JP6599882B2 - 埋め込み型医療用デバイス - Google Patents
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Description
血管疾患の局所処置、特に再狭窄の予防及び処置に一般的に使用される薬剤は、パクリタキセルである。パクリタキセルは、さまざまなコーティング技術を使用したデバイスの表面にコーティングされる。ある技術は、粉末法を使用した乾燥形態、溶液、又は溶媒法を使用した懸濁液の賦形剤とパクリタキセルとを組み合わせることを伴う。次に、パクリタキセル‐賦形剤組み合わせ物は、粉末の形態で又は乾燥ステップがあとに続く、溶液若しくは懸濁液の塗布を介してデバイスの表面に塗布される。
ヘパリンを、その生理活性を維持しながら共有結合的に表面に接着するための更なる方法がWO2010/029189、WO2011/110684、及びWO2012/123384に記載されている(そのそれぞれを全体として本明細書中に援用する)。
固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層、並びに
溶出可能なパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層、
を含むコーティングを有する表面を備えた埋め込み型医療用デバイスであって、ここで、該第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が該第一のコーティング層の少なくとも一部に接触している、埋め込み型医療用デバイスを提供する。
i)医療用デバイスを処理して、固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層を提供し;そしてさらに
ii)医療用デバイスを処理して、溶出可能なパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層を提供すること、
を含み、
ここで、該第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が該第一のコーティング層の少なくとも一部に接触している、コーティングされた埋め込み型医療用デバイスを調製する工程を提供する。
埋め込み型医療用デバイスと材料
埋め込み型(implantable)医療用デバイスは、治療効果を提供するために解剖学的構造、例えば血管又は他の体内の管腔、空間又は腔内に埋め込まれるデバイスである。埋め込み型デバイスは、それらを送達するための即時外科的処置後に解剖学的構造内に一部又は全部が残される。医療用バルーン(例えば、経皮経管的血管形成術(PTA)中に血管系に挿入されるもの)などの処置領域内に挿入される(すなわち、同じ外科的処置で挿入され、その後取り除かれる)デバイスは、本発明との関連において埋め込み型医療用デバイスと見なされない。従って、埋め込み型医療用デバイスは医療用バルーンでない。
埋め込み型医療用デバイスの例としては、ステント、グラフト、ステント‐グラフト、留置フィルター、弁、オクルーダー、マーカー、マッピングデバイス、治療薬送達デバイス、プロテーゼ、ポンプ及び包帯、並びに他の管腔内及び埋め込み型デバイスが挙げられる。
一実施形態において、埋め込み型医療用デバイスは、二股ステント、バルーン拡張型ステント又は自己を拡張型ステントなどのステントである。ステントは、ブレード、巻き線形態、レーザーカット形態、堆積物、3Dプリントされた構築物、又はその組み合わせとして構成されるか、又は管腔壁又は領域に対して支持体を提供する長さ可変性を有するものを含めた他の構造形態をとる。ステントは、金属、合金、例えばステンレス鋼やニッケル‐チタン合金など(NiTi又はニチノール)、高分子、セラミック、生分解性材料(例えば生分解性高分子、セラミック、金属及び合金など)、又は組み合わせを含めた生体適合材から構築される。ステントは、実質的に単一の形態のものであっても、又は別個の構成要素、例えばリングを含んでもよい。ステント構造物は、単一であっても又は複数の構成要素からできていても、支柱、ヒンジ、コネクター、又は該ステントを全体的に又は部分的に裏打ちするか又は覆う材料によって一つに結合され得る。一実施形態において、ステント構造物は、US2009/0182413(Gore Enterprise Holdings, Inc.、参照によって本明細書中に援用する)に記載され、そして、図6で例示される「ウェブ」を形成するフルオロポリマーと結合されている。
ステント‐グラフトは一般的にステント部材とグラフト部材を含んでいる。ステントに関して先に記載した態様はステント‐グラフトのステント部材に対して同じように適用される。グラフトは、閉鎖型の壁又は開口部を有する壁を有する管部材として一般的に構成される。グラフト材料としては、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)や延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)を含めた、フルオロポリマーなどの生体適合材が挙げられる。他の好適なグラフト材料としては、ポリエチレンテレフタラートや超高分子量ポリエチレン(UHMWPE)などの高分子が挙げられる。グラフト材料は、異なった強度、密度、寸法、多孔度、及び他の機能的特性を有するように作製されてよく、且つ、フィルム、押し出し成型品、電界紡糸材、コーティング、堆積物、又は鋳造品の形態をとる。グラフトは単独で使用されてもよく、又はグラフト材料は、ステント構造物を完全に又は部分的に裏打ちしても、又は覆っていてもよい。
別の実施形態において、ステント‐グラフトは、US2009/0076587(Gore Enterprise Holdings, Inc.、参照によって本明細書中に援用する)に記載のように、その全長の一部にステントを組み込んだ人工血管である。
一実施形態において、埋め込み型医療用デバイスは、ステント部材とグラフト部材を含んでいるステント‐グラフトであって、ここで、該ステント部材はニチノールを含んでいて、且つ、該グラフト部材はePTFEを含んでいる。
US2010/0152841(Dave et al.、参照によって本明細書中に援用する)には、複数の有益な作用物質の送達のための開口部及び抗血栓薬の表面コーティングを備えた、ヒト又は動物の体内管腔中に埋め込まれることができる拡張可能で、除去不可能な医療用デバイスを記載されている。抗血栓薬コーティングと他の治療薬/高分子マトリックスの間に使用するためのプライマーコーティングもまた記載されている。
拘束は、X線不透過性マーカーを含んでも、それでマークされても、又は全体としてX線不透過性であるように構成されてもよい。斯かるX線不透過性指標は、本発明の拡張型医療用デバイスを適切に追跡し、位置決定するために臨床医によって使用される。US8,753,386(Shaw、参照によって本明細書中に援用する)に記載のように、ステント‐グラフトの最適な位置決定は、現在既知の又はまだ未知の様々な技術で決定され得る。
本発明の埋め込み型医療用デバイス上のコーティングは、固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層及び溶出可能なパクリタキセルと少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層を備えている。
第一のコーティング層は固定されたヘパリン部分を含んでいる。用語「ヘパリン部分(heparin moiety)」は、ヘパリン分子、ヘパリン分子のフラグメント、又はヘパリンの誘導体もしくは類似体を意味する。ヘパリン誘導体は、ヘパリンの任意の機能変種又は構造変種でもよい。代表的変種としては、ヘパリンのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えば、ヘパリンナトリウム(例えば、Hepsal又はPularin)、ヘパリンカリウム(例えば、Clarin)、ヘパリンリチウム、ヘパリンカルシウム(例えば、Calciparine)、ヘパリンマグネシウム(例えば、Cutheparine)、及び低分子量ヘパリン(例えば、酸化的脱重合、脱重合、酵素的分解、又は脱アミノ切断により調製されるもの、例えばArdeparin sodium、tinzaparin又はDalteparin)が挙げられる。他の例としては、ヘパラン硫酸、ヘパリノイド、ヘパリン系化合物、及び疎水性対イオンを有するヘパリンが挙げられる。他の所望の抗凝固物質としては、Xa因子のアンチトロンビン介在阻害に関与する「フォンダパリヌクス(fondaparinux)」組成物(例えば、GlaxoSmithKline社製のArixtra)と呼ばれる合成ヘパリン組成物が挙げられる。ヘパリンの追加の誘導体としては、例えば、穏和な亜硝酸分解(US4,613,665号)又は過ヨウ素酸酸化(US6,653,457号)及びヘパリン部分の生物活性が保存される当該分野で公知の他の修飾反応により修飾されたヘパリン類及びヘパリン部分が挙げられる。また、ヘパリン部分としては、後述のようにリンカー又はスペーサーに結合した成分が挙げられる。
脱硫酸ヘパリン、又は、例えばウロン酸成分のカルボン酸基を介して官能化されたヘパリンは、他の型のヘパリンと比較して抗凝固性が一般的に低下しているため、他の型のヘパリンほど適さない。よって、一実施形態において、ヘパリン部分は脱硫酸ヘパリンでない。カルボン酸基のモノ官能化又は低度の官能化は、ヘパリンの生物活性が保存される限り、許容することができる。
US6,461,665(Scholander;参照によって本明細書中に援用する)には、固定前にヘパリンを処置することによって固定されたヘパリンの表面‐抗血栓性活性が開示されている。改善は、高温又は高pHにおいてヘパリンを処置するか、或いはヘパリンを、例えばアミン、アルコール、チオール又は固定されたアミノ、ヒドロキシル若しくはチオール基などの求核性触媒と接触させることによって達成される。
ヘパリン部分は、好ましくは高分子への固定を介して埋め込み型医療用デバイスの表面で固定される。よって、一実施形態において、第一のコーティング層は高分子を含む。別の実施形態において、第一のコーティング層は高分子を含み、ヘパリン部分が該高分子に取り付けられている。この実施形態において、高分子は医療用デバイスに適用され、続いてヘパリン部分がその高分子に固定され得る。あるいは、ヘパリン部分がまず最初に高分子に固定され、そして次に、固定された高分子‐ヘパリン部分コンジュゲートが埋め込み型医療用デバイスの表面に適用されてもよい。
a)医療用デバイスを処理して、高分子コーティグ層を提供し;次に
b)前記高分子層をヘパリン部分と反応させて、該ヘパリン部分を高分子コーティグ層に固定する、
を含む工程によって形成される。
別の実施形態において、第一のコーティング層は、以下のステップ:
a)高分子をヘパリン部分と反応させ、それによって、該ヘパリン部分が高分子に固定された高分子‐ヘパリン部分コンジュゲートを形成し;
b)医療用デバイスをステップa)の高分子‐ヘパリン部分コンジュゲートで処理する、
を含む工程によって形成される。
代表的な末端点取り付け工程は、有機オリゴマー物質又は有機高分子物質の、第一級アミノ基を含んでいる異なった型の基質への共有結合のための工程を開示するEP‐B‐0086186(Larm;参照によって本明細書中に援用する)に記載されている。連結される物質(ヘパリンであってもよい)は、ジアゾ化による分解を受けて、遊離の端末アルデヒド基を有する物質断片を形成する。次に、物質断片はそのアルデヒド基を通して基質のアミノ基と反応して、シッフ塩基を形成し、次に、そしてそれが、(還元によって)第二級アミンに変換される。ヘパリンの末端点取り付け、特に(EP‐B‐0086186で先に記載の)還元末端点取り付けの利点は、ヘパリン部分の他の場所での取り付けと比較して、ヘパリン部分の生物学的活性がアンチトロンビン相互作用部位の高められた利用可能性のため、最大化される点にある。
よって、一実施形態において、第一のコーティング層は、陽イオン性高分子、一般的にポリアミンを含む。別の実施形態において、陽イオン性高分子は架橋される。
ヘパリン部分が固定される高分子、特にヘパリン部分が共有結合される陽イオン性高分子は、それ自身が陽イオン性高分子と陰イオン性高分子から成る1若しくは複数のコーティング二重層上に配置されてもよい。
よって、一実施形態において、第一のコーティング層は、陽イオン性高分子と陰イオン性高分子から成る1若しくは複数のコーティング二重層を含んでいて、最も内側の層は陽イオン性高分子層であり、そして最も外側の層はヘパリン部分が共有結合で取り付けられている陽イオン性高分子の外側コーティング層である。
第一のコーティング層が高分子を含んでいる代替の実施形態において、該高分子はアルブミンなどの陰イオン性高分子である。US4,526,714(Cordis Europa N.V.;参照によって本明細書中に援用する)には、ヘパリン‐アルブミンコンジュゲートの調製が記載されている。
典型的には、第一のコーティング層は、約5nm〜約1000nm、例えば約10nm〜約500nmといった平均全体厚を有する。コーティングの厚さは、好適なコーティング厚分析装置又はゲージを使用して評価されるか、又は表面分析を伴ったX線光電子分光法を使用して評価され得る(評価方法を参照のこと)。
第二の微粒子コーティング層は、溶出可能なパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる。
パクリタキセルは、様々な癌の処置、並びに再狭窄の予防及び処置のための製薬で市販されている。パクリタキセルは、非晶質、ガラス状及び結晶形態を含めたいくつかの異なった物理的形態で存在することが知られており、前記結晶形態はさらに多くの異なった多形体に分類できる。さらに、結晶性パクリタキセルは、無水形態として、又は例えば、パクリタキセル二水和物として、水和形態で存在し得る。一実施形態において、パクリタキセルは無水パクリタキセルである。別の実施形態において、パクリタキセルはパクリタキセル水和物である。別の実施形態において、パクリタキセルはパクリタキセル二水和物である。代替の実施形態において、無水形態と水和形態の両方のパクリタキセルが使用されてもよい。パクリタキセルが水性又は部分的に水性の溶媒中に溶解されるとき、それが溶解される溶液の全体的な水分含量と比較して、2つの形態間の水分含量の相違は最小限なので、開始パクリタキセルが水和物の形態であるか、無水物の形態であるかが事実上、重要なことではないことに留意すべきである。
一実施形態において、先の処置後に、少なくとも80%、例えば少なくとも90%又は95%の化合物が未分解形態で回収された場合、化合物が加水分解に対して安定であると見なされる。
エステル、特にスクシンイミジルエステル、スルホスクシンイミジルエステル、ハロゲン化アシル、アセタール、ヘミアセタール、及び無水物などの特定の化学官能基は、加水分解に傾向があることが知られているので、そのため斯かる官能性を含んでいる化合物は、最初の段階では、有機添加物として好適ではないと思われる。しかしながら、斯かる官能基の加水分解の安定性は、例えば、隣接している官能基の立体障害又は電子効果によって、化合物の官能性を維持することによって高めることも可能である。よって、最初の評価において、加水分解される傾向があることが知られている官能基の存在は、化合物が有機添加物であるために不適切であることを示してもよいが、化合物は全体として評価されなければならない。それらは加水分解に対して安定でないので、少なくとも以下の物質:グルコノラクトン、無水マレイン酸、無水ジグリコール酸、無水酢酸、は本発明における使用のための有機添加物として好適でない。
有機添加物は典型的には低分子量を有するであろう。例えば、有機添加物は、1200Da未満、990Da未満、750Da未満、500Da未満、400Da未満又は300Da未満の分子量を有する。一実施形態において、有機添加物は約50Da〜約400Da、例えば約80Da〜約350Daの分子量を有する。有機添加物はタンパク質でない。一実施形態において、第二の微粒子被覆層はタンパク質を含んでいない。更なる実施形態において、有機添加物は治療薬でない。ある実施形態において、有機添加物はアスピリンでない。
ある実施形態において、有機添加物は、マグネシウムイオン、すなわち、マグネシウム塩を含んでいる物質でない。ある実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、マグネシウムイオン、すなわち、マグネシウム塩を含んでいない。
第二の微粒子コーティング層(及び実際はコーティング層全体)に処方されると、パクリタキセルは好適には、滅菌工程を事実上無傷で耐えることができなければならない。よって、一実施形態において、単独若しくはそれぞれの有機添加物が第二の微粒子コーティング層に処方される場合、パクリタキセルは滅菌に対して安定である。第一級アミド(‐C(O)NH2)や第一級アルキルアミン(アルキル‐NH2)などの特定の官能基を有する化合物は、固形コーティングとして一緒に処方され、且つ、エチレンオキシド滅菌にかけられた場合、パクリタキセルと相性が悪いことが観察された。斯かる化合物の例はニコチンアミドであり、そしてそれは、パクリタキセルと共に処方され、そして、バルーンにコーティングされた場合に、該バルーンがエチレンオキシド滅菌されたときに、ほぼ完璧なパクリタキセル分解をもたらした。よって、斯かる官能性を有している化合物は、エチレンオキシド滅菌下でパクリタキセルの分解を引き起こすかもしれないので、そのため、本発明の埋め込み型医療用デバイスの有機添加物として好適でない可能性がある。しかしながら、パクリタキセルと斯かる化合物の相互作用は、分子の維持されている官能性によって変更され得、例えば、芳香族官能性に隣接した第一級アミド又は第一級アルキルアミン基の反応性は、斯かる化合物がエチレンオキシド殺菌条件下でパクリタキセルの分解を引き起こさない程度に抑えられる。それらはエチレンオキシド滅菌条件下でパクリタキセルの分解を引き起こすので、少なくとも以下の物質:ニコチンアミド及びサリチル酸ナトリウムは、本発明における使用のための有機添加物として好適でない。
以下の更なる詳細で考察されるように、本発明の埋め込み型医療用デバイスは、パクリタキセルと少なくとも1つの有機添加物を含んでいる溶液中に(好適には、固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層で事前にコーティングした)医療用デバイスを浸すことによって調製できる。この方法を使用すると、両成分が溶液中に可溶性でない限り、好適なコーティングを達成するのは難しい。本発明者らは、有機添加物が溶媒系中に難溶性である場合にコーティングを形成することが可能でないことがわかった。例えば、チアミン‐HClは、アセトン、エタノール、及び水性混合物中に難溶性なので、バルーンに対するパクリタキセル‐チアミン‐HClコーティングを処方する試みは失敗した。よって、一実施形態において、有機添加物はチアミン‐HClでない。別の実施形態において、第二の微粒子コーティング層はチアミン‐HClを含まない。
一実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、無機成分(例えば、無機陽イオン及び無機陰イオンの両方を有する塩)不含である。好適なことには、第二の微粒子コーティング層は、生体吸収性であるか又は生体安定性である。
一実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、パクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物から成る。この実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、パクリタキセル及び本明細書中に記載した(単数若しくは複数の)前記又は各有機添加物以外の成分を含まない。
一実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、2つの有機添加物を含んでいる。一実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、パクリタキセル及び本明細書中に記載した2つの有機添加物から成る。この実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、三成分組成物である。一実施形態において、2つの有機添加物は、カフェインとコハク酸である。一実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、3つ以上の有機添加物を含んでいる。
第二の微粒子コーティング層の微粒子特性は、該コーティングが目視により巨視的に調べられるとき、明白であってもよい。一実施形態において、コーティング表面が、好適な倍率、例えば5000×にて走査電子顕微鏡法(SEM)などの顕微鏡手法を使用して分析されるとき、多数の約1μmの長さの個々の粒子が観察される。
一般に、体内の医療用デバイスのコーティングからの余分な粒子の放出は、特に高分子粒子のインビボにおける放出が患者の健康リスク(例えば、炎症と血栓)を引き起こし得るので、避けるべきである。しかしながら、通常、これらの潜在的な問題は、例えば、直径>10μmの高分子粒子の放出に関連していて、そしてそれは、血流中で不溶性又は難溶性である。
一実施形態において、パクリタキセル及び単独若しくはそれぞれの有機添加物は結晶形態で存在する。
低い融点を呈する第二の微粒子コーティング層の「少なくとも一部」への言及は、パクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層全体が低い融点を呈するとき、その状況を網羅することを意図している、すなわち、第二の微粒子コーティング層の(定義された「一部」を除いた)残存部分もまた同じ低い融点を呈する。
低い融点を呈するパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層の一部は、単一相としてより低い温度にて溶解する、すなわち、その点でパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物の両方が同時に溶解する単一の低い融点が観察される。
この特定の実施形態において、第二の微粒子コーティング層中のパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物の相対量は、第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が低い融点を呈するようなものでなければならない。これは、少なくとも1つの有機添加物の性質にある程度依存するが、2つの成分の比を変更し、そして、DSCによって得られた第二の微粒子コーティング層コーティングを分析して、低い融点が存在するか否かを判定することによって容易に可能である。
第二の微粒子層が低い融点を示す更なる実施形態において、パクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層の一部は、純粋な形のパクリタキセル又は少なくとも1つの有機添加物のいずれかの融点より低い温度にて単一相として溶解し、そして、残存しているパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層は、純粋な形のパクリタキセルの融点若しくはその付近にて融解する。この実施形態において、第二の微粒子コーティング層のDSCサーモグラムは、単一の低い融点、及びパクリタキセルの既知の融点若しくはその付近の吸熱を示すであろう。この実施形態において、純粋な形のパクリタキセルの融点若しくはその付近の温度にて融解するパクリタキセルの一部は、単一の低い融点で融解するパクリタキセル‐有機添加物材料中のパクリタキセルの一部より好適に低い。
より一層更なる実施形態において、パクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層の一部は、純粋な形のパクリタキセル又は少なくとも1つの有機添加物のいずれかの融点より低い温度にて単一相として融解し、そして、残存しているパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層は、2つの融解吸熱:一方が純粋な形のパクリタキセルの融点若しくはその付近の温度、もう片方が純粋な形の少なくとも1つの有機添加物の融点若しくはその付近の温度、を示す。この実施形態において、第二の微粒子コーティング層のDSCサーモグラムは、単一の低い融点、並びにパクリタキセルの既知の融点若しくはその付近の1つの吸熱及び少なくとも1つの有機添加物の既知の融点若しくはその付近の別の吸熱を示す。この実施形態において、純粋な形のパクリタキセルの融点若しくはその付近の温度にて融解するパクリタキセルの一部は、単一の低い融点にて融解するパクリタキセル‐有機添加物材料中のパクリタキセルの一部より好適に低く、且つ、純粋な形の少なくとも1つの有機添加物の融点若しくはその付近の温度にて融解する有機添加物の一部は、単一の低い融点にて融解するパクリタキセル‐有機添加物材料中の有機添加物の一部より好適に低い。
先に言及したとおり、第二の微粒子コーティング層は、該第二の微粒子コーティング層中のパクリタキセルの量を決定するために、超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC‐試験方法C‐II及び評価方法を参照のこと)及び/又は質量分析法によって分析できる。第二の微粒子コーティング層中のパクリタキセルの重量%がわかっているとき、二成分の第二の微粒子コーティング層(すなわち、パクリタキセル+1つの有機添加物のみ)などの場合、有機添加物の重量%は100−パクリタキセルwt.%として容易に決定できる。
一実施形態において、有機添加物はカフェインであり、そして、第二の微粒子コーティング層中のパクリタキセルの重量%が約70wt.%〜約95wt.%、例えば約75wt.%〜約90wt.%である。一実施形態において、有機添加物はカフェインであり、そして、第二の微粒子コーティング層中のカフェイン:パクリタキセルの比(wt.%)は、約7:3〜約95:5、例えば約3:1〜約9:1wt.%である。
一実施形態において、有機添加物はp‐アミノ安息香酸(PABA)、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、テオフィリン、及びサッカリンナトリウムから成る群から選択され、そして、第二の微粒子コーティング層中のパクリタキセルの重量%は約30wt.%〜約90wt.%、例えば約50wt.%〜約90wt%などである。
一実施形態において、有機添加物は、p‐アミノ安息香酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、及びコハク酸から成る群から選択され、そして、第二の微粒子コーティング層中のパクリタキセルの重量%は、約30wt.%〜約90wt.%、例えば約50wt.%〜約90wt%などである。
第二の微粒子コーティング層は複数の方法によって調製できる。第二の微粒子コーティング層を調製する1つの方法は、コーティングすべき表面に塗布されたパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物の溶液の留去による。
好適なことには、パクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物の溶液は、水、アセトン、及びその混合物、例えば約50/50、約95/5、約60/40〜約90/10、約70/30〜約90/10又は約70/30〜約75/25のアセトン/水(v/v)、例えば90/10、75/25、又は70/30のアセトン/水(v/v)などから選択される溶媒の溶液である。
よって、一実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、以下のステップ:
A)パクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を溶媒中に溶解して溶液を形成し;
B)該溶液を埋め込み型医療用デバイスに適用し;そして、
C)溶媒を留去すること、
を含む工程によって形成される。
第一のコーティング層、並びにパクリタキセル及びカフェインの第二の微粒子コーティング層でステントをコーティングする方法は、実施例2に記載されている。パクリタキセル及びカフェイン又はコハク酸の第二の微粒子コーティング層で(第一のコーティング層で事前にコーティングした)ステント‐グラフトをコーティングする方法は、実施例3、3a、3b、及び3cに記載されており、そのそれぞれが異なったパクリタキセル添加量(それぞれ500μg、25μg、及び150μg)を利用する。これらの方法は他の埋め込み型デバイスに適合させることができる。
一実施形態において、前記若しくはある有機添加物はカフェインであり、そして、(加え固形成分の総重量に基づく)ピペッティング/浸漬溶液のパクリタキセル:カフェインの比(wt.%)は約7:3〜約95:5、例えば、約3:1〜約9:1wt.%である。
一実施形態において、前記若しくはある有機添加物はコハク酸であり、そして、(加え固形成分の総重量に基づく)ピペッティング/浸漬溶液中のパクリタキセルの重量%は、約70wt.%〜約90wt.%、例えば、約75コハク酸wt.%〜約85wt%である。一実施形態において、前記若しくはある有機添加物はであり、そして、(加え固形成分の総重量に基づく)ピペッティング/浸漬溶液中のパクリタキセル:コハク酸の比(wt.%)は、約7:3〜約9:1、例えば、約3:1wt.%〜約6:1である。
一実施形態において、少なくとも1つの有機添加物は、p‐アミノ安息香酸、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、テオフィリン、及びサッカリンナトリウムから成る群から独立に選択され、そして、(加え固形成分の総重量に基づく)ピペッティング/浸漬溶液中のパクリタキセルの重量%は、約30wt.%〜約90wt.%、例えば約50wt.%〜約90wt%などである。
一実施形態において、少なくとも1つの有機添加物は、p‐アミノ安息香酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、及びコハク酸から成る一覧から独立に選択され、そして、(加え固形成分の総重量に基づく)ピペッティング/浸漬溶液中のパクリタキセル:有機添加物(合計)の比(wt.%)は、約3:7〜約9:1、例えば約1:1〜約9:1などである。
一実施形態において、有機添加物はカフェインであり、そして、(加え固形成分の総重量に基づく)ピペッティング/浸漬溶液中のパクリタキセル:カフェインの比(wt.%)は、約3:1〜約6:1であり、ここで、該浸漬/ピペッティング溶液は、約70/30〜約90/10のアセトン/水(v/v)の溶液である。
典型的には、第二の微粒子コーティング層は、約0.1μm〜約200μm、例えば0.2μm〜約100μmの平均総厚を有する。コーティング厚は、好適なコーティング厚分析装置又はゲージを使用して、又は表面分析を伴ったX線光電子分光法を使用することによって計測できる(評価方法を参照のこと)。
よって、一実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、粉末形態でパクリタキセルと少なくとも1つの有機添加物を組み合わせ、次に、(好適には、第一のコーティング層であらかじめコーティングされた)埋め込み型医療用デバイスに粉末を適用して、固形粒子組成物を形成するステップを含む工程によって形成される。例えば医療用デバイスの表面にコーティングを貼り付けるために、追加の熱処理ステップが続いて適用され得る。
第一のコーティング層は、典型的には、第二の微粒子コーティング層の前に埋め込み型医療用デバイスに適用される。しかしながら、第一のコーティング層は、埋め込み型医療用デバイスの表面に直接適用される必要はない。埋め込み型医療用デバイスはまた、第一のコーティング層と第二の微粒子コーティング層の下にある又は上にある追加のコーティングを含み得る。斯かる追加のコーティングは、第一のコーティング層及び第二の微粒子コーティング層とは別個であり、且つ、異なって、そして、第一のコーティング層のヘパリン部分の生理活性、及び第二の微粒子コーティング層から溶出するパクリタキセルの能力を維持しながら、追加の利益を提供する。これらの追加のコーティングは、単独又は様々な賦形剤若しくは担体と組み合わせて他の治療薬を含み得る。一実施形態において、追加のコーティングの量又は厚さは、埋め込み型医療用デバイスの表面上で変更され得る。追加のコーティング層は、デバイス表面全体に連続的に存在しても、或いは不連続的に存在しても、又はデバイスの一部若しくは別個の部分だけを覆ってもよい。追加のコーティング層はまた、所望の表面トポグラフィー又は凹凸を作成するために「彫刻」されても又は改変されてもよい。
別の実施形態において、パクリタキセル以外の治療薬を含む追加のコーティング層は、第一のコーティング層と埋め込み型医療用デバイスの表面材料との間に挿入されるか、或いは第一のコーティング層及び/又は第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部に適用される。前記追加のコーティング層は、第一のコーティング層及び第二の微粒子コーティング層と別個の、異なった層であり、そして、パクリタキセル及びヘパリン部分によって提供された利益に加えて治療効果を提供し得る、すなわち、パクリタキセル‐有機添加物及びヘパリン部分に組み合わせられる補助療法を許容する。
いずれかの追加のコーティング層(特に追加の上部コーティング)は、標的組織に接触した時点で、パクリタキセルが第二の微粒子コーティング層から溶出するのをさらに可能にしなければならない。デバイスからのパクリタキセルの溶出速度は次の試験方法Mに従って評価され得る。第一のコーティング層のヘパリン部分の生理活性はまた、任意の追加のコーティングの適用によって著しく悪影響を受けてはならない。
一実施形態において、埋め込み型医療用デバイスは、本明細書中に記載の第一のコーティング層及び第二の微粒子コーティング層から成るコーティングを有する、すなわち、該デバイスは追加のコーティング層を有していない。
第一のコーティング層及び第二の微粒子コーティング層は、第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が第一のコーティング層の少なくとも一部に接触しているように、埋め込み型医療用デバイスの表面に適用される。
第一のコーティング層は、第二の微粒子コーティング層の適用前に埋め込み型医療用デバイスの表面に適用され、そして、好ましくは第二の微粒子コーティング層は、第一のコーティング層で既に覆われた埋め込み型医療用デバイスの表面に適用される、すなわち、(図10で例示されるように)好ましくは第二の微粒子のコーティングは第一のコーティング層の少なくとも一部の上に適用される。
i)該医療用デバイスを処理して、固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層を提供し;さらに
ii)該医療用デバイスを処理して、溶出可能なパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層を提供すること、
を含み、
ここで、該第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が、第一のコーティング層の少なくとも一部に接触している、工程を提供する。
第一のコーティング層(ステップi))及び第二の微粒子コーティング層(ステップii))の調製に関して先に別個に記載した実施形態は、全体的なコーティングステップ(すなわち、ステップi)及びii))を記載している実施形態に等しく適用される。第一のコーティング層及び第二のコーティング層の組成物に関して先に記載した実施形態は、すべての工程に関する実施形態に等しく適用される。
先に述べたように、医療用デバイス用の溶出可能な薬剤コーティングを開発するときの特定の課題は、コーティングが輸送中に失われない/損害を受けないようにデバイスへの十分な接着を持たせ、さらに薬剤がコーティングから標的組織に移される(溶出する)ように好適な放出特性を持たせるバランスを実現することである、すなわち、コーティングの接着が強過ぎた場合には、コーティングは耐久性があるが、不十分な量の薬剤しか放出されず、準最適な有効性しかもたらさない。反対に、コーティングは優れた放出特性を有していてもよいが、コーティングがデバイスに対して十分に接着していないと、不十分な量の薬剤しか標的組織に達しないので、標的組織以外の領域における薬剤の意図しない放出が患者にとって有害になる可能性がある。
本発明者らは、固定されたヘパリン部分を含む第一のコーティング層(それには第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が接触している)の性質が第二の微粒子コーティング層の接着及び放出特性にも影響を与えることがわかった。
図3及び4(実施例21)に示されているとおり、本発明のデバイスは、操作後でも維持されている平滑且つ平坦な外側コーティング層を有する。この平坦なコーティング層は、(それには第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が接触している)第一のコーティング層の固定されたヘパリンの湿潤性に少なくとも一部で貢献し、そしてそれは、図5(実施例23)で例示されている。
実施例2で調製されたコーティングステントの耐用年数は、圧縮と拡張の前後でコーティングの質量を比較することによって実施例6に記載のとおり評価された。コーティングステントは高い耐用年数を有することがわかった。実施例3、3a、3b、及び3cに従って調製されたコーティングステント‐グラフトの耐用年数は、実施例7に記載の異なった方法を介して評価され、ここで、該デバイスのパクリタキセル含有量が圧縮と拡張の前後で評価された。コーティングステント‐グラフトもまた、高い耐用年数を有することがわかった。
一実施形態において、埋め込み型医療用デバイスはステント‐グラフトであり、そして、第二の微粒子コーティング層は、試験方法I‐Iあとに続いて試験方法I‐IIを使用した操作中に40%未満、例えば試験方法C‐I又はC‐IIを使用して測定した場合には、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満又は5%未満のパクリタキセル(wt.%)が失われるような好適な接着を有する。
よって、本発明の埋め込み型医療用デバイスは耐久性があると同時に、望ましいパクリタキセル放出特性も有している。
本発明の埋め込み型医療用デバイス、特に該デバイスの第二の微粒子コーティング層は、(試験方法Aに従って計測される)24時間の時点における組織内の計測薬剤濃度が、少なくとも1μg薬剤/g組織(μg/g)、例えば少なくとも2.5μg/g、少なくとも5μg/g、少なくとも10μg/g、少なくとも50μg/g又は少なくとも100μg/gであるような、好適なパクリタキセル放出及び組織移行特性を有する。
一実施形態において、埋め込み型医療用デバイスはステント‐グラフトであり、そして、該デバイスの第二の微粒子コーティング層は、試験方法Aを使用して、24時間の時点において組織内の計測薬剤濃度が、少なくとも1μg薬剤/g組織(μg/g)単位、例えば少なくとも10μg/g、少なくとも50μg/g又は少なくとも100μg/gであるような、好適なパクリタキセル放出及び組織移行特性を有する。
埋め込み型医療用デバイスは、好適には、外面及び内面を有し、そのいずれか又はその両方が第一のコーティング層及び第二の微粒子コーティング層でコーティングされている。
例えば、これだけに限定されるものではないが、人工血管、血管グラフト、ステント、及びステント‐グラフトを含めた円筒状基板は、内面(管腔の面/側面)を有し、そしてそれは、外面(反管腔側面の面/側面)からを独立にコーティングされ得る。内面及び外面を含んでいるデバイスは、外面がコーティングされることだけを必要としてもよい。逆に、内面だけが本発明のコーティングを必要としてもよい。あるいは、内面及び外面の両方がコーティングするのを必要とするが、しかし、異なったコーティング又はコーティングの異なった組み合わせを必要としてもよい。
一実施形態において、デバイスの外面及び内面の両方が第一のコーティング層でコーティングされる。別の実施形態において、デバイスの外面の一部だけが第二の微粒子コーティング層でコーティングされる。
一実施形態において、第一のコーティング層は、埋め込み型医療用デバイスの表面積の最大100%、例えば最大99%、95%、90%、75%、50%又は25%に適用される。
一実施形態において、埋め込み型医療用デバイスは管状の医療用デバイスであり、そして、第一のコーティング層は、管腔側面の最大100%、例えば最大99%、95%、90%、75%、50%又は25%に適用され、且つ、反管腔側面の最大100%、例えば最大99%、95%、90%、75%、50%又は25%に適用される。好適なことには、管状の医療用デバイスは、ステント又はステント‐グラフトである。
一実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、埋め込み型医療用デバイスの表面積の最大100%、例えば最大99%、95%、90%、75%、50%又は25%に適用される。
一実施形態において、埋め込み型医療用デバイスは管状の埋め込み型医療用デバイスであり、ここで、第二の微粒子コーティング層が、埋め込み型医療用デバイスの反管腔側面の最大100%、例えば最大99%、95%、90%、75%、50%又は25%に適用される。
別の実施形態において、埋め込み型医療用デバイスはステント又はステント‐グラフトであり、そして、第一のコーティング層がデバイスの管腔及び反管腔側面の全体に適用され、且つ、第二の微粒子コーティング層が、デバイスの反管腔側面の最大100%、例えば最大99%、95%、90%、75%、50%又は25%だけに適用される。この実施形態において、好適なことには、デバイスはステント‐グラフトである。
一実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、埋め込み型医療用デバイスの反管腔側面の一部だけに適用される。
一実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、埋め込み型医療用デバイスの反管腔側面の片端だけに適用される。デバイスが指定された近位及び遠位末端を有する場合、この実施形態において、好適なことには、第二の微粒子コーティング層は埋め込み型医療用デバイスの近位端だけに適用される。デバイスの近位端は、それが埋め込まれた時点でデバイスを通過する血流を考慮することによって指定され得る。埋め込まれた時点で、血液はデバイスの近位端から遠位端へと流れる。
一実施形態において、第二の微粒子コーティング層は、埋め込み型医療用デバイスの両端、特に埋め込み型医療用デバイスの反管腔側面の両端に適用される。
図9は、デバイスの管腔側面及び反管腔側面を覆う第一のコーティング層、及びデバイスの反管腔側面の両端を覆う第二の微粒子コーティング層を有する管状の埋め込み型医療用デバイスを例示している。
固定されたヘパリン部分は、哺乳類の血液に接触すると、例えば、血管内の埋め込み型医療用デバイスの管腔側面にコーティングされると、生物適合性及び抗血栓効果を提供する。驚いたことに、固定されたヘパリン部分を有する第一のコーティング層は、医療用デバイスの処理後にも、まだ抗血栓効果を提供する、すなわち、実施例14で例示されるように、ヘパリン部分の生理活性が、その後のコーティングステップ(第二の微粒子コーティング層の適用)中にも保持される。ヘパリン部分の敏感な性質を考えると、本発明の医療用デバイス、特に第一のコーティング層が治療的有効なヘパリン部分の生理活性を埋め込み後にも保持すると予測できなかった。
一実施形態において、埋め込み型医療用デバイスには、試験方法Kによると、埋め込み前に1pmol/cm2表面超のATIII結合活性がある。別の実施形態において、埋め込み型医療用デバイスには、試験方法Kによると、埋め込み前に少なくとも5pmol/cm2、例えば少なくとも10pmol/cm2表面などのATIII結合活性がある。
一実施形態において、埋め込み型医療用デバイスには、試験方法Kによると、パクリタキセルの溶出後に1pmol/cm2表面超のATIII結合活性がある。別の実施形態において、埋め込み型医療用デバイスには、試験方法Kによると、パクリタキセルの溶出後に少なくとも5pmol/cm2、例えば少なくとも10pmol/cm2表面などのATIII結合活性がある。
一実施形態において、埋め込み型医療用デバイスには、試験方法Kによると、試験方法C‐IIに従った第二の微粒子コーティング層の除去後に1pmol/cm2表面超のATIII結合活性がある。別の実施形態において、埋め込み型医療用デバイスには、試験方法Kによると、試験方法C‐IIに従った第二の微粒子コーティング層の除去後に少なくとも5pmol/cm2、例えば少なくとも10pmol/cm2表面などのATIII結合活性がある。
ヘパリン部分の生理活性はまた、試験方法Bに記載の血液接触活性法を使用しても実証できる。実施例20に示されたとおり、本発明のステント‐グラフトは、固定されたヘパリンの第一のコーティング層を有するが、第二の微粒子コーティング層がない基準ステント‐グラフトと比較して同様の保存を有し、第二の微粒子コーティング層の適用が第一のコーティング層の抗血栓性に顕著な形で悪影響を与えることなく、それは驚くべきことに、ヘパリンの敏感な性質を与えた。
更に、第一のコーティング層だけを有する基準ステント‐グラフト(左側)と比較して、本発明のステント‐グラフト(右側)の染色を示す図5で例示されるように、第二の微粒子コーティング層の適用は、固定されたヘパリンの第一のコーティング層の一定のコーティングに影響を与えない(実施例22)。
血液に接触していないときでさえ、第一のコーティング層が、Lappegard, K. T 2008, J. Biomed. Mater. Res. Vol 87, 129-135(参照によって本明細書中に援用する)によって実証されるように(異種表面に相当する)移植片の埋め込みに関係する好ましくない効果を低減する生体適合性表面を提供することが予想される。よって、パクリタキセルの埋め込み及び溶出(及び有機添加物、すなわち、第二の微粒子コーティング層の消散)後に、残存している表面が、例えば、試験方法Oを使用して実証されるように、生体適合性であることが予想される。
実施例8に示されているように、本発明の埋め込み型医療用デバイスは滅菌に対して安定している。特に、パクリタキセルは、第二の微粒子コーティング層中に処方されたとき、滅菌工程を実質的に無傷で乗り切る。
具体的な評価方法である「試験方法D」、「試験方法E」、「試験方法F」及び「試験方法G」は、それぞれエチレンオキシド、電子ビーム、蒸気過酸化水素、及びプラズマ過酸化水素を使用した滅菌に対する安定性を評価するために試験方法の項に提供されている。
一実施形態において、パクリタキセルの化学的含有量の少なくとも80%、例えば少なくとも85%、90%又は95%(試験方法C‐IIを使用して測定した)が、試験方法Dを使用した滅菌後に維持される。
実施例8に示されたとおり、試験方法Dに従ってエチレンオキシドを使用した滅菌後に、実施例3a、3b、及び3cに従ってコーティングした本発明のステント‐グラフトについて実質的に分解されていないパクリタキセルが観察された。ステント‐グラフトを操作し、続いて滅菌にかけたとき、実施例9に記載のとおり、パクリタキセル活性のいずれの損失も操作ステップに起因すると考えられた。本発明のステント‐グラフトのパクリタキセル放出特性を比較した実施例10と11はまた、ステント‐グラフトがエチレンオキシドによる滅菌によって影響を受けないことも示している。
本明細書中で先に記載した埋め込み型医療用デバイスは、薬剤療法に有用である。
本発明の一態様において、ヒト又は動物の体内で組織を処置するのに使用するための、本明細書中で先に記載した埋め込み型医療用デバイスが提供される。処置されるべき組織としては、例えば血管、尿路、腸管、鼻腔、神経シース、椎骨間領域、骨小腔、食道、子宮内の空間、膵管や胆管、直腸、及び血管グラフト、ステント、プロテーゼ、又は他のタイプの医療用移植片が埋め込まれた以前に介入された体内空間といった任意の体腔、空間、又は(単数若しくは複数の)中空臓器経路が挙げられる。
本発明の他の側面において、狭穿又は再狭窄の予防又は処置するための方法であって、人体内の前記血管内に本明細書中で先に記載した医療用デバイスを埋め込むことを含む方法を提供する。
埋め込み型医療用デバイスの第二の微粒子コーティング層は、単独添加のパクリタキセルを含んでいる。送達されたパクリタキセルの用量は、塗布面積、デバイスが標的組織と接触していた時間、及びコーティング内のパクリタキセルの量を含めた多くの要因に依存する。好適なことには、医療用デバイスは、平均0.1〜10μg/mm2のパクリタキセル、例えば0.2〜8μg/mm2、0.5〜5μg/mm2、又は1〜4μg/mm2など、例えば0.5μg/mm2、1μg/mm2、2μg/mm2、3μg/mm2又は4μg/mm2のパクリタキセルを含んでいる第二の微粒子コーティング層を有する。
一実施形態において、本発明の医療用デバイス上に最初に添加したパクリタキセルの少なくとも80%(重量による)が、埋め込みの28日後にはデバイスから溶出している。別の実施形態において、本発明の医療用デバイス上に最初に添加したパクリタキセルの少なくとも50%(重量による)が、埋め込みの24時間後にはデバイスから溶出している。
以下の:
固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層;及び
溶出可能なパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層、
を含むコーティングを有する表面を備えた埋め込み型医療用デバイスであって、
ここで、該第一のコーティング層が、該医療用デバイスの管腔側面の一部及び反管腔側面の一部に適用され;且つ、
ここで、該第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が、該第一のコーティング層の少なくとも一部に接触している、埋め込み型医療用デバイス。
固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層;及び
溶出可能なパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層、
を含むコーティングを有しているステント又はステント‐グラフトであって、
ここで、該第一のコーティング層が、該ステント又はステント‐グラフトの管腔側面の一部及び反管腔側面の一部に適用され、及び該第二の微粒子コーティング層が、該ステント又はステント‐グラフトの反管腔側面の一部だけに適用され;且つ
ここで、該第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が、該第一のコーティング層の少なくとも一部に接触している、ステント又はステント‐グラフト。
固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層;及び
溶出可能なパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層、
を含むコーティングを有しているステント又はステント‐グラフトであって、
ここで、該第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が、該第一のコーティング層の少なくとも一部に接触しており;且つ
ここで、該有機添加物が、p‐アミノ安息香酸、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、アジピン酸、グルタル酸、テオフィリン、及びサッカリンナトリウムから成る一覧から独立に選択される、ステント又はステント‐グラフト。
固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層;及び
溶出可能なパクリタキセル、並びにカフェイン及びコハク酸から選択される少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層、
を含むコーティングを有しているステント又はステント‐グラフトであって、
ここで、該第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が、該第一のコーティング層の少なくとも一部に接触している、ステント又はステント‐グラフト。
固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層;及び
溶出可能なパクリタキセル、並びにカフェイン及びコハク酸から選択される少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層、
を含むコーティングを有する埋め込み型医療用デバイスであって、
ここで、該第二の微粒子コーティング層が、該第一のコーティング層の少なくとも一部の最上部に適用される、埋め込み型医療用デバイス。
固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層;及び
溶出可能なパクリタキセル、並びにカフェイン及びコハク酸から選択される少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層、
を含むコーティングを有しているステント又はステント‐グラフトであって、
ここで、該第二の微粒子コーティング層が、該第一のコーティング層の少なくとも一部の最上部に適用される、ステント又はステント‐グラフト。
固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層;及び
溶出可能なパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層、
を含むコーティングを有しているステント又はステント‐グラフトであって、
ここで、該第一のコーティング層が、該ステント又はステント‐グラフトの管腔側面の全体及び反管腔側面の全体に適用され;及び該第二の微粒子コーティング層が、該ステント又はステント‐グラフトの反管腔側面の一部だけに適用され;且つ
ここで、該第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が、該第一のコーティング層の少なくとも一部に接触している、ステント又はステント‐グラフト。
i)
a)医療用デバイスを処理して、高分子コーティグ層を提供し;次に
b)前記高分子層をヘパリン部分と反応させて、ヘパリン部分を高分子コーティグ層に固定し;更に
ii)
A)パクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を溶媒中に溶解して、溶液を形成し;次に
B)該溶液を埋め込み型医療用デバイスの適用し;次に
C)溶媒を留去すること、
を含み、
ここで、該第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が、該第一のコーティング層の少なくとも一部に接触している、コーティングされた埋め込み型医療用デバイスを調製するための方法。
i)
a)医療用デバイスを処理して、高分子コーティグ層を提供し;次に
b)前記高分子層をヘパリン部分と反応させて、ヘパリン部分を高分子コーティグ層に固定し;更に
ii)
A)パクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を溶媒中に溶解して、溶液を形成し;次に
B)該溶液をステップ(i)にて覆われた埋め込み型医療用デバイスの少なくとも一部に適用し;次に
C)溶媒を留去すること、
を含むコーティングされた埋め込み型医療用デバイスを調製するための方法。
本発明による移植された医療用デバイスは、少なくともいくつかの実施形態において、以下のメリット又は利点のうちの1つ若しくは複数を有することが予想される:
・試験方法H‐I又は試験方法I‐Iを使用して計測した場合に、圧縮及び拘束後のパクリタキセルの損失が最小限であり、それによって、パクリタキセル投薬量を利用するのを可能にするような、良好なコーティング接着(特に第二の微粒子コーティング層);
・試験方法H‐I又は試験方法I‐Iを使用して計測した場合に、留置中のパクリタキセルの損失が最小限であり、それによって、パクリタキセル投薬量を利用するのを可能にするような、良好なコーティング接着(特に第二の微粒子コーティング層);
・良好なコーティング耐用年数(良好なコーティング接着で示したとおり);
・固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層は、「湿潤」又は「浸漬」表面として機能し(すなわち、液体移行に対して低い抵抗性を有する表面に提供する)、そしてそれは、第二の微粒子コーティング層が固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層上に適用されるとき、平滑且つ平坦な、結果として生じるコーティング層を提供する;
・好適なパクリタキセル放出特性、特に、例えば試験方法Aで計測した場合の、標的組織との接触による均一なパクリタキセルの組織への移行及び分配;
・医療用デバイスが埋め込まれた時点での、標的組織内へのパクリタキセルの徐放性;
・例えば、試験方法D(エチレンオキシド滅菌)、試験方法E(電子ビーム殺菌)、試験方法F(蒸気過酸化水素滅菌)又は試験方法G(プラズマ過酸化水素滅菌)を使用して計測されるような、滅菌に対する良好なコーティング(特に第二の微粒子コーティング層、特にその中のパクリタキセル)の安定性;
・埋め込み後の第二の微粒子コーティング層の最終的な完全な分解及び/又は消散;
・埋め込み型医療用デバイスへのパクリタキセルの比較的低い初期添加量(用量);
・例えば(例えば、試験方法O後の)炎症を軽減する能力によって証明される、第二の微粒子コーティング層の分解及び/又は消散の後ですら良好な生物学的適合性。
本発明は、指示した基及び先に引用した基の実施形態のすべての組み合わせを包含する。
本明細書中で言及したすべての特許及び特許出願は、参照によりその全体を本明細書中に援用する。
DSC 示差走査熱量計測
ePTFE 延伸ポリテトラフルオロエチレン
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
ND 測定せず
N/T 試験せず
PABA p‐アミノ安息香酸
PEG ポリエチレングリコール
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PLGA ポリ(乳酸‐コ‐グリコール)酸
PVP ポリビニルピロリドン
SEM 走査電子顕微鏡法
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
PTX パクリタキセル
化学物質
無水結晶パクリタキセルをIndenaから購入した。パクリタキセル二水和物をSigma-Aldrichから購入できる。Patent Blue VをFlukaから購入した。無水カフェインUSP98.5〜101.0%をSpectrum chemicals MFG. CORPから購入した。コハク酸ACS試薬≧99.0%をSigma-Aldrichからを購入した。
アセトン(<0.5%の水を含んでいる「無水」)をSigmaから購入した。水は使用前にイオンを除去した。
材料
直径5mm及び長さ6mm、並びに直径25mm及び長さ25mmの寸法を有する、固定されたヘパリンコーティングを含んでいるステント‐グラフトを、W. L. Gore & Associates Inc.から得た。
直径5mm及び長さ25mmの寸法を有する固定されたヘパリンコーティングを含んでいないステント‐グラフトを、W. L. Gore & Associates Inc.から得た。ブタの頚動脈を、Lovsta Kott AB(Uppsala, Sweden)から得た。
各方法によって評価されるパラメーターを、括弧内に与える。
示差走査熱量計測(DSC)分析(ピーク融解吸熱測定)
固形サンプルをDSC皿に加える。サンプルの質量を計量し、そして皿をピンホールリッドで密封した。サンプルを、25℃にて平衡化し、100℃まで10℃/分で昇温し、100℃にて20分間滞留し(すべての痕跡溶媒、特にアセトン又はアセトン:水を取り除くため)、225℃まで10℃/分で昇温することによってDSC(モデル#Q2000、TA Instruments)を使用して調査する。
UPLC分析を、Waters装置(モデル#ACQUITY H‐クラス)を使用して実施する。パクリタキセルの識別を、パクリタキセルの保持時間によって決定する。パクリタキセルの濃度は統合ピーク面積に正比例していて、そしてそれを外部標準によって決定した。サンプルを、サンプル希釈剤中に溶解するか又は抽出溶媒中に沈め、そして15分間、超音波処理する。パクリタキセル標準を、サンプル希釈剤中に溶解した純粋なパクリタキセルの段階希釈によって調製する。すべてのサンプル及び標準は、調製中、光から保護する。UPLCクロマトグラフィーパラメータ:フェニルカラム(1.7um、2.1×50mm);移動相 水:アセトニトリル;流量 0.7ml/分;ランタイム 12分;注入体積 3μl;パージ溶媒 アセトニトリル:水(5:95 v/v);洗浄溶媒 イソプロパノール;カラム温度 35℃;UV検出器波長 227.0±1.2nm;サンプル速度 20ポイント/秒。
エネルギー分散X線分光分析を用いた走査電子顕微鏡法(コーティングのコーティング率及び均一性)
本発明のコーティングデバイスのSEM画像を、Hitachi TM3000テーブルトップSEMを使用してキャプチャする。
X線光電子分光法(XPS又はESCA)は、固対材料の非破壊の化学分析を提供する最も広く用いられている表面のキャラクタリゼーション法である。サンプルを、サンプル表面の上端1〜10nmから放出されるべき光電子を発生させる単一エネルギーのX線で照射する。電子エネルギー分析は、光電子の結合エネルギーを評価する。水素及びヘリウムを除く全ての元素の定性的及び定量的な分析が可能であり、検出限界は約0.1〜0.2アトミックパーセントである。分析のスポットサイズは10μm〜1.4mmの範囲である。元素及び化学状態のマッピングを用いて性状の表面イメージを作製することも可能である。深さ方向分析は、角度依存測定を用いて表面の上端10nm以内の非破壊分析、又はイオンエッチング等の破壊分析を用いてコーティング深さ全幅について得ることが可能である。
試験方法A‐パクリタキセルのインビトロにおける組織移行及び取り込み試験
ステント又はステント‐グラフトなどのコーティングした埋め込み型医療用デバイスを、Liao (D. Liao et al., Biochem Biophys Res Commun, 372(4): 668-673, 2008. 「Vascular smooth cell proliferation in perfusion culture of porcine carotid arteries」)によって基本的に記載されたインビトロモデルにおいてステント‐グラフト表面から血管組織にパクリタキセルを移行するそれらの能力について調査する。埋め込み型医療用デバイスがステント又はステント‐グラフトであるときに使用され得る手順は、以下の通りである。コーティングステント又はステント‐グラフトを、それぞれ試験方法H‐I又はI‐Iに従って直径方向に圧縮する。圧縮したステント又はステント‐グラフトを、血管の中央までブタ血管の近位端に挿入し、そして、それぞれ試験方法H‐II又はI‐IIに従ってそれらの拡張状態に留置する。Luer金具を、ワックス糸を用いて血管の近位端及び遠位端に取り付ける。チューブを近位及び遠位の金具に接続し、そして、血管を60ml/分にて24時間、37℃にてPBSでフラッシュする。ステント又はステント‐グラフトを取り出し、そして評価方法に記載のUPLC技術を使用して、パクリタキセル含有量について血管を分析した。
本発明の埋め込み型デバイス、特に第一の層と第二の層の両方でコーティングした埋め込み型デバイスに対して、その抗血栓性特性を評価するために血液接触評価を実施する。埋め込み型医療用デバイスがステント‐グラフトであるときに用いられ得る手順は以下の通りである。まず、ステント‐グラフトを0.15Mの生理的食塩溶液で15分間洗浄して完全に濡れた状態を確保する。濡れたステント‐グラフトを、全血が入ったヘパリン化PVCチューブ内に入れ、20rpmの循環ループで回転させた(代表的な手順に関してEkdahl K. N., Advances in Experimental Medicine and Biology, 2013, 735, 257-270を参照のこと)。未処理の血液からの血小板と、そして、チューブから回収した血液からの血小板とを、細胞計数器でカウントして、血小板の損失を計測する。血小板の多大な損失はデバイス、特に第一のコーティング層の乏しい抗血栓性性能を示す。逆に、血小板の最小限の損失は、抗血栓性デバイス、特に抗血栓性の第一のコーティング層を示す。
陰性対照は、全くデバイスが入っていないヘパリン化PVCチューブの空のループである。これはインキュベートした血液が、最小限の血小板の損失を実証するだけでなくてはならない抗血栓性対照を表す。陽性対照は、全くデバイスの入っていない非ヘパリン化PVCの空のループである。これは血小板の多大な損失が観察されなければならない血栓性対照を表す。対照は、実験と血液の特質を確実にするために含まれている。
これらの試験は、コーティングデバイス(特に第二の微粒子コーティング層)上のパクリタキセル量を測定できるようにする。デバイス操作前後のデバイス上のパクリタキセル量を比較することによって、コーティング、特に第二の微粒子コーティング層の耐用性を評価する。
コーティングデバイスを、操作(例えば、試験方法H又はIによる操作)前後に計量する。そのため、操作中に失われた第二の微粒子コーティング層の重量を決定できる。操作前のコーティング組成が知られている場合(例えばここで、第二の微粒子コーティング層はパクリタキセル及び単独の有機添加物から成り、且つ、コーティング中のそれぞれの存在量(及び分子量)が知られている)、次に、パクリタキセルの重量が損失を、損失パクリタキセルの%及びデバイス上の残存パクリタキセルの%のように計算できる。
デバイスを(例えば、試験方法H又はIに従って)操作し、次に、操作後にデバイス(第二の微粒子コーティング層)上に残存したパクリタキセルを、酸性化メタノール(5mLのメタノール中に0.2v%の酢酸)にデバイスを15分間浸すことによって抽出する。パクリタキセル含有メタノール溶液を、UPLC技術(評価方法に記載)を使用して評価して、パクリタキセル含有量を決定する。これは操作前のデバイス上のパクリタキセルの既知の添加量、及び%パクリタキセル損失、及びデバイス上に残存しているパクリタキセルの%を比較し得る。この方法はまた、(操作ステップなしに)第二の微粒子コーティング層のパクリタキセルが「溶出可能」であると見なされる場合、測定するために使用することもできる。
本発明の埋め込み医療用デバイスを、通気性ポリエチレン袋(例えば、タイベック製の袋)中に入れ、そして、50℃及び60%の相対湿度にてプレコンディショニングに少なくとも12時間晒し、続いて366mBarの圧力及び50℃にてエチレンオキシドに2時間晒す。次に、チャンバーを50℃にて少なくとも10時間脱気する。エチレンオキシドによる滅菌は、Synergy Health Ireland Ltd.にて実施してもよい。
滅菌後に、デバイスのパクリタキセル含有量を、評価方法の項に記載のUPLC定量化を使用して評価する(デバイス抽出による、すなわちデバイス全体の抽出溶媒中への液浸)。各デバイスに関しては、滅菌後のパクリタキセル回収パーセンテージを、滅菌前にデバイスに添加した理論上のパクリタキセル量によって、抽出されたパクリタキセル量を標準化することによって計算した。
本発明の埋め込み型医療用デバイスを滅菌する更なる方法は電子ビーム滅菌である。デバイスを、通気性のポリエチレン袋(例えば、タイベック製の袋)の中に入れ、SterigenicsのInternational, Inc. (Deerfield, Illinois)などの商業的殺菌プロバイダーを使用して、15〜40kGrayの線量を周囲条件下で照射する。電子ビーム滅菌後に、デバイスのパクリタキセル含有量を、試験方法C‐IIについて記載したように評価する。
本発明の埋め込み型医療用デバイスを滅菌する更なる方法は蒸気過酸化水素滅菌である。デバイスを、通気性のポリエチレン袋(例えば、タイベック製の袋)の中に入れ、製造業者の推奨するプロトコールに従って、VHP‐MD880システムなどの市販の滅菌チャンバー(Steris Corp., Mentor, Ohio)を使用して蒸気過酸化水素に晒す。蒸気過酸化水素滅菌後に、デバイスのパクリタキセル含有量を、試験方法C‐IIについて記載したように評価する。
本発明の埋め込み型医療用デバイスを滅菌する更なる方法はプラズマ相過酸化水素滅菌である。埋め込み型医療用デバイスを、通気性のポリエチレン袋(例えば、タイベック製の袋)の中に入れ、製造業者の推奨するプロトコールに従って、Sterrad 100NXシステムなどの市販の滅菌チャンバー(Advanced Sterilization Products, Irvine, California)を使用してプラズマ相過酸化水素に晒す。
プラズマ相過酸化水素滅菌後に、デバイスのパクリタキセル含有量を、試験方法C‐IIについて記載したように評価する。
(例えば、典型的な製造工程と次の埋め込み中の)ステント又はステント‐グラフトに対する操作の影響を、例えば、操作の前後にステント又はステント‐グラフト全体の重量、或いは、(試験方法C‐I又はC‐IIを使用した)操作の前後にステント又はステント‐グラフトのパクリタキセル量を比較することによって評価できる。ステントを試験方法H‐I又は試験方法H‐Iに続いて試験方法H‐IIに従って、ステント‐グラフトを試験方法I‐I又は試験方法I‐Iに続いて試験方法I‐IIに従って操作した。
ステントを、直径方向に自己拡張するステント及びステント‐グラフトの当業者に既知の手段を使用して3.36mmの外径まで圧縮する。試験方法H‐IIに従って、いったん圧縮すると、ステントを3.6mmの内径有する拘束チューブ内に圧縮した状態で拘束する。
ステントを、プッシュロッドを使用して封じ込めチューブから留置する。ステントを封じ込めチューブから押し出すとき、ステントは封じ込めチューブ内面をはぎ取る。
試験方法I‐I‐ステント‐グラフトの圧縮と拘束
ステント‐グラフトを、直径方向に自己拡張するステント‐グラフトの当業者に既知の手段を使用して3.0mmの外径まで圧縮する。試験方法I‐Iに従って、いったん圧縮すると、ステント‐グラフトを3.0mmの内径有する拘束チューブ内に圧縮した状態で拘束する。
ステントを、プッシュロッドを使用して封じ込めチューブから留置する。ステントを封じ込めチューブから押し出すとき、ステントは封じ込めチューブ内面をはぎ取る。
試験方法J‐HCII結合活性によるヘパリン部分生理活性の計測(定量的なヘパリン機能)
デバイス、特に固定したヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層の、ヘパリン生理活性を、Pasche, et al. in "A binding of antithrombin to immobilized heparin under varying flow conditions" (Artif. Organs 1991 ; 15:281 -491 )及びLarsen M. L , et al. in "Assay of plasma heparin using thrombin and the chromogenic substrate H-D-Phe-Pip-Arg-pNA" (S-2238) (Thromb. Res. 1978; 13:285-288)に記載のとおり、アンチトロンビンIII(ATIII)に結合する表面結合ヘパリンの容量として計測する。洗浄したサンプルを溶液中の過剰なアンチトロンビンと一緒にインキュベートし、ヘパリン表面のすべての利用可能なアンチトロンビン結合部位をすべて飽和状態にする。非特異的結合アンチトロンビンを、塩類溶液を使用して洗い流す。それに続いて、表面結合ヘパリンに特異的に結合したアンチトロンビンを、高濃度にてヘパリン溶液とインキュベートすることによって放出する。最後に、ヘパリン表面から放出したアンチトロンビンは、色素トロンビン基質に基づいたトロンビン阻害分析によって計測される。結果をデバイスの表面の見掛け上の平方センチメートルあたりに結合したアンチトロンビンIII(ATIII)のピコモル単位で表す(pmolATIII/cm2デバイス表面)。見掛け上のデバイス表面積は、複数の覆われた表面も、多孔性物質で構成されたデバイスも多孔度を考慮していない。デバイスの表面が多孔性であっても、表面積への多孔度の効果はこれらの計算には考慮されない。例えば、管状のグラフト内面を含む基板材料にヘパリンが固定されている円筒の管状のePTFE人工血管(多孔性物質で作られている)の見掛け上の表面積は、2πrL{式中、rはグラフトの内径であり;Lは軸の長さであり;そして、πは数字のパイである}として任意の円筒形状の場合と同様に計算される。
表面に固定されたヘパリンの定量化を、ヘパリンの完全な分解と、続く溶液中への放出された反応生成物の比色定量によって実施する。分解は、酸性条件下でヘパリン表面と過剰量の亜硝酸ナトリウムとを反応させることによって達成される。分解生成物(主に二糖)は、基本的にSmith R.L. and Gilkerson E (1979), Anal Biochem 98, 478-480に記載されているとおり、MBTH(3‐メチル‐2‐ベンゾチアゾリノンヒドラゾンヒドロクロリド)との反応による呈色反応により定量化する。前記文献の全体を参照により本明細書中に援用する。
インビトロにおけるデバイス、特に第二の微粒子コーティング層からのパクリタキセルの放出速度を試験するために、加速溶出特性を試験できる。このために、コーティングデバイスを、定温の好適なバッファー溶液に入れる。溶出したパクリタキセルを、必要な濃度まで水中でのパクリタキセルの溶解性を増強するシクロデキストリンを含んでいるパクリタキセルを含む水性緩衝液中に溶解する。指定した時点でのサンプルの消退、つまり、パクリタキセル含有量を(評価方法と試験方法C‐IIに記載の)UPLC技術によるパクリタキセル含有量の分析し、時間に対するパクリタキセルのプロッティングにより、溶出特性を作成する。
本発明のデバイスは、2分間、溶液に浸し、続いて大量の水ですすぐことによって、トルイジンブルー染色溶液(水に200mg/L)を受けることができる。ブルー又はバイオレットの色は正味の負電荷を含む表面、例えば、固定されたヘパリン部分で観察される。
第一のコーティング層及び第二の微粒子コーティング層を備えた本発明の埋め込み型医療用デバイスの表面の生物学的適合性は、Lappegard, K. T 2008, J. Biomed. Mater. Res. Vol 87, 129-135(参照によって本明細書中に援用する)に記載のとおり計測され得る。(試験方法C‐IIによる)第二の微粒子コーティング層の除去後の本発明のステント‐グラフトの炎症反応を計測するのに使用され得る手順は以下の通りである。まず、ステント‐グラフトを15分間、0.15Mの生理的食塩溶液で洗浄する。濡れたステント‐グラフトを、全血を含んでいるヘパリン化PVCチューブ内に置き、そして、20rpmにて循環ループにより回転させる(代表的な手順に関して、Ekdahl K. N., Advances in Experimental Medicine and Biology, 2013, 735, 257-270(参照によって本明細書中に援用する))。インキュベーション後に、血液を15分間、4℃、3220gにて遠心分離する。後のサイトカイン分析のために、血漿を−70℃にてアリコートで冷凍する。血漿サンプルを、Lappegardら(上記)によって記載された方法に従ってマルチプレックスサイトカインアッセイ(Bio-Plex Human Cytokine 27-Plex Panel, Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を使用して分析する。
コーティングすべき医療用デバイスの表面をイソプロパノールと酸化剤によって掃除する。次に、表面を、EP‐B‐0086186及びEP‐B‐495820内のLarmらによって記載の方法を使用して処置して、硫酸化多糖の層を備えたコーティング二重層を形成する。
二重層を、陽性荷電ポリアミン(ポリエチレンイミン(例えば、EP0495820B1の実施例で使用される)及び陰性荷電硫酸化多糖(硫酸デキストラン)の吸着性を変更することによって構築する。ポリエチレンイミンを水で希釈し、原液を調製する(5gポリエチレンイミンを20mLの精製水に加えた)。ポリアミンを二官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて架橋する。ポリアミンと硫酸化多糖のすべての対が1つの二重層と呼ばれる。デバイスの表面には4つの二重層が用意され、最後の層がヘパリン部分を固定するその後の方法に依存する。
300mlの水中のヘパリン(1g)の溶液を、氷浴上で0℃に冷やる。亜硝酸ナトリウム(10mg)を撹拌しながら加える。次に、酢酸(2ml)を滴下して加える。溶液を、0℃にて2時間超、撹拌したまま静置する。反応混合物を蒸留水に対する透析によって仕上げ、そして凍結乾燥して、末端点アルデヒド官能化ヘパリンを得る。
ヘパリン化されるべきデバイス表面を先に記載したように4つの二重層で下塗りし、(例えば、EP0495820B1の実施例で使用した)ポリエチレンイミンの最終層を最後にした。すすぎに続いて、コーティングされるべき表面を、リン酸緩衝液中の末端点アルデヒド官能化ヘパリン(2〜20mg/mL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.5mg/ml)の溶液と一緒に室温にてpH7.0で24時間インキュベートする。ヘパリン化の表面を水で慎重にすすぐ。
チオール官能化ヘパリンを次のようにして調製する。(先に記載したように調製した)末端点アルデヒド基を有する亜硝酸塩分解ヘパリン(5.00g、1.0mmol)、システアミン塩酸塩(0.57g、5.0mmol)、及び塩化ナトリウム(0.6g)を精製水中に溶解する。1MのNaOH(aq)及び1MのHCl(aq)でpHを6.0に調整する。溶液に3.1mlの5%(aq.)NaCNBH3(0.16g、2.5mmol)を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌する。1MのNaOH(aq.)でpHを11.0に調整し、得られた生成物を、SpectraPor透析膜mwco1kD(折り径45mm)を用いて精製水に対して3日間透析する。次に、反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して、白い飛散性粉末として2.6gの(C1の還元末端にて)チオール官能化ヘパリンを得た。
耐久性がある、生体適合性延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)構造と相互接続された単線ニチノールステントから構成された二元的な部品設計を特徴とする血管ステント(5mm×30mm)を、US2009/0182413A1(Gore Enterprise Holdings, Inc.;参照によってその全体を本明細書中に援用する)に従って作製した。耐久性がある、生物適合性延伸ePTFE構造物を、米国特許第6,461,665号に記載のヘパリン‐接着面で(第一のコーティング層を形成する還元的アミノ化を介して)コーティングした(参照によりその全体を本明細書中に援用する)。
前述のヘパリンコーティング血管ステントを、取り扱いのためにコーティングステップ中、片端を糸に接続した。それらを、パクリタキセル‐カフェイン液に浸し、取り出し、そして風乾し;コーティング手順をさらに10〜30回反復して、3個のコーティングステントを得た。コーティング手順の最後に、DSCを使用して調査される前に、それぞれのコーティングステントを計量した(ステントデバイス1は0.588mgのコーティング重量を有し、ステント2は0.642mgのコーティング重量を有し、及びステント3は1.2mgのコーティング重量を有した)。ステントを、高質量DSC皿内に圧縮し、o‐環及びリッド(TA Instruments、部品#900825.902)で封をし、(サンプルを100℃のて滞留しなかったのを除いて)一般手順に記載のDSC法を使用して分析し;コーティングの施していない血管ステントを参考として分析した。
132℃にて単独の低い融解吸熱を、パクリタキセル‐カフェイン固形組成物について観察した。
Heparin Bioactive Surface(「ステント‐グラフト」‐「材料」に記載)を用いたGORE(登録商標)VIABAHN(登録商標)を、固定されたヘパリンの第一のコーティング層で事前にコーティングしたステント‐グラフトである、すなわち、購入した固定されたヘパリンで事前にコーティングされている。
前述の事前にコーティングデバイスは、拡張状態で、第二の微粒子コーティング層としてパクリタキセル及びコハク酸、又はパクリタキセル及びカフェインを含んでいるパクリタキセル‐有機添加物コーティングで上塗りされた。パクリタキセル(無水物)及び有機添加物を、5/5(v/v)のアセトン/水で同時に溶解し、表1に記載のとおり(ここで、「賦形剤」は有機添加物を指す)、事前コーティングデバイスに適用したコーティング溶液を形成する。特異的なコーティング組成物を以下の実施例3a、3b、及び3cに記載する。
100mgのパクリタキセル及び33mgのカフェインをガラスバイアルに加えた。アセトン(9.5mL)及び水(0.5mL)の混合物を添加し、溶液を形成して、そしてそれを室温にて撹拌しながら溶解させた。得られたコーティング溶液(10mgパクリタキセル/mL)を、実施例3に記載のとおり、ステント‐グラフトの末端に50μLを分配することによって、シリンジポンプを使用してステント‐グラフトに適用した。コーティングステント‐グラフトはその後、室温にて一晩乾燥させた。
100mgのパクリタキセル及び33mgのカフェインをガラスバイアルに加えた。アセトン(9.5mL)及び水(0.5mL)の混合物を添加し、溶液を形成して、そしてそれを室温にて撹拌しながら溶解させた。得られたコーティング溶液を×10に希釈して、1mgパクリタキセル/mLの濃度を有する最終的なコーティング溶液を得、そしてそれを、実施例3に記載のとおり、ステント‐グラフトの末端に25μLを分配することによって、シリンジポンプを使用してステント‐グラフトに適用した。コーティングステント‐グラフトはその後、室温にて一晩乾燥させた。
30mgのパクリタキセル及び10mgのコハク酸をガラスバイアルに加えた。アセトン(9.5mL)及び水(0.5mL)の混合物を添加し、溶液を形成して、そして室温にて該溶液を撹拌しながら溶解させた。得られた溶液(3mgパクリタキセル/mL)を、実施例3に記載のとおり、ステント‐グラフトの末端に50μLを分配することによって、シリンジポンプを使用してステント‐グラフトに適用した。ステント‐グラフトはその後、室温にて一晩乾燥させた。
本発明のコーティングした埋め込み型医療用デバイスを、一般手順に記載の方法を使用してDSCによって調査する。特に、第二の微粒子コーティング層の熱的挙動が分析できる。ステンレス製のへらでコーティングを掻き取ることによって、第二の微粒子コーティング層のサンプルを入手する。次に、微粒子サンプルをあらかじめ計量しておいたDSC皿に入れ、そして、DSC分析を実施した。
特定の実施形態において、本発明の埋め込み型医療用デバイスから得られた第二の微粒子コーティング層のサンプルは、低い融解吸熱、すなわち、パクリタキセル及び単独若しくはそれぞれの有機添加物の両方で観察される融点より低い融点を呈すると予想される。
実施例3cに従って調製したステント‐グラフトのパクリタキセル‐コハク酸層(第二の微粒子コーティング層)の接着は調査した。接着は、(試験方法I‐IとI‐IIに従って)圧縮及び拘束の前後に(試験方法C‐I及びC‐IIに従って)ステント‐グラフトのパクリタキセルの重量と含有量を比較することによって評価した。(試験方法C‐I及びC‐IIの両方で決定される)より低い%のパクリタキセル損失は、より良好な接着及びより耐久性があるデバイスを示し、そして特に、より良好な接着及びより耐久性がある第二の微粒子コーティング層を示す。比較参考を提供するために、固定されたヘパリンコーティング層がない(すなわち、第一のコーティング層がない)又はその他のコーティング層がないステント‐グラフトも実施例3cに従って調製した。結果を表2及び図8にまとめる。
★★試験方法C‐Iに従って決定したパクリタキセル含有量
★★★既知濃度及び既知体積に基づいてデバイスに添加したパクリタキセル
いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、固定されたヘパリンを含んでいる第一のコーティング層が、医療用デバイスの表面への第二の微粒子コーティング層のより良好な接触を可能にする該表面の濡れを助けると、本発明者らは考えている。
当業者は、第二のコーティング層で覆われているより広い表面積を有するコーティングされた埋め込み型デバイスを設計できるであろう。接着に関して同様の結果が予想される。
実施例2のコーティングステントを、コーティング層、特に第二の微粒子コーティング層の耐用年数とロバスト性を調べるために圧縮及び留置に供した。耐用年数を、圧縮及び留置の前後でコーティング重量を比較することによって決定した。
実施例2のコーティングステントを、圧縮し、試験方法H‐Iに従って拘束し、次に、試験方法H‐IIに従って留置した。留置後に、ステントを計量し、そして、圧縮前の重量と比較した。結果を表3に示す。
実施例3a、3b、及び3cのコーティングステント‐グラフトを、コーティング層、特に第二の微粒子コーティング層の試験耐用年数及びロバスト性を調査するために、圧縮をかけ、拘束し、そして留置した。耐用年数を、圧縮及び留置(操作)の前後でコーティング中のパクリタキセル重量を比較することによって決定した。
実施例3a、3ba、及び3cのコーティングステント‐グラフトを、試験方法I‐Iに従って圧縮及び拘束し、次に、試験方法I‐IIに従って留置した。留置後に、コーティング中のパクリタキセル量を、試験方法C‐IIを使用して測定した。結果を表4に示す。
★★試験方法I‐Iとそれに続く試験方法I‐II
実施例3a、3b、及び3cのコーティングステントを、試験方法Dが開始できるようにエチレンオキシドを使用して殺菌した。滅菌後に、コーティング中のパクリタキセルの量を(試験方法C‐IIに記載の)UPLCを使用して決定して、埋め込み型医療用デバイスの安定性、特に第二の微粒子コーティング層の安定性を決定した。結果を表5に示す。
★★試験方法Dに従って滅菌する。
実施例3a、3b、及び3cのコーティングステントを、試験方法Dが開始できるように、エチレンオキシドを使用して殺菌した。滅菌後に、ステント‐グラフトを、試験方法I‐Iに従って圧縮し、拘束し、次に、試験方法I‐IIに従って留置した。留置後に、コーティング中のパクリタキセルの量を、試験方法C‐IIを使用して測定した。結果を表6に示す。
★★試験方法Dに従って滅菌する。
★★★試験方法I‐I及びI‐IIによる圧縮、拘束、及び留置
実施例3b及び3cのコーティングステント‐グラフトを、30%のシクロデキストリンを含んでいる酢酸緩衝水溶液に浸した。デバイスからのパクリタキセルの放出特性を、試験方法Mに従って、37℃にて24時間、計測し、そして、結果を表7に示す。
★試験方法M及びC‐IIによる媒質中の含有量
実施例3a、3b、及び3cのコーティングステントを、試験方法Dが開始できるようにエチレンオキシドを使用して殺菌した。滅菌後に、ステント‐グラフトを30%のシクロデキストリンを含んでいる酢酸緩衝水溶液中に浸した。デバイスからのパクリタキセルの放出特性を、試験方法Mに従って、37℃にて24時間、計測し、そして、結果を表8に示す。
★試験方法M及びC‐IIによる媒質中の含有量
実施例6の圧縮及び留置ステントの下にあるヘパリン接着面(第一のコーティング層)のヘパリン活性を、WO2009/064372(試験方法J)に従って計測した。前記文献の全体を参照により本明細書中に援用する。パクリタキセル‐カフェインコーティング(第二の微粒子コーティング層)を、最初に、40℃にて1時間、300rpmで振盪しながら、メタノール中の0.2%酢酸が入ったガラスバイアル中に浸して、血管ステント表面から抽出した。洗浄したステントは、1pmol/cm2超の治療的に有効なヘパリン活性を実証した。
これらの結果は、パクリタキセル‐有機添加物層(第二の微粒子コーティング層)でのコーティング条件、圧縮及び拡張を含めた機械的応力、及び留置を含めた機械的剪断下での、ヘパリン‐接着面(第一のコーティング層)の驚くべきな活性を証明する。
実施例2のようにコーティングしたステントを、エチレンオキシドによって滅菌する。そのステントを続いて、ヘパリン活性の保持率を伴うコーティングの耐用年数及びロバスト性を調べるために圧縮及び留置した。
実施例6のステントデバイスNo.3について、試験方法Aに記載のインビトロモデルにおいてステント表面から血管組織へのパクリタキセルの移行能力を調べた。ステントを取り除き、そして、血管をパクリタキセル含有量について一般手順に従ってMS‐LC/MSを使用して分析した。組織1グラムあたりの約16μgのパクリタキセルが、ステント表面からブタ血管組織に移行した。
血管からそれが取り除かれた後の、ステントのヘパリン活性を、実施例12に従って計測し、そして、1pmole/cm2超の治療的に有効なヘパリン活性であることを測定した。
よって、パクリタキセル‐有機添加物(第二の微粒子コーティング層)で上塗りコーティングした固定されたヘパリン(第一のコーティング層)のコーティングを備えた血管ステントを血管組織と接触させたとき、治療量のパクリタキセルがコーティングから血管組織に移行し、治療的に有効なヘパリン活性をヘパリン‐接着面に保持していた。よって、本発明の埋め込み型医療用デバイスには、ステントにヘパリンを含む第一のコーティングが適用され、続いてパクリタキセル‐有機添加物コーティング層の上塗りコーティングが適用されたとき、二元的な治療活性を呈する可能性がある。
実施例3a、3b、及び3cに記載のとおり調製したステント‐グラフトのヘパリン生理活性を、試験方法Kに従って測定し、そして、ヘパリン基準とも呼ばれる、固定されたヘパリンコーティング(第一のコーティング層)を備えているが、パクリタキセル‐有機添加物層(第二の微粒子コーティング層)がないステント‐グラフトのヘパリン生理活性と比較した。結果を表9に示す。
★試験方法Kによるヘパリン生理活性
ステント‐グラフトのヘパリン活性はまた、試験方法Dに従ってエチレンオキシドを使用した滅菌後にも測定した。結果を表10に示す。
★試験方法Kによるヘパリン生理活性
★★試験方法Dに従った滅菌
★★★N=4の平均
実施例3a、3b及び3cに記載のとおり調製したステント‐グラフトを、(試験方法Dに従って)エチレンオキシドを用いた滅菌前後で、それらのヘパリン密度に関して試験方法Lを使用して比較した。結果を表11に示す。
★試験方法Lによるヘパリン密度
★★試験方法Dに従って滅菌
実施例3a、3b、及び3cに従って調製したステント‐グラフトを、試験方法Aに記載のインビトロモデルにおいて、ステント‐グラフト表面(具体的には、第二の特定のコーティング層)から血管組織にパクリタキセルを移行するそれらの能力について調べた。24h後の血管からのステント‐グラフトの除去に続いて、UPLC技術(試験方法C‐II)を使用して、血管をパクリタキセル含有量について分析した。
★試験方法C‐IIによるPTX含有量
★★試験方法Aによるデバイスから組織へのPTXの移行
表12に見られるように、グラム組織あたり約8.2〜25μgのパクリタキセルをステント‐グラフト表面からブタ血管組織に移した。パクリタキセルが埋め込み型デバイスから血管壁へと、治療に関連するレベルで移動することを前記試験は示している。
実施例3a、3b、及び3cに従って調製したステント‐グラフトを、試験方法Dを使用して殺菌し、次に、試験方法Aに従ってステント‐グラフト表面からパクリタキセルを移行するそれらの能力を調べた。表13から分かるように、グラム組織あたり約18〜41μgのパクリタキセルがステント‐グラフト表面からブタ血管組織に移行した。
★試験方法C‐IIによるPTX含有量
★★試験方法Aに従ったデバイスから組織へのPTXの移行
実施例3a、3b及び3cに記載のとおり調製したステント‐グラフトのヘパリン生理活性を、試験方法Kに従って分析した。実施例3a、3b及び3cに記載のとおり調製したステント‐グラフトを、試験方法I‐I及びI‐IIに従って操作し、次に、試験方法Aにかけた。同様に、試験方法Kに従ってヘパリン生理活性は分析した。両実験のヘパリン生理活性の結果を表14に示す。
★試験方法Kによるヘパリン生理活性
★試験方法Kによるヘパリン生理活性
実施例3a、3b及び3cに記載のとおりに調製したステント‐グラフトを、試験方法Bに従って評価した。本発明のこれらのステント‐グラフトの血小板消費を、基準ステント‐グラフト(第一のコーティング層だけでパクリタキセル‐有機添加物(第二の微粒子コーティング層)がないステント‐グラフト)及びプレサンプル(ヘパリン化PVCチューブ)の血小板レベルと比較し、そして、結果を図1に示す。どのステント‐グラフトにも血栓形成がなかったことがわかった。すべてのステント‐グラフトが同様の血小板保存を有し、そして、実施例3a、3b、及び3cに従ってコーティングしたものと基準ステント‐グラフトとの間には、相違が全くなかった。また、ステント‐グラフトの管腔側面の視覚検査は、図2に示すように、血栓形成を全く示さなかった。図2に示した番号付けは、本発明の異なったコーティングに関連する。No.9及び10は実施例3aに従ってコーティングされ、No.5及び6は実施例3bに従ってコーティングされ、No.7及び8は実施例3cに従ってコーティングされ、そして、No.3及び4は、固定されたヘパリン部分の第一のコーティング層だけでコーティングされた基準デバイスである。よって、実施例3a、3b、及び3cに従ってコーティングしたものと比較して、基準ステント‐グラフトの間には相違がなく、第二の微粒子コーティング層は、第一のコーティング層の凝結抵抗性に顕著な影響を及ぼさないことを示した。
走査電子顕微鏡法を評価方法の下で記載した技術に従って実施した。実施例3cに従って調製したステント‐グラフトを、試験方法I‐II及びI‐IIによる操作前後に分析した。操作前の、第一及び第二のコーティング層を担持する埋め込み型デバイスの反管腔側面を図3に示し、そして、操作後の(第一の第二のコーティング層を担持する)埋め込み型デバイスの反管腔側面を図4に示す。操作後に目に見える損傷が明らかではないという事実は、操作工程中にコーティングにかかる内部応力の量を考慮すると、驚いたことに、コーティングの接着が良好であることを示している。
実施例3cに記載のとおり調製したステント‐グラフトを、試験方法Nに従って評価し、そして、基準ステント‐グラフト(固定されたヘパリン(第一のコーティング層)のコーティングを備えているが第二の微粒子コーティング層がないステント‐グラフト)と比較した。2つのステント‐グラフトが管腔側面で等しく暗く染色されるので(暗い領域は固定されたヘパリンを暗示している)、管腔側面上の固定されたヘパリン層(第一のコーティング層)の均一なコーティングは、反管腔側面側への第二の微粒子コーティング層の追加によって損害を受けないことを観察した。暗い染色はデバイスの全体の管腔側面において見られた。
固定されたヘパリン(第一のコーティング層)の層を有するステント‐グラフトを、色素溶媒配合物の適用によって湿潤性と分配について評価した。実質的に実施例3cに記載のとおり配合物の適用を実施したが、第二の微粒子コーティング層をPatent Blue Vで交換した。結果を図5に示し、ここで、PTX‐賦形剤溶解に使用した溶媒の乏しい湿潤性、及び第一の層をもたない埋め込み型デバイスへの配合物の流し込み(左側のステント‐グラフト)が、使用するデバイス上に形成された高い色素濃度の部分によって例示される。色素は、固定されたヘパリンの第一のコーティング層を含むデバイス(右側のステント‐グラフト)でより均等に分配される。この実施例は、固定されたヘパリンを含む第一のコーティング層が、その後のコーティングのデバイスへの同等の分配を改善することができることを明確に示し、そしてそれは、パクリタキセルを含む第二の微粒子コーティング層の分配を推定し得ることが見込まれる。これは周辺組織へのパクリタキセルの改善された均一な分配を可能にするはずである。
Claims (17)
- 以下の:
固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層、並びに
溶出可能なパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層、
を含むコーティングを有する表面を備えた埋め込み型医療用デバイスであって、ここで、該第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が該第一のコーティング層の少なくとも一部に接触しており、
前記の単独若しくはそれぞれの有機添加物の25℃にて決定されるハンセン溶解度パラメーターの分散成分が16〜21MPa 0.5 である、埋め込み型医療用デバイス。 - 固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層、並びに
溶出可能なパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層、
を含むコーティングを有する表面を備えた埋め込み型医療用デバイスであって、ここで、
前記第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が前記第一のコーティング層の少なくとも一部に接触しており、
前記の単独若しくはそれぞれの有機添加物が、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、テオブロミン、コハク酸、アジピン酸、グルタル酸、及びテオフィリンから成る一覧から独立に選択される、埋め込み型医療用デバイス。 - 前記医療用デバイスが、管状の医療用デバイスである、請求項1又は2に記載の埋め込み型医療用デバイス。
- 前記第一のコーティング層が高分子を含んでおり、適切には、前記ヘパリン部分が、高分子に共有結合しており、例えば、その還元末端を通して末端で共有結合している、請求項1〜3のいずれか1項に記載の埋め込み型医療用デバイス。
- 前記高分子が陽イオン性高分子である、請求項4に記載の埋め込み型医療用デバイス。
- 前記の単独若しくはそれぞれの有機添加物が、非高分子であり、且つ、加水分解に対して安定である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の埋め込み型医療用デバイス。
- 前記のパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が、純粋な形のパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物の融点より低い温度で単一相として溶解し、そして/あるいは
前記第二の微粒子コーティング層が界面活性剤を含んでおらず、そして/あるいは
前記第二の微粒子コーティング層が高分子を含んでおらず、そして/あるいは
単独若しくはそれぞれの有機添加物が結晶形態である、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の埋め込み型医療用デバイス。 - 前記埋め込み型医療用デバイスがステントであり、適切には、合金、例えば、ニチノール又はステンレスで構成され、あるいは、前記埋め込み型医療用デバイスがステント‐グラフトであって、該ステント‐グラフトがステント部材とグラフト部材を含んでいる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の埋め込み型医療用デバイス。
- 前記コーティングが、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)で構成されているデバイスの表面に適用される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の埋め込み型医療用デバイス。
- 前記第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が、前記第一のコーティング層の少なくとも一部の最上部に適用される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の埋め込み型医療用デバイス。
- 前記第一のコーティング層が、第二の微粒子コーティング層の前に医療用デバイスに適用される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の埋め込み型医療用デバイス。
- 前記第二の微粒子コーティング層が、溶媒中にパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を溶解して溶液を形成し、該溶液を医療用デバイスに適用し、次に、該溶媒を留去することによって医療用デバイスに適用され、前記溶媒が、適切には、水、アセトン、及びその混合物から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の埋め込み型医療用デバイス。
- 人体血管の狭穿又は再狭窄の予防又は処置に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の埋め込み型医療用デバイス。
- 以下のステップ:
i)医療用デバイスを処理して、固定されたヘパリン部分を含んでいる第一のコーティング層を提供し;そしてさらに
ii)医療用デバイスを処理して、溶出可能なパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を含んでいる第二の微粒子コーティング層を提供すること、
を含む、コーティングされた埋め込み型医療用デバイスを調製する方法であって、
ここで、該第二の微粒子コーティング層の少なくとも一部が該第一のコーティング層の少なくとも一部に接触しており、
前記の単独若しくはそれぞれの有機添加物の25℃にて決定されるハンセン溶解度パラメーターの分散成分が16〜21MPa 0.5 である、方法。 - 前記ステップi)が、以下のステップ:
a)医療用デバイスを処理して、高分子コーティグ層を提供し;次に
b)前記高分子層をヘパリン部分と反応させて、該ヘパリン部分を該高分子コーティグ層に固定することを含む、請求項14に記載の方法。 - 前記ステップii)において、前記第二の微粒子コーティング層が、溶媒中にパクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加物を溶解して溶液を形成し、該溶液を医療用デバイスに適用し、次に、該溶媒を留去することによって医療用デバイスに適用され、前記溶媒が、適切には、水、アセトン、及びその混合物から選択される、請求項14又は15に記載の方法。
- 前記ヘパリン部分が、高分子コーティグ層に共有結合しており、適切には、高分子コーティグ層に末端で共有結合しており、前記末端結合ヘパリン部分が、還元末端を通して接続されている、請求項15に記載の方法。
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