ES2333606T3 - Endoprotesis vascular para suministro de farmacos y metodo de tratamiento de la reestenosis. - Google Patents
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Abstract
Una endoprótesis vascular, radialmente expansible, diseñada para colocarla en un sitio de lesión vascular, para inhibir la reestenosis en el sitio, que comprende: un cuerpo radialmente expansible formado por uno o más filamentos metálicos que definen una superficie externa, unido a o formado en dicha superficie externa, una capa de anclaje mecánico que puede infundirse como líquido que tiene un espesor medio de al menos 3 µm, y un recubrimiento de fármaco compuesto por una composición sin polímero que contiene al menos un 90% en peso de un fármaco inmunosupresor de trieno macrocíclico anti-reestenosis y hasta el 10% en peso de aditivos, y que no contiene un polímero reticulado capaz de proporcionar soporte estructural al recubrimiento y que tiene subestrato infundido en dicha capa de anclaje, para retener dicho recubrimiento sobre el cuerpo de la endoprótesis cuando la endoprótesis se expande radialmente en el sitio de la lesión vascular, y un estrato superficial sustancialmente continuo de fármaco que se pone en contacto directo con las paredes del vaso en dicho sitio mediante dicha expansión radial y en la que el estrato superficial no contiene una matriz polimérica reticulada en la que se embebe el fármaco y, por lo tanto, el fármaco en el estrato superficial no está contenido en los poros de la superficie y en la que no hay una membrana porosa limitadora de la difusión que cubra el recubrimiento de fármacos, de manera que la velocidad de liberación del fármaco anti-reestenosis del estrato superficial hacia dicho sitio vascular está determinada únicamente por la composición de dicho recubrimiento de fármaco.
Description
Endoprótesis vascular para suministro de
fármacos y método de tratamiento de la reestenosis.
Una endoprótesis es un tipo de implante
endovascular, normalmente generalmente de forma tubular, que
típicamente tiene una construcción tubular de red, conectada por
cable, que puede expandirse para insertarse permanentemente en un
vaso sanguíneo para proporcionar soporte mecánico al vaso y mantener
o restablecer un canal de flujo durante o después de la
angioplastia. La estructura de soporte de la endoprótesis está
diseñada para prevenir el colapso temprano de un vaso que se ha
debilitado y dañado por angioplastia. Se ha demostrado que la
inserción de endoprótesis evita el remodelado negativo y el espasmo
del vaso mientras transcurre la curación de la pared del vaso
dañado durante un período de meses.
Durante el proceso de curación, la inflamación
provocada por la angioplastia y la lesión al implantar la
endoprótesis a menudo provoca la proliferación de las células de
músculo liso y su recrecimiento hacia el interior de la
endoprótesis, cerrando de esta manera parcialmente el canal de
flujo; y reduciendo de esta manera o eliminando el efecto
beneficioso del procedimiento de angioplastia/introducción de
endoprótesis. Este proceso se denomina reestenosis. Los coágulos de
sangre pueden formarse también dentro de la endoprótesis recién
implantada debido a la naturaleza trombótica de las superficies de
la endoprótesis, incluso cuando se usan materiales biocompatibles
para formar la endopró-
tesis.
tesis.
Aunque no pueden formarse grandes coágulos de
sangre durante el propio procedimiento de angioplastia o
inmediatamente después del procedimiento debido a la práctica
actual de inyectar fármacos anti-plaquetarios
potentes en la circulación sanguínea, siempre está presente algo de
trombosis, al menos a un nivel microscópico, sobre las superficies
de la endoprótesis y se cree que desempeña un papel significativo en
las fases tempranas de reestenosis estableciendo una matriz
biocompatible sobre las superficies de la endoprótesis con lo que
las células de músculo liso pueden unirse posteriormente y
multiplicarse (Farb et al., Circulation, 110 (8):
940-947, 2004).
Se sabe que los recubrimientos de la
endoprótesis contienen agentes bioactivos diseñados para reducir o
eliminar la trombosis o reestenosis. Dichos agentes bioactivos
pueden dispersarse o disolverse en una matriz polimérica
bio-duradera o bio-erosionable que
se aplica como un recubrimiento sobre toda la superficie del
filamento. Después del implante, el agente bioactivo se difunde
fuera de la matriz polimérica y, preferiblemente, hacia el tejido
circundante.
Si el polímero es bioerosionable, además de
liberar el fármaco a través del proceso de difusión, el agente
bioactivo puede liberarse también a medida que el polímero se
degrada o disuelve, haciendo al agente más fácilmente disponible
para el entorno del tejido circundante. Se conocen endoprótesis
bioerosionables y endoprótesis bioduraderas donde las superficies
externas o incluso todo el volumen del material polimérico es
poroso. Por ejemplo, la publicación PCT Nº WO 99/07308, que es de
cesión común con la presente solicitud, describe dichas
endoprótesis. Cuando se usan los polímeros bioerosionables como
recubrimientos de suministro de fármaco, la porosidad se reivindica
de diversas maneras para ayudar al crecimiento hacia dentro del
tejido, hace a la erosión del polímero más predecible, o regula o
potencia la velocidad de liberación de fármaco tal como se
describe, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos 6.099.562,
5.873.904, 5.342.348, 5.873.904, 5.707.385, 5.824.048, 5.527.337,
5.306.286 y 6.013.853.
Se ha propuesto una diversidad de agentes
reivindicados específicamente para inhibir la proliferación de las
células de músculo liso y, de esta manera, inhibir la reestenosis
para liberarse de las endoprótesis vasculares. Como ejemplos, la
Patente de Estados Unidos Nº 6.159.488 describe el uso de un
derivado de quinazolinona; la Patente de Estados Unidos Nº
6.171.609, el uso de taxol y la Patente de Estados Unidos Nº
6.258.121, el uso de paclitaxel, un agente citotóxico que se cree
que es el ingrediente activo en el agente taxol. La plata metálica
se cita en la Patente de Estados Unidos Nº 5.873.904. Tranilast, un
agente estabilizador de membrana que se cree que tiene propiedades
anti-inflamatorias se describe en la Patente de
Estados Unidos Nº 5.733.327. Más recientemente, rapamicina, un
inmunosupresor presentado para suprimir el crecimiento tanto de las
células de músculo liso como de las células endoteliales, se ha
mostrado que tiene una eficacia mejorada contra la reestenosis
cuando se suministra desde un recubrimiento polimérico sobre una
endoprótesis. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos
Nº 5.288.711 y 6.153.252. También, en la Publicación PCT Nº WO
97/35575, el compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico
everolimus y compuestos relacionados se han propuesto para tratar
la reestenosis. Las publicaciones PCT de cesión común WO 2003/090684
A3 y WO 03/090818 describen una composición polimérica que contiene
un compuesto de trieno macrocíclico y una endoprótesis vascular y un
método para tratar la reestenosis, respectivamente.
Dadas las ventajas de implantar una endoprótesis
diseñada para liberar un fármaco para inhibir la reestenosis en el
tejido vascular después de la angioplastia, sería deseable producir
una endoprótesis de elución de fármaco que tenga las ventajas
adicionales de: (i) reducir el perfil de la endoprótesis, tanto
antes como después de la colocación en el sitio de la lesión
vascular, (ii) eliminar los componentes químicos que pueden provocar
irritación o inflamación en el sitio de la endoprótesis, y (iii)
proporcionar un mayor control de la velocidad de liberación de
fármaco una vez que la endoprótesis está situada en el sitio.
En un aspecto, la invención incluye una
endoprótesis vascular, radialmente expansible, diseñada para
colocarla en un sitio de lesión vascular, para inhibir la
reestenosis en el sitio, como se define en la reivindicación 1.
El estrato superficial del fármaco tiene un
espesor preferido de entre aproximadamente 5 y 30 \mum, y
preferiblemente constituye al menos aproximadamente el 75 por
ciento en peso del recubrimiento del fármaco.
La composición de fármaco contiene al menos un
90% en peso de un compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico
anti-reestenosis que tiene en una realización la
estructura:
donde (i) R es H, un alquilo de
cadena corta, lineal o ramificado, alcohol alquílico, éter de
alquilo o un grupo aldal que no contiene más de diez átomos de
carbono. En los compuestos ejemplares, R es
CH_{2}-X-OH, y X es un grupo
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono
o (CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n},
donde n es
1-3.
En otro aspecto más, la invención proporciona un
método para conseguir una velocidad eficaz de liberación de un
fármaco anti-reestenosis a partir de una
endoprótesis radialmente expansible situada dentro de un vaso en un
sitio vascular de lesión como se define en la reivindicación 12.
Se describe también un método de producción de
una endoprótesis vascular radialmente expansible diseñada para
colocarla en un sitio de lesión vascular, para inhibir la
reestenosis en el sitio, como se define en la reivindicación 9.
Estos y otros objetos y características de la
invención resultarán más evidentes cuando la siguiente descripción
detallada de la invención se lea junto con los dibujos adjuntos.
Las Figuras 1A y 1B ilustran en una endoprótesis
vascular que tiene un cuerpo de filamento metálico y que se muestra
en estado contraído (Figura 1A) y expandido (Figura 1B);
La Figura 2 muestra una sección transversal de
la endoprótesis de la invención colocada en un sitio
intravascular;
La Figura 3 es una parte en sección transversal
ampliada de un filamento del cuerpo de la endoprótesis, que muestra
una capa de anclaje mecánico sobre el filamento y el recubrimiento
de fármaco y sus dos estratos;
La Figura 4 es una microfotografía de una parte
de un filamento en una endoprótesis formada de acuerdo con la
invención;
La Figura 5 es una microfotografía electrónica
de barrido de la superficie de la endoprótesis mostrada en la
Figura. 4;
La Figura 6 ilustra un dispositivo de suministro
robótico para aplicar una capa de fármaco a una endoprótesis; y
La Figura 7 es un perfil de elución en PBS del
fármaco Biolimus A-9 desde la endoprótesis de la
invención medido por la cantidad total de fármaco liberado en
\mug durante un tiempo acumulado en horas.
Los siguientes términos tienen las definiciones
dadas en este documento, a menos que se indique otra cosa.
"Inhibir la reestenosis" se refiere a
reducir la extensión del la reestenosis observada después de una
lesión por "sobre-estirado" vascular, medida
por una reducción en el porcentaje medio de la estenosis vascular en
un tiempo seleccionado después de la colocación de la endoprótesis,
por ejemplo, 1-6 meses.
Una "capa de anclaje mecánico que puede
infundirse como líquido" se refiere a las características de la
superficie de la endoprótesis que proporcionan intersticios o
elementos de la superficie que se proyectan verticalmente y/o
regiones rebajadas o huecos con paredes sustancialmente verticales
por los que una solución de fármaco puede extraerse, por ejemplo,
por fuerzas capilares. El espesor de dicha capa se refiere al
espesor medio de la capa, por ejemplo, la profundidad media de la
parte que puede infundirse de la capa.
Una "composición de fármaco sustancialmente
sin polímero" se refiere a una capa de fármaco líquida o
endurecida en la que la reticulación del polímero prácticamente no
contribuye a la integridad de la composición en su forma
endurecida. El término no impide la presencia de polímeros solubles,
tales como heparina, que hacen poca o ninguna contribución a la
estructura de la capa de fármaco endurecida, o a los polímeros
añadidos para aumentar la viscosidad de una composición de fármaco
líquida.
Un "estrato superficial sustancialmente
continuo" de un recubrimiento de fármaco se refiere a una capa de
composición de fármacos que forma una extensión sustancialmente
continua de la composición de fármaco ininterrumpida por
estructuras superficiales irregulares unidas a o formadas sobre la
endoprótesis metálica subyacente.
La velocidad de liberación de una fármaco
anti-reestenosis del estrato superficial "se
determina únicamente mediante la composición del recubrimiento de
fármaco" donde la cinética de liberación de fármaco, determinada,
por ejemplo poniendo la endoprótesis recubierta en un entorno de
liberación de fármaco seleccionado, depende únicamente de las
propiedades de solubilidad del fármaco y de cualquier aditivo en su
interior, por ejemplo, un material aglutinante lipídico o hidrófobo
en el entorno del tejido circundante. Esto está en contraste con
las endoprótesis en las que la velocidad de liberación del fármaco
desde un recubrimiento de liberación de fármaco externo depende de
(i) la presencia de una matriz de polímero reticulado en la que el
fármaco está embebido, (ii) la geometría de los poros de la
superficie en la que está soportado el fármaco o (iii) la presencia
de una membrana limitadora de la difusión que cubre el recubrimiento
de fármaco.
Las Figuras 1A y 1B muestran una endoprótesis 20
construida de acuerdo con la invención, en los estados contraído y
expandido de la endoprótesis, respectivamente. La endoprótesis
incluye un miembro o cuerpo estructural 22 y un recubrimiento
externo para contener y liberar el compuesto
anti-reestenosis, como se describirá adicionalmente
a continuación con referencia a las Figuras 3-5.
En la realización mostrada en las Figuras 1A y
1B, el cuerpo de la endoprótesis se forma de una pluralidad de
miembros tubulares unidos por filamentos, tales como los miembros
24, 26. Cada miembro tiene una estructura expansible en
zig-zag, de diente de sierra o de onda sinusoidal.
Al menos algunos de los miembros están unidos por uniones axiales,
tales como las uniones 28, 30 que unen los picos y depresiones de
los miembros adyacentes. Como puede apreciarse, esta construcción
permite que la endoprótesis se expanda desde un estado contraído,
mostrado en la Figura 1A, a un estado expandido, mostrado en la
Figura 1B, con poco o ningún cambio en la longitud de la
endoprótesis. Se apreciará que los picos y depresiones de miembros
adyacentes pueden estar desplazados, con lo que al menos algunos de
los miembros están unidos por uniones axiales que unen la depresión
de un miembro con el pico del miembro adyacente. Al mismo tiempo,
las uniones relativamente infrecuentes entre picos y depresiones de
miembros tubulares adyacentes permiten a la endoprótesis adaptarse
para doblado. Esta característica puede ser particularmente
importante cuando la endoprótesis se suministra a un sitio vascular
en su estado contraído, en o sobre o un catéter. Se apreciará que se
contempla cualquier número de uniones entre los miembros
adyacentes. La endoprótesis tiene un diámetro en estado contraído
típico (Figura 1A) de entre aproximadamente 0,5-2
mm, más preferiblemente de aproximadamente 0,71 a 1,65 mm y una
longitud de entre aproximadamente 5-100 mm. En su
estado expandido, mostrado en la Figura 1B, el diámetro de la
endoprótesis es de al menos dos veces y hasta 8-9
veces el de la endoprótesis en su estado contraído. De esta manera,
una endoprótesis con un diámetro contraído de entre aproximadamente
0,7 a 1,5 mm puede expandirse radialmente a un estado expandido
seleccionado de entre aproximadamente 2-8 mm o
mayor.
Se conocen endoprótesis que tienen esta
arquitectura de cuerpo de endoprótesis general con miembros
tubulares expansibles unidos, por ejemplo, como se describe en la
publicación PCT Nº WO 99/07308, que es de cesión común con la
presente solicitud. Se describen otros ejemplos en las Patentes de
Estados Unidos Nº 6.190.406, 6.042.606, 5.860.999, 6.129.755, o
5.902.317. Como alternativa, el miembro estructural en la
endoprótesis puede tener una construcción de cinta helicoidal
continua, es decir, donde el cuerpo de la endoprótesis está formado
por una bobina de tipo cinta continua individual, y la cinta forma
los filamentos de la endoprótesis. El requisito básico del cuerpo
de la endoprótesis es que sea expansible, tras desplegarla en un
sitio de lesión vascular, y que sea adecuada para recibir un
recubrimiento que contiene fármaco en su superficie externa, para
suministrar el fármaco contenido en el recubrimiento hacia la pared
del recipiente (es decir, las capas media, adventicia y endotelial
del tejido) que recubren el sitio vascular diana. Preferiblemente,
el cuerpo también tiene una red o estructura abierta, que permite
el crecimiento hacia dentro de las células endoteliales "a través
de" la endoprótesis desde el exterior al interior. Las
características especiales del cuerpo de la endoprótesis usado para
soportar un recubrimiento de fármaco se considerarán en la siguiente
sección. El metal o aleación metálica que forma la endoprótesis
puede incluir aleaciones de cobalto-cromo, acero
inoxidable y aleaciones de platino-Iridio.
La Figura 2 muestra la colocación de la
endoprótesis 20 en un sitio intravascular de lesión en un vaso 25.
La Figura muestra la endoprótesis en su estado expandido, después
del suministro al sitio en un estado contraído y la expansión
radial a un grado que presiona los filamentos del cuerpo de la
endoprótesis recubierto con fármaco contra las paredes del vaso 17.
Esta colocación ancla la endoprótesis dentro del vaso y pone el
recubrimiento de fármaco sobre la superficie externa de la
endoprótesis en contacto directo con los tejidos que recubren el
recipiente 15, para suministrar el fármaco directamente desde el
recubrimiento de fármaco a las células que revisten el vaso.
La Figura 3 muestra, en una vista ampliada, una
parte de un filamento 26 en la endoprótesis 20. El filamento
incluye un cuerpo filamentoso 32 que tiene una superficie superior o
externa 33 que se orientará hacia la pared del vaso cuando la
endoprótesis se coloca operativamente en un vaso. Formada sobre o
unida a la superficie superior del filamento hay una capa de
anclaje mecánico que puede infundirse como líquido 34. En términos
de su microestructura, la capa 34 típicamente incluye una serie de
proyecciones o nodos, tales como los nodos 36. La capa de anclaje
se forma preferiblemente sobre el lado orientado hacia fuera del
vaso de los filamentos del cuerpo de la endoprótesis únicamente, de
manera que la capa de fármaco soportada sobre la endoprótesis se
localiza en este lado orientado hacia fuera de la endoprótesis.
El cuerpo (filamento) de la endoprótesis puede
formarse, por ejemplo, de cobalto/cromo, acero inoxidable o
platino/iridio. La capa de anclaje mecánico que puede infundirse
como líquido puede estar compuesta por un metal o aleación similar
o muy parecido, por ejemplo por electrometalizado de la capa de
anclaje sobre el cuerpo de la endoprótesis.
La Figura 4 es una microfotografía, a
aproximadamente un aumento de 100 X, que muestra una parte del
filamento de la endoprótesis que tiene una capa de anclaje mecánico
ejemplar formada sobre su superficie externa (orientada hacia
fuera). Como se observa, la superficie es muy irregular,
proporcionando una capa superficial que puede infundirse formada
por agrupaciones de nodos o proyecciones superficiales con forma
irregular. Como se observa mejor en la Figura 5, esta proyecciones
superficiales, que tienen una apariencia de tipo coliflor, tienen
superficies rebajadas con tamaños medios en el intervalo de
2-8 micrómetros de tamaño y forman intersticios
entre la serie de proyecciones que permite la infusión de la
solución de fármaco en la capa, por ejemplo, por capilaridad. El
espesor de la capa, medido como un espesor medio del cuerpo de la
endoprótesis, es preferiblemente de al menos 3 micrómetros,
típicamente aproximadamente 3-10 micrómetros. Los
intersticios en medio de y entre las proyecciones son irregulares y
pueden extenderse a través de diversas proyecciones adyacentes. El
volumen hueco de la capa superficial que puede infundirse es
preferiblemente entre aproximadamente el 10-50%, más
típicamente aproximadamente el 20-40% del volumen
total de la capa.
La capa de anclaje mecánico descrita
anteriormente se forma preferiblemente por un método de
electrometalizado en el que la endoprótesis y una fuente de
metalizado metálico, por ejemplo una barra de platino, sirve como
los dos electrodos del sistema. En los métodos de electrometalizado
convencionales, la corriente aplicada a través de los dos
electrodos es relativamente baja, permitiendo que la placa se forme
de una manera uniforme y controlada, formando así una superficie
suave con una superficie pulida tipo especular. Sin embargo, al
aumentar la corriente de electrometalizado, la construcción de la
placa se hace más irregular, conduciendo a proyecciones con tamaño
y forma irregulares, tales como los observados en la Figura. 5.
Los métodos de electrometalizado para conseguir
un espesor deseado y una estructura superficial los conocen los
especialistas en la técnica. En un método ejemplar, una endoprótesis
de platino (cátodo) y una barra de platino (ánodo) se usaron como
los electrodos en el aparato de metalizado convencional, usando un
AP RTU de platino de Technic, Inc. (Anaheim, CA.) como el baño con
la capa de anclaje resultante mostrada en las Figuras
4-5. La temperatura del baño se ajustó a 160ºF
(71ºC) y una tensión aplicada de 2,5 voltios. El tiempo total de
metalizado fue de 15 minutos. Se apreciará que al menos uno de la
temperatura del baño, tensión y tiempo de metalizado total puede
ajustarse para conseguir el espesor y estructura deseados para la
capa de anclaje.
Se apreciará que diversas capas de anclaje
mecánico con diversas microestructuras y formadas de diversas
maneras serán adecuadas para la presente invención. Sólo es
necesario que la capa de anclaje tenga una microestructura capaz de
anclar una capa de fármaco sobre la endoprótesis de manera que la
capa permanezca intacta cuando la endoprótesis se expande desde su
estado contraído al expandido durante la colocación de la
endoprótesis. Otros tipos de capas de anclaje y su método de
formación se analizan más adelante.
Un tipo de capa de anclaje tiene una serie de
proyecciones con forma irregular o microestructura reticulada,
formada por micrometalizado, por ejemplo, una microplaca de oro, en
condiciones de alta corriente. La capa de electrometalizado puede
dar como resultado capas o pilas de partículas con forma irregular,
por ejemplo, del tamaño de 1-5 micrómetros, que
forman un tamiz de partículas que parece arena empaquetada en su
capacidad de captar un líquido aplicado a la superficie. Una
superficie reticulada puede formarse también por deposición de
vapor o bombardeo de un recubrimiento superficial sobre los
filamentos de la endoprótesis, en condiciones de deposición rápida
que conducen a la acumulación de nódulos superficiales.
En otra realización, una superficie que contiene
huecos se forma atacando la superficie externa de la endoprótesis
para formar huecos irregulares. Los huecos se interconectan
preferiblemente formando intersticios dentro de la capa de anclaje.
Este tipo de capa superficial ilustra una formada en la región de la
superficie externa del cuerpo de la endoprótesis, en lugar de la
formada sobre la superficie de la endoprótesis por deposición de
adición de material a la superficie. Se conocen los métodos para
producir el ataque irregular de una superficie metálica. Como
alternativa, pueden emplearse métodos fotolitográficos de formación
de microestructura, tales como los descritos en las Patentes de
Estados Unidos 6.274.294 y 6.019.784.
En otro enfoque más, pequeñas partículas, por
ejemplo, partículas sinterizadas en el intervalo de tamaño de
1-5 micrómetros pueden aplicarse a la superficie de
la endoprótesis y fijarse a la misma con sinterización o similares.
En este enfoque, las partículas pueden aplicarse con un adhesivo
adecuado que puede retirarse por pirólisis durante el proceso de
sinterización. La capa puede constituirse por aplicaciones sucesivas
de partículas.
Con referencia de nuevo a la Figura 3, el
recubrimiento de fármaco en la endoprótesis de la invención,
indicado de forma general como 39, tiene un subestrato 35 infundido
en la capa de anclaje, para retener el recubrimiento sobre el
cuerpo de la endoprótesis cuando la endoprótesis se expande
radialmente en el sitio de lesión vascular y un estrato superficial
sustancialmente continuo 37 de fármaco que se pone en contacto
directo con las paredes del vaso en la colocación de la
endoprótesis. Como puede apreciarse de la sección anterior, el
subestrato del recubrimiento de fármaco preferiblemente tiene
proyecciones dendríticas dentro de la capa de anclaje de la
endoprótesis, para proporcionar cohesión integral con la capa de
anclaje pero en cualquier caso está "interconectado" con la
microestructura de la capa de anclaje, por ejemplo debido a las
regiones de relleno rebajadas en la capa de anclaje dentro de los
huecos o entre los nódulos superficiales. Esta interconexión es
importante para evitar que partes del recubrimiento de fármaco se
separen y desprendan de la endoprótesis durante la expansión de la
endoprótesis.
El estrato superficial 37 se forma integralmente
con el subestrato de anclaje y forma una extensión continua de
fármaco, como se muestra, a partir de la cual el fármaco se libera
después de la colocación de la endoprótesis vascular. El estrato
superficial es típicamente de aproximadamente 5-30
micrómetros o mayor de espesor, comparado con el espesor del
subestrato de anclaje, que es típicamente de aproximadamente
3-10 micrómetros. Las cantidades relativas del
fármaco en los dos estratos es típicamente de aproximadamente 20:1 a
1:1, más típicamente de aproximadamente 10:1 a 4:1, donde el
subestrato del recubrimiento constituye aproximadamente el
10-50% del recubrimiento de fármaco total y
preferiblemente aproximadamente el 25% o menor. De esta manera, la
mayor parte de la liberación de fármaco del recubrimiento ocurre
desde la capa externa continua, donde la cinética de liberación del
fármaco está determinada únicamente por la naturaleza del fármaco en
el recubrimiento y, opcionalmente, por los aditivos existentes en
el recubrimiento que pueden alterar la naturaleza hidrófoba global
del recubrimiento de fármaco.
Diversos compuestos
anti-reestenosis pueden emplearse en la invención,
incluyendo agentes anti-proliferativos, tales como
taxol (paclitaxel), compuestos antisentido, doxorrubicina y, más
particularmente, compuestos inmunosupresores de trieno macrocíclico
que tienen la estructura general indicada a continuación y
denominados también generalmente compuestos "limus". Algunos
de la última clase de compuestos y su síntesis se describen, por
ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.650.803, 5.288.711,
5.516.781, 5.665.772 y 6.153.252 en la Publicación PCT Nº WO
97/35575, en la Patente de Estados Unidos Nº 6.273.913 B1 y en la
solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 60/176.086, 2000/021217A1
y 2001/002935A1. Un compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico
ejemplar tiene la forma:
donde (i) R es H, un alquilo de
cadena corta, lineal o ramificado, alcohol alquílico, alquil éter o
un grupo aldal que no contiene más de diez átomos de carbono. En
los compuestos ejemplares, R es
CH_{2}-X-OH, y X es un grupo
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono
o (CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n},
donde n es 1-3, por ejemplo,
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2} (denominado también en este documento Biolimus A-9).
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2} (denominado también en este documento Biolimus A-9).
Otro fármaco que se contempla es pioglitazona,
un fármaco anti-diabético oral que actúa
fundamentalmente disminuyendo la resistencia a insulina. El
compuesto inhibe la proliferación inducida por el factor de
crecimiento de las células de músculo liso in vitro y se ha
mostrado que reduce la hiperplasia de la íntima después de una
lesión vascular inducida por angioplastia de balón. El compuesto es
ligeramente soluble en etanol y acetona, e insoluble en agua.
Otro compuesto adecuado es eritropoyetina (EPO)
un polipéptido implicado en la inducción de los glóbulos rojos
sanguíneos. Se ha demostrado que la EPO estimula la movilización de
las células progenitoras endoteliales en un modelo animal y ha
revelado también efectos protegidos en un corazón que ha sufrido un
infarto.
El recubrimiento puede incluir adicionalmente un
segundo agente bioactivo eficaz para minimizar los sucesos
relacionados con la sangre, tales como coagulación, que puede
estimularse por la lesión vascular original, la presencia de una
endoprótesis; o para mejorar la curación vascular en el sitio de la
lesión. Los segundos agentes ejemplares incluyen agentes
antiplaquetarios, fibrinolíticos o trombolíticos en forma cristalina
soluble. Los agentes antiplaquetarios fibrinolíticos o
trombolíticos ejemplares son heparina, aspirina, hirudina,
ticlopidina, eptifibatida, uroquinasa, estreptoquinasa, activador
de plasminógeno tisular (TPA) o mezclas de los mismos ellos.
El recubrimiento puede incluir también
aglutinantes o pequeñas moléculas diseñadas para optimizar la
solubilidad del recubrimiento de fármaco en el tejido, para
producir una cohesión deseada en el recubrimiento de fármaco y una
velocidad de liberación de fármaco deseada en la endoprótesis
implantada. En un aspecto de solubilidad, la hidrofobicidad de los
fármacos se expresa típicamente como log P (logaritmo del
coeficiente de reparto) entre octanol y agua, indicando un valor de
log P > 4 un compuesto que típicamente se atraerá fuertemente
(es decir, será soluble) en los sitios de unión lipófilos de los
tejidos y poco soluble en agua y sangre. Usando un método de HPLC
modificado para determinar los valores de log P (Lombardo et
al., J. Med Chem., 43: 2922, 2000), se realizaron estudios para
respaldar la presente invención que han determinado valores de log
P para numerosos de los limus anteriores y otros compuestos. Estos
varían de 6,51 para rapamicina (R = H anterior), 6,70 para
everolimus (R =
CH_{2}-CH_{2}-OH, anterior),
7,63 para Biolimus A9 (R =
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2},
anterior), y 4, 68 para paclitaxel.
En general, es deseable que el compuesto
anti-reestenosis tenga un valor de log P
relativamente alto, por ejemplo mayor de 4, para proporcionar una
alta solubilidad en los tejidos que rodean la endoprótesis, una
baja solubilidad en agua para evitar el lavado del recubrimiento de
fármaco por la sangre y la integridad o cohesión al recubrimiento
de fármaco, particularmente para mantener la integridad estructural
del recubrimiento entre los dos estratos en el recubrimiento
después de implantar la endoprótesis. Como alternativa, el
recubrimiento de fármaco puede formularse para que contenga una
molécula hidrófoba, por ejemplo, una molécula de lípido tal como
lecitina u otro aglutinante o vehículo para proporcionar cohesión y
mejorar la solubilidad en los tejidos. A la inversa, cuando un
compuesto es tan hidrófobo que su velocidad de liberación desde el
recubrimiento es demasiado lenta, el recubrimiento puede formularse
con moléculas relativamente hidrófilas, por ejemplo
polietilenglicol de cadena corta o similares para acelerar la
velocidad de liberación del fármaco.
La Figura 7 muestra una curva de velocidad de
liberación de fármaco para Biolimus A-9 (252 \mug)
en una endoprótesis recubierta con platino (capa de anclaje
metalizada con platino) durante un período de 34 días. Como se
observa, aproximadamente un tercio del fármaco ha eluido de la
endoprótesis para el día 34. Se apreciará que la velocidad real de
liberación de fármaco in vivo será mucho mayor, por ejemplo,
el grueso del fármaco liberado se liberará durante los primeros
días después del implante, debido a la mayor hidrofobicidad del
entorno de la membrana celular in vivo. Sin embargo, la
liberación in vitro en un medio puramente acuoso proporciona
un patrón útil para formular el recubrimiento de fármaco, para
conseguir una velocidad de liberación de fármaco eficaz in
vivo y también para conseguir una cohesión
fármaco-capa deseada.
Un recubrimiento preferido incluye al menos
aproximadamente el 90% en peso del fármaco de inhibición de
reestenosis y hasta el 10% en peso de aditivos, tal como
aglutinantes o agentes para optimizar la velocidad de liberación.
Aunque el recubrimiento puede contener especies poliméricas como
soluto, tales como polietilenglicol, como un aditivo hidrófilo,
heparina o EPO, el recubrimiento no contiene sustancialmente un
polímero reticulado capaz de proporcionar soporte estructural al
recubrimiento.
La Figura 6 ilustra un dispositivo robótico útil
para depositar el recubrimiento de fármaco sobre la capa de anclaje
de los filamentos de la endoprótesis 50. Una solución o mezcla de
fármaco 40 se prepara disolviendo el fármaco para inhibir la
reestenosis y cualquier otro de los componentes del recubrimiento,
en un disolvente adecuado. Un disolvente preferido para la
deposición de un compuesto hidrófobo, tal como un compuesto limus,
es acetato de etilo, a una concentración de fármaco entre
aproximadamente 25-100 mg/ml, típicamente
aproximadamente 50 mg/ml. Otros acetatos de alquilo inferior, tales
como acetato de metilo o de propilo son adecuados también como
puede serlo un número de otros disolventes capaces de disolver el
compuesto a las concentraciones indicadas. Típicamente, la
viscosidad de la mezcla de disolventes se prepara variando la
cantidad de disolvente que varía de aproximadamente 2 centipoise a
aproximadamente 2000 centipoise y típicamente puede ser de
aproximadamente 50 a 700 centipoise. Si se desea, pueden añadirse
moléculas de polímero para aumentar la viscosidad en solución.
La solución de fármaco se pone en un depósito
presurizable 42. Conectada al depósito hay una bomba de
presurización de fluido 44. La bomba de presurización puede ser
cualquier fuente de presión capaz de impulsar a la mezcla de
disolvente a moverse a una velocidad programada a través de un tubo
de suministro de solución 46. La bomba de presión 44 está bajo el
control de un microcontrolador (no mostrado), como se sabe bien en
el campo de los sistemas de dosificación de precisión. Por ejemplo,
dicho microcontrolador puede comprender un robot dosificador modelo
4-ejes números I&J500-R y
I&J750-R disponible en I&J Fisnar Inc. (Fair
Lawn, NJ), cualquiera de los cuales puede controlarse mediante
comunicaciones RS-232C de interfaz con un ordenador
personal o sistemas de dosificación de precisión tales como
Automove A-400 disponible en Asymtek (Carlsbad, CA).
Un programa informático adecuado para controlar una interfaz RS232C
puede comprender el sistema Fluidmove, disponible también en Asymtek
(Carlsbad, CA).
Unido al depósito 42, por ejemplo, en el fondo
del depósito hay un tubo de suministro de solución 48 para
suministrar la mezcla de disolventes a la superficie de la
endoprótesis. El depósito presurizable 42 y el tubo de suministro
48 se montan a un soporte móvil (no mostrado) que es capaz de mover
el tubo de suministro de disolvente en pequeñas etapas, tal como
0,2 mm por etapa, o continuamente a lo largo del eje longitudinal
de la endoprótesis como se ilustra mediante la flecha X1. El soporte
móvil para el depósito presurizable 42 y el tubo de suministro 48
también es capaz de mover la punta (extremo distal) del tubo de
suministro más cerca de la superficie del microfilamento o lejos de
la superficie del microfilamento en pequeñas etapas como se muestra
mediante la flecha Y1.
La endoprótesis no recubierta se sujeta mediante
un montaje rotatorio en contacto con la superficie interna de la
endoprótesis al menos en un extremo. De esta manera, la endoprótesis
puede hacerse girar a lo largo del eje longitudinal como se observa
en R1. La rotación axial de la endoprótesis puede conseguirse en
pequeñas etapas graduales, tal como 0,5 grados por etapa, para
recolocar la superficie más superior de la estructura de la
endoprótesis para recubrimiento mediante el tubo de suministro por
unión de un motor gradual al montaje como se sabe bien en la
técnica. Si fuera deseable, la endoprótesis puede hacerse girar
continuamente. El método de colocación precisa de un dispositivo de
suministro de fluido de pequeño volumen se conoce bien en el campo
de los sistemas de dosificación de disolvente
X-Y-Z y puede incorporarse en la
presente invención. Como alternativa, el tubo de suministro puede
mantenerse en una posición fija y además del movimiento de rotación,
la endoprótesis se mueve a lo largo de su dirección longitudinal
para conseguir el proceso de recubrimiento.
La acción de la bomba de presurización de
fluido, colocación X1 e Y1 del tubo de suministro de fluido y la
colocación R1 de la endoprótesis se coordina típicamente mediante un
controlador digital y un programa informático, de manera que la
cantidad requerida precisa de solución se deposita donde se desee
sobre las superficies de la endoprótesis, tras lo cual se permite
escapar al disolvente. La deposición puede realizarse de manera que
el espesor de la capa de fármaco final varía a lo largo de la
longitud de la endoprótesis, por ejemplo, los extremos de la
endoprótesis pueden tener una capa de fármaco más gruesa para
reducir los efectos de la reestenosis que pueden localizarse en los
extremos de la endoprótesis. De forma similar, las regiones
laterales de los extremos de la endoprótesis pueden recubrirse para
desplazar los efectos finales.
Las mesas de colocación
X-Y-Z adecuadas y los soportes
móviles están disponibles en el mercado tal como aquellos
disponibles de I & J Fisnar Inc. (Fair Lawn, NJ). El tubo de
suministro de solución tiene unas dimensiones preferidas entre
hipo-tubos de acero inoxidable de calibre
18-28 montados en un conector de bloqueo adecuado.
Dichos tubos de suministro pueden obtenerse a partir de EFD Inc.
(East Providence, RI). EFD publica una guía de selección para
Puntas de Propósito Especial. Las puntas preferidas son los números
5118-1/4-B a
5121-1/4-B "puntas de acero
inoxidable pasivadas sin rebaba con una longitud de 0,64 cm (¼")
para dosificación rápida "punto a punto de materiales cargados
con partículas o espesos", número 51150VAL-B
"puntas de acero inoxidable ovaladas para aplicar pastas espesas,
sellantes y epoxis en depósitos de cinta plana" y el número
5121-TLC-B a
5125-TLC-B "resiste la obturación
por cianoacrilatos y proporciona un control de depósito adicional
para fluidos de baja viscosidad. Corrugado y revestido de
teflón" disponibles todos en EFD Inc. (East Providence, RI). Se
apreciará que cualquier número de puntas disponibles en el mercado
son adecuadas para usar con el dispositivo robótico. Cualquier
número de depósitos de solución presurizable desechable son
adecuados y están disponibles en el mercado tal como el número de
serie 1000Y5148 a 1000Y5152F disponible en EFD Inc. (East
Providence, RI). Una punta alternativa que puede usarse con la
invención es un micro-capilar de vidrio con un D.
I. de aproximadamente 0,0005 a 0,002 pulgadas (0,0127 a 0,0508 mm)
tal como de aproximadamente 0,001 pulgadas (0,0254 mm) que está
disponible en VWR Nº de catálogo 15401-560 "tubos
de microhematocrito", de 60 mm de longitud, D. I.
0,5-0,6 mm. Los tubos pueden estirarse
adicionalmente bajo un mechero Bunsen para conseguir el D. I.
deseado para la aplicación precisa de la mezcla fármaco/disolvente.
Se apreciará que puede usarse más de uno de los tipos de tubos de
dosificación de fluido conjuntamente para formar el recubrimiento o,
como alternativa, usar más de un depósito de solución móvil
equipado con diferentes puntas o que contiene soluciones de
diferente viscosidad o diferentes constituyentes químicos de las
múltiples soluciones en el mismo proceso para formar el
recubrimiento.
Un microcontrolador programable adecuado para
hacer funcionar el motor gradual y la mesa XYZ está disponible en
Asymtek, Inc. Un montaje adecuado y un sistema de motor gradual está
disponible en Edmund Scientific (Barrington, NJ).
Típicamente, como se ha descrito anteriormente,
el recubrimiento se aplica directamente sobre la superficie o
superficies de soporte externas de la endoprótesis en una cantidad,
cuando se seca, para producir una capa de fármaco del espesor
deseado. Cuando se aplica la solución de fármaco, una parte se
infundirá en la capa de anclaje mecánico y el resto formará una
cinta de refuerzo a lo largo de la superficie superior del
filamento. Para completar la formación del recubrimiento, la capa
de recubrimiento se seca al vacío, por ejemplo, a 20 pulgadas de Hg
(50,8 cm de Hg), hasta que forma una capa endurecida, sin
disolvente. Idealmente, el recubrimiento debería tener una
apariencia translúcida en esta fase, indicando una integridad de
recubrimiento deseada. Un recubrimiento que no tiene una apariencia
vítrea o que parece tener una apariencia en polvo, es probable que
sea inadecuado e indica que el fármaco debería aplicarse en otro
disolvente o en combinación con aditivos que potencien la cohesión
del recubrimiento.
Un método alternativo de aplicación del
recubrimiento a la endoprótesis, si hay una atracción capilar
suficiente del recubrimiento a la superficie de la endoprótesis,
puede sumergir toda o parte de la endoprótesis en un depósito de la
solución de fármaco, con lo que el fármaco se dirige hacia los
intersticios del recubrimiento. Adicionalmente, la endoprótesis
puede pulverizarse con la solución de fármaco, después de lo cual el
fármaco se dirige hacia los intersticios del recubrimiento.
Esta sección describe los métodos de tratamiento
vascular de acuerdo con la invención y las características de
rendimiento de las endoprótesis construidas de acuerdo con la
invención.
Los métodos de la invención se diseñan para
minimizar el riesgo y/o la extensión de la reestenosis en un
paciente que ha sufrido una lesión vascular localizada o que está
en riesgo de oclusión vascular. Típicamente la lesión vascular se
produce durante un procedimiento angiográfico para abrir un vaso
parcialmente ocluido tal como una arteria vascular coronaria o
periférica. En el procedimiento angiográfico, un catéter de balón se
pone en el sitio de oclusión y un balón en el extremo distal se
infla y desinfla una o más veces para forzar al vaso ocluido a
abrirse. Esta expansión del vaso, que particularmente implica un
traumatismo superficial en la pared del vaso donde la placa puede
desmontarse, a menudo produce una lesión suficientemente localizada
que el vaso responde con el tiempo por inflamación, proliferación
celular que conduce a un remodelado positivo y reoclusión. No es
sorprendente que la aparición o gravedad de este proceso, conocido
como reestenosis, a menudo está relacionada con la extensión del
estiramiento de los vasos y la lesión producida por el procedimiento
angiográfico. Particularmente cuando el
sobre-estiramiento es del 35% o mayor, ocurre la
reestenosis con una alta frecuencia y a menudo con una gravedad
sustancial, es decir, oclusión
vascular.
vascular.
En la práctica de la presente invención, la
endoprótesis se sitúa en su estado contraído típicamente en el
extremo distal de un catéter, dentro del lumen del catéter o en un
estado contraído en un balón en el extremo distal. El extremo
distal del catéter se guía después al sitio de la herida, o el sitio
de oclusión potencial y se libera del catéter, por ejemplo usando
un cable de guía para liberar la endoprótesis en el sitio, si la
endoprótesis es auto-expansible, o expandiendo la
endoprótesis sobre un balón inflando el balón, hasta que la
endoprótesis entre en contacto con las paredes del vaso, en efecto,
implantando la endoprótesis en la pared del vaso en el sitio. Una
vez desplegada en el sitio, la endoprótesis inmediatamente empieza a
liberar compuesto activo en las células que revisten el sitio
vascular para inhibir la proliferación celular.
Los ensayos en un modelo animal de reestenosis
en cerdo como se describe de forma general por Schwartz et
al. ("Restenosis After Balloon Angioplasty-A
Practical Proliferative Model in Porcine Coronary Arteries",
Circulation, 82: (6) 2190-2200, 1990.) demuestra la
capacidad de la endoprótesis de esta invención para reducir la
extensión de la reestenosis. Brevemente, los estudios realizados
para respaldar la presente invención comparaban la extensión de la
reestenosis a 28 días después del implante de la endoprótesis, en
endoprótesis metálicas que tenían una capa de anclaje de platino
electrometalizado, con o sin un recubrimiento de fármaco de Biolimus
A-9. La presencia del fármaco redujo
significativamente la extensión de la reestenosis observada al final
del estudio de 28 días.
A partir de lo anterior, puede observarse cómo
se satisfacen diversos objetos y características de la invención.
La endoprótesis tiene un perfil reducido, para una cantidad dada de
fármaco anti-reestenosis sobre la endoprótesis
gracias a la ausencia de un material revestido con polímero usado
como depósito para el fármaco sobre la superficie de la
endoprótesis. Esto permite una mayor apertura del vaso y, de esta
manera, un flujo de sangre mejorado, con menos estiramiento del
vaso.
Se sabe que los recubrimientos de la
endoprótesis polimérica producen un aumento de la inflamación de la
pared del vaso y reestenosis, y la ausencia de componentes
poliméricos reduce la inflamación e irritación en el sitio del
vaso, que puede estar causada, por ejemplo, por una reacción de
inflamación celular para degradar un polímero biodegradable o un
cuerpo extraño como respuesta a un polímero estable. Al mismo
tiempo, el recubrimiento de fármaco de la presente invención
permite un mayor control de liberación de fármaco y una velocidad de
liberación más constante con el tiempo, ya que la cinética de
liberación del fármaco no depende de la difusión a través de la
matriz polimérica, o a través de una capa externa porosa o desde una
matriz metálica porosa en la endoprótesis, sino que depende
simplemente de la disolución del fármaco desde el recubrimiento de
fármaco esencialmente puro hacia el entorno vascular. Hasta que el
recubrimiento de fármaco no se reduce a la capa de anclaje la
cinética de liberación del fármaco no se ve influida de una manera
minoritaria por otros factores, en este caso la porosidad de la
capa de anclaje mecánico.
Claims (12)
1. Una endoprótesis vascular, radialmente
expansible, diseñada para colocarla en un sitio de lesión vascular,
para inhibir la reestenosis en el sitio, que comprende:
un cuerpo radialmente expansible formado por uno
o más filamentos metálicos que definen una superficie externa,
unido a o formado en dicha superficie externa, una capa de anclaje
mecánico que puede infundirse como líquido que tiene un espesor
medio de al menos 3 \mum, y
un recubrimiento de fármaco compuesto por una
composición sin polímero que contiene al menos un 90% en peso de un
fármaco inmunosupresor de trieno macrocíclico
anti-reestenosis y hasta el 10% en peso de aditivos,
y que no contiene un polímero reticulado capaz de proporcionar
soporte estructural al recubrimiento y que tiene subestrato
infundido en dicha capa de anclaje, para retener dicho recubrimiento
sobre el cuerpo de la endoprótesis cuando la endoprótesis se
expande radialmente en el sitio de la lesión vascular, y un estrato
superficial sustancialmente continuo de fármaco que se pone en
contacto directo con las paredes del vaso en dicho sitio mediante
dicha expansión radial y
en la que el estrato superficial no contiene una
matriz polimérica reticulada en la que se embebe el fármaco y, por
lo tanto, el fármaco en el estrato superficial no está contenido en
los poros de la superficie y
en la que no hay una membrana porosa limitadora
de la difusión que cubra el recubrimiento de fármacos,
de manera que la velocidad de liberación del
fármaco anti-reestenosis del estrato superficial
hacia dicho sitio vascular está determinada únicamente por la
composición de dicho recubrimiento de fármaco.
2. La endoprótesis de la reivindicación 1, en la
que el estrato superficial del fármaco tiene un espesor entre
aproximadamente 10 y 30 \mum.
3. La endoprótesis de la reivindicación 1, en la
que el sustrato del recubrimiento de fármaco no constituye más de
aproximadamente el 25 por ciento en peso de dicho recubrimiento de
fármaco.
4. La endoprótesis de la reivindicación 3, en la
que dicho fármaco inmunosupresor de trieno macrocíclico
anti-reestenosis tiene la estructura:
donde (i) R es H, un alquilo de
cadena corta, lineal o ramificado, alcohol alquílico, alquil éter o
un grupo aldal que no contiene más de diez átomos de
carbono.
5. La endoprótesis de la reivindicación 4, en la
que R es CH_{2}-X-OH y X es un
grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de
carbono o
(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n},
donde n es 1-3.
6. La endoprótesis de la reivindicación 5, en la
que R es
(CH_{2})_{n}-O-(CH_{a})_{n},
donde n es 1-3.
7. La endoprótesis de la reivindicación 1, en la
que dicho cuerpo de la endoprótesis se forma a partir de una
aleación seleccionada entre el grupo que consiste en cobalto/cromo,
acero inoxidable, y platino/iridio.
8. La endoprótesis de la reivindicación 7, en la
que dicha capa de anclaje mecánico que puede infundirse como
líquido se produce electrodepositando dicha capa sobre el cuerpo de
la endoprótesis.
9. Un método para producir una endoprótesis
vascular radialmente expansible diseñada para colocarla en un sitio
de lesión vascular, para inhibir la reestenosis en el sitio, que
comprende
aplicar una composición líquida, sin polímero,
de un fármaco inmunosupresor de trieno macrocíclico
anti-reestenosis y hasta el 10% en peso de aditivos
y que no contiene polímero reticulado capaz de proporcionar soporte
estructural al recubrimiento a un cuerpo de endoprótesis
radialmente expansible formado por uno o más filamentos metálicos
que definen una superficie externa, y que tiene unida al mismo una
capa de anclaje mecánico que puede infundirse como líquido que
tiene un espesor medio de al menos 3 \mum,
en una cantidad suficiente para infundir la
composición en dicha capa de anclaje, para formar un subestrato de
recubrimiento de fármaco dentro de la capa y formar sobre el
subestrato un estrato superficial sustancialmente continuo de
fármaco, y
en el que el estrato superficial no contiene una
matriz polimérica reticulada en la que se embebe el fármaco, por lo
tanto el fármaco en el estrato superficial no está contenido en los
poros de la superficie, y
en el que no hay una membrana porosa limitadora
de la difusión que cubra el recubrimiento de fármaco,
de manera que la velocidad de liberación del
fármaco anti-reestenosis desde el estrato
superficial hacia dicho sitio vascular está determinada únicamente
por la composición de dicho recubrimiento de fármaco.
10. El método de la reivindicación 9, en el que
el fármaco anti-reestenosis tiene la estructura:
donde (i) R es H, un alquilo de
cadena corta, lineal o ramificado, alcohol alquílico, alquil éter o
un grupo aldal que no contiene más de diez átomos de
carbono.
11. El método de la reivindicación 10, en el que
R es CH_{2}-X-OH, y X es un grupo
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de
carbono o
(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n},
donde n es 1-3.
12. La endoprótesis de la reivindicación 1, en
la que dicha capa de anclaje mecánico que puede infundirse como
líquido tiene regiones rebajadas o contiene proyecciones
dendríticas.
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