ES2278952T3 - Dispositivos para administrar agentes terapeuticos con perfil de liberacion variable. - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo para uso intracorpóreo dentro del cuerpo de un paciente, el dispositivo comprende: una estructura (13, 16) que tiene una dimensión longitudinal (34) definida por las partes de los extremos proximal y distal (37, 43) y una parte intermedia (49) dispuesta entre ambas; al menos una fuente (22) de al menos un agente terapéutico competente (25) asociado con la estructura (13, 16); y un elemento controlador del flujo (63) dispuesto adyacente al menos a una parte de la fuente (22), caracterizado porque está configurado para el agente terapéutico competente (25) en un perfil de liberación longitudinalmente variable a lo largo de la dimensión longitudinal de la estructura (34), en donde el perfil de liberación del agente terapéutico competente (25) es mayor en las partes de los extremos (37, 43) que el perfil de liberación del agente terapéutico competente (25) en la parte intermedia (49).
Description
Dispositivo para administrar agentes
terapéuticos con perfil de liberación variable.
La presente invención se refiere en general a
dispositivos médicos y métodos médicos. Más particularmente, la
presente invención proporciona prótesis luminales, tal como cánulas
e injertos vasculares para inhibir la restenosis.
Se han desarrollado un número de procedimientos
intravasculares percutáneos para tratar regiones estenóticas
ateroscleróticas de la vasculatura de un paciente a fin de restaurar
un flujo de sangre adecuado. El más exitoso de estos tratamientos
es la angioplastia percutánea transluminal (PTA). En PTA, un
catéter, que tiene un extremo distal expandible, usualmente en
forma de un globo hinchable, se posiciona en el vaso sanguíneo en el
lugar estenótico. El extremo expandible se expande para dilatar el
vaso a fin de restaurar un flujo de sangre adecuado más allá de la
región enferma. Otros procedimientos para abrir regiones estenóticas
incluyen la artrectomía direccional, la artrectomía rotacional, la
angioplastia con láser, la canulación, y similares. Aunque estos
procedimientos han ganado una aceptación amplia (tanto solos como en
combinación, particularmente PTA en combinación con la canulación),
continúan teniendo desventajas significativas. Una desventaja
particularmente habitual de PTA y otros procedimientos conocidos
para abrir las regiones estenóticas es la frecuente ocurrencia de
restenosis.
La restenosis se refiere al estrechamiento de
nuevo de una arteria después de una angioplastia inicialmente
exitosa. La restenosis afecta aproximadamente hasta a un 50% de
todos los pacientes de angioplastia y es el resultado de dañar la
pared del vaso sanguíneo durante el procedimiento de apertura del
lumen de la angioplastia. En algunos pacientes, el daño inicia una
respuesta reparadora que se caracteriza por la proliferación de
células de músculo liso conocida como "hiperplasia" en la
región traumatizada por la angioplastia. Esta proliferación de
células de músculo liso estrecha de nuevo el lumen que se abrió con
la angioplastia en de unas pocas semanas a unos pocos meses,
necesitándose por lo tanto una repetición de PTA u otro
procedimiento para aliviar la restenosis.
Se han propuesto un número de estrategias para
tratar la hiperplasia y reducir la restenosis. Estrategias
propuestas anteriormente incluyen el inflado prolongado del balón
durante la angioplastia, el tratamiento del vaso sanguíneo con un
globo caliente, el tratamiento del vaso sanguíneo con radiación
después de la angioplastia, la canulación de la región, y otros
procedimientos. Mientras que estas propuestas han disfrutado de
varios niveles de éxito, no se ha probado que ninguno de estos
procedimientos sea totalmente exitoso para evitar sustancialmente o
totalmente todos los sucesos de restenosis e hiperplasia.
Como alternativa o adjunto a las terapias
anteriormente mencionadas, se ha propuesto también la administración
de agentes terapéuticos después de PTA para inhibir la restenosis.
Los tratamientos terapéuticos usualmente envuelven impulsar o
liberar un fármaco a través de un catéter o de una cánula. Aunque se
muestra muy prometedora, la administración de agentes terapéuticos
para la inhibición de la restenosis no ha sido totalmente
exitosa.
Según esto, sería un avance significativo
proporcionar dispositivos mejorados y métodos mejorados para inhibir
la restenosis e hiperplasia conjunta con o después de la
angioplastia y/o otros tratamientos de intervención. Este invento
satisface al menos algunas de estas y otras necesidades.
El documento de patente europea
EP-A-0950386 describe una cánula
intravascular que tiene microporos con la que se puede administrar
rapamicina localmente. El documento de patente europea
EP-A-1277449 describe una cánula
con huecos que son capaces de contener agentes para el tratamiento
en el lugar de implante de la cánula. Los huecos están hechos de
tal forma que no alteran sustancialmente los momentos de inclinación
de los elementos respectivos de la cánula. También, el documento de
patente internacional WO-A-02/083039
describe una cánula con área superficial variable que tiene un
patrón de distribución de un agente terapéutico que puede
proporcionarse a través de la cánula. Pueden proporcionarse muescas
en la superficie de la cánula con agentes terapéuticos dispuestos
allí. Un dispositivo como se describe en el preámbulo de la
reivindicación 1 se describe en el documento de patente
internacional WO-A-01/10 421.
Se definen los siguientes términos como se usan
aquí a continuación:
Asociado con: se refiere a cualquier forma de
asociación tal como estar directa o indirectamente acoplado con,
conectado con, dispuesto sobre, dispuesto en, unido a, adherido a,
atado con, adyacente a, atrapado en, absorbido en, absorbido sobre,
y configuraciones similares.
Inhibe: incluye cualquiera de minimizar,
reducir, tratar, contener, prevenir, controlar, eliminar, sujetar, o
refrenar.
Cuerpo intracorpóreo: se refiere a lúmenes
corporales o tejidos corporales internos y/o órganos, dentro de un
cuerpo corpóreo. El lumen corporal puede ser cualquier vaso
sanguíneo en la vasculatura del paciente, incluyendo venas,
arterias, aorta, y particularmente incluyendo arterias coronarias y
periféricas, así como injertos previamente implantados,
desviaciones, fístulas y similares. Se apreciará que la presente
invención puede también aplicarse a otros lúmenes corporales, tales
como el conducto biliar, que están sujetos a un crecimiento
excesivo de células neoplásicas. Ejemplos de aplicaciones a tejidos
corporales internos y órganos incluyen varios órganos, nervios,
glándulas, conductos, y similares.
Intervención intravascular: incluye una variedad
de procedimientos correctivos que pueden realizarse para al menos
parcialmente resolver una condición estenótica, restenótica o
trombótica en un vaso sanguíneo, normalmente una arteria, tal como
una arteria coronaria. Normalmente, el procedimiento correctivo
comprenderá angioplastia de globo. El procedimiento correctivo
puede también comprender aterectomía direccional, aterectomía
rotacional, angioplastia con láser, canulación, o similares, donde
el lumen del vaso sanguíneo tratado se agranda hasta al menos
parcialmente aliviar una condición estenótica que existía antes del
tratamiento.
Hacer disponible: haber proporcionado la
sustancia (por ejemplo, un agente terapéutico competente) en el
momento de la liberación o administración, incluyendo hacer la
sustancia disponible en un lugar del cuerpo tal como un lugar
intracorpóoreo o lugar designado, independientemente de si la
sustancia es de hecho entregada, usada por, o incorporada al sitio
deseado, tal como el lugar del tejido susceptible.
Expandible radialmente: incluye segmentos que
pueden convertirse de una configuración de pequeño diámetro a una
configuración expandida radialmente, usualmente cilíndrica que se
consigue cuando una estructura expandible se implanta en un lugar
designado deseado.
Restenosis: estrechamiento de nuevo del diámetro
del vaso usualmente mayor del 40% ocasionado por una intervención
vascular.
Lugar de tejido susceptible: un lugar en un
tejido que está dañado o puede dañarse como resultado de un
deterioro (por ejemplo, enfermedad, condición médica), o puede
dañarse durante o después de un procedimiento de intervención tal
como una intervención intravascular. El lugar de tejido susceptible
puede incluir tejidos asociados con lúmenes intracorpóreos, órganos
o tumores localizados.
Agente terapéutico competente: incluye al menos
un compuesto, especie molecular, y/o agente biológico que o es
terapéutico cuando se introduce en el sujeto en tratamiento, se
convierte en terapéutico después de entrar en la masa corpórea del
sujeto, como por ejemplo reaccionando con una sustancia nativa o
condición como por ejemplo reaccionando con una sustancia nativa o
no nativa o condición, u otra sustancia introducida o condición
introducida. Ejemplos de condiciones nativas incluyen el pH (por
ejemplo, la acidez), productos químicos, temperatura, salinidad, y
conductividad; condiciones no nativas incluyen aquellas tales como
campos magnéticos, y ultrasonido. En la presente aplicación, el
nombre químico de cualquiera de los agentes terapéuticos competentes
u otros compuestos se usa para referirse al compuesto mismo y a los
profármacos (sustancias precursoras que se convierten en una forma
activa del compuesto en el cuerpo), y/o derivados farmacéuticos,
análogos o metabolitos del mismo (compuestos bioactivos a los que
se convierte el compuesto dentro del cuerpo directamente o con la
introducción de otros agentes o condiciones (por ejemplo,
enzimáticas, químicas, de energía), o del ambiente (por ejemplo, el
pH)).
La presente invención se dirige a dispositivos
mejorados, más particularmente dispositivos intracorpóreos, y los
métodos para la preparación o tratamiento de lugares de tejido
susceptibles, en una realización, el dispositivo incluye una
prótesis luminal tal como una cánula vascular o injerto, en una
realización, los dispositivos y métodos presentes inhiben la
formación o progresión de la restenosis y/o hiperplasia que pueden
seguir a una intervención
intravascular.
intravascular.
La invención proporciona un dispositivo como se
define en la reivindicación 1. Aspectos preferidos del dispositivo
se definen en las reivindicaciones dependientes.
Normalmente, el dispositivo, tal como un robo
coronario, se selecciona que tenga una longitud al menos igual a la
longitud del lugar dañado (o sea la lesión) para que se extienda
sobre la longitud entera de la lesión, preferiblemente que se
extienda sobre la lesión. Sin embargo, en algunos casos, se sabe que
la estenosis se ha desarrollado o ha aumentado en los bordes de la
cánula y/o más allá de la cánula o área de tejido cubierta. Este
fenómeno se conoce como "efecto del borde" o efecto del papel
de caramelo. En los pacientes que experimentan el efecto de borde,
aunque la parte canulada pueda permanecer libre de restenosis
significativa, el lugar en o más allá de los bordes de la cánula
puede desarrollar estenosis significativa o incluso estenosis
severa, que requiera tratamiento posterior. La severidad de la
estenosis en el borde y/o más allá de las áreas del borde es
normalmente mayor en el área proximal a la cánula comparada con el
área distal a la cánula. La ocurrencia de efectos de borde puede
ser atribuida a segmentos enfermos no cubiertos sujetos a trauma del
globo que no son subsecuentemente cubiertos por la cánula,
migración de células lisas del área lesionada, daño durante el
procedimiento de intervención (por ejemplo, daño del globo durante
la angioplastia con o sin canulación), o la cobertura insuficiente
de la lesión original. En el caso de cánulas que eluyen fármacos,
como se describe en más detalle en el documento de patente de
Estados Unidos Nº 6.602.281, dichos efectos pueden ser además
atribuibles a un cambio drástico en el gradiente de concentración
del fármaco entre las áreas directamente expuestas al fármaco (por
ejemplo, directamente expuestas a la cánula que incluye el fármaco)
y áreas que no están directamente expuestas al fármaco.
En una realización, los dispositivos y métodos
de la presente invención inhiben particularmente la hiperplasia y/o
la restenosis en un área canulada (por ejemplo, en la restenosis de
cánula o ISR) así como en áreas del vaso en y/o más allá del borde
de la cánula (por ejemplo, el área peri-cánula). El
área peri-cánula puede incluir cualquiera de o
ambas áreas longitudinalmente próximas y distales a la cánula.
Usualmente dicha área peri-canular tiene una
dimensión longitudinal de alrededor de cinco (5) ml en cada lado de
la cánula. La inhibición en el área peri-canular
proximal puede ser igual a, menor o mayor que la del área
peri-canular distal. En una realización, la
inhibición puede ocurrir mientras se permite la generación de una
pequeña cantidad de celularización, endotelialización, o neoíntima,
preferiblemente en forma controlada.
En una realización, el dispositivo incluye una
estructura y al menos una fuente de un agente terapéutico competente
asociado con la estructura. La fuente se configura para proporcionar
al agente terapéutico competente al lugar del tejido susceptible
con un perfil de liberación variable a lo largo de la cánula. La
liberación del agente terapéutico competente cuando se introduce el
dispositivo dentro del cuerpo del paciente puede ser inmediata o
después de un periodo de espera.
En una realización, el dispositivo, tal como una
cánula, tiene una dimensión longitudinal, las partes de los
extremos proximales y distales, y una parte intermedia dispuesta
entre las partes de los extremos proximales y distales. El perfil
de liberación varía a lo largo de la longitud de la cánula (o sea,
la dimensión longitudinal de la estructura), siendo mayor o más
alto en las partes de los extremos comparado con la parte
intermedia. Una o más de las configuraciones varias descritas a
continuación (o sea, química, estructural, mecánica) puede usarse
para configurar el dispositivo para proporcionar el perfil de
liberación deseado. Para compensar la diferencia en la
susceptibilidad del tejido en las áreas
peri-canulares proximal y distal, el perfil de
liberación en las dos partes de los extremos puede ser diferente.
Por ejemplo, el perfil de liberación puede ser mayor en la parte del
extremo proximal que en la parte del extremo distal.
El perfil de liberación variable puede
conseguirse empleando configuraciones químicas, estructurales o
mecánicas diferentes. La configuración química puede incluir
cualquiera de uno o más de los factores siguientes, pero no está
limitada a: las propiedades de difusión de un agente terapéutico
competente particular como puedan ser afectadas por propiedades
tales como el tamaño molecular, peso molecular, hidrofilicidad,
propiedades estéricas (o sea tamaño y configuración espacial), y la
naturaleza de los sustituyentes químicos en el agente terapéutico
competente. A modo de ejemplo, puede emplearse una pluralidad de
agentes terapéuticos competentes tales que el agente terapéutico
competente con una velocidad de difusión mayor comparado con el
agente terapéutico competente empleado en la parte intermedia, se
coloca en las partes de los extremos de la cánula. Todavía más, el
agente terapéutico competente en la parte intermedia puede ser menos
hidrófilo, tener una configuración molecular más grande, y/o tener
un peso molecular mayor que el agente terapéutico competente en las
partes de los extremos. La fuente en la parte intermedia puede
también incluir una masa mayor de agente terapéutico competente o
una composición diferente que en las partes de los extremos.
Alternativamente, pueden usarse para el mismo
agente terapéutico competente, varias formas del compuesto con
distintas velocidades de solubilidad para impartir un perfil variado
de liberación a lo largo del dispositivo. Por ejemplo, el agente
terapéutico competente en las partes de los extremos puede
comprender una forma de sal más soluble (por ejemplo, el ácido
micofenólico y la sal sódica del ácido micofenólico), una forma
ácida (por ejemplo, la benidipina y el hidrocloruro de benidipina),
o un análogo más soluble en agua o derivado del agente terapéutico
competente (por ejemplo, rapamicina y un análogo más soluble en
agua, tal como, CCI-779 (disponible comercializado
por Wyeth), ésteres de metoxipoli(etilenglicol) de
rapamicina, profármacos de aminoacilo de rapamicina,
42-oxorapamicina, 27-oximas de
rapamicina, y otras formas de ésteres de rapamicina) que en la
parte intermedia (por ejemplo, una forma no salina o una forma no
ácida del agente terapéutico competente). Como tal, el agente
terapéutico competente es más soluble en los fluidos corporales del
paciente que el agente terapéutico competente en la parte
intermedia.
A modo de ejemplo, las configuraciones
estructurales que realizan perfiles de liberación diferentes
incluyen: un sitio en la cánula para el agente terapéutico
competente, una cantidad inicial del agente terapéutico competente
cargada en la cánula, o utilizar un elemento que controle la
velocidad. El agente terapéutico competente puede estar asociado al
menos en parte con una o ambas de las estructuras y el elemento
controlador de la velocidad. El elemento controlador de la
velocidad puede usarse como uno o como ambos de una capa dispuesta
adyacente, por ejemplo sobre la fuente, proporcionando así una
velocidad de liberación diferente (o sea, masa/tiempo) del agente
terapéutico competente, y como un material de matriz usado para
formar una matriz con el agente terapéutico competente. Puede
variarse una cantidad del elemento que controla la velocidad (por
ejemplo espesor o concentración) a lo largo de la longitud del
dispositivo, con la cantidad siendo mayor en la parte intermedia
(creando así un perfil de liberación más bajo para el agente
terapéutico competente). Las partes de los extremos pueden tener una
cantidad más baja del elemento que controla la velocidad o nada (o
sea, el elemento que controla la velocidad está presente sólo en la
parte intermedia de la estructura). El efecto del elemento que
controla la velocidad en el perfil de liberación del agente
terapéutico competente puede también estar afectado por otros
atributos del elemento que controla la velocidad, tales como su
química particular o morfología (por ejemplo, poroso frente a no
poroso).
En una realización el agente terapéutico
competente en las partes de los extremos puede estar presente sin
ningún elemento controlador de la velocidad (o el agente terapéutico
competente puede estar presente como una capa externa en la
estructura). La superficie del agente terapéutico competente puede
ser lisa o con textura. Dicha característica de superficie tendrá
también un impacto en el perfil de liberación del agente terapéutico
competente.
A modo de ejemplo, configuraciones mecánicas que
realizan perfiles de liberación diferentes incluyen el diseño y las
propiedades materiales de la estructura, tal como una cánula. La
estructura puede ser una estructura expandible implantable en un
cuerpo corpóreo que incluye el lugar del tejido susceptible. La
estructura puede tener un tamaño o diámetro sustancialmente
constante, o alternativamente dependiendo de la aplicación y uso,
puede ser una estructura contraíble. La estructura puede incluir al
menos una superficie, usualmente una superficie del lado del tejido
(o sea, superficie abluminal, externa al lumen), normalmente ambas,
una superficie del lado del tejido y una superficie del lado del
lumen. Una cánula de ejemplo para uso en la presente invención se
describe en el documento de patente de Estados Unidos Nº 6.602.282
asignado al autor de la presente solicitud.
La cánula generalmente incluye un marco
cilíndrico que tiene extremos proximales y distales y superficies
del lado del tejido y del lado del lumen. La cánula usualmente
comprende además una pluralidad de segmentos unitarios expandibles
radialmente incluyendo anillos. Los anillos preferiblemente tienen
forma de serpentina. En una realización, los segmentos unitarios
incluyen preferentemente segmentos que tienen diferentes perfiles
mecánicos, como por ejemplo puede ser mostrado como resultado de la
expansión. En una realización, algunos de los anillos pueden unirse
con al menos un anillo adyacente axialmente a través de uniones de
expansión. Las uniones tienen preferiblemente una forma sigmoidea,
más preferiblemente, una forma en S que tiene un perfil
relativamente liso a lo largo de su longitud para minimizar o
reducir el retorcimiento con la expansión. De forma similar, las
uniones pueden comprender segmentos que tienen distintos perfiles
mecánicos a lo largo de su longitud.
La estructura puede incluir partes que tienen
distintas cargas mecánicas o perfiles de tensión con la expansión,
contracción o áreas que están sustancialmente en una línea directa
del flujo de los fluidos (por ejemplo, sangre u otros fluidos) en
el cuerpo. Las partes diferentes de la estructura pueden tener
cargas mecánicas o perfiles de tensión relativamente más bajas y
relativamente más altas en relación una de otra y exhiben
características de carga distintas durante la expansión del
dispositivo cuando se implanta en el cuerpo intracorpóreo. Como se
usa aquí, el término "que tienen distintos perfiles mecánicos"
se refiere a esta característica de la estructura o prótesis. Por
ejemplo, los segmentos unitarios y/o las uniones pueden tener partes
de perfiles mecánicos relativamente más bajos a lo largo de su
longitud y partes de perfiles mecánicos relativamente más altos en
las curvas, puntos, intersecciones, uniones, o áreas expuestas a
turbulencia de fluidos.
El perfil de liberación variable puede
conseguirse disponiendo la fuente en los segmentos de la estructura
con perfiles mecánicos relativamente más altos en las partes de los
extremos y la fuente en los segmentos de la estructura con perfiles
mecánicos relativamente más bajos en la parte intermedia. Esto
causará un perfil de liberación más alto en las partes de los
extremos que en la parte intermedia.
La estructura expandible puede estar formada de
cualquier material adecuado tal como metales, polímeros, o una
combinación de los mismos. En una realización, la estructura puede
estar formada de metales maleables o aleaciones, tal como acero
inoxidable de la serie 300; metales resistentes, tales como
aleaciones superelásticas y de memoria de forma (por ejemplo
aleaciones de nitinol, acero inoxidable resistente y similares);
materiales no metálicos, tales como materiales cerámicos o
poliméricos; o una combinación de los mismos.
En una realización, la estructura expandible
puede estar formada de al menos un material biodegradable al menos
parcialmente seleccionado del grupo que consiste en material
polimérico, materiales metálicos, materiales cerámicos, o
combinaciones de los mismos. El material al menos parcialmente
biodegradable preferiblemente se degrada con el tiempo. Ejemplos de
material polimérico incluyen ácido
poli-L-láctico, que tiene una
degradación retardada para permitir la recuperación del vaso antes
de que la estructura se degrade. Ejemplos de material metálico
incluyen metales degradables o aleaciones degradables en el cuerpo
corpóreo, tal como un acero inoxidable. Otros materiales adecuados
para uso como estructura incluyen carbono o fibra de carbono,
acetato de celulosa, nitrato de celulosa, silicona, tereftalato de
polietileno, poliuretano, poliamida, poliéster, poliortoéster,
polianhídrido, sulfona de poliéter, policarbonato,
politetrafluoroetileno, otros materiales poliméricos biocompatibles,
polianhídridos, policaprolactona, valerato de polihidroxibutirato,
otros polímeros biodegradables, proteína, un componente de la
matriz extracelular, colágeno, fibrina, otro agente biológico, o una
mezcla adecuada o copolímero de cualquiera de los materiales
listados anteriormente, degradables, no degradables, metálicos, o de
otra forma.
El elemento de control de la velocidad puede
estar formado de material no degradable, parcialmente degradable,
material sustancialmente degradable, o combinación de los mismos. El
material puede ser sintético o natural; compuestos no poliméricos,
poliméricos cerámicos, o metálicos; compuestos bioactivos o no
bioactivos; o una combinación de los mismos. El elemento que
controla la velocidad puede tener una morfología de poros,
microporos, nanoporos, o no ser poroso o cualquier combinación de
los mismos. Preferiblemente, cuando el dispositivo comprende un
elemento controlador de la velocidad poroso al menos una capa de un
elemento controlador de la velocidad no poroso está dispuesta entre
la fuente y el elemento poroso controlador de la velocidad.
En una realización preferida, el elemento que
controla la velocidad está formado de un material no poroso,
usualmente un material no poroso conformado. Ejemplos de materiales
no porosos adecuados incluyen, pero no están limitados a: polímeros
depositados de plasma, metales y/o aleaciones de deposición
electrónica, evaporados, galvanizados; recubiertos por descarga
luminiscente; polietileno; poliuretanos; goma de silicona; celulosa;
y parileno incluyendo parileno C, N, D, y F, o combinaciones de los
mismos, usualmente parileno C, preferiblemente parileno C no
poroso.
El agente terapéutico competente puede
seleccionarse de un grupo que consiste en agentes immunosupresores,
antiinflamatorios, antiproliferativos, antimigratorios,
antifibróticos, proapoptóticos, vasodilatadores, bloqueantes de los
canales de calcio, antineoplásicos, anticancerosos, anticuerpos,
agentes antitrombóticos, antiplaquetas, agentes IIb/IIIa, agentes
antivirales, inhibidores de mTOR (diana mamaria de la rapamicina),
agentes no immunosupresores, y una combinación de los mismos.
Ejemplos específicos de agente terapéutico competente incluyen:
ácido micofenólico, derivados del ácido micofenólico (por ejemplo
derivados de 2-metoximetilo y derivados de
2-metilo), VX-148,
VX-944, mofetil de micofenolato, mizoribina,
metilprednisolona, dexametasona, CERTICAN^{TM} (por ejemplo
everolimus, RAD), rapamicina, ABT-773 (Laboratorios
Abbot), ABT-797 (Laboratorios ABBOT), TRIPTOLIDE™,
METOTREXATO^{TM}, fenilalquilaminas (por ejemplo, verapamilo),
benzotiazepinas (por ejemplo diltiazem), 1,4,-dihidropiridinas
(por ejemplo, benidipina, nifeldipina, nicardipina, isradipina,
felodipina, amlodipina, nilvadipina, nisoldipina, manidipina,
nitrendipina, bamidipina (HYPOCA^{TM})), ASCOMYCIN™, WORTMANNIN™,
LY294002, CAMPTOTHECIN™, flavopiridol, isoquinolina,
HA-1077 (hidrocloruro de
1-(5-isoquinolinosulfonil)-homopiperazina),
TAS-301
(3-bis(4-metoxifenil)metileno-2-indolinona),
TOPOTECAN™, hidroxiurea, TACROLIMUS™ (FK 506), ciclofosfamida,
ciclosporina, daclizumab, azatioprina, prednisona, diferuloimetano,
diferuloilmetano, diferulilmetano, GEMCITABINE™, cilostazol
(PLETAL™, tranilaste, enalaprilo, quercetina, suramina, estradiol,
cicloheximida, tiazofurina, zafurin, AP23573 (un análogo de
rapamicina disponible de Ariad Pharmaceuticals),
CCI-779 (un análogo de rapamicina disponible de
Wyeth), ácido micofenólico de sodio, hidrocloruro de benidipina,
sirolimús, rapamune, derivado de rapamicina, análogos no
inmunosupresores de rapamicina (por ejemplo rapalog, AP21967,
derivados de rapalog), metabolitos, derivados, y/o combinaciones de
los mismos.
Los dispositivos de la presente invención pueden
proporcionarse junto con instrucciones para el uso (IFU),
separadamente o como parte de un paquete. El paquete puede incluir
una bolsa o cualquier otro empaquetamiento adecuado, tal como una
bandeja, caja, tubo, o similares, que contengan el dispositivo y el
IFU, donde el IFU puede estar impreso en una hoja separada u otro
medio de comunicación y/o sobre el empaquetamiento mismo. En una
realización, el empaquetamiento puede también incluir un gancho para
montar, tal como un dispositivo plegado y/o un miembro expandible
por inflado, que puede estar permanentemente o de forma que pueda
liberarse acoplado al dispositivo de la presente invención.
En la operación, los métodos de entrega del
agente competente terapéutico al lugar del tejido susceptible
comprende la colocación de la fuente del agente terapéutico
competente dentro del lugar intracorpóreo, tal como el lumen
vascular. El agente terapéutico competente es después liberado y/o
puesto a disposición en el lugar del tejido susceptible.
Los métodos de tratamiento generalmente incluyen
la colocación de la fuente que incluye al menos el al menos un
agente terapéutico competente y/o otro compuesto opcional dentro del
cuerpo intracorpóreo, simultáneamente con, o subsecuentemente a, un
tratamiento de intervención. Más específicamente, el agente
terapéutico competente puede enviarse a un lugar corpóreo de diana
(o sea, el lugar intracorpóreo diana) que incluye el lugar del
tejido susceptible o un lugar designado que proporciona el agente
terapéutico competente al lugar del tejido susceptible,
simultáneamente con o subsecuentemente al tratamiento de
intervención. A modo de ejemplo, siguiendo la dilatación de la
región estenótica con un globo de dilatación, un dispositivo (tal
como una cánula) según la presente invención, se envía e implanta en
el vaso. El agente terapéutico competente, puede hacerse disponible
en el lugar del tejido susceptible en cantidades que pueden ser
sostenidas, intermitentes, o continuas; en una o más fases; y/o
velocidades de envío.
Fig. 1 es una sección transversal del
dispositivo implantado en el lumen del cuerpo.
Fig. 2 es una representación esquemática de una
cánula como ejemplo.
Fig. 3 a 3G son vistas de secciones
transversales de diferentes realizaciones de la cánula de la Fig.
2.
Figs. 4, 4A y 4B son representaciones
esquemáticas de una vista ampliada de una parte de la cánula de la
Fig. 2 mostrando áreas que tienen diferentes perfiles mecánicos.
Las Figs. 1 y 2 ilustran un dispositivo 10, tal
como una prótesis 13, que generalmente incluye una estructura
expandible 16 implantable en un cuerpo intracorpóreo, tal como el
lumen del cuerpo 19 que incluye un lugar susceptible del tejido 23,
y una fuente 22 adyacente a la estructura expandible 16, y que
incluye un agente terapéutico competente 25. La fuente puede
disponerse en una o ambas superficies de la estructura
expandible.
La prótesis 13 generalmente incluye una
pluralidad de segmentos unitarios expandibles radialmente que
incluye los anillos 28, un marco cilíndrico 31 que tiene una
dimensión longitudinal 34, una parte de extremo proximal 37 que
tiene un extremo proximal 40, una parte distal 43 que tiene un
extremo distal 46, una parte intermedia 49 dispuesta entre los
extremos de la parte del extremo, y superficies que miran al tejido
y lumen, 52 y 55.
Cuando la prótesis es una cánula, la estructura
expandible 16 comprenderá usualmente al menos dos segmentos de
anillos expandibles radialmente, usualmente cilíndricos 28, como se
muestra en la Fig. 2. Típicamente, la estructura expandible 16
tendrá al menos cuatro, y a menudo cinco, seis, siete, ocho, nueve,
diez, o más segmentos de anillo. Al menos algunos de los segmentos
de anillo estarán adyacentes el uno al otro, pero otros segmentos
de anillo pueden estar separados por otras estructuras que no son
anillos. La descripción del ejemplo de estructura de cánula no
intenta ser exhaustiva y debería apreciarse que otras variaciones de
diseños de cánulas pueden usarse en la presente
invención.
invención.
La cánula del ejemplo 13 (que incorpora
características de realizaciones de una cánula descrita con más
detalle en el documento de patente de los Estados Unidos Nº,
6.602.281) comprende de 4 a 50 segmentos de anillo 28 (están
representados 8). Al menos algunos de los anillos 28, como se
muestran, están unidos con al menos un anillo adyacente axialmente a
través de las uniones de expansión 58, preferiblemente tienen forma
sigmoidea, más preferiblemente una forma en S que tiene un perfil
relativamente liso a lo largo de su longitud para minimizar o
reducir retorcimientos en la expansión. Preferiblemente, los anillos
28, como se muestra, tienen forma de serpentina.
Como se muestra, cada segmento de anillo 28 está
unido al segmento de anillo adyacente por al menos una de las
uniones sigmoideas 58 (están ilustradas 3). Cada segmento de anillo
28, incluye una pluralidad de unidades de puntal/bisagra, por
ejemplo, seis unidades de puntal/bisagra, y tres de cada seis
estructuras de puntal/bisagra en cada segmento de anillo 28 estarán
unidas por las uniones sigmoideas 58 al segmento de anillo
adyacente. Como se muestra en la Fig. 2, la cánula 16 está en una
configuración colapsada o no expandida.
La estructura expandible radialmente incluye
segmentos que pueden convertirse de una configuración de pequeño
diámetro a una expandida radialmente, usualmente cilíndrica,
configuración que se alcanza cuando la estructura expandible 16 se
implanta en el lugar diana deseado. La estructura expandible 16
puede ser mínimamente resistente o sea maleable, requiriendo así la
aplicación de una fuerza interna para expandirse y colocarse en el
lugar designado. Típicamente, la fuerza expansiva puede
proporcionarse por un globo, tal como el globo de un catéter de
angioplastia para procedimientos vasculares. La estructura
expandible 16 preferiblemente proporciona uniones sigmoideas entre
los segmentos unitarios sucesivos que son particularmente útiles
para aumentar la flexibilidad y plegabilidad de la cánula.
Alternativamente, la estructura expandible 16
puede ser autoexpandible. Las estructuras autoexpandibles se
proporcionan utilizando un material resistente, tal como un acero
inoxidable templado, o una aleación superelástica tal como la
aleación de nitinol, y formando el segmento del cuerpo de forma que
posea el diámetro de expansión radial deseado cuando está sin
constreñir, por ejemplo liberado de las fuerzas de constricción
radiales de una funda. Para permanecer anclado en el lumen del
cuerpo, la estructura expandible 16 permanecerá parcialmente
constreñida por el lumen. La estructura expandible autoexpandible 16
puede ser llevada y enviada en su configuración radial constreñida,
por ejemplo colocando la estructura expandible 16 dentro de una
funda de envío o tubo y quitando la funda en el lugar designado.
La cánula 13 a lo largo de su longitud 34 tiene
un perfil de liberación variable para el agente terapéutico
competente, con el perfil de liberación en las partes de los
extremos 37 y 43 siendo preferiblemente mayor que el perfil de
liberación en la parte intermedia 49. El perfil de liberación
variable puede conseguirse empleando cualquiera de una o más de las
configuraciones químicas, estructurales o mecánicas descritas
anteriormente.
Ahora refiriéndonos a las Figs. 3, 3A, 3B, 3C, y
3D, la fuente en las partes de los extremos 37 y 43 puede incluir al
menos un agente terapéutico competente 25 y en la parte intermedia
43 puede incluir al menos un agente terapéutico competente o un
agente terapéutico competente diferente 61, y los dos agentes
terapéuticos competentes 25, 61 tienen diferentes propiedades
químicas para efectuar los perfiles de liberación diferentes a lo
largo de la longitud 34 de la cánula 16. Preferiblemente, las partes
de los extremos tendrán un perfil de liberación más alto.
A modo de ejemplo, los agentes terapéuticos
competentes tales como el ácido micofenólico, la metilprednisolona,
TACROLIMUS^{TM}, benidipina, rapamicina, sirolimús, rapamune,
tienen diferentes niveles de hidrofilicidad, y la lista está en
orden decreciente de hidrofilicidad. El perfil de liberación puede
también estar afectado por el tamaño y peso molecular del agente
terapéutico competente. Por ejemplo, el mayor tamaño y peso
molecular más alto de rapamicina puede retrasar su difusión a
través de un elemento controlador de la velocidad y/o los tejidos
comparado con el ácido micofenólico. Por esto, esto origina un
perfil de liberación más bajo para la rapamicina.
El tamaño y la naturaleza de los sustituyentes
pueden también afectar el perfil de liberación del agente
terapéutico competente. Los agentes terapéuticos competentes con
fenilo o cadenas alifáticas de peso molecular grande (por ejemplo
benipidina con sustituyentes fenilo) tiende a difundirse más
lentamente que los agentes terapéuticos competentes con
sustituyentes metil e hidroxi (por ejemplo ácido micofenólico con
sustituyentes metil e hidroxi) mostrando así un perfil de liberación
más bajo.
Las Figs. 3E y 3F ilustran características de
una realización de la cánula de la presente invención, además
incluyen un elemento controlador de la velocidad 63 dispuesto
adyacente y sobre el agente terapéutico competente 25 en la parte
intermedia 49, con las partes de los extremos 37 y 43 estando libres
del elemento de control de la velocidad. La ausencia del elemento de
control de la velocidad en los extremos proporciona un perfil de
liberación más alto en las partes de los extremos comparado con la
parte intermedia. El elemento controlador de la velocidad puede
estar dispuesto como una capa adyacente y sobre el agente
terapéutico competente, como se muestra en las Figs. 3E y 3F, o
adicionalmente y/o alternativamente ser usado como un material de
matriz mezclado con el agente terapéutico competente y formar una
matriz allí con él. La Fig. 3H ilustra el elemento de control de la
velocidad dispuesto como una capa 63 adyacente y sobre la estructura
16 en la parte intermedia 49.
Ahora volviendo a la Fig. 2 y Figs. 4, 4A, y 4B,
los segmentos de la unidad 28 preferiblemente incluyen segmentos
unitarios 28 que tienen perfiles mecánicos diferentes, como por
ejemplo puede mostrarse como resultado de la expansión. Por
ejemplo, los segmentos 28 pueden incluir partes de perfil mecánico
relativamente más bajo 64 a lo largo de sus longitudes con partes
de perfil mecánico relativamente más alto 67 en las curvas, puntos,
intersecciones, juntas, o áreas expuestas a turbulencias de flujo
(Fig. 4A). Las áreas que exhiben perfiles mecánicos relativamente
más bajos, en la expansión de la estructura expandible típicamente
no sufren curvas sustanciales, flexiones, estirados o compresiones
sustanciales, que usualmente son de menos de alrededor del 5%.
Similarmente, las uniones 58 pueden comprender segmentos que tienen
diferentes perfiles mecánicos a lo largo de su longitud (Fig. 4B).
Por ejemplo, las uniones 58 pueden incluir partes de perfiles
mecánicos relativamente más bajos 70 a lo largo de sus longitudes
con partes de perfiles mecánicos relativamente más altos 73 en las
curvas, puntos, intersecciones, juntas, o áreas expuestas a
turbulencias de flujo (por ejemplo áreas que están sustancialmente
en la línea directa del flujo de fluido (por ejemplo, sangre u otros
fluidos corporales) a través del cuerpo).
El perfil de liberación variable puede
alcanzarse disponiendo la fuente en los segmentos de la estructura
con perfiles mecánicos relativamente más altos en las partes de los
extremos como se muestra en la Fig. 3B, y la fuente en los
segmentos de la estructura con perfiles mecánicos relativamente más
bajos en la parte intermedia, como se muestra en la Fig. 3E. Esto
ocasionará un perfil de liberación mayor en las partes de los
extremos que en la parte intermedia.
Una o más de las varias configuraciones
descritas anteriormente (por ejemplo química, estructural o
mecánica) pueden usarse para configurar el dispositivo para
proporcionar el perfil de liberación deseado. A modo de ejemplo, la
cánula puede incluir un agente terapéutico competente con una
velocidad de difusión mayor en las partes de los extremos que en las
partes intermedias.
Las dimensiones de la estructura expandible
dependerá del uso que se pretenda. Típicamente, la estructura
expandible tendrá una longitud en un intervalo de alrededor de 5 mm
a alrededor de 100 mm, usualmente es de alrededor de 8 mm a
alrededor de 50 mm, para las aplicaciones vasculares. El diámetro de
una estructura expandible de forma cilíndrica para aplicaciones
vasculares en una configuración no expandida, usualmente varía desde
alrededor de 0,8 mm a alrededor de 10 mm; más corrientemente de
alrededor de 0,8 mm a alrededor de 8 mm; con el diámetro en la
configuración expandida desde alrededor de 1 mm a alrededor de 100
mm, preferiblemente de alrededor de 2,0 mm a alrededor de 30 mm. La
estructura expandible usualmente tendrá un espesor en un intervalo
de alrededor de 0,025 mm a 2,0 mm, preferiblemente de alrededor de
0,05 mm a alrededor de 0,5 mm. La longitud de las partes del extremo
puede ser cualquiera de entre alrededor de 0 a alrededor de 15% de
la longitud total de la estructura, preferiblemente de alrededor de
0,1% a alrededor de 10% de la longitud total de la estructura, más
preferiblemente de alrededor de 1% a alrededor de 5% de la longitud
total de la estructura.
La estructura expandible puede incluir el agente
terapéutico competente por recubrimiento, pulverización, por
inmersión, deposición (vapor o plasma), o pintando el agente
terapéutico competente sobre la prótesis. Usualmente, el agente
terapéutico competente se disuelve en un disolvente antes de su
aplicación. Disolventes adecuados incluyen disolventes acuosos (por
ejemplo agua con tampones de pH, ajustadores de pH, sales orgánicas
y sales inorgánicas), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, hexanol y glicoles), nitrilos (por ejemplo
acetonitrilos, benzonitrilos y butironitrilos), amidas (por ejemplo,
formamida y N-dimetilformamida), cetonas, ésteres,
éteres, DMSO, gases (por ejemplo, CO_{2}), y similares. La
estructura del agente terapéutico competente se deja secar.
Alternativamente, el agente terapéutico competente puede
primeramente prepararse dentro de una matriz mezclando o disolviendo
el agente terapéutico competente y el material de la matriz, solos
o en combinación con un disolvente, antes de su incorporación a la
estructura. Cuando se desee, una técnica de enmascarado puede
utilizarse para proporcionar el recubrimiento selectivo del agente
terapéutico competente u otro material en la estructura.
Claims (14)
1. Un dispositivo para uso
intracorpóreo dentro del cuerpo de un paciente, el dispositivo
comprende:
- una estructura (13, 16) que tiene una dimensión longitudinal (34) definida por las partes de los extremos proximal y distal (37, 43) y una parte intermedia (49) dispuesta entre ambas;
- al menos una fuente (22) de al menos un agente terapéutico competente (25) asociado con la estructura (13, 16); y
- un elemento controlador del flujo (63) dispuesto adyacente al menos a una parte de la fuente (22), caracterizado porque está configurado para el agente terapéutico competente (25) en un perfil de liberación longitudinalmente variable a lo largo de la dimensión longitudinal de la estructura (34), en donde el perfil de liberación del agente terapéutico competente (25) es mayor en las partes de los extremos (37, 43) que el perfil de liberación del agente terapéutico competente (25) en la parte intermedia (49).
2. Un dispositivo según la
reivindicación 1, en donde el perfil de liberación es mayor en la
parte del extremo proximal (37) que en la parte del extremo distal
(43).
3. Un dispositivo según la
reivindicación 1 ó 2, en donde la fuente (22) en la parte intermedia
(49) tiene una composición diferente de la fuente (22) en las partes
de los extremos (37, 43).
4. Un dispositivo según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, en donde el agente
terapéutico competente (25) en una o ambas de las partes de los
extremos (37, 43) tienen una velocidad de difusión mayor dentro del
cuerpo intracorpóreo que el agente competente (25) en la parte
intermedia (49).
5. Un dispositivo según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, en donde el agente
terapéutico competente (25) en la parte intermedia (49) es menos
hidrófilo, tiene una configuración molecular más grande, tiene un
peso molecular mayor o es de alguna forma diferente al agente
terapéutico competente (25) en las partes de los extremos (37,
43).
6. Un dispositivo según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-5, en donde el agente
terapéutico competente (25) en una o ambas partes de los extremos
(37, 43) es más soluble en los fluidos corporales del paciente que
el agente terapéutico competente (25) en la parte intermedia
(49).
7. Un dispositivo según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-6, en donde el agente
terapéutico competente (25) en una o ambas partes de los extremos
(37, 43) es una forma análoga más soluble o derivado del agente
terapéutico competente (25) comparado con la parte intermedia
(49).
8. Un dispositivo según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-7, en donde el agente
terapéutico competente (25) en una o ambas partes de los extremos
(37, 43) es una sal, o forma acidificada del agente terapéutico
competente (25) y el agente terapéutico competente (25) en la parte
intermedia (49) no es una sal, ni es la forma ácida del agente
terapéutico competente (25).
9. Un dispositivo según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-8, en donde el agente
terapéutico competente (25) comprende el ácido micofenólico, una
forma sódica del ácido micofenólico, benidipina, hidrocloruro de
benidipina, rapamicina, CCI-779, metabolitos,
derivados, o combinaciones de los mismos.
10. Un dispositivo según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-9, en donde al menos una
fuente (22) está configurada para proporcionar el agente terapéutico
competente (25) en una cantidad eficaz para inhibir la hiperplasia
neoíntima en un área longitudinalmente adyacente a la estructura
(13, 16).
11. Un dispositivo según la reivindicación
11, en donde el área adyacente incluye al menos una de las áreas
adyacentes proximal o distal a la estructura (13, 16), o está dentro
de esto incluyendo 5 milímetros de uno a otro extremo (40, 46) de la
estructura (13, 16).
12. Un dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en donde el elemento que
controla la velocidad (63) tiene un espesor variable a través de la
dimensión longitudinal (34).
13. Un dispositivo según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-11, en donde el elemento que
controla la velocidad (63) está dispuesto solamente adyacente a la
parte intermedia (49).
14. Un dispositivo según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-11, en donde el elemento que
controla la velocidad (63) en la parte intermedia (49) es más grande
que en las partes de los extremos de la estructura (37, 43).
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