ES2574780T3

ES2574780T3 - Injerto de liberación de fármacos

Info

Publication number: ES2574780T3
Application number: ES06814208.2T
Authority: ES
Inventors: John D. Mcdermott; Robert Michael Casanova; Chandrashekhar P Pathak
Original assignee: CR Bard Inc
Current assignee: CR Bard Inc
Priority date: 2005-09-06
Filing date: 2006-09-05
Publication date: 2016-06-22
Anticipated expiration: 2026-09-05
Also published as: WO2007030512A3; EP1922025B1; US20100268321A1; CA2620487A1; JP5118042B2; WO2007030512A2; JP2009506875A; EP1922025A4; EP1922025A2

Abstract

Un método de carga de un fármaco en un dispositivo (20) médico implantable que es un injerto vascular de ePTFE que tiene un estructura porosa de nódulos y fibrillas, comprendiendo el método: incorporar un fármaco insoluble en agua en una estructura del dispositivo médico implantable; y formar cristales del fármaco insoluble en agua en la estructura del dispositivo médico implantable, en intersticios entre los nódulos y las fibrillas de la estructura del injerto de ePTFE.

Description

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DESCRIPCION

Injerto de liberacion de farmacos Antecedentes de la invencion

Los injertos sinteticos se usan de manera rutinaria para restablecer el flujo sangumeo en pacientes que padecen enfermedades vasculares. Por ejemplo, los injertos protesicos compuestos por politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) se usan comunmente y han mostrado tasas de permeabilidad favorables, lo que significa que dependiendo de un periodo de tiempo dado, el injerto mantiene una luz abierta para el flujo de sangre a su traves. Las tasas de permeabilidad pueden variar dependiendo del sitio de implantacion, del diseno del injerto, de la composicion qmmica de la superficie del injerto, de la morfologfa de superficie, de la textura, de la porosidad y del diametro del injerto.

Diversos estados mecanicos, biologicos y/o qmmicos pueden dar como resultado el fracaso de injertos polimericos sinteticos. Una posible causa del fracaso del injerto polimerico sintetico puede incluir trombosis e hiperplasia de la mtima en o cerca del sitio anastamotico del injerto. La trombosis puede controlarse tomando terapias de anticoagulacion orales o compuestos qmmicos de modificacion de la superficie del injerto. Por otra parte, la hiperplasia de la mtima puede ser dirtcil de controlar. La hiperplasia de la mtima puede producirse por la proliferacion y la migracion de celulas de musculo liso de los medios hacia la mtima del injerto. El crecimiento y la proliferacion de las celulas de musculo liso producen materiales de matriz extracelular que pueden provocar alteracion y bloqueo del flujo sangumeo. Otro crecimiento tisular y la deposicion de sustancias sobre los injertos sinteticos tambien pueden dar como resultado el bloqueo de los injertos sinteticos.

Por tanto, metodos para incorporar farmacos en un dispositivo medico pueden ser particularmente utiles en la implantacion de injertos vasculares. Un farmaco integrado en un injerto vascular puede ayudar a mantener la permeabilidad del injerto vascular tras la implantacion.

El documento US 2004/0122509 A1 se refiere a una protesis medica radiopaca en forma de un injerto vascular de ePTFE. En la estructura porosa del material de ePTFE, pueden contenerse agentes terapeuticos, que pueden anadirse a la protesis mediante la adicion de una disolucion de farmaco terapeutica a presion.

Los documentos WO 02/055122 A1, WO 02/055121 A1 y EP 0 734 721 A2 son documentos adicionales de la tecnica anterior.

Sumario de la invencion

La administracion localizada de farmacos desde un dispositivo medico implantado puede utilizarse para proporcionar agentes terapeuticos dirigidos en una region espedfica del cuerpo del paciente. Por ejemplo, puede(n) usarse farmaco(s) incrustado(s) en un injerto vascular para impedir la oclusion y minimizar el deterioro parcial del flujo sangumeo en el dispositivo implantado. En la estructura de un dispositivo medico implantable, pueden incorporarse diversos farmacos incluyendo, pero sin limitarse a, una sustancia antiinflamatoria, sustancia anticoagulante, agentes que suprimen el crecimiento celular, etc., y despues liberarse en el tejido circundante una vez que el dispositivo medico se ha implantado.

En una variacion de incorporacion de un farmaco en un dispositivo medico, en la estructura de un dispositivo medico implantable se incorpora un farmaco insoluble en agua como cristales solidos usando el metodo segun la reivindicacion 1. Despues, el dispositivo implantable con los cristales solidos incrustados puede desplegarse en el cuerpo de un paciente. Tras la implantacion, el cristal en el dispositivo implantable se disolvera lentamente y se difundira en el tejido que rodea al dispositivo implantable. En una implementacion, al menos una parte del dispositivo implantable incluye una estructura porosa, en la que se pueden incorporar cristales de farmaco. En otra variacion, el dispositivo implantable incluye tanto un material polimerico como una aleacion metalica. La aleacion metalica puede estar configurada con una reticula o armazon para proporcionar el soporte estructural subyacente para el dispositivo implantable.

Un posible metodo para incorporar un farmaco en un dispositivo medico incluye disolver primero un farmaco insoluble en agua en un disolvente organico y despues sumergir el dispositivo medico implantable en el disolvente organico. Una vez que el disolvente organico con el farmaco ha impregnado al menos parte del dispositivo medico, el dispositivo implantable se retira del disolvente organico. Se permite que el disolvente organico se evapore, dando como resultado cristales de farmaco que se forman dentro de y/o sobre la estructura del dispositivo implantable. Puede implementarse calentamiento, flujo de aire, vado y otros metodos bien conocidos por un experto en la tecnica para facilitar la retirada del disolvente organico y/o la formacion de los cristales de farmaco.

En un ejemplo, se disuelve un farmaco insoluble en agua en un disolvente organico, tal como etanol. Despues, se sumerge un injerto de ePTFE dentro de este disolvente organico. Una vez que el disolvente organico, que lleva el farmaco disuelto, se ha filtrado hacia el interior de al menos una parte de la estructura porosa de ePTFE, el injerto de ePTFE se extrae del disolvente. El disolvente organico se retira del injerto de ePTFE dejando el farmaco, que forma

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cristales en la estructura porosa dentro del injerto de ePTFE. El injerto de ePTFE resultante con cristales de farmaco incrustados puede implantarse despues en el cuerpo de un paciente.

Estas y otras realizaciones, caractensticas y ventajas de la presente invencion resultaran mas evidentes para los expertos en la tecnica cuando se consideren con referencia a la siguiente descripcion mas detallada de la invencion conjuntamente con los dibujos adjuntos que se describen primero brevemente en el presente documento.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 es un diagrama que ilustra una variacion de un metodo para incorporar un farmaco en un dispositivo medico implantable. Dentro de la estructura del dispositivo medico implantable, un farmaco se carga como cristales y despues, tras la implantacion, se libera en el cuerpo del paciente.

La figura 2 muestra un ejemplo de un injerto vascular fabricado a partir de un tubo poroso de ePTFE. El metodo descrito en la figura 1 puede utilizarse para formar cristales de farmaco dentro del tubo poroso de ePTFE.

La figura 3 muestra otro ejemplo de un injerto vascular fabricado usando polfmero poroso. En este ejemplo particular, el injerto vascular esta disenado para aplicaciones de derivacion.

La figura 4 muestra un ejemplo de un injerto vascular basado en polfmero poroso que tiene una bifurcacion.

La figura 5A es una imagen de SEM de una microestructura de nodulos-fibrillas de injerto de ePTFE.

La figura 5B es una es una imagen de SEM de un injerto de una microestructura de nodulos-fibrillas de injerto de ePTFE con cristales de farmaco incorporados en el mismo.

La figura 6 ilustra un ejemplo en el que el injerto vascular esta configurado con un tubo polimerico poroso con reticula de aleacion metalica flexible incrustada para proporcionar soporte estructural.

La figura 7 muestra un injerto con estent fabricado de una capa de ePTFE fina y flexible colocada sobre una reticula de Nitinol plegable.

Descripcion detallada de las realizaciones preferidas

La siguiente descripcion detallada debe leerse con referencia a los dibujos, en los que los numeros de referencia identicos se refieren a elementos iguales a lo largo de las diferentes figuras. Los dibujos, que no estan necesariamente a escala, representan realizaciones selectivas y no pretenden limitar el alcance de la invencion. La descripcion detallada ilustra, a modo de ejemplo, pero no a modo de limitacion, los principios de la invencion. Esta descripcion permitira que un experto en la tecnica realice y use la invencion, y describe varias realizaciones, adaptaciones, variaciones, alternativas y usos de la invencion, incluyendo lo que se cree actualmente que es el mejor modo de llevar a cabo la invencion.

Antes de describir las realizaciones preferidas, debe entenderse que, a menos que se indique otra cosa, no es necesario limitar esta invencion a aplicaciones en seres humanos. Tal como apreciara un experto en la tecnica, las variaciones de la invencion tambien pueden aplicarse a otros mairtiferos. Ademas, debe entenderse que las realizaciones de la presente invencion pueden aplicarse en combinacion con diversos cateteres, dispositivos de introduccion u otros dispositivos de implantacion y conexion para la colocacion del dispositivo implantable en el cuerpo de un paciente.

En el presente documento se usan injertos y estents vasculares sinteticos como ejemplos de los tipos de dispositivos implantables que pueden cargarse con farmaco cristalizado para su administracion en el cuerpo de un paciente, con el fin de ilustrar los diversos aspectos de la invencion divulgada en el presente documento. A la luz de la divulgacion del presente documento, un experto en la tecnica apreciara que los metodos de carga de farmaco descritos en el presente documento pueden utilizarse para la incorporacion de diversos farmacos adecuados en dispositivos implantables para la administracion de farmacos localizada. Un experto en la tecnica que goza del beneficio de esta divulgacion tambien apreciara que los farmacos que son adecuados para la implementacion con los metodos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, diversos agentes farmaceuticos, agentes antitrombogenicos, agentes antiinflamatorios, agentes antibacterianos, agentes antivirales, etc.

Tambien debe observarse que, tal como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “uno”, “una” y “el/la” incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Por tanto, por ejemplo, se pretende que el termino “una ramificacion” signifique una unica ramificacion o una combinacion de ramificaciones, se pretende que “un polfmero” signifique uno o mas potimeros, o una mezcla de los mismos. Ademas, farmaco insoluble en agua, tal como se usa en el presente documento, incluye farmacos que son moderadamente solubles en agua. Los ejemplos de farmacos insolubles en agua incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel, lovastatina, simvastatina, acetato de clorhexidina, rapamicina y combinaciones de los

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mismos. Preferiblemente, el farmaco tiene un intervalo de solubilidad de alrededor de 0,001% a alrededor de 5%. Mas preferiblemente, el farmaco tiene un intervalo de solubilidad de alrededor de 0,1% a alrededor de 3%, y lo mas preferiblemente de alrededor 0,1% a alrededor de 2%. Tal como se usa en el presente documento, el termino “alrededor de” y “aproximadamente”, para cualquier valor numerico, indica un intervalo de tolerancia adecuado que permitira que una realizacion funcione para su proposito pretendido como protesis de liberacion de farmaco.

En el presente documento se divulgan dispositivos medicos implantables con cristales de farmaco incrustados para administracion de farmacos local y un metodo de incorporacion de los cristales de farmaco dentro de la estructura subyacente del dispositivo medico implantable. En una variacion, en una estructura polimerica porosa en un dispositivo medico.se incorpora un farmaco configurado para suprimir el crecimiento celular y/o impedir la formacion de trombos. El dispositivo medico puede estar adaptado para su implantacion dentro del sistema circulatorio de un paciente. Por ejemplo, un injerto vascular con al menos una parte de su estructura formada de un material polimerico poroso puede servir como matriz subyacente para recibir la disolucion de farmaco y permitir la formacion de cristal de farmaco en su interior.

En otra variacion, el metodo de carga de un farmaco en un dispositivo medico implantable incluye disolver primero un farmaco insoluble en agua en un disolvente organico. El disolvente organico con el farmaco insoluble en agua se proporciona despues como medio para administrar el farmaco en la estructura del dispositivo medico implantable 2, tal como se ilustra en la figura 1. El dispositivo medico implantable se sumerge despues en el disolvente organico 4 y se incuba en el disolvente organico durante un periodo de tiempo 6 (por ejemplo, 1 segundo, 5 minutos, 10 minutos, 24 horas, etc.). Puede generarse un gradiente de presion, flujo de fluido o agitacion a traves de y/o alrededor del dispositivo medico sumergido para facilitar la impregnacion del dispositivo medico con el disolvente organico. Una vez que el disolvente organico se ha filtrado en al menos parte del dispositivo medico implantable, este se extrae del disolvente organico. Despues, el disolvente organico residual en el dispositivo medico, se retira, por ejemplo, mediante evaporacion 8. Cuando el disolvente organico se retira del dispositivo medico, se forman cristales del farmaco insoluble en agua dentro de la estructura del dispositivo medico implantable 10. El dispositivo medico implantable con los cristales de farmaco incrustados puede desplegarse despues en el cuerpo de un paciente 12. Una vez que se coloca el dispositivo medico implantable en el cuerpo de un paciente, el cristal de farmaco se disolvera a lo largo del tiempo y liberara el farmaco en el tejido circundante del dispositivo medico implantable 14. En una variacion, el fluido corporal (por ejemplo, sangre, etc.) y/o la temperatura de calentamiento correspondiente (por ejemplo, aproximadamente 37 grados Celsius) hacen que el cristal se disuelva y libere el farmaco.

En un ejemplo, al menos una parte de la estructura que forma el dispositivo medico implantable incluye un potimero poroso (por ejemplo, ePTFE, etc.), y se forman cristales dentro de los poros del potimero poroso. En otro ejemplo, se utiliza una estructura polimerica de forma generalmente tubular para fabricar un injerto vascular para su implantacion en el sistema vascular de un paciente. En otro ejemplo mas, la estructura polimerica de forma tubular esta configurada como un estent. Una reticula que incluye una aleacion metalica (por ejemplo Nitinol, etc.) puede integrarse dentro de la estructura tubular polimerica porosa para formar un armazon plegable.

En otra implementacion, se utiliza un injerto vascular fabricado de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) para recibir el farmaco. El injerto de ePTFE expandido tiene una microestructura porosa de nodulos interconectados mediante microfibrillas, estando caracterizada la microestructura normalmente por la distancia internodal (IND), o la distancia entre los nodulos en una ubicacion dada de la microestructura (por ejemplo, superficie interior, superficie exterior, promedio a lo largo de todo el grosor de la pared, etc.). En una variacion, se utilizan injertos de ePTFE con una IND en el intervalo de alrededor de 10 micras a alrededor de 70 micras para recibir el farmaco. Dependiendo de la IND del injerto en su superficie exterior, la microestructura porosa puede permitir el crecimiento del tejido para anclar el injerto en el sitio implantado. Se forma farmaco cristalizado en la microestructura porosa del injerto de ePTFE, de manera que una vez que se implanta el injerto en un paciente, los cristales de farmaco se disuelven a lo largo del tiempo, liberando farmaco en el tejido circundante.

En una variacion, en la microestructura polimerica porosa, se incorpora un farmaco insoluble en agua (por ejemplo, paclitaxel, lovastatina, simvastatina, acetato de clorhexidina, rapamicina, etc.). Por ejemplo, se usa un farmaco bioactivo que es moderadamente soluble en agua para formar cristales dentro de la microestructura porosa de un injerto de ePTFE. El injerto de ePTFE-cristal de farmaco se implanta despues en el cuerpo de un paciente como un injerto/conducto vascular. Tras la implantacion, los cristales de farmaco se disuelven lentamente en el tejido circundante. El farmaco solubilizado crea un efecto terapeutico local. Por ejemplo, los farmacos selectivos pueden implementarse para reducir la proliferacion de musculo liso en y alrededor del injerto vascular, y por tanto, impedir la oclusion del injerto vascular.

En un enfoque a modo de ejemplo, se disuelve paclitaxel, un farmaco anticanceroso y un inhibidor del ciclo celular, en disolvente organico, tal como etanol para obtener una solucion al 10%. Tal como apreciara un experto en la tecnica que goza del beneficio de esta divulgacion, tambien pueden usarse otros disolventes organicos diversos para disolver paclitaxel. Los disolventes organicos que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, hexano, octano, y similares. En una variacion, se utilizan disolventes con baja toxicidad y bajo punto de ebullicion.

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Se coloca un injerto vascular de ePTFE (por ejemplo, injerto de 6 mm de diametro, 20 cm de longitud, de C. R. Bard numero de catalogo V2006C, o injerto similar con o sin revestimiento de carbono) en la solucion de paclitaxel preparada en etanol. En una variacion, se implementa un injerto de ePTFE impregnado con carbono para recibir el farmaco. Despues, se incuba el injerto vascular a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo (por ejemplo, 10 minutos, etc.). Tras la incubacion, el injerto vascular se retira de la solucion y se deja que se seque. En una variacion, el injerto se suspende en el aire a temperatura ambiente para dejar que el disolvente, etanol, se evapore. Durante la retirada/evaporacion de etanol, se forman los cristales de paclitaxel dentro de la estructura porosa del injerto. La presencia de cristales de paclitaxel puede verificarse mediante observacion al microscopio. Tambien pueden implementarse otros metodos para facilitar la retirada del disolvente. Por ejemplo, en una variacion, el injerto puede colocarse en una camara de vacfo. En otra variacion, puede utilizarse una lampara termica u otro dispositivo de calentamiento para calentar el injerto. Tambien puede generarse flujo de aire sobre el injerto para facilitar el proceso de evaporacion.

Una vez que en el injerto vascular se incorporan cristales de paclitaxel, este se implanta en el cuerpo de un paciente. Tras la implantacion, los cristales de paclitaxel se disolveran a lo largo del tiempo en el tejido circundante. El paclitaxel disuelto puede producir un efecto terapeutico local. Por ejemplo, el paclitaxel disuelto puede suprimir el crecimiento de celulas de musculo liso dentro de la luz del injerto vascular. Puesto que el paclitaxel es relativamente insoluble en solucion salina, una vez implantado dentro del cuerpo de un paciente, se disolvera lentamente a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, de 3 a 180 dfas).

En una variacion, el fabricante puede fabricar injertos con concentracion de paclitaxel variable controlando la cantidad de cristales de paclitaxel que se forman dentro del injerto. Por ejemplo, puede modificarse la concentracion del farmaco en la solucion organica con el fin de controlar la cantidad de cristales de farmaco formados en la estructura polimerica porosa del dispositivo medico implantable. En una aplicacion, pueden utilizarse soluciones de etanol con concentraciones de paclitaxel variables (por ejemplo, en diversos intervalos entre alrededor de 0,1% a alrededor de 30%) para preparar injertos vasculares con cantidades de paclitaxel variables. La tecnica de carga de farmaco anterior permite integrar farmacos insolubles en agua o moderadamente solubles en agua en un dispositivo medico sin necesidad de combinar primero el farmaco con un soporte polimerico intermedio. El uso del soporte polimerico para unir el farmaco, y despues insertar el soporte polimerico en el dispositivo medico, puede ser un proceso tedioso. Ademas, el proceso de unir el farmaco al soporte polimerico puede desnaturalizar o danar de otro modo la bioactividad del farmaco. Ademas, no usar el soporte polimerico para insertar el farmaco en el injerto vascular simplifica el diseno del injerto y permite el uso de la superficie de ePTFE para el contacto con la sangre y el tejido.

Un experto en la tecnica que goza del beneficio de esta divulgacion apreciara que el metodo descrito en el presente documento puede utilizarse para incorporar cristales de farmaco en diversos dispositivos medicos que tienen estructuras porosas. La figura 2 muestra un ejemplo de un injerto vascular de ePTFE 20 (Venaflo™, C. R. Bard, Murray Hill, NJ) configurado para aplicaciones de hemodialisis. El injerto vascular de ePTFE se sumerge en un disolvente organico con paclitaxel y se incuba durante 10 minutos. El injerto de ePTFE se retira despues del disolvente organico y se seca al aire. Cuando se evapora el disolvente organico en el injerto vascular, se forman cristales de paclitaxel dentro de los poros del polfmero de ePTFE sobre el injerto vascular. Las figuras 3 y 4 ilustran variaciones adicionales del injerto vascular fabricado de polfmeros porosos que son biocompatibles, de manera que pueden cargarse cristales de farmaco en el polfmero segun el metodo descrito anteriormente. La figura 3 muestra un ejemplo de injerto de derivacion 22 (Dynaflo™ Bypass Grafts, C. R. Bard, Murray Hill, NJ), que esta fabricado de un polfmero poroso. La figura 4 muestra otro ejemplo de un injerto vascular 24 que tiene una bifurcacion 26.

En una variacion, el injerto vascular de liberacion de farmacos se fabrica dando forma al injerto a partir de un tubo polimerico poroso continuo. Una vez que la estructura del injerto ha tomado forma, el injerto vascular se sumerge en un disolvente organico para cargar el farmaco en el polfmero poroso, que forma la estructura del injerto. Al final del periodo de incubacion, se retira el injerto vascular y se evapora el disolvente organico para crear cristales en el polfmero poroso.

En otra variacion, el farmaco se carga en un material polimerico poroso preparado para fabricar un injerto de liberacion de farmacos. Por ejemplo, un tubo de ePTFE puede sumergirse en una solucion organica con un farmaco disuelto. Despues, el tubo de ePTFE se incuba durante un periodo de tiempo, tras lo cual se extraen los disolventes organicos del mismo. Los disolventes organicos que permanecen en el tubo de ePTFE se evaporan y se forman cristales del farmaco en el polfmero de ePTFE. Despues, el tubo de ePTFE con cristales de farmaco incrustados, se utiliza para fabricar el injerto vascular. Por ejemplo, se fijan termicamente anillos, espirales y extremos expandidos sobre el tubo de ePTFE con cristales de farmaco incrustados. Tambien puede implementarse mecanizado adicional para modificar el tubo para formar el injerto vascular de liberacion de farmacos.

Estudio de liberacion controlada

Con respecto a un injerto de manguito vascular, ejemplos de los cuales se muestran en las figuras 2 y 3, se realizo experimentacion para estudiar la liberacion de un farmaco sin soporte polimerico de la superficie del manguito. El farmaco elegido para el experimento fue acetato de clorhexidina (ChAc) y el tiempo de liberacion se programo para

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nueve semanas. Los materiales y los metodos del experimento incluyeron crear una curva de calibration, preparar los injertos de manguito vasculares y medir la absorbancia, describiendose cada uno de ellos en detalle a continuacion.

Inicialmente, se creo una calibracion para determinar la concentration de ChAc en solution salina tamponada con fosfato (PBS). Esta curva se uso para determinar la concentracion del farmaco que eluia de los poros del maguito de injerto vascular. Se preparo una solucion madre del 0,01% peso/volumen (p/v) y se diluyo hasta el 0,0025%, el 0,005% y el 0,0075% p/v. Se determino la absorbancia de cada una de estas soluciones usando el espectrometro Shimadzu UV-1601. Se esperaba que la curva de absorbancia frente a la concentracion fuera lineal. Los datos se ajustaron con una lmea de tendencia lineal con un valor de R2 esperado mayor de 0,95. La tabla 1 enumera las lecturas de absorbancia para las diferentes concentraciones de ChAc y el grafico 1 muestra la curva de calibracion con el ajuste de tendencia lineal.

Tabla 1

Concentracion: Absorbancia

0,0025%: 0,101

0,005%: 0,227

0,0075%: 0,327

0,001%: 0,513

0,000%: 0,000

Grafico 1

imagen1

Para preparar los injertos de manguito vasculares, se incorporo el farmaco en los mismos usando el procedimiento siguiente. En primer lugar, se disolvieron 0,400 g de ChAc en 2 ml de etanol en un vial de muestras de vidrio para obtener una solucion al 20% p/v. Despues, la muestra se agito con vortex y se calento sobre una placa caliente durante algunos minutos hasta disolver completamente la muestra y la solucion se transfirio a un tubo de centrifuga de 50 ml. Se cortaron cuatro secciones de 1 cm2 de cuatro manguitos vasculares con una cuchilla de afeitar. Se colocaron tres de las secciones (1-3) en la solucion al 20% y la section restante (C) se utilizo como control sin tratar. Se sumergieron las tres secciones de manguito durante dos horas, se retiraron y se dejo que se secaran durante la noche en una campana quimica. Despues, se determinaron y se registraron los pesos de las secciones de manguito con el farmaco cargado. Los pesos de las secciones de manguito sin el farmaco cargado se determinaron tras el estudio lavando los manguitos con etanol y secando. Se indica que las muestras no se agitaron mientras se incubaban a 37°C.

La absorbancia se midio para determinar la cantidad de farmaco liberado de las secciones de manguito. Esto se llevo a cabo utilizando dos muestras de seccion de manguito tratadas (1-2) y la muestra de seccion de manguito sin tratar (C). La muestra de seccion de manguito tratada restante (3) se uso para obtener imagenes mediante microscopia optica y microscopia electronica de barrido (SEM). Se colocaron la muestra sin tratar y dos muestras tratadas en tres tubos de centrifuga de 50 ml que contenian 5 ml de PBS. Se etiqueto cada tubo de centrifuga con la hora de comienzo y la hora de retirada. En diferentes puntos de tiempo, se retiraron muestras de seccion de manguito y se colocaron en soluciones de PBS nuevas. Se usaron pinzas diferentes para recuperar las muestras de control y tratadas con el fin de impedir la contamination de la muestra de control. Despues, las soluciones de PBS se analizaron usando el espectrometro Shimadzu UV 1600. Se usaron dos mililitros de las soluciones retiradas para las mediciones en el espectrofotometro. Se coloco una cubeta de referencia con 2 ml de PBS en el soporte de referencia. Antes de cada medicion, se realizo una correction de nivel inicial. Se registro la absorbancia a -286 nm mediante detection de picos automatica con el espectrofotometro. Se determino la concentracion de farmaco

usando la curva de calibracion (y = 47,84x) donde y es la lectura de absorbancia.

La tabla 2 proporciona una estimacion de la cantidad de farmaco cargada en las muestras, cuyos datos se recogieron tras el periodo de nueve semanas. La tabla 3 enumera los puntos de tiempo en los que se retiraron las 5 muestras y se colocaron en disoluciones de PBS nuevas. La tabla 4 resume todas las lecturas de absorbancia del estudio. El grafico 2 muestra el porcentaje de farmaco liberado durante el periodo de nueve semanas.

Tabla 2

Muestra: Peso (g) con farmaco Peso (g) sin farmaco Farmaco cargado (mg) Farmaco liberado total (mg)

C: 0,0417 0,0407

1: 0,0448 0,0370 7,8 7,399

2: 0,0420 0,0342 7,8 6,388

3: 0,0528 -- -- --

Tabla 3

: Fecha Hora Tiempo transcurrido

1: 13/9/05 8:45 AM 30 min

2: 13/9/05 9:15 AM 1 hora

3: 13/9/05 10:15 AM 2 horas

4: 13/9/05 12:15 PM 4 horas

5: 13/9/05 5:00 PM 9 horas

6: 14/9/05 8:38 AM 24 horas

7: 20/9/05 8:00 AM 1 semana

8: 27/9/05 8:00 AM 2 semanas

9: 4/10/2005 8:00 AM 3 semanas

10: 11/10/2005 8:00 AM 4 semanas

11: 18/10/2005 8:00 AM 5 semanas

12: 25/10/2005 8:00 AM 6 semanas

13: 8/11/2005 9:00 AM 8 semanas

14: 15/11/2005 8:00 AM 9 semanas

Tabla 4

: Control Muestra 1 Muestra 2

: Absorbancia Longitud de onda (nm) Absorbancia Longitud de onda (nm) Absorbancia Longitud de onda (nm)

1: 0,000 — 1,194 287,200 1,080 287,500

2: 0,000 — 0,630 285,800 0,352 286,900

3: 0,009 285,000 0,335 286,500 0,275 286,500

4: 0,009 287,400 0,500 286,800 0,501 287,400

5: 0,099 286,000 0,614 287,300 0,574 287,600

6: 0,000 287,000 0,707 287,800 0,688 287,400

7: 0,003 288,500 0,638 287,500 0,605 287,300

8: 0,013 287,700 0,621 287,300 0,579 287,200

9: 0,014 287,000 0,578 287,100 0,517 287,000

10: 0,007 287,000 0,462 286,800 0,436 287,000

11: 0,004 287,000 0,357 286,800 0,295 286,700

12: 0,000 287,000 0,213 286,800 0,080 286,900

13: 0,031 287,200 0,100 286,400 0,072 285,500

14: 0,032 287,200 0,130 286,700 0,058 285,900

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Grafico 2

imagen2

Se observo que el manguito de la muestra de control era altamente hidrofobo, de manera que cuando se colocaba en la solucion de PBS, el injerto flotaba sobre la superficie; sin embargo, los manguitos de la muestra tratada eran menos hidrofobos (mas hidrofilos) y permanedan en la solucion, aunque cerca de la superficie. Con respecto al ChAc, en los primeros puntos de tiempo podfa observarse visualmente algo de la disolucion del farmaco y a lo largo del transcurso del estudio, el ChAc se disolvfa lentamente a partir de la seccion de manguito de ePTFE. La figura 5A es una imagen de SEM de la muestra de control sin tratar sin ningun farmaco, que muestra la microestructura de nodulos-fibrillas del ePTFE. La figura 5B es una imagen de SEM de una muestra tratada con ChAc incorporado en la misma, que muestra grandes cristales en la microestructura del ePTFE. La porosidad del material de ePTFE proporciona un entorno favorable para la deposicion de los cristales de farmaco. Eliminando el uso de un soporte polimerico de liberacion controlada para el farmaco, se cree que se mejora la hemocompatibilidad de la superficie del injerto. El farmaco ChAc insoluble en agua era adecuado para el experimento debido, al menos en parte, a que es soluble en un disolvente organico tal como etanol. Tambien podrian ser adecuados otros farmacos insolubles en agua, tales como los mencionados en el presente documento, para su incorporacion en un injerto de ePTFE, tal como se comento anteriormente.

Para resumir, una seccion de un manguito, a partir de un injerto de manguito vascular de ePTFE, se sumergio en una disolucion de ChAc y la disolucion penetro en la microestructura porosa del material. Despues, el disolvente se evaporo, dejando atras cristales de farmaco insolubles en agua en la matriz de material. Cuando se incubo en un entorno acuoso, el farmaco se disolvio lentamente. Incrustando un farmaco insoluble en agua en un injerto vascular, puede lograrse la administracion sostenida del farmaco a lo largo de periodos de tiempo prolongados. En este experimento, aunque despues de un dfa se libero aproximadamente el 50% del farmaco, se cree que se atribuye a la perdida de particulas de farmaco sobre la superficie exterior del injerto que se desprendieron facilmente. Tras nueve semanas, los niveles del farmaco todavfa eran detectables lo que indica liberacion sostenida. La tasa de liberacion del farmaco parece ser lineal antes de estabilizarse a medida que disminrna la concentracion.

En otra realizacion, un injerto 28 de liberacion de farmacos se configura con una estructura 30 polimerica porosa de forma tubular con aleacion 32 metalica flexible incrustada (por ejemplo, Nitinol, etc.), tal como se muestra en la figura 6. En una variacion, los cristales de farmaco se incrustan en la parte polimerica del injerto antes de incorporar la reticula con el polfmero para formar el injerto. En otra variacion, la estructura de polfmero-reticula completa del injerto se fabrica primero antes de que se formen los cristales de farmaco dentro de la parte polimerica del injerto a traves del metodo descrito anteriormente. La figura 7 ilustra otra realizacion mas de un injerto de liberacion de farmacos. En esta realizacion, el injerto de liberacion de farmacos incluye un injerto 34 de estent que tiene una reticula 36 expansible cubierta por una lamina 38 de polfmero poroso. Los cristales de farmaco se cargan dentro de los poros de la lamina polimerica porosa.

En la solicitud PCT, publicacion n.° WO 00/71179 A1, titulada “EXPANDED POLITETRAFLUOROETILENE VASCULAR GRAFT WITH INCREASED HEALING RESPONSE” de Edwin, et al., publicada el 30 de noviembre de 2000; en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2004/0037986 A1, titulada “BLOOD-FLOW

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TUBING” de Houston et al., publicada el 26 de febrero de 2004; en la patente estadounidense n.° 5.749.880, titulada “ENDOLUMINAL ENCASULATED STENT AND METHODS OF MANUFACTURE AND ENDOLUMINAL DELIVERY” expedida a Banas et al., con fecha del 12 de mayo de 1998; en la patente estadounidense n.° 6.245.099 B1, titulada “SELECTIVE ADHERENCE OF STENT-GRAFT CONVERINGS, MANDREL AND METHOD OF MAKING STENT- GRAFT DEVICE” expedida a Edwin et al., con fecha del 12 junio de 2001, se desvelan ejemplos de metodos para fabricar injertos vasculares con materiales polimericos porosos.

En vista de la divulgacion en el presente documento, un experto en la tecnica apreciara que con diversos materiales polimericos porosos adecuados puede fabricarse un injerto de liberacion de farmacos. Los ejemplos de materiales polimericos porosos que pueden utilizarse para fabricar un injerto de liberacion de farmacos incluyen, pero no se limitan a, politetrafluoroetileno poroso, polietileno poroso de alta densidad, poliuretano poroso, copolfmeros de poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) y otros polfmeros microporosos biocompatibles. Ademas, tambien puede utilizarse un polfmero poroso biodegradable en la fabricacion del injerto de liberacion de farmacos. Por ejemplo, el metodo descrito anteriormente puede usarse para formar cristales de farmaco en un dispositivo medico que comprende poli(acido lactico) (PLA) poroso, poli(acido glicolico) (PGA), poli(acido lactico-co-glicolico) (PLGA) o una combinacion de polfmeros de los mismos. Un experto en la tecnica, que goza del beneficio de esta divulgacion tambien apreciara que los metodos descritos en el presente documento pueden utilizarse para formar cristales de farmaco en un material de tipo malla en un dispositivo medico. De manera alternativa, pueden formarse cristales de farmaco en un material de tipo malla que se utiliza posteriormente para fabricar un dispositivo medico para su implantacion.

Aunque la invencion se ha descrito en lo que se refiere a variaciones particulares y figuras ilustrativas, los expertos en la tecnica reconoceran que la invencion no se limita a las variaciones o figuras descritas en el presente documento. Ademas, cuando los metodos y las etapas descritos anteriormente indican que determinados acontecimientos se producen en determinado orden, los expertos en la tecnica reconoceran que la ordenacion de determinadas etapas puede modificarse y que tales modificaciones son segun las variaciones de la invencion. Adicionalmente, determinadas etapas pueden realizarse simultaneamente en un proceso paralelo cuando sea posible, asf como realizarse secuencialmente como se describio anteriormente. Por tanto, en la medida en que son variaciones de la invencion, que estan dentro del alcance de las reivindicaciones, se pretende que esta patente cubra tambien esas variaciones. Finalmente, se hace referencia a todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta memoria descriptiva.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un metodo de carga de un farmaco en un dispositivo (20) medico implantable que es un injerto vascular de ePTFE que tiene un estructura porosa de nodulos y fibrillas, comprendiendo el metodo:

incorporar un farmaco insoluble en agua en una estructura del dispositivo medico implantable; y formar cristales del farmaco insoluble en agua en la estructura del dispositivo medico implantable, en intersticios entre los nodulos y las fibrillas de la estructura del injerto de ePTFE.
2. El metodo segun la reivindicacion 1, en el que la etapa de incorporar un farmaco insoluble en agua comprende:

proporcionar un disolvente organico con el farmaco insoluble en agua disuelto en el mismo; colocar el dispositivo medico implantable en el disolvente organico; e

incubar el dispositivo medico implantable en el disolvente organico durante un periodo de tiempo.
3. El metodo segun la reivindicacion 2, en el que la etapa de incorporar un farmaco insoluble en agua comprende ademas permitir que el disolvente organico se evapore del dispositivo medico implantable.
4. El metodo segun la reivindicacion 1, en el que el farmaco insoluble en agua comprende un inhibidor del ciclo celular.
5. El metodo segun la reivindicacion 2 o 3, en el que la etapa de incubacion comprende ademas favorecer al disolvente organico filtrarse al menos en una parte del dispositivo medico induciendo un gradiente de presion a traves del cuerpo del dispositivo medico implantable.
6. El metodo segun la reivindicacion 1, en el que el farmaco insoluble en agua comprende una sustancia que reduce la proliferacion de musculo liso.
7. El metodo segun la reivindicacion 1, en el que el farmaco insoluble en agua comprende un agente antitrombotico.
8. El metodo segun la reivindicacion 2, la reivindicacion 3 o la reivindicacion 5, en el que el periodo de tiempo de incubacion del dispositivo medico implantable es de cinco minutos o mas.
9. El dispositivo (20) medico implantable que es un injerto vascular de ePTFE que tiene una estructura porosa de nodulos y fibrillas, comprendiendo el dispositivo:

una estructura (30) alargada generalmente tubular que comprende el polfmero de ePTFE; y una pluralidad de cristales incrustados dentro de una pared del polfmero de ePTFE, en intersticios entre los nodulos y las fibrillas, comprendiendo cada uno de la pluralidad de cristales un farmaco insoluble en agua.
10. El dispositivo medico implantable segun la reivindicacion 9, en el que el farmaco insoluble en agua comprende una sustancia que suprime el crecimiento de musculo liso.
11. El dispositivo medico implantable segun la reivindicacion 10, en el que la sustancia comprende paclitaxel, u otro inhibidor del crecimiento celular.
12. El dispositivo medico implantable segun la reivindicacion 9, 10 u 11, en el que el farmaco insoluble en agua comprende un agente antitrombotico.
13. El dispositivo medico implantable segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la estructura generalmente tubular comprende ademas una reticula (32) de una aleacion metalica.