ES2215069T3 - Suministro local de 17-beta estradiol para evitar hiperplasia intima vascular y para mejorar la funcion endotelial vascular despues de daños vasculares. - Google Patents
Suministro local de 17-beta estradiol para evitar hiperplasia intima vascular y para mejorar la funcion endotelial vascular despues de daños vasculares.Info
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Abstract
El uso de 17-beta estradiol o un derivado de ello para la fabricación de una medicina o un dispositivo para mejorar la reendotelialización y la función endotelial vascular en un paciente, en el cual la medicina o el dispositivo se ha de administrar en situ en el lumen de un vaso sanguíneo. que ha sufrido daños vasculares, en el lugar dañado.
Description
Suministro local de 17-\beta
estradiol para evitar hiperplasia íntima vascular y para mejorar la
función endotelial vascular después de daños vasculares.
La presente invención se refiere al uso local de
estradiol o de un derivado de ello para la fabricación de una
medicina o dispositivo previsto para mejorar el resultado de una
angioplastia coronaria. Más específicamente, la presente invención
se refiere al uso local de estradiol o un derivado de ello, la
fabricación de una medicina o dispositivo para mejorar la función
del endotelio después de daños vasculares, ambos acontecimientos
contribuyen al éxito final de una angioplastia.
Reestenosis es en la actualidad la limitación
principal de angioplastia coronaria por medio de dilatación
vascular por catéter con balón (PTCA), y se ve en hasta un 30 - 40%
de pacientes^{1}. Los mecanismos más importantes que contribuyen
a la reestenosis son la proliferación neointima, la remodelación
vascular y el rebobinado elástico^{2}. El rebobinado elástico y
la remodelación vascular pueden ser reducidos en una gran cantidad
por stenting^{3}. Aunque se ha informado que la terapia de
radiación muestre efectos beneficiosos, ^{4,5} no existe aún una
terapia eficaz-para la proliferación neointima. Se
ha documentado que la proliferación y la migración de células
vasculares de músculo liso (SMC) ocurre tan pronto como 36 horas
después de los daños arteriales^{6}. En ensayos de cultivo de
células, 17-beta estradiol inhibía la proliferación
y migración de SMC vascular en ratas. ^{7,8} Se han mostrado
también efectos similares con SMC vasculares humanos de la vena
safena. ^{9}
Se ha demostrado que la administración sistémica
prolongada de estrógeno inhibe hiperplasia íntima en estudios en
animales. ^{10,11} En lugar de la administración de estradiol
sistemáticamente hemos comprobado como una administración local de
17-beta estradiol durante PTCA podría inhibir la
proliferación de neointima de modo eficaz.
El papel vital de endotelio en la regulación del
tono vascular de arterías está bien reconocido (1). El endotelio
intacto también tiene efectos inhibitorios importantes sobre la
agregación de plaquetas, la adhesión de monocitos, y la
proliferación de células vasculares de músculo liso (2). Se sabe
que el daño endotelial asociado con la disfunción endotelial ocurre
como consecuencia de una angioplastia coronaria por medio de
dilatación vascular por catéter con balón (PTCA) (3), y puede jugar
un papel importante en una reestenosis después de una PTCA (4). Se
ha demostrado una función endotelial perturbada en arterias
coronarias porcinas hasta 4 semanas después de una PTCA en cerdos
(5). Se ha informado que 17-beta estradiol
administrada de modo sistémico acelera la recuperación endotelial
después de daños arteriales (10). Como quiera que los daños
endoteliales debido a una PTCA es un acontecimientos local, hemos
puesto como hipótesis que la administración local de
17-beta estradiol después de una PTCA puede mejorar
la recuperación endotelial.
Por tanto es un objeto de la presente invención
proveer unos usos eficientes de 17-\beta estradiol
o un derivado de ello para la fabricación de una medicina o
dispositivo que está previsto para ser usado localmente durante una
PTCA para mejorar la función endotelial después de daños
vasculares. Las composiciones para la ejecución de estos usos son
otro objeto de la presente invención.
Otros objetos, ventajas y características de la
presente invención se harán más aparentes con la lectura de la
siguiente descripción no restrictiva de unas formas preferidas de
ello, dadas a modo de ejemplos solo, con referencia a los dibujos
adjuntos.
Figura 1. Micrografías de luz representativas (x
40 aumentos) de segmentos arteriales del mismo animal, manchado
con colorante Verhoeffs. Segmentos tratados con
17-beta estradiol (a) muestran marcadamente menos
hiperplasia neointima comparado con grupos de PTCA solo (b), o de
vehículo solo (c). La cantidad de daño es similar en los 3
segmentos.
Figura 2. La comparación de (A) el área
neointima, (B) el área neointima/media, (C) el índice reestenótico,
y (D) % de estenosis entre PTCA solo en relación con vehículo
solo, y PTCA solo en comparación con grupos de
17-beta estradiol; * p< 0,05; ** p < 0,01; ***
p < 0,002. Los valores se expresan como \pm SEM medio.
Figura 3. Angiogramas coronarias representativas
que demuestran la respuesta vasoconstrictiva a una infusión
intracoronaria de acetilcolina (Ach) 10^{-4} M obtenida del mismo
animal 4 semanas después de la angioplastia coronaria por medio de
dilatación vascular por catéter con balón (PTCA). La columna A =
basal, la columna B = después del Ach, la columna C = después de
nitroglicerina intracoronaria. El panel superior = tratamiento con
vehículo, panel del medio = PTCA solo, el panel inferior grupos de
tratamiento con 17-beta estradiol
respectivamente.
Figura 4. Micrografías luminosas representativas
(x 1000) de secciones transversales de vehículos obtenidos del
mismo animal para el manchado inmunohistoquimico con la aglutinina
Dolichos bifluorus de lectina (evidente como manchado marrón oscuro
de la superficie luminal). Los vehículos tratados con
17-beta estradiol (A) demuestran una
reendotelialización en un grado mayor comparado con grupos de PTCA
solo (B) y grupos de vehículo (C).
Figura 5. Micrografías luminosas representativas
(x 1000) de secciones transversales de vehículos obtenidos del
mismo animal para el análisis inmunohistoquimico de la expresión de
síntesis endotelial de óxido nítrico (eNOS). Los vehículos tratados
con 17-beta estradiol (A) muestran una mayor
expresión de eNOS (evidente como un manchado marrón oscuro de la
superficie luminal) comparado con grupos de PTCA solo (B) y de
vehículo (C).
Figura 6. Gráfico representando la correlación
entre una respuesta vasoconstrictiva a Ach 10^{-4} M y (A)
reendotelialización (r = - 0,48, p < 0,02), (B) expresión eNOS
(r = - 0,58, p < 0,005). Nota: un % de vasoconstricción denota
un % de reducción en el diámetro después de Ach 10^{-4} M
comparado con el diámetro basal.
Se estudiaron dieciocho cerdos de granja
juveniles (9 hembras, y 9 machos castrados) que pesaban de 20 a 25
kg. Se aprobó el estudio por, y se llevó a cabo de acuerdo con, las
líneas de guía del Comité de Investigación Etica y de Cuidados de
Animales del Instituto Heart de Montreal. Antes del procedimiento,
se dio a los animales 650 mg de ácido acetilsalicilico y 30 mg de
nifedipina oralmente, medicado previamente con inyección
intramuscular de 6 mg/kg de una mezcla de tiletamina hidrocloruro y
zolazepam hidrocloruro, y se dio 0,05 mg de atropina. El
procedimiento invasivo se llevó a cabo bajo anestesia general con
una mezcla de isoflurane (1 a 15%) y aire enriquecido con oxígeno.
La arteria femoral derecha se canuló percutáneamente, y se
introdujo una vaina Fraterial 8. Después de haber obtenido el
acceso arterial, se administró intra-arterialmente a
través de la vaina 100 mg de lidocaína y 250 U/kg de heparina. El
tiempo de coagulación activado se mantuvo a > 300 segundos a lo
largo de todo el procedimiento.
Cada dosis administrada de modo individual a los
animales probados está compuesta por al menos 12,5 mg de
hidroxipropilo beta-ciclodextrina (HPCD) y 600
\mug de estradiol en un volumen de una solución de 5 ml.
Se puede usar una dosis menor o mayor. De hecho,
la dosis probada corresponde a la dosis de aproximadamente 675
\mug formulada en una pastilla sublingual y administrada a mujeres
post-menopausicas.^{45} Tal dosis puede ser
innecesariamente elevada si se administra localmente. De hecho,
dosis de 200 a 400 mug se han probado y se ha encontrado que eran
tan eficaces como la dosis de 600 \mug. Además, la dosis
necesaria para llevar a cabo la presente invención puede ser
influenciada por el equilibrio hormonal del individuo a tratar. La
varianza de las especies también es un factor que afecta al régimen
de la dosificación. También, cualquier derivado de
17-beta estradiol puede sustituir al último. Se
prevé que un derivado cubra un precursor, un metabolito activo, un
análogo activo o un modulador capaz de influenciar de modo positivo
la actividad del (de los) receptor(es) a estradiol o de
mejorar el ligado y/o la actividad de estradiol hacia su(s)
receptor(es). Tales derivados se consideran equivalentes
funcionales de 17-beta estradiol, y por tanto
dentro del objetivo de esta invención. Una dosis unitaria de 1 a
5000 \mug/kg de 17-beta estradiol o una dosis
derivada equivalente está dentro del objetivo de esta invención, de
preferencia 10 - 50 \mug/kg, incluso más preferido de 10 - 30
\mug/kg.
Se usó un equipo PTCA standard. Se usaron un
catéter de guía de Amplatz derecho de 8 FR y un catéter de guía
Judkins derecho para la canulación de las arterias coronarias
izquierda y derecha respectivamente. Se llevó a cabo una PTCA con
un tamaño de balón elegido para que correspondiera con una relación
de arteria / balón de 1.1 - 1.3. Se llevaron a cabo tres inflados
de 30 segundos a una presión de 10 atmósferas con un intervalo de
30 segundos entre cada inflado. Los inflados se llevaron á cabo
adyacente a las ramas laterales principales para facilitar la
identificación durante el cosechado, tomando la precaución de no
incluir ninguna rama lateral en el lugar de PTCA previsto. El
anterior izquierdo descendente, el circunflejo izquierdo y arterias
coronarias derechas de cada animal fueron sujetos a una PTCA.
Después de una PTCA, cada arteria coronaria de un animal fue
randomizada para recibir o bien. 600 \mug de
17-beta estradiol localmente, o vehículo solo
localmente o PTCA solo. Los productos químicos
17-beta estradiol y su vehículo 2
hidroxilpropilo-beta-ciclodextrina
(HPCD) se compraron de Sigma Chemical Co. Se usó el catéter
InfusaSleeve (Local Med., Inc) para el suministro local.^{12} Se
suministraron cinco ml de la sustancia designada a una presión de
propulsión de 10 atm. y una presión del balón de soporte de 6
atm.
De los 18 animales, 2 murieron unos pocos días
después de una PTCA, y se excluyeron; por tanto, se analizaron 16
animales. Doce animales fueron eutanizados a los 28 días, y 4 a los
7 días. Después de la premedicación y la anestesia, la vena yugular
interna derecha y la arteria carótida común se canularon. Después
de una sujeción transversal de la aorta torácica descendiente
expuesta a través de una toracotomía lateral izquierda, se llevó a
cabo la exsanguinación, con una administración simultánea de 1 l de
0,9% de una solución NaCl. Se fijó el corazón por perfusión en vivo
con 2 l de un 10% de formalina tamponada a una presión de 200 mm
de Hg, se retiró del animal, y se colocó en una solución de
formalina tamponada. Las arterias coronarias se disecaron entonces
libres del tejido que las rodea. El lugar de PTCA se identificó en
relación con las ramas laterales adyacentes, que servían como
marcas. El segmento dañado se cosechó con un centímetro de segmento
normal proximal y distal al lugar dañado. Se hicieron secciones de
series de 3 a 5 mm de longitud del segmento cosechado, con un
mínimo de al menos 3 secciones (un máximo de 5) de cada lugar de
PTCA. Se almacenaron las secciones en un 10% de formalina
tamponada y se sujetaron a deshidratación con concentraciones
incrementadas de alcohol, seguido por un tratamiento con xileno y
parafina. Cada sección se cortó entonces en rodajas de 6 \mum de
espesor con un micrótomo (Corte Olympus 4060 E), y se manchó con el
colorante de Verhoeff para el análisis morfométrico.
Las mediciones se hicieron con un microscopio de
video (Leitz Diaplan, equipado con una video cámara Sony DXC 970 MD
en color) conectado a un ordenador personal 486 y programas
adaptados al cliente. Se analizó un mínimo de 3 secciones para cada
segmento dañado y se hizo el promedio de los resultados. Los
análisis se hicieron por un solo observador, que no conocía qué
grupo de tratamiento se había adjudicado a cada segmento. Se
miraron secciones seleccionadas al azar (también cegadas para el
protocolo) de modo independiente por un segundo observador; la
variabilidad inter-observador era de < 5%. Las.
áreas de lámina elástica externa (EEL), lámina elástica interna
(IEL), y lumen se midieron por planimetría digital; se obtuvieron
el área neointima (I) (área de IEL - lumen) y área media (M) (área
de EEL - IEL). Se definió el % de neointima como el % del área de
vasos total ocupada por neointima (% de neointima = [I/EEL] x 100).
Se calculó el % de estenosis morfológica como 100 (1 - área lumen
/IEL).^{13} El índice reestenotico se definió como [I/(I + M] /
(circunferencia F/IEL), donde F es la longitud de fractura de la
lámina elástica interna.^{14} El resultado de los daños
histológicos se determinó del modo definido
anteriormente.^{15}
Después del cortado en rodajas con un micrótomo y
el bloqueo de los anticuerpos no específicos, se trataron las
secciones con anticuerpos de ratón de antigen nuclear de células
anti-proliferación (PCNA) y con anticuerpos
anti-ratón, de cabra, biotinilados diluidos.
Entonces se incubaron en biotina avidina (Kit ABC de Elite,
Laboratorios Vector), y se desarrolló con
3,3'-diaminobencidina (Laboratorios Vector).
Finalmente fueron contra-manchados con
hematoxilina. Se usaron células de hígado de cerdo como control
positivo. Para cada sección, una rodaja de 6 \mum
contra-manchada con hematoxilina sin tratamiento
con el anticuerpo primario (anti-PCNA de ratón)
sirvió como control negativo.
La respuesta proliferativa al daño se estudió por
análisis inmunohistoquímico de las muestras de animales
eutanizados a los 7 días. El % de SMC de proliferación se obtuvo
dividiendo el número de PCNA - positivo de SMC por el número total
de SMC en cada campo; se hicieron mediciones separadas para capas
de neointima y media. Las células de proliferación se identificaron
como SMC por manchado positivo de las secciones paralelas con un
anticuerpo actina de músculo liso. Para normalizar la comparación
entre los grupos de tratamiento, se obtuvieron mediciones en 4
lugares fijos separados en lugares a 90º para cada sección, y se
hizo el promedio de los resultados. Para cada segmento, se
analizaron dos secciones que demuestran la respuesta máxima de
neointima, y se hizo el promedio de los resultados.
Se expresan los valores como la desviación
standard t media, salvo si se indica de otra forma. Se usó el
análisis Kruskal - Wallis para la comparación de los datos entre
los 3 grupos; subsecuentemente, se compararon por separado grupos
de 17-beta estradiol y vehículo solo con el grupo
de PTCA solo usando la prueba de suma de rango de Mann - Whitney.
El análisis de Chi - cuadrado se usó para la comparación de las
proporciones.
La prueba de la suma de rango Mann - Whitney
también se usó para la comparación de los datos entre los animales
machos y hembra dentro del grupo tratado con
17-beta estradiol. Se consideraron los valores
estadísticamente significativos si p < 0,05.
Después de la PTCA y el suministro local, se
permitió a los animales recuperarse y ganaron peso de modo
continuo. Dos animales murieron a las 48 y 72 horas después del
procedimiento, respectivamente, y no se incluyeron; por tanto se
estudiaron 16 animales. La autopsia de los 2 animales reveló un
trombo oclusivo en el lugar de la PTCA (en el vaso tratado con
17-beta estradiol en un cerdo, y en el vaso tratado
con PTCA solo en el otro cerdo).
La relación balón / arteria y el diámetro de la
arteria no eran significativamente diferentes entre los grupos de
los tres tratamientos (cuadro 1). Los segmentos con IEL intactos en
los cuales estaban ausentes daños discernibles se excluyeron del
análisis (2 del grupo de PTCA solo y 1 del grupo de vehículo
solo). Dos segmentos se perdieron durante el cosechado y el
procesado (1 de vehículo solo y 1 del grupo de PTCA solo).
De los 12 animales que sufrieron análisis
morfométricos a los 28 días, los segmentos arteriales tratados con
el suministro local de 17-beta estradiol mostraron
significativamente menos hiperplasia neointima (figura 1). El
efecto beneficioso se observó en todos los parámetros de respuesta
neointima a los daños que se analizaron (cuadro 1). A observar, la
cantidad de daños morfológicos era similar entre los 3 grupos,
sugiriendo que el uso del catéter InfusaSleeve no estaba asociado
con un riesgo mejorado de los daños.
Era importante excluir un efecto de inhibición
sobre la proliferación intima debido al vehículo, y para confirmar
que el efecto observado era en respuesta al tratamiento con
17-beta estradiol. Los análisis comparando
segmentos tratados con vehículo solo y con PTCA solo mostraron una
respuesta similar en términos de la cantidad de proliferación de
neointima. Por otra parte, se observó significativamente menos
hiperplasia íntima en los segmentos tratados con
17-beta estradiol comparado con los segmentos
tratados con PTCA solo (figura 2). Comparado con PTCA solo, o
vehículo solo, 17-beta estradiol redujo la
formación de neointima en un 54,6% y un 64,9% respectivamente.
Para excluir la posibilidad de la influencia del
sexo en la respuesta a los estrógenos, se analizaron los 7 segmentos
obtenidos de cerdos machos tratados con 17- beta estradiol, y los 5
segmentos obtenidos de cerdas tratadas con 17-beta
estradiol. No fue evidente ninguna diferencia significativa
estadísticamente (cuadro 2).
El número de PCNA - SMC positivo era bajo en
general; el sacrificio en un momento previo podría haber dado como
resultado un número más elevado. Sin embargo, se vio una reducción
estadísticamente significativa en la respuesta de proliferación en
los animales tratados con 17-beta estradiol. Entre
los diferentes grupos, el % de PCNA - SMC positivo en el neointima
eran de 0,43 \pm 0,52% en 17-beta estradiol, 4,26
\pm 2,33% en PTCA solo, y 4,27 \pm 2,73% en grupos de vehículo
solo respectivamente (p < 0,05 para 17-beta
estradiol en comparación con los otros 2 grupos). No había
diferencias estadísticamente significativas en el % de PCNA - SMC
positivo en los medios entre los 3 grupos: 0,4 \pm 0,3%, 1,38
\pm 1,74%, y 1,24 \pm 1,57% para los grupos de
17-beta estradiol, PTCA solo y vehículo solo
respectivamente (p = NS).
Para determinar el efecto sobre la remodelación
vascular de los agentes usados, se obtuvieron el área EEL del
segmento dañado y el del vehículo normal proximal al lugar de PTCA,
y se calculó su relación.^{13} No se observó ninguna diferencia
significativa entre los grupos: 1,01 \pm 0,16, 1,16 \pm 0,28,
1,31 \pm 0,37 respectivamente para los grupos de
17-beta estradiol, PTCA solo y vehículo solo
respectivamente (p = NS).
El presente estudio demuestra, por primera vez,
que el 17-beta estradiol suministrado localmente
reduce la proliferación de neointima después de una PTCA en
cerdos. El estudio también muestra que el catéter InfusaSleeve se
puede usar para suministrar de modo eficaz 17-beta
estradiol intramuralmente en arterias coronarias.
Varios experimentos previos en animales han
demostrado que el estrógeno administrado subcutáneamente durante
hasta 3 semanas inhibía la respuesta de miointima a los daños
arteriales. ^{10, 11} Recientemente, una terapia de estrógenos
subcutáneos en un breve plazo (de 6 hasta 17 días) también se
demostró como eficaz en la reducción de la respuesta a los daños en
arterias carótidas de rata. ^{16} El estrógeno administrado
intramuscularmente durante al menos 3 semanas también ha demostrado
el potencial para inhibir la proliferación de células vasculares de
músculo liso y la hiperplasia neointima en conejos.^{17} Sin
embargo, no se ha estudiado previamente la eficacia del suministro
local de 17-beta estradiol para inhibir hiperplasia
íntima.
Los efectos biológicos de estrógeno, como otras
hormonas esteriodes, implican receptores intracelulares. El primer
estrógeno receptor (ER) en ser descubierto era ER\alpha, ^{18,
19} que se pensó mediara en los efectos beneficiosos de estrógeno
después de daños vasculares. ER\alpha también estaba presente en
arterias coronarias obtenidas de muestras de autopsia tanto en
mujeres previas a la menopausia como
post-menopausia, y en los cultivos de células de la
vena safena humana y muestras de arteria mamaria interna. ^{21}
Recientemente, se ha identificado un segundo receptor de estrógenos,
ER\beta, en animales y en humanos. ^{22, 23} El papel de
ER\beta en respuesta a daños vasculares se demostró
subsecuentemente en experimentos con ratones deficientes en
ER\alpha. ^{24} Ratones normales y ratones deficientes en
ER\alpha tratados con estrógenos, cuando estaban sujetos a daños
arteriales, mostraron la misma cantidad de inhibición de la
proliferación neointima comparado. con los ratones de control;
demostrando con ello que la inhibición de la respuesta a los daños
vasculares por estrógenos es independiente de ER\alpha. Aunque el
presente experimento no estaba diseñado para estudiar el mecanismo
de acción de 17-beta estradiol, existe la evidencia
para múltiples mecanismos potenciales por los cuales
17-beta estradiol puede inhibir la respuesta
vascular a los daños. Puede ser de importancia el efecto de
17-beta estradiol sobre la síntesis de óxido
nítrico (NO). En los estudios de cultivos de células con células
endoteliales humanas y bovinas, el tratamiento con
17-beta estradiol estimulaba la síntesis NO e
incrementaron la producción de NO.^{25, 26} Las mujeres
postmenopausicas tratadas con 17-beta estradiol
transdermal mostraron mejorado el síntesis NO en vivo. ^{27} NO
se ha demostrado efectos inhibitorios tanto sobre la migración
^{28} como sobre la proliferación ^{29} de SMC vascular, y una
formación reducida de neointima después de una PTCA.^{13} Los
informes preliminares han mostrado que una terapia con
17-beta estradiol reduce la expresión de la
molécula de adhesión de células vasculares e intercelulares por SMC
coronario humano. ^{30} Las moléculas de adhesión celular se
expresan por SMC después de unos daños arteriales ^{31} y su
supresión con el uso de anticuerpos monoclonales inhibían la
hiperplasia intima después de daños arteriales en ratas. ^{32} El
efecto regulatorio de 17-beta estradiol sobre la
expresión del factor de crecimiento endotelial vascular también
puede ser posible en parte. ^{33 - 35} Quizás el mecanismo más
importante puede ser un efecto inhibitorio directo de
17-beta estradiol sobre la proliferación de SMC
vascular. ^{36} El enlace de 17-beta estradiol a
su receptor intracelular activa el ADN que contiene "elementos de
respuesta de estrógenos", lo que lleva a una expresión de gen
alterado. 17-beta estradiol también reduce la
migración inducida por el factor de crecimiento derivada de las
plaquetas y la proliferación de SMC vascular. ^{9}
Los efectos beneficiosos de
17-beta estradiol, el estrógeno circulante
predominante en mujeres premenopáusicas, sobre la respuesta a daños
vasculares pueden no ser replicados por otras clases de estrógenos;
por ejemplo se encontró que estrógenos equinos conjugados no
tienen ningún efecto sobre la proliferación de neointima en modelos
de primates no humanos. ^{37} La administración simultánea de
progesterona puede atenuar la respuesta de daños vasculares a
17-beta estradiol. ^{38} Se ha informado de una
respuesta dimorfica sexualmente a los estrógenos en ratas intactas
después de daños arteriales, con ratas machos que no derivan
ningún beneficio con la terapia con estrógenos.^{39} Sin embargo,
este efecto dimórfico sexualmente no se observó en otro experimento
con ratas gonadectimizadas. ^{11} En el presente estudio, tampoco
se observó una diferencia significativa en la respuesta
prolíferativa de neointima a 17-beta estradiol
entre los sexos. Se ha demostrado una expresión incrementada de
ER\beta mARN (ER\beta está directamente asociado con la
inhibición de la proliferación de SMC vascular) después de daños
arteriales en ratas machos intactas; ^{40} de interés adicional
en el estudio es que no se vio ningún incremento en ER\alpha
después de unos daños arteriales.
17-beta estradiol es un compuesto
lipofílico con una pobre solubilidad en soluciones acuosas, que
necesita para ello un vehículo para la administración parenteral.
HPCD es un derivado de almidón que se ha probado con éxito como un
excipiente eficaz para medicinas de proteínas. ^{41} Los
farmacocinéticos de HPCD son similares a los de la insulina, y la
dosis tóxica (nefrotoxicidad) se ha estimado en 200 mg/kg en ratas.
^{42} La dosis de HPCD usada para disolver
17-beta estradiol en el presente estudio era de
0,63 mg/kg, muy por debajo de la dosis tóxica. Además, HPCD se ha
usado para la administración de preparaciones oftálmicas y agentes
anestésicos intravenosos en humanos. ^{43, 44} El completo de
HPCD con 17-beta estradiol se ha usado para mejorar
la biodisponibilidad de 17-beta estradiol
administrado oralmente o sublingualmente sin ningún efecto adverso
en humanos. ^{45}
Estudios retrospectivos en humanos no han
mostrado ningún beneficio de una terapia de sustitución hormonal
en reestenosis angiográfico después de una PTCA ^{46} aunque un
estudio mostró un efecto beneficioso después de una aterectomía
direccional. ^{47} Sin embargo, se debería observar que el
estrógeno conjugado (y no 17-beta estradiol) fue la
forma predominante del estrógeno usado en muchos de esos pacientes,
y no está disponible ninguna información sobre el uso concomitante
de progesterona.
En conclusión, hemos mostrado que, una simple
dosis de 17-beta estradiol administrada localmente
durante una PTCA tiene el potencial para inhibir la proliferación
neointima de modo eficaz. El suministro de 17-beta
estradiol se puede llevar a cabo fácilmente con el catéter
InfusaSleeve, sin el riesgo de daños adicionales. Con esta
aproximación, puede ser posible evitar unos efectos no deseables
potenciales por la administración sistémica a largo plazo de
estrógenos. ER\beta se ha identificado en humanos, y la
inhibición de la proliferación de SMC vascular humano por
17-beta estradiol se ha demostrado en ensayos de
cultivos de células. La administración local de
17-beta estradiol es por tanto una nueva
aproximación prometedora, que podría ser útil para evitar la
respuesta de proliferación después de una PTCA en humanos. Su
utilidad en evitar reestenosis después de una PTCA es contemplativa
en vista de los resultados prometedores anteriormente
indicados.
Se aprobó el protocolo del estudio por el Comité
de Investigación Etica y de Cuidado a los Animales del Instituto
Heart de Montreal. Se usaron cerdos de granja jóvenes con un peso
de 20 - 25 kg (1 hembra y 8 machos castrados). En el día del
experimento, los animales recibieron 650 mg de ácido
acetilsalicílico y 30 mg de nifedipina oralmente, fueron
premedicados con 6 mg/kg de tiletamina hidrocloruro y hidrocloruro
zolazepam, y se dieron 0,05 mg de atropina intramuscularmente. Bajo
anestesia general (una mezcla de 1 - 1,5% de aire enriquecido con
oxígeno e isoflurano), la arteria femoral derecha fue canulada
percutáneamente. Se introdujo una vaina arterial 8 FR, y se
administró intra-arterialmente 100 mg/kg de
lidocaína y 250 U/kg de heparina. Heparina adicional fue
administrada durante una PTCA si se necesitaba, para mantener un
tiempo de coagulación activado de > 300 segundos.
Un catéter de guiado Amplatz derecho 8 Fr y un
catéter de guiado derecho Judkins se usaron para la canulación de
las arterias coronarias derecha e izquierda, respectivamente. Un
catéter de balón standard (correspondiente con una relación de
balón/arteria de 1,1 - 1,3:1) se avanzó sobre un alambre de guía
flexible de 0,014'', y 3 inflados sucesivos de 30 segundos a una
presión de 10 atm. se hicieron con un intervalo de 30 segundos
entre cada inflado. PTCA se llevó a cabo en las tres series
coronarias de cada animal. Para el suministro local, se usó el
catéter InfusaSleeve (LocalMed Inc.), que permite un suministro
seguro de la medicina con daños adicionales desdeñables (7).
Después de la dilatación con balón, se randomizó cada arteria
coronaria de un animal para recibir o bien 600 \mug de
17-beta estradiol (en 5 ml), vehículo solo (5 ml), o
PTCA solo. El vehículo 2
hidroxipropilo-beta-ciclodextrina
(HPCD) y 17-beta estradiol se obtuvieron de Sigma
Chem. Co. Para el suministro local con catéter InfusaSleeve, se
usó una presión de propulsión proximal de 10 atm. y una presión de
balón de soporte de 6 atm.
Los 9 animales sufrieron cateterización cardíaca
al final de 4 semanas. Después de un angiograma coronaria de línea
de base, se llevó a cabo una canulación selectiva de la porción
proximal de una arteria coronaria con un catéter de balón de lumen
simple (TotalCross, Schneider) para la administración de agentes
vasoactivos. Acetilcolina(Ach) en concentraciones en
incremento de 10^{-7} M, 10^{-6} M, 10^{-5} M, 10^{-4} M,
se infusionó con éxito a través de la puerta de lumen del
catéter.
Cada dosis se administró durante una duración de
3 minutos a una tasa constante de 1 ml/min. usando una bomba de
infusión. La angiografía coronaria se llevó a cabo al final de cada
dosis. Después de la infusión de la concentración más elevada de
Ach (10^{-4} M) y angiografía, se administró 100 \mug de
nitroglicerina a través de la puerta de lumen del catéter, y se
llevó a cabo un angiograma coronaria. Se repitió el mismo
protocolo para las otras dos arterias coronarias. La frecuencia del
corazón, la presión sanguínea, y ECG se monitorizaron de modo
continuo a lo largo del experimento.
Se llevó a cabo una angiografía coronaria con un
sistema de imagen de un solo plano (Electromed Intl.). Las imágenes
se obtuvieron en vistas predeterminadas que demuestran mejor el
segmento del vaso de interés y sin solapado de ramas. Se tuvo
cuidado de mantener la misma angulación durante la angiografía de
un segmento a lo largo de todo el procedimiento. Se usó un
contraste ionico (MD76, Mallinckrodt Medical Inc.) a lo largo de
todo el experimento. Se capturaron las imágenes a una velocidad de
marco de 30 marcos/seg., y se almacenaron digitalmente. Se incluyó
en cada marco un segmento de catéter de guiado llenado con
contraste para el propósito del calibrado. Se llevó a cabo el
calibrado usando el diámetro conocido del catéter de guiado llenado
con contraste, como el segmento de referencia, para evitar errores
debido al aumento. Las mediciones del diámetro de la arteria
coronaria se llevaron a cabo usando un sistema de detección de
borde (8) computerizado y validado. El punto central del segmento
dañado se usó para el cálculo del diámetro de la arteria coronaria.
Para cada análisis, las mediciones del diámetro de la arteria
coronaria se llevaron a cabo en 3 marcos diastólicos finales
consecutivos, y se hizo el promedio de los resultados.
Se llevaron a cabo las mediciones por un
observador independiente, desconocedor del grupo de tratamiento de
los vasos.
Se eutanizaron los animales a las 4 semanas. Bajo
anestesia general del modo descrito anteriormente, la
exsanguinación se llevó a cabo por sustitución de 1 l de 0,9% de
solución de NaCl. Se fijo por perfusión en vivo el corazón con 2 l
de un 10% de formalina tamponada a una presión de 200 mm Hg.
Entonces se retiró el corazón, y las arterias coronarias se
cosecharon de inmediato. Del segmento dañado (identificado en
relación con las ramas laterales), se hicieron secciones en serie
de 3 - 5 mm, y se almacenaron en un 10% de solución de formalina
tamponada. Las secciones se trataron entonces con concentraciones
en incremento de alcohol seguido por un tratamiento con xileno y
parafina. Se prepararon rodajas de 6 \mum de espesor, y se
mancharon con colorante de Verhoeff para la evaluación de la
respuesta del tejido al daño. Para cada segmento dañado, se
seleccionaron 2 rodajas que demuestran la respuesta de neointima
máxima para la inmunohistoquímica, y se hizo el promedio de los
resultados obtenidos por el análisis de las secciones
transversales. El % de reendotelialización y, el % de la expresión
del síntesis (eNOS) de óxido nítrico endotelial se calcularon como
sigue: (la longitud total del manchado de modo positivo de la
superficie luminal / el perímetro del lumen) x 100,
respectivamente. Se llevó a cabo el análisis por un examinador
independiente sin conocimientos sobre a qué grupos de tratamiento
pertenecían las secciones. Para la inmunohistoquímica lectina, las
rodajas de 6 \mum primero se trataron con peróxido de hidrógeno y
metanol para bloquear el peróxido endógeno, se incubó con la
aglutinina Dolichos biflorus (Sigma Chemical Co) seguido por el
tratamiento con 3,3' diaminobencidina (Laboratorios Vector) y
subsecuentemente se contra-manchó con hematoxilina.
Para la inmunohistoquímica de la expresión eNOS, después del
bloqueo del peróxido endógeno y los anticuerpos no específicos, se
trataron las rodajas con el anticuerpo anti-eNOS
primario de ratón (Bio/Can Scientific), el anticuerpo secundario
anti-ratón de cabra (Laboratorios Vector), incubado
con biotina avidina (Laboratorios Vector), tratado con
3,3'-diaminobencidina (Laboratorios Vector) y
finalmente contra-manchado con hematoxilina. Para
los dos exámenes inmunohistoquímicos, se usaron rodajas de arteria
carótida normales de cerdo como controles positivos; mientras que
se usaron como controles negativos las rodajas obtenidas de las
arterias coronarias dañadas y manchadas solo con hematoxilina.
Los valores se expresan como \pm SD medio. Se
hizo la comparación del diámetro de la arteria coronaria basal
entre los 3 grupos usando el análisis de una sola vía de la prueba
de varianza. Las comparaciones entre el diámetro de la arteria
coronaria basal y el diámetro de la arteria coronaria después de la
infusión de los agentes vasoactivos se hicieron con pruebas t de
Student de dos colas. Se usó la prueba
Kruskal-Wallis para la comparación de la expresión
eNOS y lectina entre los 3 grupos de tratamiento. Se analizaron las
relaciones lineales entre la expresión de lectina y la respuesta a
Ach, y entre la expresión de eNOS y la respuesta a Ach con
coeficientes de correlación de Pearson. Se consideraron los valores
como estadísticamente significantes si p < 0,05.
No había unas diferencias significativas en el
diámetro de la arteria coronaria basal (2,53 \pm 0,6 mm para los
grupos de 17-beta estradiol, 2,79 \pm 0,35 mm para
PTCA solo, y 2,77 \pm 0,44 mm vehículo respectivamente, p <
0,4) entre los 3 grupos de tratamiento. La cantidad de daño de
tejido morfológico (9) entre los grupos era similar. No se observó
ningún cambio en la frecuencia del corazón, ECG o presión sanguínea
durante el suministro local o durante la infusión intracoronaria de
los agentes vasoactivos.
Comparado con el diámetro de la arteria coronaria
basal, no había cambios significativos en el diámetro de la
arteria coronaria después de la infusión intracoronaria de
concentraciones de 10^{-7} M y 10^{-6} M de Ach (cuadro). Con
una concentración de 10^{-4} M se observó una respuesta
significativa de vasoconstricción (p < 0,02). Se observó una
marcada respuesta vasoconstrictiva con una concentración de
10^{-4} M (p < 0,0001) (figura 3). La vasoconstricción se
invirtió completamente con la administración de la nitroglicerina
vasodilator independiente de endotelio. El diámetro coronario
incrementó de 1,8 \pm 0,48 mm después de 10^{-4} M de Ach, a 2,5
\pm 0,28 mm después de nitroglicerina (p < 0,01; p = 0,2 para
el diámetro post nitroglicerina en relación con basal).
Comparado con el diámetro de la arteria coronaria
basal, 10^{-7} M de Ach no cambió el diámetro de la arteria
coronaria en el grupo de tratamiento con vehículo (cuadro 3). Se
observó una tendencia hacia una significativa vasoconstricción con
10^{-6} M de Ach (p = 0,06). Se produjo una vasoconstricción
significativa con 10^{-5} M (p < 0,02), y a 10^{-4} M (p
< 0,001) de infusión de Ach respectivamente (figura 3). La
nitroglicerina invirtió completamente la vasoconstricción,
devolviendo las arterias a su diámetro basal (de 1,89 \pm 0,51 mm
después de 10^{-4} M de Ach, a 2,69 \pm 0,52 mm después de
nitroglicerina [p < 0,004; p 0,7 para el diámetro post
nitroglicerina en relación con basal]).
En los vasos tratados con un suministro local de
17-beta estradiol no ocurrió una respuesta
vasoconstrictiva significativa a Ach en cualquier concentración
usada (cuadro) (figura 3). Se observó un incremento suave y
estadísticamente insignificante en el diámetro de la arteria
coronaria después de la administración de nitroglicerina: de 2,28
\pm 0,61 mm después de 10^{-4} M de Ach a 2,61 \pm 0,48 mm
después de nitroglicerina (p = 0,4; p = 0,8 para el diámetro post
nitroglicerina en relación con basal).
Se llevaron a cabo análisis inmunohistoquímicos 4
semanas después de una PTCA en los 9 animales. Tres segmentos
arteriales se perdieron / dañaron durante el cosechado de las
muestras (2 del grupo de PTCA solo y 1 del grupo de vehículo). Se
vieron diferencias significativas entre los 3 grupos de tratamiento
en la cantidad de reendotelialización, del modo evaluado por el
análisis inmunohistoquímico con la aglutinina Dolichos biflorus de
lectina (figura 4). Se observó una reendotelialización a una
cantidad mayor en vasos tratados con el suministro local de
17-beta estradiol comparado con los otros dos
grupos (90,6 \pm 5,5% para 17-beta estradiol, 71
\pm 6,8% para PTCA solo y 72,8% \pm 4,9% para vehículo, p <
0,0005). La expresión de síntesis de óxido nítrico endotelial
también era mayor en vasos tratados con 17-beta
estradiol (35,6 \pm 11,8% para 17-beta estradiol,
9,4% \pm 3,9% para PTCA solo y 9,2 \pm 4,0% para vehículo, p
< 0,0005) (figura 5). No se observó ninguna diferencia
significativa en los análisis inmunohistoquímicos entre los vasos
tratados con vehículo o con PTCA solo.
Procedimos a un análisis continuado para ver si
se podía demostrar una relación lineal entre la
reendotelialización y la respuesta a Ach. Se observó una
correlación inversa significativa entre la reendotelialización del
modo evaluado por la inmunohistoquímica con la aglutinina Dolichos
biflorus lectina y la respuesta a Ach (r = 0,48, p < 0,02)
(figura 6). Se observó una correlación lineal inversa aún más fuerte
entre la expresión eNOS y la respuesta a Ach (r = -0,58, p <
0,005).
Este estudio demuestra por primera vez que el
suministro local de 17-beta estradiol inmediatamente
después de una PTCA mejora la subsecuente reendotelialización y la
función endotelial en el lugar de los daños. Aparte de su papel
crítico en la regulación del tono vascular, el endotelio normal
funciona como una barrera eficaz entre los elementos sanguíneos y
las células vasculares de músculo liso subyacentes. El óxido
nítrico derivado de endotelio (NO) es un vasodilator potente,
inhibe la adherencia monocítica y la agregación y adhesión de.
plaquetas (10), la migración (11) y la proliferación (12) de las
células vasculares de músculo liso.
PTCA está asociado con daños arteriales y daños
al endotelio (3). Después de daños arteriales, se ha informado de
tasas variables de reendotelialización. Se han observado unas tasas
de reendotelialización de un 81% (13), e incluso tasas inferiores
de < 50% (14) después de daños arteriales. En un estudio de
muestras de lesiones reestenoticas obtenidas por aterectomía en
humanos, no se podía demostrar células endoteliales (15). En el
estudio actual, el tratamiento local con 17-beta
estradiol fue seguido por una reendotelialización casi completa
(90,6 \pm 5,5%), que era significativamente mayor que el
observado en los grupos no tratados con 17-beta
estradiol. Los receptores de estrógenos se han identificado en
células endoteliales de vena umbilical y de arteria coronaria
humanas (16), y cuando están ligados a estrógenos son capaces de
regular la síntesis proteínica por la alteración de las tasas de
transcripción (17). En ensayo de cultivo de células endoteliales de
vena umbilical humana, el tratamiento con 17-beta
estradiol incrementó marcadamente tanto la migración como la
proliferación de las células (18). La terapia con pastillas de
17-beta estradiol implantadas subcutáneamente
mejoraba la reendotelialización después de los daños arteriales
(6). La capacidad de 17-beta estradiol para
incrementar la síntesis (19) del factor de crecimiento endotelial
vascular y el esfuerzo de 17-beta estradiol en el
factor de crecimiento de fibroblastos básicos puede ser responsable
de la reendotelialización mejorada. Se sabe que el tratamiento del
factor de crecimiento endotelial vascular promueve la
reendotelialización en vivo (20). En experimentos de cultivos de
células endoteliales de arteria coronaria y de vena umbilical
humanas, el tratamiento con 17-beta estradiol
mejoró la relación y la fosforilación del factor de crecimiento de
fibroblastos básicos (21, 22). Se ha mostrado que la administración
del factor de crecimiento de fibroblastos básicos en vivo estimula
la reendotelialización después de daños arteriales en ratas (23).
Otro mecanismo por el cual 17-beta estradiol podía
influenciar posiblemente en la cantidad de reendotelialización es
por la inhibición de apoptosis de células endoteliales dañadas: se
vio una reducción de un 50% en apóptosis con un tratamiento
17-beta estradiol de células endoteliales de vena
umbilical humana expuesta al factor a de necrosis de tumor (24).
Merece la pena observar que se sabe que ocurre la expresión
incrementada de los factores de necrosis de tumor después de daños
por balón (25).
La función endotelial perturbada, como en
aterosclerosis (26) o después de una inhibición experimental de NO
(27), se ha asociado con una respuesta constrictiva paradójica a
Ach. Esta respuesta paradójica a Ach se podía modificar por el
tratamiento con estrógenos. En humanos, 17-beta
estradiol administrada de modo intravenoso (28) o por una infusión
intracoronaria continua (29), atenuaba la respuesta
vasoconstrictiva a Ach y también inhibía el incremento inducido por
Ach en la resistencia coronaria y la reducción en el flujo
sanguíneo coronario. El efecto regulador de 17-beta
estradiol sobre eNOS que observamos puede ser responsable de los
efectos beneficiosos sobre la función endotelial, ya que la
respuesta vascular a Ach está relacionada de cerca con la expresión
eNOS (30, 31). En apoyo de esta noción, se vio una relación lineal
inversa fuerte entre la respuesta vascular a Ach y la expresión
eNOS (figura 4). La capacidad de estrógenos para inducir la
síntesis de óxido nítrico se identificó en primer lugar durante la
gestación en coínes (32). Se ha demostrado subsecuentemente que la
inducción de la función eNOS por 17-beta estradiol
está acompañada por una proteína eNOS incrementada y una expresión
mARN (33, 34). Se ha observado la circulación de niveles de NO de
modo incrementado en mujeres post-menopáusicas
tratadas con 17-beta estradiol (35). Después de los
daños arteriales, el endotelio regenerado a menudo es
funcionalmente anormal (5). Se ha demostrado un movimiento vascular
anormal como resultado de la disfunción endotelial persistente en
el lugar de angioplastia en pacientes que sufren una PTCA y se
postula como responsable para el síntoma de angina observada en
pacientes con estenosis no significativa después de una PTCA (36).
Hemos mostrado que las anomalías funcionales se podían mejorar de
modo significativo por el tratamiento con 17-beta
estradiol suministrado de modo local. Una hipótesis unificadora
para las respuestas que hemos observado es que la regulación hacia
abajo de eNOS después de una PTCA evita la respuesta vasodilatora a
Ach mediada por la producción de NO endotelial. Al mejorar la
expresión eNOS, 17-beta estradiol permite la
respuesta vasodilatora de Ach para contra-actuar su
directa acción vasoconstrictora, evitando una vasoconstricción
inducida por Ach en el lugar de daños locales. La respuesta
vasodilatora a la nitroglicerina en arterias estrechadas por Ach
post PTCA es consistente con este concepto, ya que la
nitroglicerina exógena (que es un donante de NO) simplemente provee
una dilatación local relacionada con NO que el segmento con
angioplastia deficiente de eNOS no puede proveer por sí mismo.
Tanto los efectos rápidos no genómicos como los
genómicos han sido postulados para estar implicados en la
influencia de 17-beta estradiol sobre la vasculatura
coronaria (37, 38). Aunque la síntesis de proteína incrementada no
estaba cuantificada en el presente estudio, la expresión de eNOS
mejorada y la respuesta a Ach observada tan tarde como 28 días
después de una dosis simple de 17-beta estradiol
aparece como consistente con un efecto genómico. Este es el primer
estudio en sugerir la existencia de un efecto genómico después de
una terapia local con 17-beta estradiol en la
circulación coronaria en vivo.
Se han observado diferencias de género en la
vasodilatación dependiente del endotelio por 17-beta
estradiol (39). En nuestro estudio, una mayoría de animales eran
machos y un efecto beneficial significativo de
17-beta estradiol se observó en todos los animales
estudiados, independiente del sexo. Por tanto, el suministro local
de 17-beta estradiol parece ser eficaz en machos
como en hembras. Hay evidencia que sugiere que la administración
simultánea de progesterona reduce los niveles de NO inducidos por
17-beta estradiol (35), este tema estaba, sin
embargo, más allá del objetivo del presente estudio.
Concluimos que una dosis simple de
17-beta estradiol suministrada localmente después
de daños de balón pueden mejorar de modo significativo una
reendotelialización y mejorar la función endotelial en el lugar
dañado tan tarde como 1 mes después de los daños. Aparte de los
efectos vasculares beneficiosos de una función endotelial mejorada,
esta observación puede ser de una importancia particular después de
una angioplastia de balón ya que se sabe que una función
endotelial mejorada está asociada con. una formación neointima
reducida en el área dañada (20, 40). Esta aproximación merece más
estudio, con vistas a un valor clínico potencial en la prevención
de disfunción vascular y reestenosis después de una PTCA.
Las formulaciones pueden incluir estradiol o un
derivado de ello y cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como quiera que estradiol es una molécula lipofílico, tal vehículo
de modo ideal. incluiría un componente de solvente. Tal componente
de solvente incluye moléculas tales como propileno glicol, etanol,
y detergentes, por ejemplo Pluronics^{TM}. Las formulaciones
pueden tomar la forma de un líquido, una suspensión, un
semi-sólido o una composición termoreversible que
puede formar una capa sobre el endotelio. Las formulaciones pueden
estar además incluidas en o usadas como una capa para un
dispositivo tal como un stent, o ser parte de cualquier dispositivo
similar que se puede dejar en-situ con la
angioplastia o cirugía vascular.
CUADRO
1
Análisis morfométrico | ||||
Características | 17-beta estradiol | PTCA solo | Vehículo solo | Valor P* |
Segmentos analizados | 12 | 9 | 10 | NS |
Tamaño de las arterias (mm) | 2,86\pm0,35 | 2,94\pm0,24 | 2,94\pm0,41 | NS |
Relación balón/arteria | 1,22\pm0,09 | 1,2\pm0,06 | 1,17\pm0,11 | NS |
EEL_{ref}/EEL_{daño} + | ||||
Area neoíntima (mm^{2}) | 1,01\pm0,16 | 1,31\pm0,37 | 1,16\pm0,28 | NS |
% de neoíntima | 0,4\pm0,3 | 0,88\pm0,61 | 1,14\pm1,03 | <0,05 |
Neoíntima/área media | 12,16\pm8,89 | 23,02\pm11,91 | 25,46\pm14,96 | <0,025 |
% es estenosis | 0,59\pm0,48 | 1,67\pm1,29 | 1,75\pm1,29 | <0,01 |
Indice reestenótico | 15,67\pm11,13 | 27,51\pm13,17 | 30,34\pm17,05 | <0,025 |
Prueba de | 1,3\pm0,5 | 2,4\pm0,68 | 2,42\pm0,71 | <0,005 |
daños | 1,64\pm0,34 | 1,7\pm0,43 | 1,77\pm0,47 | NS |
* 17-beta estradiol en relación con los otros 2 grupos; | ||||
+ EEL_{ref} = el área de lámina elástica externa del segmento de referencia proximal, EEL_{daño} = el | ||||
área de lámina elástica externa del segmento dañado (promedio). |
Características | Macho | Hembra | Valor p |
Indice reestenótico | 1,2 \pm 0,59 | 1,37\pm 0,45 | > 0,1 |
Area neointima (mm^{2}) | 0,51 \pm 0,34 | 0,25 \pm 0,15 | > 0,1 |
Neointima/Area media | 0,78 \pm 0,55 | 0,32 \pm 0,16 | > 0,1 |
% de neointima | 14,93 \pm 10,68 | 8,29 \pm 3,72 | > 0,1 |
% de estenosis | 18,93 \pm 13,39 | 11,09 \pm 5,16 | > 0,1 |
\newpage
Ach* | Diámetro basal (mm) | Diámetro post Ach (mm) | Valor p |
Grupo PTCA | |||
10^{-7} M | 2,79 \pm 0,35 | 2,65 \pm 0,35 | 0,4 |
10^{-6} M | 2,79 \pm 0,35 | 2,54 \pm 0,32 | 0,1 |
10^{-5} M | 2,79 \pm 0,35 | 2,3 \pm 0,35 | 0,02 |
10^{-4} M | 2,79 \pm 0,35 | 1,8 \pm 0,48 | 0,0001 |
Grupo con vehículo | |||
10^{-7} M | 2,77 \pm 0,44 | 2,6 \pm 0,41 | 0,4 |
10^{-6} M | 2,77 \pm 0,44 | 2,33 \pm 0,5 | 0,06 |
10^{-5} M | 2,77 \pm 0,44 | 2,24 \pm 0,47 | 0,02 |
10^{-4} M | 2,77 \pm 0,44 | 1,89 \pm 0,51 | 0,001 |
Grupo con 17-beta estradiol | |||
10^{-7} M | 2,53 \pm 0,6 | 2,46 \pm 0,58 | 0,8 |
10^{-6} M | 2,53 \pm 0,6 | 2,38 \pm 0,58 | 0,6 |
10^{-5} M | 2,53 \pm 0,6 | 2,36 \pm 0,59 | 0,6 |
10^{-4} M | 2,53 \pm 0,6 | 2,28 \pm 0,61 | 0,4 |
* acetilcolina |
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Suministro local de 17-beta estradiol reduce
hiperplasia neointima después de angioplastia coronaria en el
modelo porcino. (sometido para publicación).
Claims (8)
1. El uso de 17-beta estradiol o
un derivado de ello para la fabricación de una medicina o un
dispositivo para mejorar la reendotelialización y la función
endotelial vascular en un paciente, en el cual la medicina o el
dispositivo se ha de administrar en situ en el lumen de un
vaso sanguíneo. que ha sufrido daños vasculares, en el lugar
dañado.
2. El uso del modo definido en la reivindicación
1, en el cual 17-beta estradiol o un derivado de
ello se ha de administrar en una dosificación de 1 a 5000 \mug/kg
del peso corporal del paciente.
3. El uso del modo definido en la reivindicación
1, en el cual 17-beta estradiol o un derivado de
ello se ha de administrar en una dosificación de 10 a 50 \mug/kg
de peso corporal del paciente.
4. El uso del modo definido en la reivindicación
1, en el cual 17-beta estradiol o un derivado de
ello se ha de administrar en una dosificación de 10 a 30 \mug/kg
de peso corporal del paciente.
5. El uso del modo definido en cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, en el cual la medicina o el dispositivo
además consta de un soporte farmacéuticamente aceptable que consta
de hidroxipropilo-beta-ciclodextrina
(HPCD).
6. El uso del modo definido en la reivindicación
5, en el cual 17-beta estradiol o un derivado de
ello se solubiliza en HPCD.
7. El uso del modo definido en la reivindicación
4, en el cual 17-beta estradiol o un derivado de
ello se mezcla con un soporte que consta al menos de 0,63 mg de
hidroxipropilo-beta-ciclodextrina
por kilogramo de peso corporal del paciente.
8. El uso del modo definido en cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 7, que, es para una única
administración.
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