으로 나타냄)은 대안적으로 바늘(224A)에 대해 약 180°의 각도로 이동하도록 배열될 수 있다.
이제 도 6을 참조하면, 본 개시내용의 원리에 따라 구성된 바늘 주사 카테터(310)는 원위 단부(314) 및 근위(316)를 갖는 카테터 본체(312)를 포함한다. 비록 가이드 와이어 배치를 필요로 하지 않는 실시양태 및 오버-더-와이어가 또한 본 개시내용의 범주 내에 있을 것이나, 통상적으로, 카테터의 원위 노즈(352)에 가이드 와이어 내강(313)이 제공될 것이다. 2-포트 허브(320)가 카테터 본체(312)의 근위 단부(316)에 부착되고, 이는 예를 들어 시린지(324)를 사용하는 유압 유체의 전달을 위한 제1 포트(322), 및 예를 들어 시린지(328)를 사용하는 제약 작용제의 전달을 위한 제2 포트(326)를 포함한다. 왕복가능하고 편향가능한 바늘(330)이 카테터 본체(312)의 원위 단부 근처에 탑재되고, 이는 도 6에 그의 측방향으로 전진된 형상으로 나타나 있다.
이제 도 7을 참조하면, 카테터 본체(312)의 근위 단부(314)는 바늘(330), 왕복가능한 피스톤(338) 및 유압 유체 전달 튜브(340)를 보유하는 주요 내강(336)을 갖는다. 피스톤(338)은 레일(342) 상에서 활주하도록 탑재되고, 바늘(330)에 확고하게 부착된다. 따라서, 가압 유압 유체를 내강(341) 튜브(340)를 통해 벨로우즈 구조(344)로 전달함으로써, 피스톤(338)은 바늘이 카테터 노즈(352)에 형성된 편향 경로(350)를 통과하도록 원위 팁 쪽으로 축을 따라 전진할 수 있다.
도 8에서 볼 수 있는 바와 같이, 카테터(310)는 통상적인 방식으로 가이드 와이어(GW)에 걸쳐 관상 혈관(BV)에 위치될 수 있다. 피스톤(338)의 원위 전진부는 혈관에 존재하는 경우 바늘(330)을 카테터에 인접한 내강 조직(T)으로 전진시킨다. 이어서, 도 8에 예시된 바와 같이, 작용제의 플룸(P)을 심장 조직에 도입하기 위해 시린지(328)를 사용하여 포트(326)를 통해 치료제 또는 진단제를 도입할 수 있다. 플룸(P)은 상기 기재된 바와 같이 조직 손상 영역 내에 또는 그에 인접하여 존재할 것이다.
바늘(330)은 카테터 본체(312)의 전체 길이에 연장될 수 있거나, 또는 보다 통상적으로는 튜브(340) 내 치료제 또는 진단제 전달 내강(337)으로 단지 부분적으로 연장될 것이다. 바늘의 근위 단부는 내강(337)을 갖는 활주 밀봉부를 형성하여 바늘을 통한 작용제의 가압 전달을 가능하게 할 수 있다.
바늘(330)은 탄성 물질, 전형적으로 탄성 또는 초탄성 금속, 전형적으로 니티놀 또는 다른 초탄성 금속으로 구성될 것이다. 대안적으로, 바늘(330)은 편향 경로를 통과할 때 형상화되는 비-탄성의 변형가능한 또는 가단성 금속으로부터 형성될 수 있다. 그러나, 비-탄성의 변형가능한 금속을 사용하는 것은 덜 바람직한데, 이는 이러한 금속은 일반적으로 이들이 편향 경로를 통과한 후 그의 직선화된 형상을 유지하지 않을 것이기 때문이다.
벨로우즈 구조(344)는 맨드렐 상에 파릴렌 또는 또 다른 등각 중합체 층을 침착시킨 다음 중합체 쉘 구조 내에서부터 맨드렐을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 벨로우즈(344)는 풍선 구조를 형성하는 엘라스토머 물질로부터 제조될 수 있다. 다른 추가의 대안으로, 벨로우즈를 그 안의 가압 유압 유체의 부재 하에 폐쇄된 위치로 유도하기 위해, 벨로우즈 내에, 그 상에 또는 그 위에 스프링 구조를 이용할 수 있다.
치료 물질이 바늘(330)을 통해 전달된 후, 도 8에 나타낸 바와 같이, 바늘이 복원되고, 카테터가 추가의 작용제 전달을 위해 재위치되거나 또는 회수된다. 일부 실시양태에서, 바늘은 벨로우즈(344)로부터 유압 유체를 흡인함으로써 간단히 복원될 것이다. 다른 실시양태에서, 바늘 복원은, 예를 들어 피스톤(338)의 원위면과 원위 팁(352) (나타내지 않음)의 근위 벽 사이에 감금된 복귀 스프링에 의해 및/또는 피스톤에 부착되고 내강(341)을 통해 뻗어있는 풀 와이어에 의해 보조될 수 있다.
도 9A-9E는 본 개시내용의 원리에 따른 이중 모듈러스 풍선 구조 또는 앵커링된 막 구조의 제작에 대한 예시적인 과정을 예시한다. 제작 과정의 제1 단계는 도 9A에 나타나 있으며, 여기서 저 모듈러스 "패치" 또는 막 물질(400)은 제거가능한 (예를 들어 용해가능한) 기재(401) 및 (402) 사이에 적층된다. 기재(401)는 패치(400)의 하나의 전체 면을 덮고, 기재(402)는 반대 면의 단지 일부분을 덮어, 주변부의 둘레를 따라 노출된 에지 또는 경계 영역이 남는다.
도 9B에서는, "가요성이지만 비교적 비-팽창성인" 물질(403)의 층이 도 9A로부터의 샌드위치 구조의 한쪽 측면 상에 침착되어, 저 모듈러스 패치가 부착된 프레임이 제공된다. 상기 물질은, 비록 많은 다른 중합체 또는 금속 중 하나일 수 있으나, 예를 들어 파릴렌 N, C 또는 D일 수 있다. 가요성이지만 비교적 비-팽창성인 물질이 파릴렌이고 패치 물질이 실리콘 또는 실록산 중합체인 경우, 층 사이에 화학기계적 결합이 형성되어, 두 물질 사이에 강한 무누출 연결부가 생성된다. 두 물질 사이에 형성된 연결부는 통상적으로 적어도 0.05 N/mm2, 전형적으로 적어도 0.1 N/mm2, 및 종종 적어도 0.2 N/mm2의 박리 강도 또는 계면 강도를 갖는다.
도 9C에서는, "가요성이지만 비교적 비-팽창성인" 프레임 또는 앵커 물질(403)이 제거될 수 있도록 트리밍 또는 에칭되어 기재 물질(402)이 노출되었다. 물질(401) 및 (402)은 많은 화학적 용매 중 하나에 의해 제거될 수 있는 용해가능한 중합체일 수 있다. 도 9D에서는, 물질(401) 및 (402)이 용해에 의해 제거되어, 에지-대-에지로 연결된 물질(400) 및 (403)이 남아, 일반적으로 가요성이지만 비교적 비-팽창성인 물질(403)의 프레임 내에 저 모듈러스 또는 엘라스토머 패치(400)가 형성되었다.
도 9E에 나타낸 바와 같이, 구조의 한쪽 측면(405)에 양압 +ΔP가 가해지는 경우, 비-팽창성 프레임(403)은 단지 약간 변형되는 반면, 엘라스토머 패치(400)는 훨씬 더 많이 변형된다. 저 모듈러스 물질은 고 모듈러스 물질의 경우보다 항상 더 낮고 전형적으로 0.1 내지 1,000 MPa의 범위, 보다 전형적으로 1 내지 250 MPa의 범위인 물질 모듈러스를 가질 수 있다. 고 모듈러스 물질은 1 내지 50,000 MPa의 범위, 보다 전형적으로 10 내지 10,000 MPa의 범위의 물질 모듈러스를 가질 수 있다. 물질 두께는 두 경우에서 의도된 생성물의 궁극적 크기에 따라 대략 1 마이크로미터 내지 수 밀리미터 범위일 수 있다. 대부분의 신체 내강의 치료의 경우, 두 물질 층(402) 및 (403)의 두께는 10 마이크로미터 내지 2 mm의 범위이다.
도 10A-10D를 참조하면, 도 9A-9D의 엘라스토머 패치가 도 1-5의 내강내 카테터로 내로 통합된다. 도 10A-D에서, 이러한 구조의 점진적 가압이 압력 증가 순으로 표시되어 있다. 도 10A에서, 풍선이 신체 내강(L) 내에 배치된다. 내강 벽(W)은 특정한 내강의 해부학에 따라 주위내강 조직(T) 또는 외막(A*)으로부터 내강을 분할한다. 압력은 중성이고, 비-팽창성 구조는 바늘(14)이 피복되어 있는 도 1에서의 경우와 유사한 U-형상의 인볼루트형 풍선(12)을 형성한다. 본 다이어그램에 바늘이 표시되어 있으나, 다른 작동 요소, 예컨대 절단 블레이드, 레이저 또는 섬유 광학 팁, 고주파 송신기 또는 다른 구조가 상기 바늘을 대체할 수 있다. 그러나, 모든 이러한 구조의 경우, 엘라스토머 패치(400)는 통상적으로 바늘(14)로부터 반대쪽 인볼루트형 풍선(12) 측면 상에 배치될 것이다.
풍선(12)의 작동은 양압에 의해 발생한다. 도 10B에서, 압력 (+ΔP1)이 가해져, 가요성이지만 비교적 비-팽창성인 구조를 변형시키기 시작하여, 풍선 인볼루션이 둥근 압력 혈관의 보다 낮은 에너지 상태를 향해 반전되기 시작하도록 한다. 도 10C에서 보다 높은 압력 +ΔP2에서, 가요성이지만 비교적 비-팽창성인 풍선 물질은 그의 둥근 형상에 도달하였고, 엘라스토머 패치는 신전되기 시작하였다. 마지막으로, 도 10D에서 보다 높은 압력 +ΔP3에서, 엘라스토머 패치는 전체 내강 직경을 수용하기 위해 신전되어, 바늘 팁에 대한 반대 힘을 제공하고, 바늘을 내강 벽을 통해 외막 내로 활주시킨다. 본 도면에서 고려되는 신체 내강의 전형적인 치수는 0.1 mm 내지 50 mm, 보다 종종 0.5 mm 내지 20 mm, 가장 종종 1 mm 내지 10 mm이다. 내강과 외막 사이의 조직의 두께는 전형적으로 0.001 mm 내지 5 mm, 보다 종종 0.01 mm 내지 2 mm, 가장 종종 0.05 mm 내지 1 mm이다. 풍선의 작동을 유발하는데 유용한 압력 +ΔP는 전형적으로 0.1 기압 내지 20 기압의 범위, 보다 전형적으로 0.5 내지 20 기압의 범위, 종종 1 내지 10 기압의 범위이다.
도 11A-11C에 예시된 바와 같이, 본원에 형성된 이중 모듈러스 구조는 작동 요소, 예컨대 내강 벽과 또는 그를 관통하여 접촉하는 바늘을 배치하는 내강내 의료 장치의 저압 (즉, 신체 조직을 손상시킬 수 있는 압력 미만) 작동을 제공한다. 일정 압력의 팽창에 의해, 엘라스토머 물질은 내강 직경에 순응하여 완전한 병치를 제공할 것이다. 도 11A, 11B 및 11C에서 3개의 상이한 내강 직경에서 이중 모듈러스 풍선(12)을 압력 +ΔP3으로 팽창시킨다. 패치 (400)의 점진적으로 더 큰 팽창은 직경에 상관없이 혈관 벽을 통한 바늘의 최적 병치를 제공한다. 따라서, 가변 직경 시스템이 생성되고, 여기서 소정 범위의 직경 이내인, 신체 전반에 걸친 내강에 동일한 카테터가 사용될 수 있다. 이는 대부분의 의료 제품이 이들이 사용될 수 있는 내강의 매우 엄밀한 제약 (전형적으로 0.5 mm 이내)으로 제한되기 때문에 유용하다. 본 개시내용에 기재된 바와 같은 시스템은 이들이 유용한 내강 직경에 있어서 수 밀리미터의 가변성을 수용할 수 있다.
도 12A-12F는 대상체에서의 예시적인 치료 혈관 질환의 개략도를 나타낸다. 도 12A는 아테롬성동맥경화증에 의해 이환될 수 있는 하지 내 혈관(1210) 또는 혈관의 내강의 플라크(1220)를 나타낸다. 도 12B는 재혈관화 절차 후 이환된 혈관(1210)이 혈관의 내강의 직경을 증가시키는 것을 나타낸다. 이환된 혈관 주위의 조직의 표적 영역은 이전에 재혈관화 절차를 가졌을 수 있다. 도 12C는 대상체의 혈관계를 통한 표적 영역 내로의 치료 카테터(10)의 전달을 나타낸다. 도 12D는 치료 카테터의 바늘(14)과 함께 혈관 주위의 표적 조직(1260) 내로의 천공을 위한 치료 카테터의 확장가능한 요소(12)의 확장을 나타낸다. 확장가능한 요소(12)는 또한 작동기로 알려져 있을 수 있다. 도 12E는 템시롤리무스를 포함하는 제약 조성물(1270)의 혈관 주위의 표적 조직(1260) 내로의 전달을 나타낸다. 도 12F는 확장가능한 요소(12)의 붕괴 후 치료 카테터(10)의 회수 및 혈관 주위의 표적 조직(1260)으로부터 바늘(14)의 회수를 나타낸다.
도 13은 대상체에서 혈관 질환을 치료하는 방법(1300)의 흐름도를 나타낸다. 단계(1305)에서, 혈관 질환을 치료하는데 적합한 대상체를 확인할 수 있다. 혈관 질환은 상기 및 본원에 기재된 임의의 혈관 질환일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 혈관 질환은 혈관성형술후 재협착이다. 단계(1310)에서, 치료를 위해 표적이 되는 대상체 내 혈관 또는 혈관들을 확인할 수 있다. 혈관은 상기 및 본원에 기재된 임의의 혈관, 예컨대 대퇴 동맥일 수 있다. 단계(1315)에서, 템시롤리무스를 포함하는 제약 조성물을 사용하여 치료 카테터를 제조할 수 있다. 대안적인 제약 조성물을 또한 사용할 수 있고; 치료 카테터는 본원 및 상기에 기재된 임의의 약물 주사 및 주입 장치를 포함할 수 있다. 단계(1320)에서, 카테터를 대상체의 혈관계를 통해 표적 영역(들), 예컨대 플라크가 혈관성형술에 의해 압축된 혈관 내의 표적 영역(들)로 전진시킬 수 있다. 단계(1325)에서, 카테터를 혈관의 표적 영역(들)에 또는 그 근처에 위치시킬 수 있다. 단계(1330)에서, 카테터의 확장가능한 요소를 확장시켜 풍선 상의 바늘로 표적 영역을 천공할 수 있다. 확장가능한 요소는 치료 카테터의 확장가능한 절편, 확장가능한 섹션 또는 풍선일 수 있다. 바늘은 미세바늘일 수 있다. 단계(1335)에서, 치료 카테터의 바늘을 혈관 주위의 조직 내에 위치시켜 바늘의 개구가 표적 조직에 위치할 수 있도록 할 수 있다. 단계(1340)에서, 템시롤리무스를 포함하는 제약 조성물의 치료량을 혈관 주위의 표적 조직 내로 주사할 수 있다. 표적 조직은 혈관 주위의 외막 조직, 혈관주위 조직 또는 결합 조직일 수 있다. 단계(1345)에서, 바늘을 조직으로부터 회수할 수 있고, 확장가능한 요소를 붕괴시킬 수 있다. 단계(1350)에서, 치료 카테터를 붕괴된 확장가능한 요소 및 바늘과 함께 대상체의 혈관계로부터 제거할 수 있다.
상기 단계는 실시양태에 따라 도 12, 및 도 13에서의 혈관 질환을 치료하는 방법(1300)을 나타내지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 교시내용에 기초한 많은 변형을 인식할 것이다. 단계는 상이한 순서로 완료될 수 있다. 단계는 추가 또는 생략될 수 있다. 단계 중 일부는 하위-단계를 포함할 수 있다. 단계 중 다수는 치료에 유익한 한 종종 반복될 수 있다.
실시예
실시예 1: 대퇴 혈관 손상의 돼지 모델
대퇴 동맥 손상의 돼지 모델에서, 소정 용량의 템시롤리무스를 바늘을 갖는 카테터를 통해 손상된 동맥 주위의 조직 내로 직접 투여하였다. 돼지 혈관 해부학은 인간 해부학과 유사하여, 인간에서의 사용을 위해 의도된 의료 장비의 연구를 가능하게 한다. 돼지 혈관 병리상태는 인간에서의 사용을 위해 의도된 항-협착 또는 항-재협착 요법의 연구를 위한 협착 동맥의 개발을 가능하게 한다.
11마리의 요크셔 돼지에서, 각각의 다리 (뒷다리) 내 대퇴 동맥을 혈관성형술 과신전에 의해 손상시키고, 양측 손상 및 주사를 위해 템시롤리무스 또는 대조군 염수 주사를 수행하였다. 혈관성형술 풍선을 손상될 동맥의 참조 직경보다 40-60% 더 큰 것이도록 선택하고, 카테터에 의해 경동맥 접근에 의해 표적 손상 부위로 전달하였다. 혈관성형술 풍선을 표적 손상 부위에서 각각 30초 팽창 동안 10-20 기압의 압력으로 3회 팽창시켰다. 풍선을 제거한 후, 바늘을 갖는 머케이터 메드시스템즈 불프로그® 미세-주입 장치 카테터를 사용하여, 각각의 표적 손상 부위의 중앙에서 손상된 동맥 주위의 외막 및 혈관주위 조직 내로의 주사에 의해 템시롤리무스 또는 대조군 염수를 전달하였다. 주사를 형광투시 하에 투여하고, 형광투시에 의해 검증하였다. 동물을 절차 전, 동안 및 후에 모니터링하였으며, 모든 동물은 희생될 때까지 유해 사건 없이 생존하였다.
템시롤리무스 제조. 25 mg/ml의 토리셀® (템시롤리무스)을 공급된 희석제로 10 mg/ml로 희석하고, 0.9% 염화나트륨 용액 중에 476 μg/ml로 추가로 희석하였다. 이어서, 476 μg/ml 템시롤리무스를 238 μg/ml의 최종 템시롤리무스 농도를 위해 조영제 이소뷰-370과 1:1 비로 혼합하였다. 이러한 템시롤리무스 제제를 후속적으로 템시롤리무스-처리군 돼지에 투여하였다. 유사하게, 0.9% 염화나트륨 용액을 조영제 이소뷰-370과 1:1 비로 혼합하여 대조군 용액을 제조하였다. 이러한 대조군 용액을 대조군 돼지에 투여하였다.
템시롤리무스-처리군. 8마리의 돼지는 동물당 총 2회의 용량에 대해, 각각의 손상된 대퇴 동맥 주위의 조직에 단일 용량의 템시롤리무스 (238 μg/ml 템시롤리무스 1.5 ml)를 받았다. 각각의 경우에, 모든 템시롤리무스 처리된 동물은 대퇴 동맥 외막 내로의 혈관주위 주입을 겪었다. 2마리의 돼지를 절차후 1시간, 3일, 7일 및 28일의 각각의 시점에 희생시키고, 각각의 돼지를 조직병리학, 약동학 및 안전성 평가에 대해 분석하였다.
대조군. 3마리의 돼지가 대조군 동물로서의 역할을 하였다. 돼지 중 2마리는 동물당 총 6개 이하의 손상 부위에 대해, 다수의 혈관의 대퇴 혈관당 2개의 손상을 받았다. 3마리의 돼지 중에 총 12개의 대퇴 혈관이 존재하였다. 각각의 손상 부위는 조영제 (이소뷰-370)에 의해 1:1 비로 희석된 0.9% 염화나트륨 (염수) 1.5 ml를 받았다. 1마리의 돼지를 절차후 3일, 7일 및 28일의 각각의 시점에 희생시키고, 각각의 돼지를 조직병리학, 약동학 및 안전성 평가에 대해 분석하였다.
모든 템시롤리무스-처리군 및 대조군 동물은 대퇴 동맥의 외막 및 혈관주위 조직에 직접 투여된 각각의 주사를 성공적으로 받았다. 2개의 대조군 부위를 제외한 모든 주사 부위는 주사에 의해 표적 부위의 완전한 또는 부분적인 원주방향 및 종방향 커버리지를 가졌다.
조직병리학. 0, 3 및 7일에 과신전 혈관성형술 절차에 기인한 구조적 손상은 부재하거나 소수였다. 제28일까지, 관찰된 손상은 치유되었고, 치료된 혈관의 개방성 또는 치유에 대한 유해 결과를 일으키지 않았다. 템시롤리무스-처리된 혈관은 이르게는 제7일에 완전히 또는 거의 완전히 치유되었으며, 이는 일반적으로 정상 벽을 나타내고, 때때로 병리학적 유의성이 없는 것으로 간주되는 최소 내지 경도의 혈관주위 또는 외막 섬유증 및 낮은 중증도의 비-특이적 및 국부 점막 염증을 나타낸다. 완전한 또는 거의 완전한 재-내피화가 존재하였고, 경도 및 비-협착 신생내막 형성은 부재하거나 최소였다.
Ki-67 염색은 세포 증식이 혈관 벽 및 외막에서 제3일에 증가하였고 제7일에 피크인 후에 이후 약간 감소하였다는 것을 나타내었다. 템시롤리무스-처리된 혈관에서, 혈관 벽 전반에 걸쳐 세포 증식의 중간 정도 내지 현저한 감소가 각각의 대조군과 비교하여 모든 기간 (제3일, 제7일 및 제28일)에서 관찰되었다. 감소는 상당하였고, 혈관 길이를 따라 일관되었다.
약동학. 전혈 샘플을 각각의 주사 후 5분, 20분, 1시간 및 이어서 24시간에 및 희생시킬 때 취하였다. 전혈 샘플을 순환 템시롤리무스 및 시롤리무스 농도에 대해 분석하였다. 도 14A 및 14B는 각각 절차후 1시간 및 3, 7일 및 28일에 전혈 중에서 순환하는 템시롤리무스 및 시롤리무스의 수준을 나타낸다. 전혈 중 평균 템시롤리무스 수준은 제1 주사 후 1시간에 가장 높았고 (32.1±11.0 ng/mL), 24시간 이내에 한 자릿수만큼 감소하였다 (2.4±1.0 ng/mL). 템시롤리무스 농도는 24시간 내지 3일에 계속 감소하였고, 절차후 7 및 28일에 정량화 한계 미만이었다. 도 15는 주사 부위 (2.5 cm)를 따라 다양한 위치에서 절차후 1시간 및 3, 7, 및 28일에 템시롤리무스 및 시롤리무스의 수준을 나타낸다. 수거된 혈관 조직의 분석에서, 국부 혈관 조직에서의 시롤리무스 농도에서 유사한 경향이 관찰되었지만, 템시롤리무스의 존재가 훨씬 더 지속적이었으며 투여후 28일까지 조직에서 측정되었다. 시롤리무스는 3일 동안 안정하게 유지되었고, 제7일까지 유의하게 감소하였다.
안전성 평가. 생존 기간 동안 또는 사후 조직의 분석에 의한 임상 관찰 및 임상 병리상태에 의해 평가된 국부 또는 전신 독성의 증거는 존재하지 않았다. 머케이터 불프로그® 장치에 의해 대퇴 동맥의 외막 내로 직접 템시롤리무스를 전체 주사한 것은 이러한 모델에서 안전한 것으로 보였다.
본 연구는 템시롤리무스가 카테터-기반 바늘 주사에 의한 혈관의 풍선 혈관성형술 손상 후의 돼지 모델에서 외막 및 혈관주위 조직에 안전하게 전달될 수 있다는 것을 나타낸다. 대조군과 비교하여, 템시롤리무스-처리군은 Ki-67 발현에 의해 측정된 바와 같이 세포 증식을 감소시켰다. 이는 혈관을 개방하기 위한 혈관성형술 또는 아테롬절제술 절차 후 혈관 질환에서 재협착을 감소시키는데 중요할 수 있다. 혈관 질환 모델에서 전달 부위에 및 그 근처에 있는 혈관 평활근 세포에 대한 억제 능력을 갖는 템시롤리무스의 결과는 신규한 것으로 보인다. 이러한 결과는 전구약물로서 기재된 템시롤리무스가 전신으로 전달되어 활성 형태의 시롤리무스로 대사된 경우뿐만 아니라 전달 부위에 대해 국부로도 활성일 수 있다는 것을 시사한다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태가 본원에 제시 및 기재되어 있으나, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공되는 것임이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 개시내용에서 벗어나지 않는 다수의 변형, 변화 및 치환이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이제 떠오를 것이다. 본원에 기재된 본 개시내용의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 개시내용의 실시에 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 한정하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 이의 등가물은 그에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (90)

  1. 혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 템시롤리무스 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 질환 부위로의 직접 주사에 의해 투여되는 것인, 상기 대상체에서 혈관 질환을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 바늘을 갖는 카테터를 통해 주사되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 질환 부위에 대해 원위 또는 근위에 주사되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 질환 부위로부터 적어도 약 2 cm 떨어져 주사되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 질환 부위에 또는 그에 인접하게 주사되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 혈관 내로의 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 혈관 주위의 외막 조직 내로 주사되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 혈관 주위의 혈관주위 조직 내로 주사되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 혈관이 동맥인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 혈관이 정맥인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 동맥이 관상 동맥 또는 말초 동맥인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 동맥이 신동맥, 뇌동맥, 폐동맥 및 하지 동맥으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 동맥이 무릎 아래 동맥인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 동맥이 무릎 위의 하지 동맥인 방법.
  15. 제9항에 있어서, 혈관이 무릎 아래 슬와 혈관 또는 경골 혈관인 방법.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 혈관 벽 내로 주사되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 혈관 벽 주위의 조직 내로 주사되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 약 1 μg 내지 50 mg인 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 약 10 μg 내지 20 mg인 방법.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 약 25 μg 내지 10 mg인 방법.
  21. 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.005 mg 내지 5 mg인 방법.
  22. 제6항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.025 mg 내지 1 mg인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 주사 부피가 약 0.01 ml 내지 약 50 ml인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 주사 부피가 약 0.5 ml 내지 약 20 ml인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 주사 농도가 0.1 mg/mL 내지 0.4 mg/mL인 방법.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 주사 농도가 0.01 mg/mL 내지 2.0 mg/mL인 방법.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 주사 농도가 0.1 mg/mL 내지 0.5 mg/mL인 방법.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 투여 12개월 후에, 질환 부위에서의 혈관 단면적이 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 60% 이하로 감소하는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 투여 12개월 후에, 질환 부위에서의 혈관 단면적이 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 50% 이하로 감소하는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 투여 12개월 후에, 질환 부위에서의 혈관 단면적이 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 30% 이하로 감소하는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 주사 시각화를 위한 조영제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 질환이 협심증, 심근경색, 울혈성 심부전, 심장 부정맥, 말초 동맥 질환, 파행 또는 중증 사지 허혈인 방법.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 질환이 아테롬성동맥경화증, 우회로 이식편 부전, 이식 혈관병증, 혈관 재협착 또는 스텐트내 재협착인 방법.
  35. 혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한 템시롤리무스 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 주사가능한 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 외막 전달에 적합한 주사가능한 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 하지에의 외막 전달에 적합한 주사가능한 조성물.
  38. 제35항에 있어서, 무릎 아래의 외막 전달에 적합한 주사가능한 조성물.
  39. 제35항에 있어서, 무릎 위의 하지에의 외막 전달에 적합한 주사가능한 조성물.
  40. 제35항에 있어서, 무릎 아래 슬와 또는 경골 혈관으로의 외막 전달에 적합한 주사가능한 조성물.
  41. 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 질환 부위로의 직접 주사에 적합한 주사가능한 조성물.
  42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 약 1 μg 내지 50 mg인 주사가능한 조성물.
  43. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 약 10 μg 내지 20 mg인 주사가능한 조성물.
  44. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 약 25 μg 내지 10 mg인 주사가능한 조성물.
  45. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 주사 부피가 약 0.01 ml 내지 약 50 ml인 주사가능한 조성물.
  46. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 주사 부피가 약 0.5 ml 내지 약 20 ml인 주사가능한 조성물.
  47. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.005 mg 내지 5 mg인 주사가능한 조성물.
  48. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.025 mg 내지 1 mg인 주사가능한 조성물.
  49. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 농도가 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.4 mg/mL인 주사가능한 조성물.
  50. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 농도가 약 0.1 내지 0.5 mg/mL인 주사가능한 조성물.
  51. 제35항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 하지에서의 재협착을 치료하는데 사용하기 위한 주사가능한 조성물.
  52. 제35항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 무릎 아래에서의 재협착을 치료하는데 사용하기 위한 주사가능한 조성물.
  53. 제35항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 무릎 위의 하지에서의 재협착을 치료하는데 사용하기 위한 주사가능한 조성물.
  54. 제35항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 무릎 아래 슬와 혈관 또는 경골 혈관에서의 재협착을 치료하는데 사용하기 위한 주사가능한 조성물.
  55. 제35항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 대퇴 혈관에서의 재협착을 치료하는데 사용하기 위한 주사가능한 조성물.
  56. 제35항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제가 0.9% 염화나트륨 주사 USP, 탈수 알콜, dl-알파 토코페롤, 무수 시트르산, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 또는 그의 조합인 주사가능한 조성물.
  57. 말초 동맥 질환의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 템시롤리무스 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 인간 대상체의 혈관계를 통해 전진된 카테터의 측방향으로 연장된 주사 바늘을 통해 말초 동맥의 벽 주위의 조직 내 또는 말초 동맥의 벽 내 질환 부위로 또는 그 근처로의 직접 주사에 의해 투여되고, 여기서 제약 조성물의 양은 투여 시에 질환 부위에서의 개방성과 비교할 때 투여 후에 질환 부위에서의 개방성이 증가하거나 또는 최소로 감소하도록 하기에 치료상 유효한 양인, 상기 인간 대상체에서 말초 동맥 질환을 치료하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 약 1 μg 내지 50 mg인 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 약 10 μg 내지 20 mg인 방법.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 약 25 μg 내지 10 mg인 방법.
  61. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 말초 동맥 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.005 mg 내지 5 mg인 방법.
  62. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 말초 동맥 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.025 mg 내지 1 mg인 방법.
  63. 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 주사 부피가 약 0.01 ml 내지 약 50 ml인 방법.
  64. 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 주사 부피가 약 0.5 ml 내지 약 20 ml인 방법.
  65. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 주사 농도가 0.01 mg/mL 내지 2.0 mg/mL인 방법.
  66. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 주사 농도가 0.1 mg/mL 내지 0.5 mg/mL인 방법.
  67. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 주사 농도가 0.1 mg/mL 내지 0.4 mg/mL인 방법.
  68. 제57항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 투여 12개월 후에, 질환 부위에서의 혈관 단면적이 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 60% 이하로 감소하는 것인 방법.
  69. 제57항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 투여 12개월 후에, 질환 부위에서의 혈관 단면적이 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 50% 이하로 감소하는 것인 방법.
  70. 제57항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 투여 12개월 후에, 질환 부위에서의 혈관 단면적이 투여 시에 질환 부위에서의 혈관 단면적과 비교할 때 30% 이하로 감소하는 것인 방법.
  71. 제57항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 주사 시각화를 위한 조영제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  72. 제57항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 동맥이 무릎 아래 동맥인 방법.
  73. 제57항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 동맥이 무릎 위의 하지 동맥인 방법.
  74. 제57항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관이 무릎 아래 슬와 혈관 또는 경골 혈관인 방법.
  75. 인간 대상체의 말초 동맥에서의 재협착을 치료하는데 사용하기 위한 템시롤리무스 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 주사가능한 조성물이며, 여기서 조성물은 말초 동맥으로의 외막 전달에 적합하고, 여기서 조성물은 투여 시에 질환 부위에서의 개방성과 비교할 때 투여 후에 질환 부위에서의 개방성이 증가하거나 또는 최소로 감소하도록 하기에 유효한 치료 유효량으로, 인간 대상체의 혈관계를 통해 전진된 카테터로부터의 측방향으로 연장된 바늘을 통해 말초 동맥의 벽 주위의 조직 내 또는 말초 동맥의 벽 내 혈관 질환 부위로의 직접 주사에 적합한 것인 주사가능한 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 하지에의 외막 전달에 적합한 주사가능한 조성물.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서, 무릎 아래의 외막 전달에 적합한 주사가능한 조성물.
  78. 제75항 또는 제76항에 있어서, 무릎 위의 하지에의 외막 전달에 적합한 주사가능한 조성물.
  79. 제75항 또는 제76항에 있어서, 무릎 아래 슬와 또는 경골 혈관으로의 외막 전달에 적합한 주사가능한 조성물.
  80. 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 약 1 μg 내지 50 mg인 주사가능한 조성물.
  81. 제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 약 10 μg 내지 20 mg인 주사가능한 조성물.
  82. 제75항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 약 25 μg 내지 10 mg인 주사가능한 조성물.
  83. 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 주사 부피가 약 0.01 ml 내지 약 50 ml인 주사가능한 조성물.
  84. 제75항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 주사 부피가 약 0.5 ml 내지 약 20 ml인 주사가능한 조성물.
  85. 제75항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.005 mg 내지 5 mg인 주사가능한 조성물.
  86. 제75항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 치료 유효량이 혈관 내 질환 부위의 종방향 길이 cm당 약 0.025 mg 내지 1 mg인 주사가능한 조성물.
  87. 제75항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 농도가 약 0.01 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL인 주사가능한 조성물.
  88. 제75항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 농도가 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL인 주사가능한 조성물.
  89. 제75항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 템시롤리무스의 농도가 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.4 mg/mL인 주사가능한 조성물.
  90. 제75항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제가 0.9% 염화나트륨 주사 USP, 탈수 알콜, dl-알파 토코페롤, 무수 시트르산, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 또는 그의 조합인 주사가능한 조성물.
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