JPH08507715A - 生体人工部材のための薬剤導入性および放出性重合性コーティング - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明において、重合体の隙間に生理活性化合物が取り込まれたポリウレタンコーティングを有する人工部材が提供される。そのような部材の調製方法が提供される。すなわち、ポリウレタンコーティングを人工部材に適用し、次に、相当量の生理活性化合物が重合体の隙間に取り込まれるように（重合体を有意に溶解することなく）コーティングを膨張させる。本発明の人工部材の長期間生理的条件下に接触させると、処理した重合体から生理活性化合物がゆっくり放出される。従って生理活性化合物は、それが必要とされる部位（すなわち、人工部材がある部位）でのみ放出される。

Description

【発明の詳細な説明】 生体人工部材のための薬剤導入性および放出性重合性コーティング 発明の分野 本発明は、局所的薬剤送達の方法およびそのための組成物と部材に関する。発明の背景 現在バルーン血管形成術に誘導される血管傷害は平滑筋を増殖させるため、再 狭窄の割合が４０％を越え、血管形成術やバイパス手術が繰り返されている。増 殖抑制剤、抗血小板剤および抗炎症剤を全身に投与して、多くの基礎的および臨 床的研究が行われているにもかかわらず、ヒトにおいて有効な治療法は見いださ れていない（マクブライド（Ｍｃｂｒｉｄｅ）ら、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ ．、３１８（２６）：１７３４−１７３７（１９８８）；リュー（Ｌｉｕ）ら、 Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、７９（６）：１３７４−１３８７（１９８９））。薬 剤の全身投与量をさらにに高く有効と思われるレベルに上げることは、他の臓器 への毒性が増加するであろう。従って、全身でのレベルを上げずに局所に薬剤を 濃縮するシステムに対するニーズが明らかに存在する。 再狭窄を防ぐ１つのアプローチの中で、研究者たちは薬剤を血管壁に局所的に 送達した。しかし局所的送達の最適な方法は確立されておらず、血管壁内の薬剤 の薬物動力学や血管の完全性に対する大量投与した薬剤の毒性については、ほと んど不明である。血管壁内に局所的送達された薬物に関する今日までの動力学的 研究は、血管壁からの薬剤の溶出は急速であり、そのため薬物の有効性が減少し ていることを示している。 ポリウレタンからの薬剤送達については、すでに証明されている。例えば、キ ム（Ｋｉｍ）は、疎水性重合体であるバイオマー（Ｂｉｏｍｅｒ（登録商標）） は長期間の保存にもかかわらずインビトロでプロスタグランジンを放出し血小板 を凝集させることを証明した（マクレアとキム（ＭｃＲｅａ ａｎｄ Ｋｉｍ） 、Ｔｒａｎｓ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ａｒｔｉｆ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｏｒｇａｎｓ、２４ ：７４６−７５２（１９７８）；マクレア（ＭｃＲｅａ）ら、Ｔｒａｎｓ．Ａｍ ． Ｓｏｃ．Ａｒｔｉｆ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｏｒｇａｎs、２７：５１１−５１６（１ ９８１））。彼は、この重合体からの化合物の放出速度の違いに気づいていたが 、この違いをそれ以上研究しなかった。カテーテル上の血栓を低下させるのに充 分な量の血管内カテーテルからのヘパリンの放出は、荷電分子を重合体に共有結 合させるか、または重合体の表面に多量の非運動性荷電分子を導入することによ り実施された（グローデ（Ｇｒｏｄｅ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒ ｅｓ．Ｓｙｍｐ．、３：７７（１９７２）；バーブッキ（Ｂａｒｂｕｃｃｉ）ら 、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１０：２９９−３０７（１９８９））。この技術 は抗生物質について使用されているが、他の薬剤の取り込みにまでは膨張されて いない（ヘンリー（Ｈｅｎｒｙ）ら、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖ．Ｓｕ ｒｇ．、８２：２７２−２７７（１９８１））。 最近種々の化合物を送達することができるシリコーンベースの重合体が、血管 周囲に移植されたが、重合体に対する炎症性応答が強いために薬剤の効果は不明 になってしまった（ビラ（Ｖｉｌｉａ）ら、Ｔｈｅ ＲｅｓｔｅｎｏｓｉｓＳｕ ｍｍｉｔ IV、４：２４（１９９２））。 多量のヘパリンを局所的に送達することができる、ポリビニルアルコールをベ ースにした重合体ビーズは、ラットの血管周囲の組織に入れた時、血管内膜の肥 厚を阻止した（オカダ（Ｏｋａｄa）ら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、２５：８ ９２−８９８（１９８９））。しかしビーズを入れる手術が必要であるため、そ の臨床応用は限定されている。 ステントコーティングからの薬剤の送達は、すでに試みられている。コックス （Ｃｏｘ）はセルロースエステルのステントコーティングにメソトレキセートと ヘパリンを取り込んだが、豚の冠動脈に投与した時に再狭窄の減少を証明するこ とができなかった（コックス（Ｃｏｘ）ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８４（４ ）：II−７１（１９９１））。薬剤の局所的送達は定量化されず、組織レベルが 平滑筋の増殖を阻止するのに充分であるか、または組織の薬剤濃度は充分である が余分な傷害が起きたのかは、不明であった。 従って、当該分野には対象者（特に対象者の血管組織）への生理活性化合物の 局所的送達の方法に対するニーズが、確実に存在する。発明の簡単な説明 本発明において、人工部材（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ ａｒｔｉｃｌｅｓ）に対 するポリウレタンコーティングは（重合体を有意に溶解することなく）膨張し、 そのため重合体の隙間にかなりの量の生理活性化合物を取り込むことができるこ とが発見された。ポリウレタンの膨張によりマトリックス全体の中に薬剤が摂取 されるため、表面に結合させる方法よりも多量の薬剤が提供される。 人工部材を生理的条件下に長期間接触させると、処理された重合体から生理活 性化合物がゆっくり放出される。従って生理活性化合物は、必要な部位（すなわ ち人工部材が設置された部位）でのみ放出され濃縮される。標的組織がポリウレ タンに接触している時、生理活性化合物は受動拡散により組織内に拡散する。化 合物の脂溶性を増加させるとポリウレタンからの放出が遅くなり、組織での保持 が長くなる。従って脂質溶解性の高い化合物は、本発明の実施に使用するための 好適な物質である。発明の詳細な説明 本発明において、対象者への生理活性化合物の局所的送達に適したシステムの 調製方法が提供される。本発明の方法は、医薬品級のポリウレタンでコーティン グした基体と、コーティング膨張溶液（適切な有機溶媒系の１００部当たり、少 なくとも約０．１部の少なくとも１つの生理活性化合物よりなる）を、実質的に ポリウレタンのコーティングの厚さ全体に生理活性化合物を浸透させることを可 能にする条件下に置くことよりなる。好ましくは、基体のポリウレタンコーティ ング厚は、少なくとも約２０ミクロンである。次に、ポリウレタンコーティング から実質的に有機溶媒を除去するのに充分な条件下で、溶媒で処理した部材を乾 燥する。 本発明の別の実施態様において、前述のように調製した薬剤送達システムが提 供される。この薬剤送達システムは、少なくとも約２０ミクロンの厚さの直鎖の 脂肪族ポリウレタンのエラストマーコーティングをその上にコーティングした基 体、およびコーティングの隙間に吸収された少なくとも１つの生理活性化合物よ りなる。 本発明のさらに別の実施態様において、対象者への生理活性化合物の局所的送 達方法が提供される。本発明の方法は、該生理活性化合物の標的放出が好ましい 部位に、上記の薬剤送達システムを移植することよりなる。 本発明の実施に使用するのに適した生理活性化合物は、脂質親和性から親水性 までの範囲のいずれかに属する。しかし、生理活性化合物の局所的送達に適した システムの調製方法は、ポリウレタンコーティングの融和性と溶解特性、および 取り込まれる生理活性化合物によって変わる。例えば、もしポリウレタンコーテ ィングが脂質親和性であって生理活性化合物が親水性の場合は、生理活性化合物 がポリウレタンコーティングの厚さ全体に浸透できるようにするため、親水性薬 剤を脂質親和性担体に結合させることが必要かも知れない。あるいは、生理活性 化合物が浸透しやすいように、ポリウレタンコーティングを修飾してもよい。 本発明の実施に使用するのに適した生理活性化合物には、抗血栓症薬（例えば 、ヒルローグ、Ｄ／フェニルアラニン−プロロイオール−Ｌ−アルギニルクロロ メチルケトン、およびIIｂIIIａリセプターアンタゴニスト）、ステロイドのよ うな抗炎症薬（例えば、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン類似体） 、コルヒチン（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州）、レチノイ ド（抗繊維症薬）（例えば、エトレチナート、レチンＡ（登録商標））、プロブ コール（抗酸化剤、コレステロール低下剤；シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイ ス、ミズーリ州）、チロホスチン（ｔｙｒｏｐｈｏｓｔｉｎｓ）、増殖抑制薬（ 例えば、コルヒチン、スフィンゴシン（プロテインキナーゼＣインヒビター、シ グマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州））、アンギオペプチン（ＨＢ Ｉ／ＵＳＡ）、血管膨張薬（例えば、モリスドミン（ｍｏｌｉｓｄｏｍｉｎ）、 ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）ｃＧＭＰ、ＣＡＭＰ、これらの類似体および 活性化物質）などがある。スフィンゴシンはポリウレタンを修飾する能力を有す るため、興味深い。本発明の実施に好適な生理活性化合物には、脂質親和性化合 物（例えば、フォルスコリン、スフィンゴシン、エトレチナート、脂肪修飾オリ ゴヌクレオチドなど）がある。 対象者による生理活性化合物の保持の改良を補助するための可能な修飾は： （１）脂質溶解性を上げ、脂質膜からの拡散を遅らせるために、生理活性化合物 への脂質側鎖の付加、（２）平滑筋中のリセプターに対して高親和性を有する化 合物の使用、（３）拡散動力学を変更するために化合物の電荷を変えること、（ ４）標的組織の特定のリセプターに対して反応性を有する物質に生理活性化合物 を結合させることなどがある。１つ以上の２〜１８個の炭素側鎖を有する生理活 性化合物を用いて、重合体による摂取の増加、重合体からの溶出速度の低下、そ して組織保持の増加が証明されている。例えば、長い脂質側鎖を有するエトレチ ナートは、同じく脂溶性であるが側鎖を持たないフォルスコリンに比較すると、 重合体による摂取の増加、重合体からの溶出速度の低下、そして組織保持の増加 を示した。 本発明の実施での使用に適した基体には、金属製ステント（例えば、血管、胆 管または尿道ステント）、心臓弁、金属製人工部材、人工関節、ペースメーカー 、カテーテル、バルーンコーティング、眼移植物、コンタクトレンズなどがある 。 本発明の実施に使用されるポリウレタンは、基体への安定なコーティングの適 用を可能にするために、典型的にはある程度の柔軟性、強度および生体適合性を 有する（すなわち、コーティングは、得られる部材が曝されるある程度のハンド リング、変形、磨耗、種々の環境への暴露などに耐えることができる）。生体適 合性があり前述の物理特性を有するポリウレタンは、直鎖の脂肪族ポリウレタン エラストマーとして特徴づけられる。適切な医薬品級のポリウレタンは、 構造：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂）_n-ＯＨ を有する高分子量ポリエ ーテルポリオール（式中、ｎはポリエーテルポリオールの分子量が約５００〜５ ０００の範囲内であるものである）、 １部のポリエーテルポリオール当たり約１〜５部の範囲の脂肪族ジイソシアネー ト、そして １部のポリエーテルポリオール当たり約１〜５部の範囲の鎖伸長物質 の反応生成物として説明できる。 本発明の実施での使用に企図される脂肪族ジイソシアネートには、ヘキサメチ レンジイソシアネート、イソフォロン（ｉｓｏｐｈｏｒｏｎｅ）ジイソシアネー ト、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイ ソシアネートなどがある。また、特に重合性コーティングのための基体（例えば 心臓弁）が、芳香族リンカーに付随する強い剛性を必要とする場合には、芳香族 ジイソシアネートも本発明の実施に使用することができる。 本発明の実施での使用に企図される鎖伸長物質には、１，４−ブタンジオール や他の脂肪族ジオールがある。 本発明の実施に使用される好適なポリウレタンは、商品名テコフレックス（Ｔ ｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標））でサーメディックス社（Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ）から販売されている（ウォバーン（Ｗｏｂｕｒｎ）、マサチューセッツ 州）。一群の関連する重合体（およびその調製法に関する詳細）は、米国特許第 ４，４４７，５９０号に記載されており、その全体が参考のために本明細書中に 引用されている。 ポリウレタンコーティングの厚さは、典型的には約２５〜５００ミクロンの範 囲である。ポリウレタンコーティングの膨張の程度は、コーティングの厚さ、膨 張工程に使用される溶媒、および溶媒とコーティングがお互いに接触して維持さ れる時間に依存する。例えば、厚さ約５０ミクロンのポリウレタンコーティング は、実質的にコーティングを溶解することなく厚さを約１０倍膨張することがで きる。 本発明の実施での使用に企図されるコーティング膨張溶液は、重合体を溶解す ることなく膨張することができる重合体溶媒と重合体非溶媒の組合せよりなり、 溶媒と非溶媒の比率は約１：２０〜１：１の範囲である。典型的にはコーティン グ膨張溶液は、有機溶媒系１ｍｌ当たり約１〜１００ｍｇの少なくとも１つの生 理活性化合物を含有する。 本発明の方法における重合体溶媒／非溶媒の具体的な比率は、例えば、具体的 なポリウレタンコーティングの溶解特性、生理活性化合物の溶解特性、溶媒が系 から完全に留去できない場合の宿主に対する溶媒系の成分の相対的な毒性などの 種々の要因に依存する。 本発明の実施での使用に企図される有機溶媒は、低分子量炭化水素（例えば、 ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）、低分子量アルコール（例えば、メタノ ール、エタノール、イソプロパノール）、ポリエーテル（例えば、構造：Ｒ−［ Ｏ−（ＣＨ₂）_x］_y-ＯＲ（式中、Ｒは低級アルキル基であり、ｘは１〜４の整数 およびｙは１〜６の整数である）の化合物、例えばエチレングリコールジ メチルエーテル）、環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ ピラノシド、ジオキサン）、クロロフルオロカーボン（約１〜４個の炭素原子を 有するもの（例えば、ジクロロメタン）、ベンゼンまたはそのアルキル置換誘導 体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド）、およびこれらの 任意の２つ以上の組合せがある。本発明の実施において使用される溶媒の好適な 組合せは、容量比約２：１〜２０：１の範囲のエタノールとテトラヒドロフラン の混合物（すなわち、約７０〜９５％エタノールと約５〜３０％のテトラヒドロ フランの範囲）である。 ステントコーティング内の生理活性化合物の浸透を可能にするのに適した条件 は、典型的には重合性コーティングしたステントを、実質的にコーティングを溶 解することなくコーティングを実質的に膨張させるのに充分な時間膨張溶液に室 温で接触させることよりなる。この時間は一般に約１〜３０分の範囲であり、選 択されるポリウレタンコーティングとコーティング膨張溶液により変わる。例え ば、好適なポリウレタンコーティングを、１０％テトラヒドロフランを含有する コーティング膨張溶液に接触させる場合は、必要なポリウレタンコーティングの 膨張度を達成するのに接触時間は約５〜１０分が適している。テトラヒドロフラ ン含量を約２５％増加させる場合は、必要なポリウレタンコーティングの膨張度 を達成するには、より短い接触時間（すなわち、約３〜５分のみ）が好ましい。 テトラヒドロフラン含量をさらに約４０％まで増加させる場合は、必要なポリウ レタンコーティングの膨張度を達成するには、より短い接触時間（すなわち、約 １〜３分のみ）が好ましい。しかしこの高いテトラヒドロフラン含量では、接触 時間が延長するとポリウレタンコーティングの構造の完全性が犠牲になる可能性 がある。 本発明の実施での使用に企図される乾燥工程は、減圧下で約４〜１６時間の範 囲で約２０〜１００℃の範囲の温度にこの溶媒処理した部材を接触させることよ りなる。「減圧」とは、約５０〜５００ｍｍＨｇの範囲、または好ましくは約２ ５０ｍｍＨｇの圧力を意味する。好適な実施態様において、加熱工程中に起きる かも知れない重合体の不規則性を避けるために、まずこの溶媒処理した部材を、 約２〜１５分間大気圧下で室温に付すことよりなる。 乾燥した部材は生理食塩水で洗浄し、移植の前にガスで滅菌すべきである。本 発明の部材の移植の適切な条件は、当業者に公知である。もちろん、基体として 作用するのに選択された部材の性質およびその具体的な用途により、この適切な 方法は変化する。 本発明を以下の非限定例により、詳細に説明する。実施例１ ポリウレタンコーティングした部材への薬剤の取り込み ニチノールのステントまたはニチノールのステントに近い表面積を有するステ ンレスのコイルを、金属表面のコーティングに対する製造業者の指示に従い、約 ５０ミクロンの厚さに、テコフレックス（Ｔｅｃｏｆｌｅｘ）８５Ａ（登録商標 ）ポリウレタンでコーティングした。次にステントを脂質親和性色素を含有する 溶液中でインキュベートした：ローダミンＢまたはジラウリル酸フルオレセイン （シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州）、または非標識フォルス コリン（カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、ラホイヤ、カリホルニア州） 、または比活性１０μＣｉ／ｍｇのトリチウム化したフォルスコリン（ニューイ ングランドニュークレア（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、ボスト ン、マサチューセッツ州）。血小板凝集、平滑筋増殖抑制、および血管弛緩性を 有するアデニレートサイクラーゼアクチベータであるフォルスコリンを、脂溶性 であることとトリチウム型の入手のしやすさから選択した（タンドン（Ｔａｎｄ ｏｎ）ら、Ｂｌｏｏｄ、６７：（２）：３６６−３７２（１９８６）；バーガス （Ｖａｒｇａｓ）ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、２１（ ４）：３７０２−３７０４（１９８９）；ウッド（Ｗｏｏｄ）ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇy、９６：７１８−７２４（１９８９））。 薬剤の充填は以下のように行なった：目的の化合物を、３部のエタノールと１ 部のテトラヒドロフランを含有する溶液に溶解した（ローダミンＢについては１ ００ｍｇ／ｍｌ、そしてジラウリル酸フルオレセインとフォルスコリンについて は５０ｍｇ／ｍｌ）。次にインビボステントについては、フォルスコリンとエト レチナートを含有する２０ｍｇ／ｍｌを使用した。 ヒルログのような親水性化合物をポリウレタンに充填した時は、まず前述のポ リウレタンにスフィンゴシンまたは任意の荷電した脂質親和性分子を充填した。 この修飾法では、１０％までの水を含有する有機溶液中でポリウレタンは膨張す る。次に目的の化合物を、６５／２５／１〜２０の比率のエタノール／テトラヒ ドロフラン／水中に、５０ｍｇ／ｍｌとして溶解した。この溶媒系では、水含量 は目的の化合物の溶解性により変わる。 インキュベート後、すべてのステント、コイルおよびフィルムを、減圧下で４ ０℃で一晩乾燥した。水溶性化合物の摂取と放出を促進する、荷電脂溶性薬剤の 能力を評価するために、２０ｍｇのポリウレタン（１ｍｇのスフィンゴシンを含 有するかまたは含有しない）を含有する薄膜をポアメッキ（ｐｏｕｒ ｐｌａｔ ｉｎｇ）および減圧下で４０℃で一晩乾燥することにより作成した。次にこのフ ィルムを、水溶性色素であるフルオレセイン二ナトリウムの溶液中でインキュベ ートした。インキュベート後フィルムを前述のように乾燥した。実施例２ インビトロ薬剤放出 インビトロでの薬剤放出を評価するために、ニチノールステントまたはステン レスのコイル（実施例１に記載したようにポリウレタンでコーティングされてい る）を、以下のように処理した。１５分間のプレインキュベート（洗浄工程）の 後、ステント、コイル、またはフィルムを２ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ｐ Ｈ＝７．４）またはＰＢＳ中の５％のウシ血清アルブミン中で、振盪水浴中で３ ７℃で２〜３日間インキュベートした。種々の時間（表１に示す）に、培体を採 取し、少量の画分を色素またはフォルスコリン含量について分析した。インキュ ベートの最後にポリウレタンをテトラヒドロフランに溶解し、少量の画分を分析 して、重合体中に残存している化合物の量を求めた。ローダミンＢ、ジラウリル 酸フルオレセインおよびフルオレセイン２ナトリウムを含有する、連続希釈した 溶液について、それぞれ５８０、４９１および４９１λでの吸光度を測定して、 対照溶液の吸収曲線と比較して含量を求めた。ジラウリル酸フルオレセインを含 有する溶液は、ジラウリル酸フルオレセインをその着色型に変換（水溶性フルオ レセイン分子から２つの１６炭素脂肪酸ジラウリル酸塩を放出）するのに、１０ Ｍの水酸化ナトリウム２００μｌの添加を必要とした。フォルスコリン含量 はシンチレーションカウンティングにより求めた。結果を表１に示す。 図１Ａに示すように、ポリウレタンからの放出速度は水溶性の変化とともに変 わる。この群の中で最も水溶性であるローダミンＢは、最大の初期放出速度を示 す。水溶液にはあまり解けないフォルスコリンは、疎水性重合体中では大いに濃 縮され、より遅い放出速度を示す。ジラウリル酸フルオレセインは水に不溶性で あり、放出の促進のために５％アルブミンが必要であった。表１Ｂはマトリック スへのスフィンゴシン（ＳＰＨ）の添加により、水溶性化合物であるフルオレセ イン二ナトリウムの総含量が改良され、従ってより高い送達速度が得られたこと を示している。 この例の結果は、ポリウレタンステントコーティングはインビトロで脂質親和 性薬剤を濃縮し放出することを示している。脂質溶解性の上昇に伴い摂取が増加 するが、放出速度は水溶性の上昇とともに増加する。アルブミンは脂質親和性分 子の血中の主要な担体であるため、アルブミンを含むインビトロの放出実験は、 特にジラウリル酸フルオレセインのような疎水性の高い分子についてはインビボ の条件をよりよく反映するであろう。スフィンゴシンのような荷電した脂溶性分 子の添加は、ポリウレタンマトリックスを修飾し、水溶性分子の摂取を可能にす る。実施例３ ポリウレタンコーティングしたニチノールステントから血管壁へのフォルスコリ ンの送達 これらの実験について、ニチノールステントを約５０〜１００ミクロンの厚さ にテコフレックス（Ｔｅｃｏｆｌｅｘ）（登録商標）でコーティングし、次に非 標識フォルスコリンおよびトリチウム化フォルスコリン（比活性２５μＣｉ／ｍ ｇ）を含有する溶液中でインキュベートした。得られたステントは、５０〜１０ ０ミクロン厚の重合体マトリックスコーティング約２０ｍｇ中に約１．５ｍｇの フォルスコリンを含有していた。 ３．５ｋｇのニュージーランド白（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ ｗｈｉｔｅ）ウ サギ１３羽に、キシラミンとケタミンを静脈投与して麻酔した。左の大腿動脈と 右の頸動脈を手術で露出させ、６Ｆのシース（ｓｈｅａｔｈ）を左の大腿動脈に 入れ、２２Ｇの血管カテーテルを総頸動脈の分岐部に入れた。２．５ｍｍの遷移 時間フロープローブ（トランソニックス（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃｓ））を、頸動脈 分岐点のすぐ近くに入れた。１０００ｕのヘパリンの動脈内濃縮投与の後、３． ０ｍｍのＰＴＣＡバルーンカテーテルに取り付けたポリウレタンコーティングし たニチノールステントを、右大腿動脈鞘を通して、バルーン膨張により右頸動脈 に展開した後カテーテルを除去した。連続的な頸動脈流量測定を行い、展開した ステントの近くおよび遠くの血液試料を採取し、フォルスコリン血液レベルを計 算した。 急性組織摂取を定量するために、６羽のウサギに薬剤含有コーティングステン トを４時間投与し、３羽のウサギでは麻酔により安楽死させる前に２４時間ステ ントをその場に維持した。薬剤の組織流失（ｗａｓｈｏｕｔ）を定量するために 、２時間目に大腿動脈から回収カテーテルを進ませて４つのステントを取り出し た。２羽のウサギは２時間生存し、２羽は安楽死の前２４時間生存した。 組織の処理のために、動脈血管外膜の試料を取り、頸動脈をステント、ステン トに重なる血管の近くの１ｃｍの断片に切り、ステントから遠くに１ｃmずつの 断片に切った。追加試料を革帯筋、筋膜、およびステントに隣接する気管周囲の 脂肪、対側性頸動脈、肝臓および腎臓から得た。採取後すぐ組織試料の重さを量 り（中膜は１０±６ｍｇ、動脈血管外膜は１２±７、他の組織は２３±１２）、 １ｍｌのＢＴＳ−４５０（ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）、フラートン（Ｆｕｌ ｌｅｒｔｏｎ）、カリホルニア州）中で４０℃で２４時間消化し、１０ｃｃのレ ディオーガニックシンチレーション液（Ｒｅａｄｙ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｃｉｎ ｔｉｌａｔｉｏｎ ｆｌｕｉｄ）（ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）、フラートン （Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ）、カリホルニア州）中で１分間計測した。血液試料（０ ．５ｍｌ）を１：２のＢＴＳ−４５０／イソプロパノール１．５ｍｌ中で４０℃ で２４時間消化し、Ｈ₂Ｏ₂で脱色し、１８ｍｌのセーフティゾル（Ｓａｆｅｔｙ Ｓｏｌ）（登録商標）シンチエーション液（ＲＰＩ）中で計測した。化学発光 を低下させるためにシンチエーション液は０．７％の酢酸を含有していた。 質量保存の原理を用いる以下の式により即時血液放出速度を計算した： ｄＭ／ｄＴ＝Ｑ（Ｃ２−Ｃ１） （ｍｇ／分＝ｍｌ／分（ｍｇ／ｍｌ）） （式中、ｄＭ＝質量の変化、ｄＴ＝時間の変化、Ｍ＝質量、Ｑ＝流速、Ｃ１＝上 流濃度、Ｃ２＝下流濃度）。次にシンチエーション計測値を、測定したバックグ ランドと計数効率について補正した。存在するフォルスコリンの量を、組織の活 性を２５μＣｉ／ｍｇの標準物質と比較して計算した。組織フォルスコリン濃度 と血液フォルスコリン濃度の比較のため、血液レベルをウサギの血液の比重（１ ．０５０ｇ／ｍｌ）で割った。組織試料の複数部位間の差を評価するために、一 元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。有意差が認められた場合（ｐ＜０．０ ５）は、複数比較により補正したＡＮＯＶＡ内で対になったデータのｔ検定を行 った（ボンフェロニ（Ｂｏｎｆｅｒｏｎｉ）／最小有意差検定）。 ステントの送達の後に、頸動脈流量が増加し、すべての場合で増加したままで あった［１０．３±４．２ｍｌ／分に対して１分で１５．９±２．６ｍｌ／分（ ｐ＜０．００５）、そして６０分で１９．６±４．４ｍｌ／分（ｐ＜０．０００ １）］。フォルスコリンの血液レベルは、即時的に５７ｎｇ／ｍｌになった後、 ３〜４時間で１４０ｎｇ／ｍｌのピークレベルに達した。血液中へのフォルスコ リンの計算された即時放出速度は、最初６９００ｎｇ／分であり、次に４時間か けて７００ｎｇ／分に低下した。 取り出した血管および臓器組織中のフォルスコリンの局所濃度を測定した。ス テントに重なる中膜のフォルスコリン濃度は、血中のフォルスコリン濃度の４５ ０倍であり、対側性動脈のフォルスコリン濃度の３８５倍であった。ステントに 重なる動脈血管外膜は、血中のフォルスコリン濃度の３６０倍であり、対側性動 脈のフォルスコリン濃度の３０５倍であった。ステントに１ｃｍの近傍の血管、 ステントに重なる中膜と動脈血管外膜、およびステントから１ｃｍと２ｃｍの遠 くの切片は、対側性動脈および血液に比較して、すべて有意なフォルスコリン濃 度を有していた（ｐ＜０．００１）。 同様のモデルで、レチノイン酸の類似体であるエトレチナートは、２４時間で 中膜の濃度は２５０ｎｇ／ｍｇ組織に達する。２４時間でこの濃度は血中の濃度 の２０００倍であった。移植の７２時間後に１８５ｎｇ／ｍg組織のエトレチナ ート濃度が観察された。さらにステントがすでに７２時間移植されていた時は、 エトレチナートを含有するコーティングステントの除去の４日後にエトレチナー トの１０％は血管壁中に存在した。 ステントに対して近い、遠い、または放射状の部分の種々の位置でのフォルス コリンの放射状および縦方向の拡散は、ステントから離れる縦方向および放射状 方向に拡散勾配があることを示している。 ２４時間目の移植物（ｎ＝３）では中膜レベルは４．９±１．２ｎｇ／ｍｇ組 織であり、同時に血液レベルは６８±１８ｎｇ／ｍｌであり、組織対血液比は７ ７±２２を示している。動脈血管外膜は４．１±１．８ｎｇＦＳＫ／ｍｇ組織を 含有しており、組織対血液比は６１±１８であった。 薬剤流出実験では、すべての４つのステントはうまく取り出された。ステント に重なる中膜は、２時間目に１．２ｎｇＦＳＫ／ｍｇ組織であり、２４時間目に ０．２ｎｇＦＳＫ／ｍｇ組織であった。動脈血管外膜は、２時間目に１．７ｎｇ ／ｍｇであり、２４時間目に０．１ｎｇ／ｍｇであった。他の隣接する組織は２ 時間目にすべて＜０．６ｎｇ／ｍｇであり、２４時間目に＜０．１ｎｇ／ｍｇで あった。 これらのデータは、ポリウレタンコーティングしたニチノールステントは脂質 親和性薬剤を血管壁中に高局所濃度で送達することができることを示している。 フォルスコリンの局所組織レベルが血液レベルに対して６００倍という大きな差 は、この送達システムが高い局所濃度従って高効率の可能性を示し、全身性副作 用は小さいことを反映している。薬剤の拡散は、ステントから中膜次に隣接組織 に放射状および縦方向に濃度勾配に従うようである。インビボの放出速度はまた 、インビトロの放出速度より１０倍大きく、これはおそらく血液中ではフォルス コリンの溶解度が上昇していることと、振盪浴では再現できない一定の血液の流 れと拡散の量のためであると思われる。血管壁からのフォルスコリンの流出は急 速であり、これは測定された血液レベルが薬剤摂取と組織からの放出のバランス を反映していることを示唆している。実施例４ ポリウレタンコーティングしたニチノールステントから溶出するフォルスコリン による血栓症の抑制 ポリウレタンステントコーティングの血栓症誘発性を評価するために、低流量 血栓症モデルであるウサギの頸動脈粉砕傷害を作成した。簡単に説明すると、ニ ュージーランド白（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ ｗｈｉｔｅ）ウサギ（ｎ＝１４） を、ケタミンとキシラミンを静脈投与して麻酔し、右の頸動脈と左の大腿動脈を 手術で露出させた。６フレンチシース（ｓｈｅａｔｈ）を左の大腿動脈に入れ、 ２．０ｍｍの遷移時間フロープローブ（トランソニックス（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ ｓ））を、遠位頸動脈に入れた。抗凝固剤は与えなかった。プラスチックでコー ティングしたクランプを用いて１ｃｍの距離で１５回繰り返し粉砕傷害を行うと 、通常流速がわずかに低下した。５分後、裸のニチノールまたはポリウレタンコ ーティングしたニチノールを、傷害領域とバルーン膨張領域にまたがるように進 ませた。１５分間の平衡期間（この間に３．０ｍｍのバルーン閉塞物をステント の近くに置いた）の後、閉塞物をふくらませて流速を４ｍｌ／分に低下させた（ ベースラインの４０％）。一定の閉塞が維持されることを確認するために、閉塞 膨張系の線に沿って置いた圧力変換器による連続圧力モニタリングを行った。 ストリップチャート記録計により、連続頸動脈流速と平均血圧を記録した。流 速が５分間＜０．５ｍｌ／分に維持されたなら、動脈が閉塞されたと見なし、実 験を終了した。動脈が＜０．５ｍｌ／分の流速を示したが、０．５ｍｌ／分以上 に戻った場合は、間歇式閉塞またはサイクル性流速の変動があると見なした。安 楽死の後に動脈を取り出し、メスで縦に切った。ポリウレタンコーティングの異 常を肉眼で観察した。白色または赤色の血栓が存在するかいなかについても注目 した。上記のステントについてのサイクル性流速までの時間（ＴＣＦ）と閉塞ま での時間（ＴＴＯ）を表２に要約する。 非コーティングステントの２つ、コーティングステントのすべてそしてフォル スコリンを浸透させたステントの１つは、サイクル性頸動脈流を示した。表２に 示すように、ポリウレタンへのフォルスコリンの浸透は、サイクル性流速までの 時間（ＴＣＦ）と閉塞までの時間（ＴＴＯ）を顕著に増加させた。これと比較し て、ポリウレタンコーティングのみでは閉塞時間への影響は中程度であり、サイ クル性流速時間の有意な増加はなかった。肉眼による検査では、非コーティング ステントでは赤色血栓と白色血栓が混じっており、コーティングステントでは主 に白色血栓であり、１つのフォルスコリンを埋め込んだステントでは赤色血栓の であった。 これらの結果は、非コーティングステントおよびコーティングステントに比較 して、ポリウレタンから放出されるフォルスコリンは生理活性があり、ステント 部分の血栓を防止したことを示唆している。フォルスコリン処理したステント部 分では血小板の豊富な白色血栓がないことは、血小板凝集の抑制が血栓形成を低 下させたことを示唆している。 本発明をいくつかの好適な実施態様について説明したが、請求の範囲に示され る本発明の精神と範囲内で、その修飾と変更が可能であることを理解すべきであ る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年６月７日 【補正内容】請求の範囲 １． 対象者に１つの生理活性化合物を局所的に送達するための部材の作成方 法であって、 （ａ）生理活性化合物が重合体コーティングの実質的に全ての厚さに浸透するの に充分な条件下で、基体上の医薬品級のポリウレタン重合体コーティングをコー ティング膨張溶液で処理し、 重合体コーティングは少なくとも２０ミクロンの厚さを有し、 コーティング膨張溶液は生理活性化合物と有機溶媒系よりなり、 ここで有機溶媒系は、重合体コーティングのための少なくとも１つの溶媒と重合 体コーティングのための少なくとも１つの非溶媒よりなり、そして 生理活性化合物は、コーティング膨張溶液中に１００部の有機溶媒系につき少な くとも０．１部の濃度で存在し、そして次に （ｂ）こうして処理した重合体コーティングを乾燥して実質的に有機溶媒系を除 去することよりなる、上記方法。 ２． 生理活性化合物の浸透を可能にするのに適した条件は、コーティングを 有意に溶解することなくコーティングを実質的に膨張させるのに充分な時間室温 で、該部材をコーティング膨張溶液で処理することよりなる、請求の範囲第１項 記載の方法。 ３． 該処理は、約１〜約３０分までの範囲の時間、重合体コーティングをコ ーティング膨張溶液に接触させることよりなる、請求の範囲第２項に記載の方法 。 ４． コーティング膨張溶液は、重合体を溶解することなく重合体を膨張させ ることができる、重合体溶媒および重合体非溶媒の組合せよりなり、溶媒と非溶 媒の容量比は約１：２０〜約１：１の範囲である、請求の範囲第２項に記載の方 法。 ５． 生理活性化合物はコーティング膨張溶液中に、有機溶媒系１ｍｌ当たり 約１〜約１００ｍｇの濃度で存在する、請求の範囲第２項に記載の方法。 ６． 重合体のための溶媒と重合体のための非溶媒は、低分子量炭化水素、低 分子量アルコール、ポリエーテル、環状エーテル、クロロフルオロカーボン、ベ ンゼン、アルキル置換ベンゼン誘導体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および これらの任意の２つ以上の組合せよりなる有機溶媒の群から選択される、請求の 範囲第１項に記載の方法。 ７． 重合体コーティングのための溶媒は、環状エーテルよりなる、請求の範 囲第６項に記載の方法。 ８． 重合体コーティングのための非溶媒は、アルコールよりなる、請求の範 囲第６項に記載の方法。 ９． 重合体コーティングのための溶媒は、環状エーテルよりなる、請求の範 囲第８項に記載の方法。 １０． 重合体コーティングのための溶媒は、テトラヒドロフランよりなり、 重合体コーティングのための非曜日はエタノールよりなる、請求の範囲第９項に 記載の方法。 １１． コーティング膨張溶液中の有機溶媒系は、約２：１〜２０：１の範囲 の容量比のエタノールとテトラヒドロフランよな、請求の範囲第１項に記載の方 法。 １２． ポリウレタン重合体コーティングは直鎖の脂肪族ポリウレタンエラス トマーである、請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３． 基体は、金属製ステント、心臓弁、金属製人工部材、人工関節、ペー スメーカー、カテーテル、バルーンコーティング、眼移植物、またはコンタクト レンズから選択される、請求の範囲第１項に記載の方法。 １４． ポリウレタン重合体コーティングの厚さは約２０〜約５００ミクロン である、請求の範囲第１項に記載の方法。 １５． ポリウレタン重合体コーティングの厚さは約５０〜約１００ミクロン である、請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６． ポリウレタン重合体コーティングの厚さは約５０ミクロンである、請 求の範囲第１５項に記載の方法。 １７． 医薬品級のポリウレタン重合体コーティングは、直鎖の脂肪族ポリウ レタンエラストマーである、請求の範囲第１項に記載の方法。 １８． 医薬品級のポリウレタン重合体コーティングは、 構造：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂）_n-ＯＨ を有する高分子量ポリエ ーテルポリオール（式中、ｎはポリエーテルポリオールの分子量が約５００〜５ ０００の範囲内であるものである）、 １部のポリエーテルポリオール当たり約１〜５部の範囲の脂肪族ジイソシアネー ト、そして １部のポリエーテルポリオール当たり約１〜５部の範囲の鎖伸長物質 の反応生成物である、請求の範囲第１７項に記載の方法。 １９． 脂肪族ジイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソ フォロンジイソシアネート、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、また はジシクロヘキシルメタンジイソシアネートから選択される、請求の範囲第１７ 項に記載の方法。 ２０． 鎖伸長物質は、１，４−ブタンジオールである、請求の範囲第１７項 に記載の方法。 ２１． 生理活性化合物は脂質親和性化合物である、請求の範囲第１項に記載 の方法。 ２２． 生理活性化合物は、フォルスコリン、スフィンゴシン、エトレチナー ト、脂質修飾オリゴヌクレオチドから選択される、請求の範囲第２１項に記載の 方法。 ２３． さらに親水性化合物を脂質親和性担体に結合させることよりなる、生 理活性化合物は親水性薬剤である請求の範囲第１項に記載の方法。 ２４． 乾燥工程は、減圧下で約４〜１６時間の範囲の時間約２０〜約１００ ℃の範囲の温度に、溶媒処理した部材を置くことよりなる、請求の範囲第１項に 記載の方法。 ２５． 溶媒処理した部材は、約２〜１５分の範囲の時間、大気圧下で室温に 置くことによりまず乾燥される、請求の範囲第２４項に記載の方法。 ２６． 対象者に生理活性化合物を局所的に送達するのに適したシステムを調 製する方法であって、 少なくとも約２０ミクロンの厚さを有する医薬品級のポリウレタンの実質的に均 一なコーティングをその上に有する金属製ステントよりなる部材を、有機溶媒系 １ｍｌ当たり少なくとも５０ｍｇの少なくとも１つの薬剤を含有するコーティン グ膨張溶液に接触させ（ここで、有機溶媒系は容量比が約２：１〜２０：１の範 囲のエタノールとテトラヒドロフランの混合物よりなり、該接触は室温で１〜３ ０分の範囲の時間行い、 医薬品級のポリウレタンは、 構造：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂）_n-ＯＨ を有する高分子量ポリエ ーテルポリオール（式中、ｎはポリエーテルポリオールの分子量が約５００〜５ ０００の範囲内であるものである）、 １部のポリエーテルポリオール当たり約１〜５部の範囲の脂肪族ジイソシアネー ト（ここで、脂肪族ジイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート、イ ソフォロンジイソシアネート、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ま たはジシクロヘキシルメタンジイソシアネートから選択される）、および １部のポリエーテルポリオール当たり約１〜５部の範囲の鎖伸長物質としての１ ，４−ブタンジオール の反応生成物である）、そして 溶媒処理した部材をまず約２〜１５分間の範囲の時間室温と大気圧に置くことに より乾燥させ、次に溶媒処理した部材を約４〜１６時間の範囲の時間約２０℃〜 １００℃の範囲の温度に、約１００〜５００ｍｍＨｇの範囲の圧力に置くことよ りなる、上記方法。 ２７． 請求の範囲第１７項の方法により調製される、対象者に生理活性化合 物を局所的に送達するための部材。 ２８． 少なくとも２０ミクロンの厚さの医薬品級のポリウレタンコーティン グをその上にコーティングした基体、および該コーティングの隙間に吸収されて いる少なくとも１つの生理活性化合物、よりなる薬剤送達システムであって、医 薬品級のポリウレタンは直鎖の脂肪族ポリウレタンエラストマーである、薬剤送 達システム。 ２９． 直鎖の脂肪族ポリウレタンエラストマーコーティングは、 構造：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂）_n-ＯＨ を有する高分子量ポリエ ーテルポリオール（式中、ｎはポリエーテルポリオールの分子量が約５ ００〜５０００の範囲内であるものである）、 １部のポリエーテルポリオール当たり、約１〜５部の範囲の脂肪族ジイソシアネ ート、および １部のポリエーテルポリオール当たり、約１〜５部の範囲の鎖伸長物質 の反応生成物である、請求の範囲第２８項に記載の薬剤送達系。 ３０． 脂肪族ジイソシアネートには、ヘキサメチレンジイソシアネート、イ ソフォロンジイソシアネート、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ま たはジシクロヘキシルメタンジイソシアネートより選択される、請求の範囲第２ ９項に記載の薬剤送達システム。 ３１． 鎖伸長物質は、１，４−ブタンジオールである、請求の範囲第２９項 に記載の薬剤送達システム。 ３２． 生理活性化合物は脂質親和性化合物である、請求の範囲第２８項に記 載の薬剤送達システム。 ３３． 請求の範囲第２８項に記載の薬剤送達システムを、生理活性化合物の 標的放出が必要とされる部位に移植することよりなる、対象者への生理活性化合 物の局所的送達方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 対象者に生理活性化合物を局所的に送達するのに適したシステムを調製 する方法であって、 少なくとも２０ミクロンの厚さの医薬品級のポリウレタンコーティングをその上 に有する基体よりなる部材、および １００部の有機溶媒系につき少なくとも０．１部の少なくとも１つの生理活性化 合物を含有するコーティング膨張溶液 よりなる組合せを、ポリウレタンコーティングの実質的に全ての厚さに浸透する ことを可能にする条件下に置き、次に 該ポリウレタンコーティングから有機溶媒を実質的に除去するのに充分な条件下 で、溶媒処理した部材を乾燥することよりなる、上記方法。 ２． 生理活性化合物の浸透を可能にするのに適した条件は、コーティングを 有意に溶解することなくコーティングを実質的に膨張させるのに充分な時間室温 で、該部材をコーティング膨張溶液に接触させることよりなる、請求の範囲第１ 項記載の方法。 ３． 約１〜３０分までの範囲の時間、部材をコーティング膨張溶液に接触さ せることよりなる、請求の範囲第２項に記載の方法。 ４． コーティング膨張溶液は、重合体を溶解することなく重合体を膨張させ ることができる、重合体溶媒および重合体非溶媒の組合せよりなり、溶媒と非溶 媒の比は約１：２０〜１：１の範囲である、請求の範囲第２項に記載の方法。 ５． コーティング膨張溶液は、有機溶媒系１ｍｌ当たり約１〜１００ｍｇの 範囲の少なくとも１つの生理活性化合物を含有する、請求の範囲第２項に記載の 方法。 ６． コーティング膨張溶液に使用される有機溶媒は、低分子量炭化水素、低 分子量アルコール、ポリエーテル、環状エーテル、クロロフルオロカーボン、ベ ンゼンまたはそのアルキル置換誘導体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および これらの任意の２つ以上の組合せから選択される、請求の範囲第１項に記載の方 法。 ７． コーティング膨張溶液中の有機溶媒は、容量比約２：１〜２０：１の範 囲のエタノールとテトラヒドロフランの混合物よりなる、請求の範囲第１項に記 載の方法。 ８． 基体は、金属製ステント、心臓弁、金属製人工部材、人工関節、ペース メーカー、カテーテル、バルーンコーティング、眼移植物、またはコンタクトレ ンズから選択される、請求の範囲第１項に記載の方法。 ９． ポリウレタンコーティングの厚さは約２０〜５００ミクロンの範囲であ る、請求の範囲第１項に記載の方法。 １０． 医薬品級のポリウレタンは直鎖の脂肪族ポリウレタンエラストマーで ある、請求の範囲第１項に記載の方法。 １１． 医薬品級のポリウレタンは、 構造：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂）_n-ＯＨ を有する高分子量ポリエ ーテルポリオール（式中、ｎはポリエーテルポリオールの分子量が約５００〜５ ０００の範囲内であるものである）、 １部のポリエーテルポリオール当たり約１〜５部の範囲の脂肪族ジイソシアネー ト、そして １部のポリエーテルポリオール当たり約１〜５部の範囲の鎖伸長物質 の反応生成物である、請求の範囲第１０項に記載の方法。 １２． 脂肪族ジイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソ フォロンジイソシアネート、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、また はジシクロヘキシルメタンジイソシアネートから選択される、請求の範囲第１１ 項に記載の方法。 １３． 鎖伸長物質は、１，４−ブタンジオールである、請求の範囲第１１項 に記載の方法。 １４． 生理活性化合物は脂質親和性化合物である、請求の範囲第１項に記載 の方法。 １５． 生理活性化合物は、フォルスコリン、スフィンゴシン、エトレチナー ト、脂質修飾オリゴヌクレオチドから選択される、請求の範囲第１４項に記載の 方法。 １６． さらに薬剤を脂質親和性担体に結合させることよりなる、薬剤は親水 性薬剤である請求の範囲第１４項に記載の方法。 １７． 乾燥工程は、減圧下で約４〜１６時間の範囲の時間約２０〜１００℃ の範囲の温度に、溶媒処理した部材を置くことよりなる、請求の範囲第１項に記 載の方法。 １８． 溶媒処理した部材は、約２〜１５分の範囲の時間、大気圧下で室温に 置くことによりまず乾燥される、請求の範囲第１７項に記載の方法。 １９． 対象者に生理活性化合物を局所的に送達するのに適したシステムを調 製する方法であって、 少なくとも約２０ミクロンの厚さを有する医薬品級のポリウレタンの実質的に均 一なコーティングをその上に有する金属製ステントよりなる部材を、有機溶媒系 １ｍｌ当たり少なくとも５０ｍｇの少なくとも１つの薬剤を含有するコーティン グ膨張溶液に接触させ（ここで、有機溶媒系は容量比が約２：１〜２０：１の範 囲のエタノールとテトラヒドロフランの混合物よりなり、該接触は室温で１〜３ ０分の範囲の時間行い、 医薬品級のポリウレタンは、 構造：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂）_n-ＯＨ を有する高分子量ポリエ ーテルポリオール（式中、ｎはポリエーテルポリオールの分子量が約５００〜５ ０００の範囲内であるものである）、 １部のポリエーテルポリオール当たり約１〜５部の範囲の脂肪族ジイソシアネー ト（ここで、脂肪族ジイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート、イ ソフォロンジイソシアネート、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ま たはジシクロヘキシルメタンジイソシアネートから選択される）、および １部のポリエーテルポリオール当たり約１〜５部の範囲の鎖伸長物質としての１ ，４−ブタンジオール の反応生成物である）、そして 溶媒処理した部材をまず約２〜１５分間の範囲の時間室温と大気圧に置くことに より乾燥させ、次に溶媒処理した部材を約４〜１６時間の範囲の時間約２０℃〜 １００℃の範囲の温度に、約１００〜５００ｍｍＨｇの範囲の圧力に置くことよ りなる、上記方法。 ２０． 請求の範囲第１項の方法により調製される、対象者に生理活性化合物 を局所的に送達するのに適したシステム。 ２１． 少なくとも２０ミクロンの厚さの医薬品級のポリウレタンコーティン グをその上にコーティングした基体、および該コーティングの隙間に吸収されて いる少なくとも１つの生理活性化合物、よりなる薬剤送達システム。 ２２． 医薬品級のポリウレタンは直鎖の脂肪族ポリウレタンエラストマーで ある、請求の範囲第２１項に記載の薬剤送達システム。 ２３． 直鎖の脂肪族ポリウレタンエラストマーコーティングは、 構造：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂）_n-ＯＨ を有する高分子量ポリエ ーテルポリオール（式中、ｎはポリエーテルポリオールの分子量が約５００〜５ ０００の範囲内であるものである）、 １部のポリエーテルポリオール当たり、約１〜５部の範囲の脂肪族ジイソシアネ ート、および １部のポリエーテルポリオール当たり、約１〜５部の範囲の鎖伸長物質 の反応生成物である、請求の範囲第２２項に記載の薬剤送達系。 ２４． 脂肪族ジイソシアネートには、ヘキサメチレンジイソシアネート、イ ソフォロンジイソシアネート、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ま たはジシクロヘキシルメタンジイソシアネートより選択される、請求の範囲第２ ３項に記載の薬剤送達システム。 ２５． 鎖伸長物質は、１，４−ブタンジオールである、請求の範囲第２３項 に記載の薬剤送達システム。 ２６． 生理活性化合物は脂質親和性化合物である、請求の範囲第２１項に記 載の薬剤送達システム。 ２７． 請求の範囲第２１項に記載の薬剤送達システムを、生理活性化合物の 標的放出が必要とされる部位に移植することよりなる、対象者への生理活性化合 物の局所的送達方法。