KR101782812B1 - 수불용성 치료제 및 첨가제를 포함하는 코팅 의료 장치 - Google Patents

수불용성 치료제 및 첨가제를 포함하는 코팅 의료 장치 Download PDF

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KR101782812B1
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줄리아 이. 바빅
개리 비. 셜리
아파나 알. 사라삼
찰리티 그레이블
안젤라 알. 바넷
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쿡 메디컬 테크놀러지스 엘엘씨
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Abstract

의료 장치는 삽입형 구조체 및 코팅층을 포함하며, 상기 코팅층은 수불용성 치료제 및 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란 및 덱스트란황산과, 그의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택된 하나 이상의 첨가제(들)를 포함한다. 상기 하나 이상의 첨가제(들)는 상기 코팅층으로부터 상기 수불용성 치료제의 방출 속도를 효과적으로 증가시키기 위한 양으로 존재할 수 있다. 상기 삽입형 의료 장치 구조체는 벌룬 또는 스텐트와 같은 팽창 가능한 구조체일 수 있다. 또한, 그와 같은 삽입형 의료 장치들 및 코팅층들의 제조 방법 및 사용 방법을 설명한다.

Description

수불용성 치료제 및 첨가제를 포함하는 코팅 의료 장치{COATED MEDICAL DEVICES COMPRISING A WATER-INSOLUBLE THERAPEUTIC AGENT AND AN ADDITIVE}
관련 출원들에 대한 참조
본 출원은 2012년 5월 9일자로 가출원된 미국특허 제61/644,720호 및 2013년 3월 15일자로 출원된 미국특허 제13/834,339호의 이득을 주장하며, 이들 모두는 참고를 위해 본원에 통합되었다.
본 발명은 일반적으로 의료품 및 의료 장치와 그들을 제조하고 사용하기 위한 장치에 관한 것이다. 그의 특정 양태들에 있어서, 본 발명은 삽입형 구조체 및 코팅층을 가지며, 상기 코팅층은 수불용성 치료제 및 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란 및 덱스트란황산과, 그의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택된 하나 이상의 첨가제(들)를 포함하는 의료 장치에 관한 것이다.
치료제의 국소 전달은 다양한 질병 치료에서 사용될 수 있다. 실증적으로, 신체 혈관 내로의 그리고/또는 신체 내부 조직의 선택된 부위로의 치료제의 극소 전달은 치료제의 전신 전달(systemic delivery)에 대한 요구를 제거하거나 또는 감소시킬 수 있으며, 따라서 종합적인 환자 건강 상에서의 또는 치료를 요하지 않는 신체 영역 상에서의 또는 치료제의 잠재적인 부작용을 최소화시킨다.
카테터들 및 스텐트들과 같은 최소 침습적 삽입형 의료 장치들은 치료제들을 신체 조직 내부로 전달하기 위한 플랫폼을 제공할 수 있다. 예를 들어, 벌룬 카테터들 및/또는 스텐트들이 동맥 또는 정맥과 같은 신체 혈관 내의 목표 부위로 치료제를 직접 전달하기 위해 사용될 수 있다. 벌룬 카테터를 구비한 치료제의 국소 투여에 의해 유익하게 치료될 수 있는 상태의 예로서는 피부경유혈관성형술(PTA)과 혈관의 협착 부분들을 확장시키기 위해 사용되는 기술을 결합한 치료제의 전달을 들 수 있다. 그와 같은 경우에 있어서, 치료제로 코팅된 카테터 벌룬은 PTA 동안 폐색된 루멘 또는 목표 부위에 위치될 수 있으며, 상기 벌룬은 팽창되어 혈관 루멘의 확장을 유발시킨다. 상기 카테터 벌룬은 상기 혈관 벽으로의 치료제의 전달을 위해 상기 혈관 벽에 대해 가압된다. 상기 벌룬은 수축되며, 이 때 상기 카테터는 상기 목표 부위로부터 제거되고, 따라서 환자의 루멘은 덜 제한되는 루멘을 통해 혈액이 더욱 자유롭게 유동할 수 있게 한다.
비록 PTA 및 관련 시술들이 관내 협색을 완화시키는데 도움을 준다 할지라도, 그와 같은 협색 또는 폐색들은 많은 경우 재발될 수 있다. 이와 같은 폐색 재발, 재협착 지속의 원인은 외과적 시술에 대응하는 신체에 기인될 수 있다. 혈관의 재협착은 시술 후 몇달에 걸쳐 발전될 수 있으며, 또한 다른 혈관성형술 시술 또는 교정을 위한 우회술을 필요로 할 수 있다. 루멘의 매체층으로부터 맥관층으로 평활근 세포(SMC)를 증식 및 이동시키는 경우, 세포외 기질(ECM)의 과다한 생성이 유발되며, 이는 재협착 발전의 원인을 제공하는 요인들 중 하나로 인식된다. 조직의 막대한 증가는 혈관 루멘을 좁게 하여, 혈관을 통한 혈액을 제한 또는 폐색시킨다. 재협착을 억제시키는 치료제들은 카테터로부터 그리고/또는 PTA 시술 후 치료제를 연속 방출하도록 구성되는 스텐트의 배치에 의해 PTA 동안 국부적으로 전달될 수 있다.
그와 같은 그리고 그외의 최소 침습적 시술들에 있어서 코팅부로부터의 치료제의 전달은 전달되는 동안 내구성를 갖는 코팅부를 가져야 하나 또한 국부적 치료가 요구되는 영역에 삽입될 때 치료제를 효과적으로 전달해야 하는 필요성 모두에 의해 복잡해질 수 있다. 천연 생물학적 환경이 수분을 함유하므로, 수불용성 치료제를 함유하는 코팅부가 의도된 전달 부위로 이동하는 동안 충분한 내구성을 가져야 하나, 상기 부위에 치료제를 최적으로 전달하는데는 실패할 가능성이 발생할 수 있다.
따라서, 치료를 요하는 부위로 수불용성 치료제를 국부적으로 유익하게 전달할 수 있는 구성, 코팅부, 및 코팅된 삽입형 의료 장치들이 필요하다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 표면을 갖는 삽입형 의료 장치 구조체, 및 상기 표면에 의해 운반되는 코팅층을 구비한 의료 장치를 제공한다. 상기 코팅층은 (i) 수불용성 치료제; 및 (ii) 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란, 및 덱스트란황산과, 그들의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제들을 포함한다. 상기 삽입형 의료 장치 구조체는 벌룬이나 스텐트와 같은 팽창 가능한 구조체일 수 있다. 상기 하나 이상의 첨가제들은 상기 코팅층으로부터 상기 수불용성 치료제의 방출 속도를 효과적으로 변경시키기 위한 양으로 존재할 수 있다. 상기 수불용성 치료제는, 특정 실시예에 있어서, 시롤리무스, 피메크로리무스, 타크로리무스, 에베로리무스, 조타로리무스, 노보리무스, 미오리무스, 템시롤리무스, 데포로리무스, 또는 바이오리무스 조타로리무스, 시롤리무스, 피메크로리무스, 바이오리무스 타크로리무스, 또는 에베로리무스와 같은 파클리탁셀 또는 매크로라이드 면역억제제인, 재협착 방지제일 수 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 카테터 샤프트와 상기 카테터 샤프트 상에 장착되는 팽창성 벌룬을 구비하는 의료 장치를 제공한다. 상기 코팅층은 상기 팽창성 벌룬에 의해 운반되며 또한 (i) 수불용성 치료제; 및 (ii) 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란, 및 덱스트란황산과; 그들의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제들을 포함한다. 상기 코팅층은 상기 코팅층으로부터 상기 수불용성 치료제의 방출 속도를 효과적으로 증가시키기 위한 양을 갖는 상기 하나 이상의 첨가제들을 포함할 수 있다. 상기 코팅층은 상기 팽창성 벌룬의 벌룬 벽에 직접 접착될 수 있거나 또는 다른 코팅층에 직접 접착될 수 있거나 또는 상기 벌룬의 벌룬 벽에 의해 운반될 수 있다. 상기 수불용성 치료제는 재협착-방지제일 수 있다. 상기 수불용성 치료제는 하나 이상의 첨가제들에 대해 약 20:1 내지 약 1:1 범위의 중량비로 상기 코팅층에 포함될 수 있다. 상기 수불용성 치료제는 파클리탁셀일 수 있으며, 이 때 상기 코팅층은 약 1 ㎍/mm2 내지 약 10 ㎍/mm2 레벨의 파클리탁셀을 포함할 수 있다. 상기 코팅층이 그와 같은 또는 다른 레벨의 파클리탁셀을 포함할 때, 상기 코팅층은 상기 파클리탁셀보다 낮은 레벨에서 예를 들면 약 0.05 내지 약 2 ㎍/mm2 범위의 헤파린 나트륨을 포함할 수 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 표면을 갖는 삽입형 의료 장치 구조체, 및 상기 표면에 의해 운반되는 코팅층을 구비하는 의료 장치를 포함한다. 상기 코팅층은 (i) 파클리탁셀 또는 매크로라이드 면역억제제, 및 (ii) 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란, 및 덱스트란황산과; 그들의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제를 포함한다. 상기 삽입형 의료 장치 구조체는 벌룬이나 스텐트와 같은 팽창 가능한 구조체일 수 있다. 상기 코팅층은 상기 코팅층으로부터 상기 수불용성 치료제의 방출 속도를 효과적으로 증가시키기 위한 양을 갖는 상기 하나 이상의 첨가제들을 포함할 수 있다. 상기 의료 장치는 상기 하나 이상의 첨가제들에 대해 약 20:1 내지 약 1:1 범위의 중량비로 상기 코팅층에 파클리탁셀 또는 매크로라이드 면역억제제를 포함시킬 수 있다. 상기 하나 이상의 첨가제들은 약 2000 내지 약 40000 달톤(Dalton) 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 헤파린 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 상기 코팅층은 약 12:1 내지 약 7:1 범위의 중량비를 갖는 파클리탁셀 또는 헤파린 나트륨을 포함할 수 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 의료 장치 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 액체를 포함하는 유동성 매체, 수불용성 치료제, 및 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란 및 덱스트란황산과, 그들의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택된 하나 이상의 첨가제들을 삽입형 의료 장치 구조체의 표면에 또는 상기 삽입형 의료 장치 구조체에 의해 운반된 코팅층의 표면에 공급하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한 상기 수불용성 치료제 및 하나 이상의 첨가제들을 포함하는 코팅층을 형성하기 위해 상기 매체로부터 액체를 제거하는 단계를 포함한다. 상기 유동성 매체의 액체는 물 및/또는 유기용제를 포함할 수 있다. 상기 액체를 제거하는 단계는 액체를 증발시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 삽입형 의료 장치 구조체는 벌룬 또는 스텐트일 수 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 (i) 수불용성 치료제 및 (ii) 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란 및 덱스트란황산과, 그의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제들을 포함하는 코팅층을 제공한다. 상기 코팅층은 삽입형 의료 장치 구조체로부터 수불용성 치료제를 전달하도록 구성될 수 있다. 그와 같은 실시예들에 있어서, 상기 삽입형 의료 장치 구조체는 환자의 맥관형 혈관 내로의 일시적인 또는 영구적인 삽입을 위해 구성될 수 있으며, 그리고/또는 상기 수불용성 치료제는 재협착-방지제일 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 수불용성 치료제는 파클리탁셀이며 그리고/또는 상기 하나 이상의 첨가제들은 헤파린 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 여기서, 상기 코팅층은 파클리탁셀 및 헤파린 나트륨을 포함하며, 이들은 서로에 대해 약 12:1 내지 약 7:1 범위의 중량비를 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태들은 상술된 그리고/또는 그 밖에 달리 서술되는 의료 장치 또는 코팅층을 환자에게 삽입하는 단계를 포함하는 환자 치료 방법들을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태들 및 실시예들뿐만 아니라 그들의 장점들은 본원의 상세한 설명들을 검토함으로써 당업자들에게 명확성을 제공할 것이다.
도 1은 팽창된 상태의 본 발명의 일 실시예에 따른 치료제 운반 벌룬 카테너의 사시도.
도 2는 중앙 길이 방향 축을 따라 절취한 도 1의 벌룬 카테너의 벌룬 장착 영역의 횡단면도.
도 3은 라인 3-3을 따라 절취한 도 1의 벌룬 카테너의 카테터 샤프트를 화살표 방향에서 본 횡단면도.
도 4는 접힌 상태의 도 1의 벌룬 카테너의 사시도.
도 5는 라인 5-5를 따라 절취한 도 4의 벌룬 카테터를 화살표 방향에서 본 횡단면도.
도 5a는 도 5에 도시된 것을 대신하는 코팅 패턴을 설명하는 횡단면도.
도 5b는 도 5에 도시된 것을 대신하는 다른 코팅 패턴을 설명하는 횡단면도.
도 6은 길이 방향 축을 따라 절취한 도 1의 벌룬 카테터의 대안적인 코팅 구성을 설명하는 횡단면도.
도 7은 길이 방향 축을 따라 절취한 도 1의 벌룬 카테너의 또 다른 대안적인 코팅 구성을 설명하는 횡단면도.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 치료제 운반 스텐트의 사시도.
도 9는 본 발명에 따라 상부에 장착된 코팅된 벌룬 팽창 가능한 스텐트를 갖는 코팅된 치료제 운반 벌룬 카테터의 사시도.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 팽창된 상태의 치료제 운반 스코링 벌룬 카테터(scoring balloon catheter)의 측면도.
도 11은 벌룬 벽 필름 부분들에 인접한, 도 10의 스코링 벌룬 카테터의 확장 소자의 확대 횡단면도.
본 발명의 원리에 대한 이해를 촉진시킬 목적으로, 실시예들이 언급될 것이며, 그들의 일부는 도면에서 설명되며, 그들을 설명하기 위해 특정 언어가 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 그들은 본 발명의 범위를 한정할 목적으로 의도되지 않는다. 설명된 실시예들에 있어서의 어떠한 대안 및 추가의 변경과 본원에 설명된 본 발명의 원리들에 대한 추가의 용례들이 본 발명과 관련된 당업자들에게는 정상적으로 발생할 수 있는 것으로서 고려된다.
상술된 바와 같이, 특정 양태들에 있어서, 본 발명은 (i) 수불용성 치료제 및 (ii) 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란, 덱스트란황산, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택된 하나 이상의 첨가제(들)를 포함하는 코팅층을 운반하는 의료 장치(이와 같은 코팅층은 이후 "치료제 방출층" 또는 TA 방출층"으로도 언급된다), 및 그와 같은 의료 장치를 준비 및 사용하기 위한 방법에 관한 것이다. 수불용성 치료제, 헤파린 또는 그의 염들, 헤파란황산 또는 그의 염들, 덱스트란, 덱스트란황산 또는 그의 염들의 다양한 잠재적 특징들 또는 선택에 따른 설명에 있어서는, 삽입형 의료 장치 구조 또는 다른 양상들이 설명된다. 그와 같이 설명된 각각의 특징 또는 특징들은 본 발명의 서술적 실시예를 형성하기 위해 위에서 개괄된 일반적 특징들과 결합될 수 있다는 사실을 이해해야 한다.
상기 의료 장치는 인간 또는 가축 환자에게 일시적으로 또는 영구적으로 삽입하기 위해 채용되는 삽입형 의료 장치 구조체를 갖는 매우 다양한 장치들 중 어는 것일 수 있다. 삽입형 의료 장치 구조체는 종종 신체의 도관에 사용된다. 상기 신체의 도관은 예를 들면 소화 시스템, 비뇨 생식기 시스템, 담즙 시스템, 또는 심장 혈관 시스템의 통로일 수 있다. 상기 심장 혈관 시스템에 삽입 가능한 장치 구조체를 포함하는 의료 장치들은 적합하게도 예를 들어 혈액이 이동하는 인간이나 또는 동물 환자의 심장 혈관 시스템의 혈관 또는 챔버에 삽입 가능하다. 이와 같은 통로는 예를 들면 동맥 또는 정맥과 같은 관형 통로일 수 있으며, 또는 심장의 심실 또는 심방과 같이 큰 챔버일 수 있다. 심장 혈관 또는 다른 신체의 도관들 사이를 가로지르거나 또는 연결하는 구조체를 포함하는 삽입형 의료 장치들도 또한 고려된다. 이와 같은 삽입형 의료 장치는 심장 혈관 통로 또는 다른 신체의 도관에 전체적으로 또는 부분적으로만 삽입되도록 채용될 수 있다.
일 예로서, 상기 의료 장치는 카테터, 와이어 가이드, 스텐트, 코일, 니들, 이식부(graft), 필터, 벌룬, 절삭 벌룬, 스코링 벌룬, 또는 이들의 어떠한 조합일 수 있거나 또는 그들을 포함할 수 있다. 적합한 필터들로는 예를 들면 미국 인디애나 브루밍톤 소재의 쿡 인코포레이티드로부터 이용할 수 있는 Cook Celect® 및 Cook Gunther Tulip® 및 Cook Gianturco-Roehm Bird's Nest® 필터들과 같은 대정맥 필터들을 포함한다. 적합한 스텐트들로는, 시스 커버링(sheath covering) 없는, 예를 들면 쿡 인코포레이티드로부터 이용할 수 있는 Cook Zilver® 스텐트를 포함한다. 적합한 스텐트들로는 또한 시스 커버링을 구비한 것들도 포함한다. 적합한 코일들로는 색전술 코일들을 포함한다. 적합한 와이어 가이드로는 예를 들면 전통적인 와이어 가이드들 뿐만 아니라 코일과 같은 혈관 루멘 내로 팽창하기 위해 부착된 팽창 가능한 구조체를 갖는 와이어 가이드들을 포함하며, 여기서 상기 팽창 가능한 구조체는 본원에서 설명하고 있는 바와 같은 코팅부 또는 코팅부들을 선택적으로 운반할 수 있다. 특정의 적합한 실시예들에 있어서, 다양한 임플란트들이 통로 내에 고정하기 위해 삽입되는 통로의 벽들과 접촉하도록 채용하는 동안 팽창하도록 배치되는 적어도 일부분을 갖는다. 이와 같은 관점에서, 자체 팽창하는 그리고 강제 팽창 가능한(예를 들면, 벌룬 팽창 가능한) 스텐트들 또는 다른 삽입형 의료 장치들은 본 발명의 실시예들의 범위 내에 있는 것으로서 고려된다. 또한, 상기 삽입형 의료 장치는 최소 침습적 시술 기술에 의한 도입, 특히 경피적 도입을 위해 구성될 수 있거나, 또는, 예를 들면 혈액 통로 내로의 삽입을 위해 의도된 부위가 삽입형 의료 장치의 도입을 위해 환자 외부로부터 시술적으로 노출되는, 외과 시술에 의해 도입하도록 구성될 수 있는 것으로 고려된다. 상기 삽입형 의료 장치는 또한 경피적으로 회복될 수 있는, 예를 들면 경피적으로 회복 가능한 스텐트, 필터 또는 프레임(예를 들면, 나선형 프레임)일 수 있다. 삽입형 의료 장치 및 그와 관련된 도입을 위한 시술에 있어서의 다양한 변화들이 본 설명과 관련된 적절한 기술에 있어서 숙련된 자들에게 명백할 것이다.
상기 삽입형 의료 장치는 어떠한 적합한 재료 또는 재료들의 조합으로 제조될 수 있다. 실증적으로, 상기 삽입형 의료 장치는 스테인리스강, 탄탈륨, 티타늄, 니티놀, 코발트, 크롬, 니템, 몰리브덴, 망간, 금, 플래티넘, 인코넬, 이리듐, 은, 텅스텐, 엘질로이, 이들 중 어느 합금, 철합금, 팔라듐 합금, 레늄 합금과 같은 금속, 또는 다른 생체 친화성 금속; 탄소 또는 탄소섬유; 세라믹과 같은 칼슘함유 무기물질; 세라믹 및 금속 요소들(서멧)로 구성된 재료; 또는 고분자 재료를 포함할 수 있다. 상기 삽입형 의료 장치 구조체를 위한 구성 재료는 생분해성 또는 비생분해성일 수 있다. 사용될 수 있는 비생분해성(또는 "생물지속성"으로서 언급됨) 폴리머들은 예를 들면 셀룰로즈 아세테이트, 질산 셀룰로즈, 실리콘, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에스테르(예를 들면, 나일론), 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리에테르설폰, 폴리카보나이트, 폴리프로필렌, 고 분자량 폴리에틸렌, 및 폴리테트라플루오로에틸렌, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 사용될 수 있는 생분해성 폴리머들은 예를 들면 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락티스-코-글리코릭산)(PLGA), 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트 발레레이트, 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 생분해성 마그네슘 합금을 포함하는, 생분해성 금속들이 또한 사용될 수 있다.
본원의 일부 적합한 실시예들에 있어서, 상기 삽입형 의료 장치는 혈관성형술 벌룬 카테터와 같은 벌룬 카테터, 스코링 벌룬 카테터 또는 절삭 벌룬 카테터이거나 또는 그들을 포함한다. 그와 같은 벌룬 카테터는 카테터 샤프트 상에 장착된 적어도 하나의 벌룬을 포함할 수 있으며, 상기 카테터 샤프트는 벌룬의 내부와 유체적으로 연통하는 팽창 루멘을 규정한다. 상기 카테터 샤프트는 또한 세장형 가이드와이어 또는 다른 카테터용 가이드 부재를 수용하기 위한 가이드 부재 루멘을 규정할 수 있다. 상기 가이드 부재 루멘은 상기 벌룬에서 먼 원위 개구로부터 상기 벌룬에서 가까운 근위 개구로 연장할 수 있다. 근위 가이드 부재 루멘 개구는 상기 벌룬의 근위 영역(예를 들면 상기 벌룬의 근위 단부의 근위 방향으로 약 10 cm 이내)에서 상기 카테터 샤프트의 측벽에 발생할 수 있으며, 예를 들면 "신속 교체(rapid-exchange)" 벌룬 카테터 구조에서 발생할 때, 상기 벌룬 카테터의 사용 동안 환자 안에 존재하도록 위치되며, 또한 예를 들면 소위 "유선(over-the-wire)" 벌룬 카테터 구조에서 발생할 때, 상기 벌룬 카테터가 사용되는 동안 환자의 외부에 존재하도록 위치된 영역에서 상기 카테터 샤프트 상에서 발생할 수 있다. 상기 벌룬 카테터는 다중 벌룬들, 일반적으로 이 경우 상기 카테터 샤프트 상에서 서로 길이 방향으로 이격된 위치들에 장착되는 오직 2개의 벌룬들을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 벌룬들은 상기 카테터 샤프트에 의해 한정되는 공통 팽창 루멘을 공유할 수 있거나, 또는 각각은 상기 카테터 샤프트에 의해 규정되는 개별 팽창 루멘을 가질 수 있다. 그와 같은 오직 2개, 또는 2개 이상의 벌룬들을 갖는 벌룬 카테터에 있어서, 상기 가이드 부재 루멘의 원위 개구는 최-원위 벌룬으로부터 원위적으로 발생할 수 있으며, 상기 가이드 부재 루멘의 근위 개구는 상술된 바와 같은 신속 교체나 또는 유선형 구성으로 최-근위 벌룬의 근위에서 발생할 수 있다. 상기 벌룬 카테터의 벌룬 또는 벌룬들은 상술된 바와 같이 TA 방출층 및 잠재적으로 다른 코팅부들을 운반할 수 있다.
여기서 상기 벌룬 카테터들의 벌룬(들)은 맥관형 혈관성형술을 위해 구성될 수 있으며, 그리고/또는 어떠한 적합한 벌룬 벽 재료, 일반적으로는 고분자 벌룬 벽 재료로 제조된 벌룬 벽을 가질 수 있다. 상기 고분자 또는 기타 벌룬 벽 재료는, 실증적인 실리콘 엘라스토머, 라텍스 고무 엘라스토머, 나일론 엘라스토머, 또는 폴리우레탄 엘라스토머 벌룬 필름의 경우에 있어서와 같이, 탄성 중합체일 수 있으며, 여기서 상기 벌룬은 상기 벌룬 벽 재료의 확대 및 얇아짐으로 인해 팽창될 수 있다. 상기 벌룬 벽 재료의 유연성은 탄성 중합체 벌룬 적용이 일반적으로 20% 초과, 더욱 양호하게는 50% 초과이고 그리고/또는 상기 탄성 중합체 벌룬들의 폭발 압력이 일반적으로 약 1.1 내지 약 2 기압의 범위로 된다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 고분자 또는 다른 벌룬 벽 재료는, (혈관성형술 및/또는 스텐트 전달 벌룬에서 공통으로 사용되는 바와 같은) 비-유연 또는 반-유연 벌룬의 경우, 비탄성적으로 될 수 있으며, 이 경우 상기 벌룬은 상기 벌룬 벽 재료의 초기의 접힌 구성으로부터 펼쳐짐으로 인한 확대로 인해 팽창될 수 있다. 비-유연 및 반-유연 벌룬들에 대한 대표적인 폭발 압력은 10 기압을 초과하며, 예를 들면 약 10 내지 약 30 기압의 범위에 있게 된다. 소위 비-유연 벌룬에서의 벌룬 벽 재료에 대한 대표적인 유연성은 약 10% 미만이고, 소위 반-유연 벌룬에서의 상기 벌룬 벽 재료에 대한 대표적인 유연성은 약 10% 내지 약 20%이다. 비-유연 또는 반-유연 벌룬들에 대한 적합한 벌룬 벽 재료들은 (예를 들면, 나일론 벌룬과 같은)폴리아미드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 또는 폴리우에탄 폴리머들을 포함한다. 정맥 또는 동맥과 같은 맥관형 혈관에서 사용하기에 적절한 적합한 비-유연 또는 반-유연 벌룬들은 적어도, 상기 벌룬의 팽창 상태에서, 접촉하는 동안 혈관을 적절하게 확장시키기 위한 사이즈를 갖는, 혈관의 벽과 접촉하도록 구성된 세장형이고 일반적으로 원통형인 외부면을 구성하는 부분(segment)을 포함할 수 있다. 그와 같은 세장형이고 일반적으로 원통형인 외부면의 적어도 일부 및 잠재적으로 전체는, 일반적으로 원통형인 외부면에 의해 운반된 단독 코팅부로서 또는 상기 일반적으로 원통형인 외부면에 의해 운반된 하나 이상의 추가 코팅부들과 결합하여, 본원에서 논의되는 TA 방출층을 운반할 수 있다.
본원에 기재된 다른 적합한 실시예들에 있어서, 상기 삽입형 의료 장치는 스텐트이거나 상기 스텐트를 포함할 수 있다. 그와 같은 스텐트는 예를 들면 벌룬 팽창성 스텐트와 같은 강제 팽창성 스텐트 또는 자가 팽창성 스텐트일 수 있다. 상기 스텐트는, 앞에서 확인할 수 있는 것들을 포함하는, 다양한 금속 및 합금들 중 어느 하나로부터 제조될 수 있다. 상기 스텐트의 구조는 팽창에 기초해서 상기 혈관 벽과 접촉하기 위한 외부면 및 상기 혈관의 루멘과 마주하고 또한 상기 외부면과 일반적으로 반대측에 위치될 수 있는 내부면을 갖는 적절한 관내 지지 구조체를 제공하도록 다양한 방식으로 형성될 수 있다. 예를 들면, 상기 스텐트는 직물 와이어 구조체, 레이저-컷 캐뉼러, 개별 상호연결 링들 또는 다른 패턴 및 디자인들로부터 제조될 수 있다. 이와 같은 또는 기타 구조에 있어서, 상기 스텐트는 각각 상기 혈관 벽과 접촉하기 위한 외부면 및 상기 혈관의 루멘과 마주하기 위한 내부면을 갖는 복수의 지주들을 포함할 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 스텐트는 하나 이상의 자가 팽창 "Z-스텐트" 또는 지안투르코 스텐트(Gianturco stent) 형태로 구성될 수 있으며, 이들 각각은 일련의 절곡 세그먼트들에 의해 상호 연결되는 대체로 직선형인 일련의 세그먼트들을 포함할 수 있다. 상기 절곡 세그먼트들은 예리한 절곡 세그먼트 또는 정점들을 포함할 수 있다. 상기 지안투르코 스텐트들은, 상기 직선형 세그먼트들이 서로에 대해 소정의 각도로 설정되고 상기 절곡 세그먼트들에 의해 연결되는, 지그재그 형상으로 배열된다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 스텐트는 일반적으로 일련의 길이 방향 인접 세그먼트들 및 그들 사이에 배치된 연결 세그먼트들의 패턴을 포함하는 슬롯형 튜브로부터 형성될 수 있다. 그와 같은 스텐트들은 상술된 바와 같이 벌룬-팽창성 또는 자가-팽창과 같은 강제 팽창성일 수 있다. 이와 같은 타입의 자가-팽창 스텐트들은 탄성 금속, 적합하게는, 예를 들면 미국 인디애나 블루밍톤 소재의 쿡 메디컬로부터 상업적으로 이용 가능한 ZILVER® 니티놀 스텐트에서 존재하는 바와 같은, 초탄성 니켈-티타늄(Ni-Ti) 합금과 같은 초탄성 금속 합금으로 제조될 수 있다. 상술된 또는 본원에 개시된 그밖의 어떠한 스텐트도, 상기 TA 방출층을 운반하는 상기 스텐트 표면에 의해 운반되는 단독 코팅부로서 또는 상기 TA 방출층 아래 및/또는 위에 위치되는 하나 이상의 추가의 코팅부들과 결합하여, 본원에서 설명된 바와 같은 TA 방출층을 운반하는 스텐트면을 가질 수 있다. 또한, TA 방출층을 운반하지 않는 스텐트의 표면들은 선택적으로 드러날 수 있거나(미코팅될 수 있거나), 또는 TA 방출층과 다른 하나 이상의 코팅층들을 운반할 수 있다. 추가적으로, 상기 스텐트가 전달을 위한 벌룬 카테터의 벌룬 상에 장착되는 경우, 벌룬의 표면은 TA 방출층 및 상술된 바와 같이 잠재적으로 다른 층(들)을 운반할 수 있으며, 그리고/또는 스텐트의 표면은 TA 방출층 및 상술된 바와 같은 잠재적으로 다른 층(들)을 운반할 수 있다. 이와 같은 또는 기타 변형들에 대한 관례는 본원에 교시된 관점에서 당업자들이 이해할 수 있는 범주에 있게 될 것이다.
본 발명에 따른 삽입형 의료 장치들은 (적어도 하나의) 수불용성 치료제를 포함하는 TA 방출층을 갖는다. 상술된 치료제에 제공된 바와 같은 "수불용성"이란 용어는 2 밀리그램/밀리리터(mg/ml) 미만의 25 ℃에서 물에 대한 용해도를 갖는 치료제를 언급한다. 특히, 상기 수불용성 치료제는 1 mg/ml 미만, 더욱 적합하게는 0.1 mg/ml 미만의, 그리고 특정 실시예에 있어서는 10 마이크로그램/밀리리터(㎍/ml) 미만의 25 ℃에서 물에 대한 용해도를 갖는다.
TA 방출층은 또한 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란, 덱스트란황산, 및 그들의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택된 하나 이상의 첨가제들(이후, 가끔 "H/D 첨가제"로 언급됨)을 포함한다. 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란, 덱스트란황산, 및 그들의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택된 하나 이상의 첨가제", 즉 "상기 H/D 첨가제"란 문구는 그와 같이 열거된 첨가제가 각각 단독으로(다른 요소들의 부재 하에) 사용되는 실시예들 뿐만 아니라 상기 첨가제들의 두 개 이상의 혼합물이 사용되는 실시예들을 포함한다는 사실은 명백하다. 따라서, 상기 H/D 첨가제는 헤파린 단독 또는 헤파린염 단독; 헤파란황산 단독 또는 헤파란황산염 단독; 덱스트란 단독; 덱스트란황산 단독 또는 덱스트란황산염 단독; 헤파린과 헤파린염의 혼합물; 헤파란황산과 헤파란황산염의 혼합물; 덱스트란황산과 덱스트란황산염의 혼합물; 헤파린 및/또는 헤파란황산염 및/또는 헤파린염의 혼합물; 헤파린 및/또는 덱스트란을 갖는 그의 염의 혼합물; 헤파린 및/또는 헤파린염과 덱스트란황산 및 또는 그의 염의 혼합물; 헤파란황산 및/또는 덱스트란을 갖는 그의 염의 혼합물; 헤파란황산 및/또는 덱스트란황산을 갖는 그의 염 및/또는 그의 염의 혼합물; 덱스트란과 덱스트란황산의 혼합물 및/또는 그의 염; 헤파린 및/또느 그의 염, 헤파란황산 및/또는 그의 염, 및 덱스트란의 혼합물; 헤파린 및/또는 그의 염, 헤파란황산 및/또는 그의 염, 및 덱스트란황산 및/또는 그의 염의 혼합물; 헤파란황산 및/또는 그의 염, 덱스트란, 및 덱스트란황산 및/또는 그의 염의 혼합물; 헤파린 및/또는 그의 염, 헤파란황산 및/또는 그의 염, 덱스트란, 및 덱스트란황산 및/또는 그의 염의 혼합물일 수 있다. 헤파린, 헤파란황산, 및/또는 덱스트란황산의 생리학적으로 허용되는 염 형태는 가끔 선호적으로 상술된 바와 같이 단독으로 또는 혼합물로서 사용되었으며, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및/또는 칼슘염을 포함한다.
혼합물이 상기 H/D 첨가제로서 사용되는 경우, 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란, 덱스트란황산, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 중 하나는 상기 H/D 첨가제의 50 중량% 초과, 대표적으로는 약 80 중량% 초과, 더욱 대표적으로는 약 90 중량% 초과, 그리고 적합한 실시예에 있어서는 약 95 중량% 초과를 구성할 수 있다. H/D 첨가제 혼합물은 몇몇 사례의 경우 일반적으로는 약 2 중량% 미만의 레벨로 다른 불순물로서 열거된 하나 이상의 첨가제 물질의 존재로 인해 발생될 수 있다.
유익한 실시예들에 있어서, 상기 치료제 및 상기 H/D 첨가제는 상기 TA 방출층의 50 중량% 초과, 더욱 적합하게는 약 75 중량% 초과, 가장 적합하게는 약 90 중량% 초과로 구성될 것이다. 특정 양태들에 있어서, 상기 TA 방출층은 하나 이상의 수불용성 치료제들 (적합하게는 오직 하나) 및 상기 H/D 첨가제로 구성되거나 또는 반드시 그들로 구성되어야만 한다. 상기 수불용성 치료제(들) 및/또는 상기 H/D 첨가제를 포함하는 본 발명의 코팅부에 적용되는 바와 같은, 용어 "반드시 ...로 구성된다" 및 그의 문법적 변종은 추가의 구성 요소들이 상기 코팅부의 치료 효과를 실질적으로 변경하지 않는 한 상기 코팅부가 명시된 추가의 구성 요소들을 포함할 수 있다는 사실을 의미한다. 본원의 코팅부에 제공되는 상기 용어 "실질적으로 변경"은, 상기 수불용성 치료제(들) 및 상기 H/D 첨가제로 구성되는 대응 코팅부의 효과와 비교하여, 약 20% 초과의 코팅부의 치료 효과에 있어서 증가 또는 감소를 나타낸다. 특정 양태에 있어서, 예를 들면, 통상적인 실험 또는 사용되는 시재료들에 의해, 단순히 생리학적으로 허용되는 무기물 양이온들, 음이온들 또는 기타 잠재적인 불활성 성분들이 상기 코팅부에, 상기 코팅부의 치료 효과를 실질적으로 변경시키는 일 없이, 일반적으로는 상대적으로 적은 양(예를 들면, 상기 코팅부의 약 15 중량% 미만, 더욱 일반적으로는 약 10 중량% 미만)만큼 포함될 수 있다는 사실이 고려된다.
본원에 사용된 상기 용어 "치료 효과"는 병리적 증상, 질환 진행, 또는 예를 들어 인간이나 가축의 재협착과 같은 장애와 관련되거나 또는 상기 장애에 저항하는 생리학적 조건들에 있어서 개선을 유발시키고, 개량시키거나, 또는 호전시키는 효과를 의미한다. 치료제와 관련하여 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 인간 또는 가축 환자에게 치료 효과를 제공하는 치료제의 양을 의미한다.
적합한 수불용성 치료제들는 수불용성 증식억제제들, 면역억제제들, 및 재협착-방지제들을 포함한다. 특정 실시예들에 있어서, 재협착-방지제들인 증식억제제들 또는 면역억제제들이 사용되며, 혈관의 내벽에 제공될 때 혈관의 재협착을 방지하는 효과를 제공한다. 이러한 관점에서, "재협착-방지"는 재협착의 정도를 방지하거나 감소시키는 것을 포함한다. 상기 재협착의 방지는 혈관벽이, 예를 들면, 벌룬 카테터의 벌룬 확장 및/또는 스텐트의 팽창 동안의, 확장으로 인해 상처를 입는 시술 후에 준수될 수 있다.
본 발명의 특정 양태들에 있어서, 수불용성 재협착-방지제가 TA 방출층에 치료제로서 포함된다. 상기 수불용성 재협착-방지제는 상기 TA 방출층에서 오직 치료제로 될 수 있거나, 또는 상기 TA 방출층에서 하나 이상의 추가의 치료제들과 혼합될 수 있다. 상기 수불용성 재협착-방지제는: 파클리탁셀, 파클리탁셀 아날로그, 또는 파클리탁셀 파생물 또는 기타 탁산 화합물과 같은 미소관 안정제; 시롤리무스(라파마이신), 피메크로리무스, 타크로리무스, 에베로리무스, 조타로리무스, 노보리무스, 미오리무스, 템시롤리무스, 데포로리무스, 또는 바이오리무스와 같은 매크로라이드 면역억제제; 증식억제제; 평활근 세포 억제제; 포유류 라파마이신 표적의 억제제(mTOR 억제제); 또는 이들 중 어느 2개 또는 2개 이상의 혼합물일 수 있다. 이와 같은 또는 기타 수불용성 재협착-방지제들은 각각 본원에서 확인되는 작용물 또는 작용물 타입을 포함하며, 더욱 적합하게는 1 mg/ml 미만의, 훨씬 더 적합하게는 0.1 mg/ml 미만의, 그리고 특정 실시예에 있어서는 10 mg/ml 미만의 25 ℃에서 물에 대한 용해도를 갖는다. 파클리탁셀, 시롤리무스, 피메크로리무스, 타크로리무스, 에베로리무스, 조타로리무스, 노보리무스, 미오리무스, 템시롤리무스, 데포로리무스, 및 바이오리무스가 본원에 사용하기 위한 적합한 수불용성 재협착-방지제들이다(각각은 약 10 ㎍/ml 미만의 수용해도를 갖는 것으로 공지되어 있다). 특정 실시예들에 있어서, 파클리탁셀이 상기 TA 방출층에서의 유일한 치료제이다.
상기 수불용성 치료제는 어떠한 적합한 레벨의 TA 방출층에 포함될 수 있다. 대표적으로, 상기 수불용성 치료제는 약 0.0001 내지 약 1000 ㎍/mm2, 더욱 대표적으로는 약 0.01 내지 약 100 ㎍/mm2, 및 특정의 적합한 형태들에 있어서 약 0.1 내지 약 10 ㎍/mm2의 레벨로 상기 TA 방출층에 포함된다. 상기 2개 이상의 치료제들이 상기 TA 방출층에 포함되는 경우, 상술된 레벨들은 모든 치료제들의 합친 중량에 또는 상기 개별적 치료제들에 제공될 수 있다. 상기 TA 방출층이 제조 변화 또는 내부 설계 기준에 의해 상기 코팅부의 상이한 영역들에서 치료제 레벨의 변화를 포함할 수 있다는 사실 또한 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 치료제(들)의 레벨이 코팅부에 의해 커버되는 전체 영역에 걸쳐 대체로 균일하거나, 또는 치료제(들)의 레벨이 상기 TA 방출층에 의해 커버되는 다른 영역과 비교하여 상기 TA 방출층에 의해 커버되는 한 영역에서 대체로 다른 TA 방출층들을 고려한다. 특정의 적합한 실시예들에 있어서, 상기 TA 방출층 내의 유일한 치료제로서 또는 하나 이상의 추가의 치료제들과 혼합으로, 파클리탁셀이 약 1 ㎍/mm2 내지 약 10 ㎍/mm2 범위, 더욱 적합하게는 약 2 ㎍/mm2 내지 약 6 ㎍/mm2 범위의 레벨로 상기 TA 방출층에 포함된다. 본 발명의 특히 유익한 삽입형 의료 장치들에 있어서, 그와 같은 파클리탁셀-함유 TA 방출층들은 예를 들면 본원에 설명되는 어떠한 스텐트를 포함하는 스텐트의 표면 상에 그리고/또는 예를 들어 본원에 설명되는 어떠한 벌룬 카테터를 포함하는 벌룬 카테터의 벌룬 표면 상에 운반된다.
상기 수불용성 치료제는 대표적으로 치료학적 유효량에서 상기 TA 방출층에 포함될 수 있다. 이와 같은 관점에서, 상기 치료제는 재협착-방지제이고, 상기 재협착-방지제는 상기 삽입형 의료 장치(예를 들면, 벌룬 또는 스텐트)가 TA 방출층으로부터 상기 동맥, 정맥 또는 다른 혈관 또는 상기 삽입형 의료 장치에 의해 치료되는 통로의 벽으로 상기 치료제를 전달하도록 배치될 때 재협착을 효과적으로 방지하기 위한 양만큼 상기 코팅층에 포함된다는 사실을 이해하게 될 것이다. 인지되는 바와 같이, 상기 치료학적 효과를 가질 수 있는 치료제의 레벨은 사용시 특정 치료제, 사용시 삽입형 의료 장치, 삽입 부위, 치료될 상태, 치료제를 포함하는 코팅층의 구성, 및 다른 잠재적 요인들에 따라 변할 것이다. 본원에 설명된 관점에서 루틴 실험을 통해, 상기 수불용성 치료제의 치료학적 유효량의 성취는 일반적인 당업자들의 이해 범위 내에서 가능하게 된다.
상술된 바와 같이, 상기 치료제는 상기 H/D 첨가제와 결합되는 상기 TA 방출층에 포함될 것이다. 상기 H/D 첨가제로서 사용되거나 또는 상기 H/D 첨가제에서 사용될 때, 헤파린 및/또는 헤파린염은 특정 실시예들에 있어서 약 2000 달톤 내지 약 40000 달톤 범위의 평균 분자량을 가질 수 있다. 특히, 상기 헤파린은 약 10000 달톤 내지 약 30000 달톤 범위의 평균 분자량을 가질 것이다. 이와 관련하여, 여기서 헤파린과 관련하여, 또는 헤파란황산, 덱스트란 또는 덱스트란황산과 관련하여 사용된 바와 같이, 용어 "분자량"은 적절한 분야에 적용함으로써 공통적으로 사용되는 상기 구성 요소(MW)의 중량 평균 분자량과 관련된다.
상기 H/D 첨가제로서 사용되거나 또는 상기 H/D 첨가제에서 사용될 때, 헤파란황산 및/또는 헤파란황산염은 약 1000 달톤 내지 약 70000 달톤 범위의 분자량(MW)을 가질 수 있다. 당업자라면, 헤파란황산이 헤파린과 유사한 황산화된 글리코사미노글리칸이지만 헤파린보다 높지 않게 황산화된다는 사실을 인지할 것이다. 또한, 짐승들에 있어서, 헤파린은 오직 비만 세포에 의해서만 생성되며, 반면 헤파란황산은 사실상 모든 세포들에 의해 생성된다는 사실이 보고되었다.
다른 실시예들에 있어서, 상기 TA 방출층은 덱스트란 및/또는 덱스트란황산 또는 그의 염을 포함한다. 덱스트란은 복잡한, 분기 글루칸으로서 공지된다. 덱스트란은 널리 공지된 황산화 기술들에 의해 그의 파생물 덱스트란황산으로 전환될 수 있다. 여기서 사용된 덱스트란, 덱스트란황산 및/또는 덱스트란황산염은 대표적으로 약 1000 달톤 내지 약 2000000 달톤 범위의 어떠한 적합한 분자량(MW)을 가질 수 있다. 특히, 덱스트란은 사용될 때 약 1000 내지 10000 달톤 범위의 분자량(MW)을 가지며, 또한 덱스트란황산 및/또는 덱스트란황산염은 사용될 때 약 1000 달톤 내지 약 1000000 달톤 범위의 분자량(MW)을 가지며, 특히 약 1000 달톤 내지 약 100000 달톤, 가장 적합하게는 약 1000 달톤 내지 약 20000 달톤 범위의 분자량(MW)을 갖는다.
상기 H/D 첨가제는 상기 TA 방출층에 의해 상기 수불용성 치료제의 전달을 변경하기에 효과적인 양으로 상기 TA 방출층에 포함될 수 있다. 상기 수불용성 치료제에 대한 상기 H/D 첨가제, 또는 상기 H/D 첨가제의 어떠한 개별 성분의 중량비는 약 20:1 내지 약 1:1 범위로 될 수 있다. 적합하게는, 그와 같은 중량비가 약 20:1 내지 약 2:1의 범위, 더욱 적합하게는 약 15:1 내지 약 3:1의 범위로 될 수 있다. 또 다른 실시예들에 있어서, 그와 같은 중량비는 약 12:1 내지 약 7:1의 범위, 또는 더욱 구체적으로는 약 12:1 내지 약 9:1의 범위가 될 것이며; 이들 중량비는 상기 치료제가 파클리탁셀이고 그리고/또는 상기 H/D 첨가제가 헤파린 단독 또는 헤파린염 단독이거나 또는 상기 목적을 위해 적합한 헤파린염을 제공하는 헤파린 나트륨과 함께 헤파린 또는 헤파린염의 적어도 95 중량%를 구성하는 특정 실시예들에 사용될 수 있다. 상술된 중량비들에 추가로 또는 그에 대안적으로, 상기 H/D 첨가제, 또는 그의 어떠한 구성 요소가 상기 TA 방출층의 약 0.05 내지 약 2 ㎍/mm2, 더욱 적합하게는 약 0.05 내지 약 1 ㎍/mm2, 가장 적합하게는 약 0.1 내지 약 1 ㎍/mm2의 레벨로 상기 TA 방출층에 포함될 수 있다. 이들 실시예들에 있어서, 상기 H/D 첨가제, 또는 그의 어떠한 개별 구성 요소가 상기 수불용성 치료제 미만의 레벨로 존재할 수 있다.
상기 H/D 첨가제는 상기 삽입형 의료 장치 구조체의 삽입 부위에서 상기 TA 방출층으로부터의 상기 수불용성 치료제의 방출 속도를 효과적으로 증가시킬 수 있는 양으로 상기 TA 방출층에 포함될 수 있다. 이와 같은 용량은 예를 들어 생체 실험, 또는 시험관 실험에서 증명될 수 있으며, 여기서 상기 H/D 첨가제의 레벨은 물 또는 혈청과 같은 수성 매질 또는 0.2 중량% 수용액의 헵타키스 (2,6-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린(HCD)에서 37℃ 온도의 정적 상태, 또는 약간의 동적 상태 하에 상기 수불용성 치료제(들)의 방출 속도를 증가시키는 것으로 관측되었다.
특정 실시예들에 있어서, 상기 TA 방출층은 상기 삽입형 의료 장치 구조체에 의해 운반될 것이며 또한 상기 삽입형 의료 장치 구조체의 삽입 후 약 5분 이하의 기간에 환자의 조직에 상기 수불용성 치료제의 치료학적 유효량을 전달하기에 효과적으로 될 것이다. 특히, 그와 같은 기간은 약 3분 이하, 더욱 적합하게는 약 2분 이하, 가장 적합하게는 약 1분 이하, 예를 들면 약 20초 내지 약 1분의 범위가 된다. 상대적으로 신속한 전달을 위해 구성된 그와 같은 코팅부들은, 여기서 설명된 어떠한 코팅부 배열에서, 상기 TA 방출층이 일시적 삽입형 의료 장치 구조체, 예를 들면 어떠한 벌룬 카테터도 포함하는 벌룬 카테터의 벌룬의 표면에 의해 운반될 때 특히 유리하다.
특정 실시예에 있어서, 상기 TA 방출층은 수불용성 치료제(들) 및 상기 H/D 첨가제 이외의 다른 성분들을 포함할 수 있다는 사실을 이해하게 된다. 예를 들어, 그와 같은 다른 성분들은 상기 TA 방출층의 물리적, 화학적 및/또는 생물학적 특성들을 변경하도록 포함될 수 있다. 실증적인 잠재적 추가의 성분들은 예를 들어 상기 TA 방출층으로부터 상기 수불용성 치료제(들)의 방출을 변경하고 그리고/또는 상기 삽입형 의료 장치의 표면에 대한 또는 순차로 상기 삽입형 의료 장치에 부착된 다른 코팅부들에 대한 물리적 안정성 또는 점착성을 변경하는 성분들을 포함한다. 상기 TA 방출층의 추가의 성분(들)은 예를 들면 생물지속성 폴리머; 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락티스-코-글리코릭산)(PLGA), 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트 발레레이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 또는 이들 중 어느 또는 모두의 혼합물과 같은 생분해성 폴리머; 예들 들어 이오비트리돌, 이오헥솔, 이오메프롤, 이오파미돌, 이오펜톨, 이오프로마이드, 이오베르솔, 이옥실란, 이오트롤란, 이오딕사놀, 이옥사글레이트와 같은 요오드화 대조 작용물과 같은 대조 작용물; 계면활성제(예를 들면, 폴리소르베이트 계면활성제와 같은 비이온 계면활성제)와 같은, 친수성 부분 및 소수성 부분을 갖는 분자; 또는 하나 이상의 수용성 치료제들; 요소; 부티릴-트리-헥실 구연산염; 또는 이들 중 일부 또는 모두의 혼합물일 수 있다.
폭넓게 다양한 코팅부 패턴들 중 일부는 상기 의료 장치 상에 재료막을 구성하기 위해 사용될 수 있다. 상기 TA 방출층은 상기 의료 장치의 삽입형 구조체의 표면에 직접 부착되고 또한 상기 삽입형 구조체 위에 최외측 표면을 제공하고 그리고/또는 상기 삽입형 구조체 상의 전체 재료막 전부를 구성할 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 의료 장치의 삽입형 구조체에 부착된 전체 재료막은 상기 TA 방출층 아래에 위치된 하나 이상의 다른 코팅부(예를 들면, 상기 의료 장치의 표면에 직접 접착된 고분자 또는 다른 프라이머 코팅부, 또는 다른 치료제 코팅부에서와 같은), 상기 TA 방출층 위에 위치한 하나 이상의 다른 코팅부들(예를 들면, 고분자 또는 다른 보호 또는 확산 방지 코팅부에서와 같은), 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 또한, 상기 TA 방출층에 인접한 하나 이상의 다른 코팅부들이 존재할 수 있거나, 및/또는 다중 TA 방출층들은 서로로부터 별도의 위치들에 위치한 삽입형 의료 장치에 의해 운반될 수 있다. 상기 TA 방출층(들)은 상기 삽입형 의료 장치(예를 들면, 스텐트)에 형성된 웰(들), 홈(들) 또는 홀(들)과 같은 구멍(들)에서 발생될 수 있거나, 또는 상기 삽입형 의료 장치 또는 상기 삽입형 의료 장치의 주어진 표면(예를 들면, 내부면 또는 외부면 또는 측면)을 부분적으로 또는 완전히 코팅할 수 있다. 이와 같은 및 기타 전반적인 코팅 장치 구성들이 사용될 수 있다.
상기 TA 방출층은 상기 삽입형 의료 장치 구조체의 어떠한 적합한 표면에 의해 운반될 수 있다. 상기 TA 방출층은 일부 실시예들의 경우 상기 장치가 삽입될 때 환자 조직과 접촉하기 위해 구성되는 삽입형 의료 장치의 표면 또는 표면들에 의해서만 운반될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예들의 경우, 상기 TA 방출층은, 상기 벌룬이 (일반적으로 일시적으로) 삽입될 때 또는 상기 스텐트가 (일반적으로 영구적으로) 삽입될 때, 혈관의 벽과 접촉하기 위해 구성되는 스텐트의 표면 또는 벌룬 카테터의 벌룬의 표면에 의해 운반된다. 특정 실시예들에 있어서, 상술된 바와 같이 대체로 원통형인 외부면을 제공하기 위해 팽창하는 벌룬 카테터의 벌룬의 경우에, 상기 TA 방출층은, 상기 실질적으로 원통형인 표면을 부분적으로 또는 완전히 커버하는, 실질적으로 원통형인 외부면에 의해 운반된다. 상술된 바와 같은 외부면을 갖는 스텐트의 경우에, 상기 TA 방출층은, 상기 외부면을 부분적으로 또는 완전히 커버하는, 외부면에 의해 운반될 수 있다.
제 1 TA 방출층이 상기 H/D 첨가제 없이 상기 수불용성 치료제를 포함하는 다른 층들과, 또는 하부 H/D 첨가제를 포함하는 제 2 TA 방출층과 결합하여 존재할 수 있다: 수불용성 치료제는 상기 제 1 TA 방출층보다 큰 중량비를 가짐으로써, 상기 다른 층 또는 제 2 TA 방출층은 상기 제 1 TA 방출층보다 느린 속도로 상기 수불용성 치료제를 방출한다. 예를 들어, 상기 H/D 첨가제 없이 상기 수불용성 치료제를 포함하는 층은 동일한 또는 다른 치료제를 포함하는 TA 방출층으로 적어도 부분적으로 상부코팅 또는 하부코팅될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 스텐트는 상기 H/D 첨가제 없이 수불용성 치료제를 포함하는 층을 적어도 부분적으로 상부코팅하는 TA 방출층을 포함할 수 있다. 이와 같은 구성은 상기 TA 방출층으로부터의 치료제의 신속한 전달에 이어, 상기 H/D 첨가제 없는 층으로부터의 치료제의 더욱 점진적인 전달을 허용할 수 있게 한다. 2개의 층들은 하나 이상의 층들에 의해 분리될 수 있다. 이와 같은 구성은 상기에 논의된 코팅 패턴들과 결합하여 사용될 수 있다.
제 1 TA 방출층은 삽입형 장치의 한 표면 상에 제공될 수 있으며, 반면 다른 층이 상기 H/D 첨가제 없는 수불용성 치료제를 포함하거나, 또는 제 2 TA 방출층이 하부 H/D 첨가제를 포함한다: 상기 제 1 TA 방출층과 수불용성 치료제 중량비가 다른 표면 상에 제공된다. 예를 들어, 벌룬 팽창성 스텐트 및 벌룬 조합부가 상기 H/D 첨가제 없는 수불용성 치료제 및 동일한 또는 다른 치료제를 포함하는 TA 방출층으로 코팅된 벌룬을 포함하는 층을 갖는 스텐트를 포함할 수 있다. 그와 같은 구성은 벌룬으로부터의 치료제 함량의 신속한 방출 및 스텐트로부터의 치료제의 점진적 방출을 허용한다.
상기 TA 방출층 및 어느 다른 코팅층들이 어떠한 적합한 방법에 의해 상기 삽입형 의료 장치의 일부로서 포함될 수 있다. 상기 TA 방출층 및 어느 다른 코팅층은 상기 삽입형 의료 장치의 표면 상에 형성될 수 있다. 예를 들어, 상기 TA 방출층 또는 다른 코팅층(들)은, 딥핑(dipping), 분무, 샤워링(showering), 드립핑(dripping), 또는 상기 코팅 성분들을 함유하는 매체의 도포를 포함하는 방법에 의해 형성될 수 있으며, 상기 삽입형 의료 장치에 부착된 코팅부를 잔류시키도록 선택적으로 솔벤트와 같은 물질이 상기 매체로부터 제거될 수 있다. 분무 코팅은 상기 삽입형 의료 장치의 표면에 코팅 재료들을 도포시키는 하나의 적합한 형태이며, 특히 적합한 실시예에 있어서 초음파 분무 코팅 또는 압력 분무 코팅이 사용될 수 있다. 분무 코팅 또는 다른 코팅 작업 동안, 상기 삽입형 의료 장치는 코팅 성분들의 분무기 또는 기타 도포용 도구에 대해 이동될 수 있다. 이는 (예를 들어, 적어도 코팅될 부분 또는 장치의 회전을 포함하여) 상기 삽입형 의료 장치를 이동시킴으로써, 상기 분무기 또는 기타 도포용 도구 또는 둘 모두를 이동시킴으로써 발생될 수 있다. 일반적으로, 상기 TA 방출층 또는 기타 코팅층(들)의 두께를 증가시키고 또한 상기 수불용성 치료제(들), H/D 첨가제, 또는 상기 삽입형 의료 장치에 제공된 다른 성분들의 레벨을 제어하기 위해, 다중 도포 공정 또는 단계들이 사용된다. 분무 또는 다른 도포 공정에 있어서, 코팅이 요구되는 영역에 인접한 삽입형 의료 장치의 영역은 마스크 영역에 대한 코팅 재료들의 도포를 방지하도록 선택적으로 마크될 수 있으며, 그리고/또는 도포된 코팅 재료들의 일부는 상기 장치의 예정 영역 또는 원하는 영역의 다른 코팅부 또는 TA 방출층을 선택적으로 잔류시키기 위해 제거될 수 있다.
상기 수불용성 치료제(들) 및 H/D 첨가제(및 잠재적으로 다른 성분들)는 상기 삽입형 의료 장치 상의 TA 방출층의 형성에 사용될 코팅 매체를 형성하기 위해 액체에 결합될 수 있다. 이와 같은 결합은 액체 에멀전, 부유, 용액, 또는 다른 적합한 유동성 형태의 형상으로 존재할 수 있다. 용액들로서 제공된 코팅 매체들이 적합하다.
용액 또는 다른 코팅 매체의 액체는 특정 양태들에 있어서 물, 유기용제, 또는 그의 혼합을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 코팅 매체는 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란황산, 덱스트란, 또는 그의 혼합물 및 수성 유기용제 내의 수불용성 치료제를 포함하는 용액이다. 이들 실시예들에 있어서, 상기 수불용성 치료제는 상술된 것과 동일한 것에 대한 어떠한 범위의 물에서의 용해도를 가질 수 있다. 수불용성 치료제(예를 들어, 약 10 ㎍/ml 미만의 물에서의 용해도를 갖는)는, 예를 들어 약 20 용적% 이하의 물을, 더 적합하게는 약 10 용적% 이하의 물을, 그리고 특정 형태에 있어서 약 3 용적% 이하의 물을 갖는 수성 유기용제에서, 예를 들면 분무 도포, 딥 도포 등에 의해 삽입형 의료 장치들에 코팅층을 도포하기 위해 요구되는 레벨로, 헤파린, 헤파란황산, 덱스트란황산 및/또는 덱스트란과 함께 성공적으로 용매화될 수 있다. 그와 같은 코팅 매체에 있어서의 유기용제는 바람직하게도 실온(약 25 ℃) 및 대기압(즉, 1 기압)에서 액체인 하나의 또는 결합된 유기 화합물들을 포함하는 휘발성 유기용제이다. 상기 액체 유기 화합물 또는 화합물들은 수혼화성일 수 있고 그리고/또는 1 내지 약 6의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예로서, 상기 액체 유기용제 화합물은 메탄올과 같은 알콜, 에탄올, 프로파놀, 또는 부탄올; 에스테르; 에테르; 케톤; 디메틸설폭사이드 디메틸설폭사이드; 디메틸아세트아미드; 아세토니트릴; 에틸 아세타이트; 또는 이들 중 어느 것들의 서로의 혼합물 및/또는 다른 유기용제 화합물일 수 있다.
코팅 매체로서 사용을 위한 상기 TA 방출층을 위한 성분들을 포함하는 수성 유기용제 용액이 어떠한 적합한 방식으로 구비될 수 있다. 일 모드에 있어서, 상기 H/D 첨가제는 수용액을 형성하기 위해 용해되고, 상기 수불용성 치료제는 치료제 용액을 형성하기 위해 유기용제에서 용해되고, 다음에 상기 수용액은 치료제 수용액과 결합된다. 이와 같은 결합은 적합하게도 상기 치료제 및 상기 HD 첨가제가 형성된 수성 유기용제에서 용매화 상태로 잔류하는 상태 하에 수행된다. 상기 치료제에 대한 수용액의 점진적인 및/또는 순차적인 추가가 이와 같은 목적에 적합하다.
특정의 예비적 방법들에 있어서, 상술된 바와 같은 액체 코팅 매체의 양은 (예를 들면 상술된 것과 같은) 적합한 도포 방법을 사용하여 상기 의료 장치의 삽입형 구조물의 표면에 도포될 수 있으며, 상기 솔벤트가 일반적으로 증발에 의해 제거되어, 상기 표면 상에 TA 방출층을 형성한다. 상기 솔벤트는, 가열되거나, 냉각되거나 또는 주변 온도(실온)로 될 수 있는 온도 상태, 및/또는 대기(1 기압), 대기 초과 또는 대기 미만으로 될 수 있는 압력 상태, 및/또는 감소된 습도 상태(예를 들면, 30% 미만, 또는 20% 미만의 습도)를 포함하는 변화되는 습도 상태를 포함하는, 어떠한 적합한 상태들 하에 증발될 수 있다.
다른 예비적 방법들에 있어서, 상기 H/D 첨가제의 수용액 및 상기 수불용성 치료제의 유기용제 용액은 코팅될 의료 장치의 삽입형 구조체의 표면에 그들을 도포하기 바로 전에 또는 그들의 도포 즉시 서로 결합될 수 있다. 실증적으로, 분무 도포 공정에 있어서, 상기 개별 용액들은 개별 공급 튜브들을 통해 분무 노즐로 공급될 수 있으며, 여기서 그들은 상기 노즐로부터 빠져나가기 바로 전에 결합될 수 있다. 다른 분무 도포 공정에 있어서, H/D 첨가제를 포함하는 수용액 및 상기 유기용제 치료제 용액이 코팅될 의료 장치의 표면 상에 또는 거의 동일 시간에 개별적으로 분무될 수 있다. 따라서 상기 개별 용액들은 적어도 어느 정도는 벌룬 상에서 혼합될 수 있고, 이후 상기 솔벤트는 증발되어 코팅부를 형성한다.
예를 들면 상술된 바와 같이 형성된, 상기 의료 장치 표면에 의해 운반된 상기 TA 방출층은 특정 실시예들에 있어서 상기 수불용성 치료제 및 상기 H/D 첨가제를 포함하는 혼합물을 포함하는 미립자 고형물들로 구성될 수 있다. 그와 같은 혼합물은 적합하게도 실질적으로 균질의 혼합물이다. 이와 같은 미립자 고형물 TA 방출층은 어느 추가의 물리적, 구성 요소적, 또는 상술된 효율 특성을 가질 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 상기 TA 방출층은 전적으로 상기 삽입형 의료 장치 구조체로부터 방출 가능한 재료로 구성될 수 있거나, 또는 상기 삽입형 의료 장치에 부착되고 또한 상기 수불용성 치료제 및 H/D 첨가제를 방출 가능하게 함유하는 생물지속성 폴리머층을 가질 수 있으며, 여기서 상기 생물지속성층은 상기 치료제 및 H/D 첨가제가 방출됨에 따라 상기 장치 구조체에 부착된 상태로 잔류한다. 그와 같은 생물지속성 폴리머층은 예를 들면 여기서 확인된 바와 같은 적합한 생물지속성 폴리머를 사용하여 제조된 고분자 매트릭스를 포함할 수 있으며, 또한 특정 형태에 있어서 그의 구멍들에 상기 수불용성 치료제 및 H/D 첨가제를 포함하는 혼합물을 방출 가능하게 함유하는 생물지속성 다공성층일 수 있다.
상술된 바와 같이, 특정 실시예들에 있어서, 상기 의료 장치는 삽입형의 팽창 가능한 부분(예를 들면, 벌룬 또는 스텐트)을 가질 것이다. 이와 같은 실시예들에 있어서, 상기 팽창 가능한 부분은 (부분적으로 또는 완전히 팽창된 상태를 포함하는) 팽창된 상태에서 또는 일반적으로 상기 팽창된 상태보다 작은 최대 단면 프로파일을 갖는 수축된 또는 다른 전달 상태에서 상기 TA 방출층으로 부분적으로 또는 완전히 코팅될 수 있다. 적합한 실시예들에 있어서, 상기 의료 장치가 벌룬 또는 스텐트와 같은 팽창 가능 부분을 가지는 경우, 그와 같은 팽창 가능 부분은 잠재적으로 상기 팽창 가능 부분의 원주 둘레로 완전히 연장하는 코팅부(360° 코팅)를 포함하도록 팽창된 상태로 코팅되어서, 혈관 내의 팽창 가능 부분의 배치 하에, 상기 혈관의 완전한 원주는 상기 TA 방출층에 의해 수불용성 치료제의 전달을 겪게 될 수 있다. 상기 팽창된 상태에서의 그와 같은 코팅 후에, 상기 팽창 가능 부분은 비 팽창 형태로 전환될 수 있다. 예를 들어, 벌룬 카테터의 벌룬의 경우에 있어서, 확대된(예를 들어, 팽창된) 상태에서 상기 TA 방출층으로 코팅된 후에, 상기 벌룬은 접힌 상태로 전환될 수 있다. 그와 같은 전환은, 예를 들면 벌룬 벽으로부터 주름들을 형성함으로써, 그리고 상기 벌룬 카테터의 하부 샤프트 둘레에 상기 주름들을 방사상으로 절곡시킴으로써 종래 방식으로 수행될 수 있다. 일반적으로, 본 실시예의 경우 2 내지 6개의 주름들이 사용된다. 공지된 벌룬 절곡 기계가 이와 같은 목적들을 위해 사용될 수 있으며, 대표적으로는 상기 주름들이 상기 카테터 샤프트 둘레에 방사상으로 둘러싸인 다음에 벌룬 내부에 제공된 진공 지원으로 주름들을 형성하기 위해 상기 벌룬과 접촉하는 자동 공구를 포함한다. 그와 같은 장비로는 예를 들면 미국 애리조나 플래그스태프 소재의 머신 솔루션즈 인코포레이티드(Machine Solutions, Inc.) 제품을 이용할 수 있다. 팽창 가능 스텐트의 경우, 팽창된 상태에서 상기 TA 방출층으로 코팅된 후에, 상기 스텐트는 전달을 위해 채용된 소형 프로파일 상태로 구성될 수 있다. 자가 팽창 스텐트의 경우에 있어서, 이는 상기 스텐트를 방사상으로 압축하고 그로 인해 탄성적으로 변형시키고, 또한 상기 스텐트를 잠재적으로 전달 카테터 내로 적재시킴으로써 수행될 수 있다. 강제 팽창 스텐트의 경우에 있어서, 이는 예를 들면 벌룬 팽창 가능 스텐트의 경우 벌룬 카테터의 벌룬 둘레에 상기 스텐트를 크림핑(crimping)하고 그렇게 함으로써 탄성적으로 변형시킴으로써 수행될 수 있다. 이와 같은 목적을 위한 적절한 크림핑 장치들이 공지되어 있으며, 본원에 사용될 수 있다.
특정 양태들에 있어서, 적합하게도 TA 방출층을 운반하는 벌룬 카테터 및/또는 스텐트를 포함하는, 상술된 바와 같은 코팅된 의료 장치가 신체 도관의 벽 조직으로의 수불용성 치료제의 방출을 포함하는 방식으로 어떠한 적합한 신체 도관을 치료하도록 구성되거나 또한 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기 신체 도관은 예를 들어 정맥, 동맥, 담즙 덕트, 요관 혈관, 신체 도관 또는 소화관의 일부일 수 있다. 상술된 바와 같은 코팅된 의료 장치는, 예로서 신장 동맥 또는 정맥, 장골 동맥 또는 정맥, 대퇴부 동맥 또는 정맥, 슬와 동맥 또는 정맥, 쇄골 동맥 또는 정맥, 뇌 동맥 또는 정맥, 대동맥, 대정맥 등을 포함하는, 관상 동맥, 경동맥, 또는 말초 동맥 또는 정맥을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 실시예들에 있어서, 비록 본 발명의 다른 실시예들을 위해 다른 상태들의 치료가 고려된다 할지라도, 본원에서 확인될 수 있는 바와 같이, 상기 코팅된 의료 장치들은 신체 도관에서의 협착 또는 재협착을 치료 또는 방지하게 된다
특정 실시예들에 있어서, 상기 코팅된 의료 장치는 말초 동맥 또는 정맥의 협착을 치료하도록 구성되거나 또는 그와 같은 협착을 치료하기 위해 사용된다. 그와 같은 동맥들의 예로서는 대퇴부 동맥, 표피상의 대퇴부 동맥(심부 혈관 대퇴골 동맥을 위한 분기 아래의 동맥), 슬와 동맥 및 슬와 안의 동맥을 포함하나, 그들에 제한되지는 않는다. 그와 같은 정맥들의 예로서는 대퇴부 정맥, 슬와 정맥 및 보다 작은/보다 큰 복재 정맥을 포함하나, 그들에 제한되지는 않는다.
이제, 본 발명에 따른 치료제-전달 벌룬 카테터(20)의 일 실시예가 도시되어 있는 도 1 내지 도 5를 참고한다. 벌룬 카테터(20)는 그 위에 장착된 카테터 샤프트(22) 및 벌룬(24)을 포함한다. 상술된 바와 같이 TA 방출층(26a)을 포함하는 재료막(26)은 벌룬(24)에 의해 운반된다. 카테터 샤프트(22)는 제 1 루멘(28) 및 제 2 루멘(30)을 포함한다. 루멘(28)은 벌룬(24)의 팽창을 위해 구성되며, 루멘(30)은 가이드 와이어(32) 또는 벌룬 카테터(20)와 함께 사용될 다른 가이드 부재를 수용하도록 구성된다. 벌룬(24)은 벌룬(24)의 팽창을 위한 액체 또는 다른 유체를 수용하도록 설계된 내부 영역(34)을 포함한다. 벌룬(24)은 벌룬 내부(34)를 경계짓는 내벽(36), 및 외벽 표면(38)을 갖는다. TA 방출층(26)은 벌룬(24)의 외벽 표면(38)에 직접 부착된다.
벌룬 카테터(20)는 또한 샤프트(22)에 장착된 카테터 허브(40)를 포함한다. 카테터 허브(40)는 벌룬 팽창 루멘(28)과 유체 연통하는 제 1 개구(42), 및 샤프트(22)에 의해 규정되는 루멘(30)과 유체 연통하는 제 2 개구(44)를 형성한다. 허브(40) 및 루멘(28)의 개구(42)는 상기 벌룬(24)을 위한 팽창 유체의 통과를 위해 벌룬(24) 내부(34) 안의 개구(46)와 연통한다. 카테터 샤프트(22)에 의해 규정되는 허브(40) 및 루멘(30)의 개구(44)는 루멘(30)의 원위 개구(48)로 연장하며, 상기 원위 개구(48)는 벌룬(24)으로부터 원위에 위치된다.
도 1 내지 도 4에 도시된 특징들과 관련된 도 5에 있어서, 벌룬(24)은 일반적으로 상술된 것들 중 하나와 같은 고분자 재료로 제조된 종래 벌룬 필름에 의해 형성된 벌룬 벽(50)을 포함한다. 도 4 및 도 5에 도시된 바와 같은 벌룬 벽(50)은 접힌 상태로 존재하여, 동맥 또는 정맥과 같은 혈관 내로 벌룬(24)을 삽입하는 동안 유용하다. 그의 접힌 상태에서, 벌룬(24)은 주름들(52, 54, 56, 58, 및 60)을 포함한다. 도시된 바와 같이, 주름들(52-60)은 카테터 샤프트(22)의 일부 둘레에서 원주 방향으로 연장하는 만곡 상태에서 각각 주름을 갖는 나선형 패턴으로 배열되며, 상기 주름들은 그들이 길이의 적어도 일부를 따라 서로 중첩 및 접촉된다. 이와 같이 접힌 배열에 있어서, 주름들(52, 54, 56, 58, 및 60)은 외부로 노출된 주름 표면들(52a, 54a, 56a, 58a, 및 60a), 및 내부의 비 노출된 주름 표면들(52b, 54b, 56b, 58b, 및 60b)을 포함한다. 그에 상응하여, 설명된 실시예에서 코팅층(26a)을 포함하는 재료막(26)은 외부로 노출된 주름 표면들(52a-60a) 상에 위치된 외부 노출 부분, 및 내부의 비 노출된 주름 표면들(52b-60b) 상에 위치된 내부 비 노출 부분들을 갖는다. 또한 이와 같은 배열에 있어서, 주름들(52-60)이 서로 중첩되므로, 재료막(26) 및 그의 TA 방출층(26a)의 영역은 재료막(26) 및 그의 TA 방출층(26a)의 다른 영역과 접촉한다. 도 5를 참고하면, 그 안에 도시된 특징들이 실증적으로 되도록 의도되었으며, 실제 벌룬(24)은 일반적으로 빽빽하게 주름지고 또한 카테터 샤프트(22) 둘레에 싸여지며 따라서 종종 주름들(52-60)의 내부 상에 개방 공간이 거의 없거나 전혀 없게 된다는 사실을 이해할 수 있을 것이다.
도 6에는 도 1 내지 도 5의 벌룬 카테터(20)와 유사한 특징들을 갖는 벌룬 카테터의 다른 실시예가 도시되어 있으나, 여기서는 재료막(26)이 상술된 바와 같은 TA 방출층인 제 1 코팅층(26a) 및 상기 TA 방출층과는 다르고 상기 코팅층(26a) 아래에 위치한 제 2 코팅층(26b)을 포함한다. 코팅층(26a)은 특정 실시예에 있어서 상술된 바와 같은 고분자 프라이머일 수 있다.
도 7에는 도 1 내지 도 5의 벌룬 카테터(20)와 유사한 벌룬 카테터의 다른 실시예가 도시되어 있으나, 여기서는 재료막(26)이 상술된 바와 같은 TA 방출층이고 벌룬(24)의 외부면(38)에 직접 부착되는 제 1 코팅층(26a), 및 상기 코팅층(26a) 위에 위치되는 제 2 코팅층(26b)을 포함한다. 도 7의 코팅층(26b)은 특정 실시예에 있어서 고분자 보호층 및/또는 상기 확산 방지층을 통한 상기 치료제(들)의 방출을 제어하기 위해 작동될 수 있는 고분자 확산 방지층일 수 있다.
도 5a 및 도 5b는 재료막(26)을 위한 다른 코팅 패턴을 갖는 것을 제외하고는 도 1 내지 도 5에 도시된 것과 유사한 벌룬 카테터의 실시예들을 도시하고 있다. 특히, 도 5a에 있어서, 상기 TA 방출층(26a)을 포함하는 재료막(26)은 주름들(52-60)의 외부 노출 표면들(52a-60a)에 의해서만 운반된다. 이와 같은 구성은, 예를 들면, 외부 노출 주름 표면들(52a-60a)로서 위치되는 접힘 하에 있는 팽창된 상태에서, 상기 벌룬(24)의 선택된 표면 영역들을 코팅함으로써, 또는 오직 외부 노출 주름 표면들(52a-60a)만 코팅하는 접힘 및 코팅 상태 하의 접힌 상태로 있는 동안 벌룬(24)을 코팅함으로써 구비될 수 있다. 도 5b는 상기 재료막(26)이 내부의 비 노출된 주름 표면들(52b-60b)에 의해서만 운반되는 벌룬 카테터 실시예를 나타낸다. 이와 같은 구성은, 예를 들면, 내부의 비 노출된 주름 표면들(52b-60b)로서 위치되는 접힘 하에 있는 팽창 상태에서 상기 벌룬(24)의 선택된 표면 영역들을 코팅함으로써, 또는 벌룬이 주름지고 접혀지는 팽창 상태에서 벌룬(24)을 원주 방향으로 완전 코팅한 다음, 예를 들면 기계적으로 및/또는 상기 재료막(26)을 대신할 수 있는 솔벤트나 또는 다른 매체로 상기 외부 노출 주름 표면들(52a-60a) 상의 재료막(26) 부분들을 제거함으로써 구비될 수 있다. 도 5a 및 도 5b의 실시예에 있어서의 TA 방출층(26a)은 상술된 방법들 중 어느 것의 사용을 포함하는 어떠한 적합한 방식으로 도포될 수 있다. 또한, 도 5a 및 도 5b의 실시예에 있어서의 재료막(26)은, 다른 실시예들에 있어서, 도 6 및 도 7과 관련하여 도시 및 설명된 것들을 포함하는, 위에서 도시 및 설명된 바와 같은 다층 코팅부일 수 있다.
도 8은 본 발명의 다른 실시예를 설명한다. 스텐트(70)는 중앙 루멘(74)을 규정하는 스텐트 몸체(72)를 포함한다. 스텐트 몸체(72)는 루멘(74) 둘레에 원주 통로를 형성하는 지주들을 포함하는 복수의 길이 방향 인접 세그먼트들(76) 및 인접 세그먼트들(76)을 연결하는 연결 지주 세그먼트들(78)의 패턴을 포함한다. TA 방출층(86a)을 포함하는 코팅부(86)(하부의 확대 부분 참조)는 스텐트(70)의 표면에 의해 운반된다. 설명된 실시예에 있어서, 상기 TA 방출층(86a)은 유일한 코팅부로서 스텐트(72)의 표면 상에 직접 부착되나, 다른 실시예들에 있어서는 상기 스텐트 코팅부(86)가, 도 6 및 도 7과 관련하여 도시 및 설명된 코팅부들을 포함하는, 위에서 도시 및 설명된 바와 같은 다층 코팅부일 수도 있다. 스텐트(72)는 환자의 동맥 또는 정맥 벽과 같은 혈관 벽과 접촉하기 위해 구성된 외부 지주면들(80)을 갖는다. 스텐트(72)는 상기 외부면들(80) 반대편에 일반적으로 루멘(74)과 대향하는 내부 지주면들(82)을 갖는다. 스텐트(72)는 또한 외부 및 내부 지주면들(80 및 82) 사이에 지주 측벽면들(84)을 갖는다. 지주 외부면들(80)은 재료막(26)을 스텐트(72)의 외부면의 적어도 일부 위로 그리고 특정 실시예들에 있어서는 스텐트(72)의 전체 또는 반드시 전체 외부면 위로 운반한다. 스텐트(72)는 바람직하게는 자가 팽창 스텐트이며 또한 탄성 금속, 적합하게는 초탄성 니켈-티타늄(Ni-Ti) 합금과 같은 초탄성 금속 합금으로 제조되며, 이들은 예를 들면 미국 인디애나 브루밍톤 소재의 쿡 메디컬로부터 상업적으로 이용 가능한 ZILVER® 니티놀 스텐트에서 얻을 수 있다. 스텐트(72)는 스텐트들과 관련하여 위에서 설명되었거나 또는 그 밖의 방법들 및 재료들을 사용하여 제조될 수 있고, 상기 TA 방출층(26) 및 상기 스텐트 상에 존재하는 어떠한 다른 코팅부(들)는 본원에 교시된 어떠한 구성 요소를 가질 수 있으며 또한 본원에 설명된 어떠한 방식을 포함하는 어떠한 적합한 방식으로 스텐트(72) 상에 포함될 수 있다.
도 9는 본 발명의 다른 실시예를 설명한다. 도 9의 삽입형 의료 장치(20')는, 또한 벌룬(24) 위에 장착된 벌룬-팽창성 스텐트(90)를 갖는 것을 제외하고는, 도 4에 도시된 것과 유사하다. 스텐트(90)는 근위 단부(92) 및 원위 단부(94)를 갖는다. 상기 벌룬 상에 장착된 스텐트를 갖는 이와 같은 또는 그 외의 벌룬 카테터들에 있어서, 상기 스텐트(90)나 상기 벌룬(24), 또는 둘 모두는 그의 표면 상에서 TA 방출층을 운반할 수 있다. 상기 도시적 실시예(20')에 있어서, 상기 스텐트(90)는 그의 외부면에 의해 운반된 TA 방출층(96a)을 포함하는 재료막(96)을 가지며, 상기 벌룬(24)은 벌룬(24)의 표면에 의해 운반된 TA 방출층(26a)을 포함하는 재료막(26)을 갖는다. 상기 코팅층(26a)은 스텐트(90)의 근위 단부(92)로부터 근위 방향으로 연장하고 또한 스텐트(90)의 원위 단부(94)로부터 원외 방향으로 연장하도록 상기 벌룬(24) 상에서 운반될 수 있다. 이와 같은 방식에 있어서, 상기 벌룬(24)이 혈관을 확장시키고 또한 상기 스텐트(90)를 삽입시키기 위해 동맥 또는 정맥과 같은 혈관에서 팽창될 때, 상기 TA 방출층의 치료제(들)가 상기 스텐트(90)의 근위 방향 및 원위 방향으로 연장하는 영역들에서 상기 혈관에 제공될 수 있다. 상기 TA 방출층의 치료제(들)가 재협착-방지제이거나 또는 상기 재협착-방지제를 포함하는 경우 재협착이 방지될 수 있으며, 그렇지 않을 경우는, 재협착 방지는 상기 스텐트(90)의 근위 단부(92) 및 원위 단부(94)에서 또는 상기 근위 및 원위 단부 근방에서 영향을 미치는 에지 효과로 인해 발생할 수도 있게 된다.
장치(20')의 벌룬 카테터의 벌룬 및 다른 구성 요소들, 및 상기 스텐트(90)는 상술된 것과 동일한 또는 그 밖의 방법 및 재료들을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 재료막(26) 및/또는 재료막(96)은 각각 벌룬(24) 또는 스텐트(90)의 표면에 직접 부착된 단독 TA 방출층(26a 또는 96a)을 포함할 수 있으나, 다른 실시예들에 있어서는, 상기 벌룬 재료막(26) 또는 스텐트 재료막(96)이, 도 6 및 도 7과 관련하여 도시 및 설명된 코팅부들을 포함하여, 본원에 도시 및 설명된 바와 같은 다층 코팅부일 수 있다. 장치(20')의 벌룬 및/또는 스텐트 상에 존재하는 상기 TA 방출층 및 기타 다른 코팅층(들)은 본원에 교시된 어떠한 구성 요소를 가질 수 있으며 또한 본원에 설명된 어떠한 요소를 포함하여 어떠한 적합한 방식으로 상기 벌룬(24) 및/또는 스텐트(90) 상에 포함될 수 있다.
도 10 및 도 11은 본 발명의 다른 실시예를 나타낸다. 도 10은 한 실시예에 따른 치료제-전달 스코링 벌룬의 측면도를 제공한다. 도 11은 확장 요소를 포함하는 도 10의 벌룬의 일부에 대한 확대 단면도를 제공한다. 특히 치료제-전달 스코링 벌룬 카테터(100)는 카테터 샤프트(102) 및 그 위에 장착된 벌룬(104)을 포함한다. 벌룬(104)은 카테터 위에 부착되며, 또한 적합하게도 그의 벌룬 벽 필름(106)과 통합적으로 형성되며, 복수의 확장 요소들(108)이 확장 요소들(108) 사이를 잇는 벌룬 벽 필름(106)에 대해 외향으로 돌출한다. 상술된 바와 같은 TA 방출층(110a)의 재료막(110)은 벌룬(104)에 의해, 그리고 상술된 특정 실시예에 있어서는 상기 벌룬 벽 필름(106) 및 상기 확장 요소들(108) 모두에 의해 운반된다. 설명된 바와 같은 확장 요소들(108)은 3각 형상 요소들이다; 그러나, 다른 형상들도 본 발명의 실시예들에 있어서 적절히 사용될 수 있으며, 확장 요소들은 상기 벌룬 벽 필름과 일체로 형성되는 대신 별도로 부착 또는 매설된 입자들 또는 재료들에 의해 제공될 수 있다. 카테터 샤프트(102)는 제 1 루멘(112) 및 제 2 루멘(114)을 포함한다. 루멘(112)은 벌룬(104)의 팽창을 위해 구성되며, 루멘(114)은 벌룬 카테터(100)와 관련하여 사용될 가이드 와이어 또는 다른 가이드 부재를 수용하도록 구성된다. 상술된 실시예에 있어서, 상기 TA 방출층(26a)은 벌룬(104)의 외벽 표면 및 특히 벌룬 벽 필름(106) 및 확장 요소(108)의 외면에 직접 부착된다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 TA 방출층이, 상술된 어떠한 다층 코팅부들을 포함하는, 다중 층들을 구비하는 재료막의 일부일 수 있으며, 따라서 상기 TA 방출층 아래에 또는 그 위에 다른 코팅층들을 가질 수 있다는 사실을 이해하게 될 것이다. 추가적으로 또는 대안적으로, 상기 TA 방출층 또는 그를 포함하는 재료막은 상기 벌룬(104) 둘레를 원주 방향으로 완전히 연장할 수 있어서, 상기 확장 요소들(108) 사이를 잇는 벌룬 벽 필름(106) 및 확장 소자들(108) 모두를 코팅하거나(도 10 및 도 11 참조), 또는 상기 벌룬(104)의 선택된 부분들이 코팅될 수 있다. 실증적으로, 상기 확장 요소들(108)은 상기 TA 방출층 또는 그를 포함하는 다른 재료막으로 완전히 또는 부분적으로 코팅될 수 있으며, 반면 상기 확장 요소들(108) 사이를 잇는 벌룬 벽 필름(106)은 코팅되지 않거나 또는 상기 TA 방출층 또는 그를 포함하는 다른 재료막에 종속되지는 않는다; 또는, 상기 확장 요소들(108) 사이를 잇는 벌룬 벽 필름(106)은 상기 TA 방출층 또는 그를 포함하는 다른 재료막으로 완전히 또는 부분적으로 코팅될 수 있으며, 반면 상기 확장 요소들(108)은 코팅되지 않거나 또는 상기 TA 방출층 또는 그를 포함하는 다른 재료막에 종속되지는 않는다. 이와 같은 그리고 기타의 코팅 장치들이 본원에 적합하게 될 것이다. 또한, 상기 벌룬(104)은 팽창 상태로 도시되어 있으나, 본 실시예들은 예를 들면 일체의 접힌 상태들을 포함하는 접힌 상태 및 위의 설명에서 제공된 구조적 특징들을 갖는 벌룬(104)을 포함하는 것으로 이해될 수 있을 것이다.
다음의 실예들은 본 발명을 실증한다. 여기서 설명된 실예들 및 실시예들은 실증적 목적으로만 사용되고, 이들을 고려한 변경 및 변화가 본 발명의 범위를 벗어나지 않은 한도 내에서 당업자들에게 제안될 수 있다.
예 1
파클리탁셀 /헤파린 나트륨 코팅된 벌룬 카테터들
그룹 A: 10.2 mL 물이 0.714 g 헤파린 나트륨에 첨가되었고, 상기 혼합물은 헤파린 나트륨이 용해될 때까지 와류 혼합 장치에 위치되었다. 이 용액은 셰이커 테이블(shaker table) 상에서 500 mL 에탄올에 용해된 6 g 파클리탁셀의 용액에 드롭 방식으로 첨가된다. 그 유발 용액은 약 10:1 중량비의 파클리탁셀 및 헤파린 나트륨을 함유하는 2% 수성 에탄올성 용액이다. 이 용액은 소노텍(Sonotek) 초음파 코팅 장치로 공급되고, 4 cm 벌룬 길이 및 7 mm의 팽창 직경을 갖는 Cook Advance® 18LP 벌룬 카테터의 팽창된 혈관성형술 벌룬의 외부면에 분무 도포된다. 코팅 노즐은, 고체를 형성하기 위해 증발되는 솔벤트와 함께, 상기 벌룬에 대해 약 10:1 중량비의 건조 고체 파클리탁셀:헤파린 나트륨을 갖는 헤파린 황산나트륨 및 파클리탁셀의 혼합물의 균일한 층을 도포하기 위해 벌룬에 대해 이동된다. 분무 코팅은 약 3 ㎍/mm2의 파클리탁셀과 약 0.3 ㎍/mm2의 헤파린 나트륨을 함유하는 코팅층이 상기 벌룬의 벌룬 벽면 상에 직접 형성될 때까지 지속된다.
그룹 B: 이 그룹에 있어서의 벌룬 카테터들은, 코팅 용액이 10:2 중량비의 파클리탁셀 및 헤파린 나트륨을 함유하는 것을 제외하고는, 상기 그룹 A로 동일한 방식으로 구비된다. 상기 벌룬 벽 상에 형성된 코팅층은 유사하게 10:2 중량비의 파클리탁셀:헤파린 나트륨을 가지며, 약 3 ㎍/mm2의 파클리탁셀 및 약 0.6 ㎍/mm2의 헤파린 나트륨을 포함한다.
예 2
파클리탁셀 /헤파린 나트륨 코팅된 벌룬 카테터들의 용해 실험
예 1의 그룹 A에서와 같이 구비된 벌룬 카테터들은 약 3 ㎍/mm2의 파클리탁셀을 함유하는 파클리탁셀-단독 코팅층을 갖는 것을 제외하고 유사하게 구비된 벌룬 카테터들과 비교되는 파클리탁셀 용해 실험을 겪게 된다. 특히, 상기 벌룬 카테터들의 코팅된 벌룬들은 약 37℃의 정적 상태 하에 헵타키스(2,6-디-0-메틸)-베타-사이클로덱스트린의 0.2% 중량/용적 수용액에 함침되었다. 용해 매체의 샘플들은 다양한 노출 시간 후에 취해지고 또한 원래 방출된 벌룬 상에 존재하는 파클리탁셀의 백분율을 결정하기 위해 시금된다. 그 결과들은 예 1의 그룹 A에 따라 구비된 상기 카테터들의 벌룬들로부터의 상기 파클리탁셀의 더욱 신속한 방출을 입증하였다. 정적 상태 하의 5분의 함침 후에는, 원래 파클리탁셀량의 평균 약 0.7%가 방출된 예 1의 그룹 A에 따라 구비된 벌룬들(10:1 중량비의 파클리탁셀:헤파린 나트륨)이 존재하고 또한 원래 파클리탁셀량의 평균 약 0.4%가 방출된 파클리탁셀-단독 벌룬들이 존재한다.
예 3
파클리탁셀 /헤파린 나트륨 코팅된 벌룬 카테터들의 내구성 실험
예 1에서와 같이 구비된 벌룬 카테터들은 약 3 ㎍/mm2의 파클리탁셀을 함유하는 파클리탁셀-단독 코팅층을 갖는 것을 제외하고 유사하게 구비된 벌룬 카테터들과 비교되는 코팅층 내구성 실험을 겪게 된다. 특히, 상기 벌룬 카테터들의 코팅된 벌룬들은 수차례 수충전 전달 시스(sheath)를 관통하고, 벌룬의 팽창이 이어진다. 그 후, 상기 벌룬 상에 잔류하는 코팅층 재료들이 상기 벌룬 상에 잔류하는 원래 파클리탁셀량의 백분율을 결정하기 위해 시금되는 에탄올에 있는 0.5% 아세트산의 용해 매체에 수집된다. 그와 같은 다중 런(run)으로부터의 데이터는 평균되고, 또한 약 10:1의 파클리탁셀:헤파린 나트륨 중량비를 갖는 그룹 A 코팅된 벌룬들은 상기 파클리탁셀-단독 벌룬들과 실제로 동일한 내구성을 보여주며, 반면, 10:2의 파클리탁셀:헤파린 나트륨 중량비를 갖는 그룹 B 코팅된 벌룬들은 낮은 내구성(및, 파클리탁셀을 위한 더욱 신속한 방출 용량)을 보여주는 결과를 초래한다.
예 4
파클리탁셀 /헤파린 나트륨 코팅된 벌룬 카테터들의 플로우 루프( flow loop ) 실험
예 1의 그룹 A에 따라 구비된 코팅 벌룬 카테터들은 약 3 ㎍/mm2의 파클리탁셀을 함유하는 파클리탁셀-단독 코팅층을 갖는 것을 제외하고 유사하게 구비된 벌룬 카테터들에 대한 벤치탑(benchtop) 플로우 루프 실험에서 비교된다. 특히, 절제된 돼지 장골 동맥들이 37℃로 가열된 돼지 혈청의 배관, 펌프 및 저장소를 구비한 플로우 루프에 배열된다. 상기 절제된 동맥을 포함하는 루프의 일부는 또한 37℃에서 유지되는 수조에 함침된다. 상기 코팅 벌룬 카테터의 도입에 앞서, 유동은 약 510 ml/분(120 mmHg 압력)의 비율로 상기 루프에 확립된다. 상기 카테터의 코팅된 벌룬은 Y-피팅(fitting)에 의해 제공된 측면 분기를 통한 유동 방향으로 상기 루프 내로 도입되며 또한 절제된 동맥 내로 진입된다. 다음에, 상기 벌룬은 상기 코팅층을 동맥과 접촉시키고 상기 동맥을 확장시키도록 60초 동안 팽창되며, 그 후 상기 벌룬은 수축되고 상기 벌룬 카테터는 상기 루프로부터 회수된다. 다음에, 상기 절제된 동맥이 수집되고, 처리된 세그먼트가 Pronase®(Merck Chemical)로 분해되고, 파클리탁셀의 추출이 메틸 터트-부틸 에테르에서 분해된 조직으로부터 취하여지고, 상기 동맥 조직으로 전달된 벌룬 상의 원래 파클리탁셀량의 백분율을 결정하기 위해 시금된다. 다중 복제의 결과물들은 평균되어, 파클리탁셀-단독 코팅된 벌룬들의 원래 파클리탁셀량의 약 0.1%의 평균 전달 및 예 1의 그룹 A의 벌룬들의 원래 파클리탁셀량의 약 0.3% 내지 0.4% 사이의 평균 전달을 야기한다.
예 5
파클리탁셀 /헤파린 나트륨 코팅된 벌룬 카테터의 생체내 실험
예 1의 그룹 A에 따라 구비된 코팅 벌룬 카테터들은 약 3 ㎍/mm2의 파클리탁셀을 함유하는 파클리탁셀-단독 코팅층을 갖는 것을 제외하고 유사하게 구비된 벌룬 카테터들에 대한 돼지들에 있어서의 생체 실험에서 비교된다. 특히, 각각의 실험에 있어서, 상기 카테터의 코팅된 벌룬은 경동맥을 통해 경피적으로 도입되는 전달 시스를 통해 진정제 투여된 돼지의 장골 동맥 내로 도입된다. 상기 벌룬은 상기 시스를 통해 전진되고, 상기 시스의 원위 개구로부터 배치된 다음, 상기 코팅부를 동맥과 접촉시키고 또한 상기 동맥을 확장시키기 위해 60초 동안 확장된다. 다음에, 상기 벌룬 카테터와 시스는 회수되고, 돼지는 장골 동맥의 치료된 세그먼트의 즉각적인 수집을 위해 즉시 희생된다. 다음에, 수집된 조직 세그먼트는 효소 분해되며, 분해된 조직은 메틸 터트-부틸 에테르에서 추출된다. 그와 같은 추출은 동맥 조직으로 전달된 벌룬 상의 원래 파클리탁셀량의 백분율을 결정하기 위해 분석된다. 다중 복제들의 결과물들은 평균되어, 상기 파클리탁셀-단독 벌룬 카테터들에 대한 평균 전달된 백분율보다 큰 예 1의 그룹 A의 벌룬 카테터들에 대한 평균 전달된 백분율을 야기한다.
예 6
파클리탁셀 / 덱스트란황산 코팅된 벌룬 카테터들
그룹 A: 8000 달톤의 중량 평균 분자량(MW)을 갖는 2100 mg의 덱스트란 황산나트륨(DSS)이 3.5 mL의 물에 용해된다. 이와 같은 용액은 셰이커 테이블 상에서 70 mL 디메틸설폭사이드에 용해된 4200 mg의 파클리탁셀의 용액에 서서히 첨가된다. 다음에, 실질적으로 청정 용액을 생성하기 위해 21 mL의 에탄올이 첨가된다. 그의 유발 용액은 2:1 중량비의 파클리탁셀 및 DSS을 함유하는 3.7%의 수성 DMSO-에탄올 용액이다. 이 용액은 노드슨(Nordson) EFD 압력 분무 코팅 장치로 공급되고, 벌룬 카테터의 팽창된 혈관성형술 벌룬의 외부면에 분무 도포된다. 코팅 노즐은, 고체를 형성하기 위해 증발되는 솔벤트와 함께, 상기 벌룬에 대해 약 2:1 중량비의 건조 고체 파클리탁셀:DSS을 갖는 파클리탁셀 및 DSS의 혼합물의 균일한 층을 도포하기 위해 상기 벌룬에 대해 이동된다. 상기 벌룬 영역에는 상기 솔벤트의 증발 속도로 복사열이 제공된다. 상기 분무 코팅은 약 3 ㎍/mm2의 파클리탁셀 및 약 1.5 ㎍/mm2의 DSS을 함유하는 코팅층이 상기 벌룬의 벌룬벽 표면 상에 직접 형성될 때까지 유지된다. 따라서, 구비된 벌룬들은 예들 2 내지 5에서 설명된 것과 유사한 실험을 겪게 될 수 있다. 예 5의 경우와 유사한 생체 실험에 있어서는 상기 예 6의 그룹 A의 벌룬 카테터들에 대한 평균 전달된 백분율이 대응하는 파클리탁셀-단독 벌룬 카테터들에 대한 평균 전달된 백분율보다 큰 결과를 야기한다.
그룹 B: 8000 달톤의 중량 평균 분자량(MW)을 갖는 30 mg의 덱스트란 황산나트륨(DSS)이 1 mL의 물에 용해된다. 이 용액은 셰이커 테이블 상에서 10 mL 에탄올에 용해되는 180 mg의 파클리탁셀 용액에 서서히 첨가된다. 그의 유발 용액은 6:1 중량비의 파클리탁셀 및 DSS을 함유하는 9% 수성 에탄올 용액이다. 이 용액은 노드슨 EFD 압력 분무 코팅 장치로 공급되고, 벌룬 카테터의 팽창된 혈관성형술 벌룬의 외부면에 분무 도포된다. 코팅 전에, 상기 벌룬의 표면은 플라즈마 세정된다. 코팅 노즐은, 고체를 형성하기 위해 증발되는 솔벤트와 함께, 상기 벌룬에 대해 약 6:1 중량비의 건조 고체 파클리탁셀:DSS을 갖는 파클리탁셀 및 DSS의 혼합물의 균일한 층을 도포하기 위해 상기 벌룬에 대해 이동된다. 상기 분무 코팅은 약 3 ㎍/mm2의 파클리탁셀 및 약 0.5 ㎍/mm2의 DSS을 함유하는 코팅층이 상기 벌룬의 벌룬벽 표면 상에 직접 형성될 때까지 유지된다. 따라서, 구비된 벌룬들은 예들 2 내지 5에서 설명된 것과 유사한 실험을 겪게 될 수 있다.
예 7
파클리탁셀 / 덱스트란 코팅된 벌룬 카테터들
약 1500의 중량 평균 분자량(MW)을 갖는 20 mg의 덱스트란이 3 mL의 물에 용해되었다. 이 용액은 셰이커 테이블 상에서 20 mL 에탄올에 용해되는 120 mg의 파클리탁셀 용액에 서서히 첨가된다. 그의 유발 용액은 6:1 중량비의 파클리탁셀 및 덱스트란을 함유하는 13% 수성 에탄올 용액이다. 이 용액은 노드슨 EFD 압력 분무 코팅 장치로 공급되고, 벌룬 카테터의 팽창된 혈관성형술 벌룬의 외부면에 분무 도포된다. 코팅 노즐은, 고체를 형성하기 위해 증발되는 솔벤트와 함께, 상기 벌룬에 대해 약 6:1 중량비의 건조 고체 파클리탁셀:덱스트란을 갖는 파클리탁셀 및 덱스트란의 혼합물의 균일한 층을 도포하기 위해 상기 벌룬에 대해 이동된다. 상기 분무 코팅은 약 3 ㎍/mm2의 파클리탁셀 및 약 0.5 ㎍/mm2의 DSS을 함유하는 코팅층이 상기 벌룬의 벌룬벽 표면 상에 직접 형성될 때까지 유지된다. 따라서, 구비된 벌룬들은 예들 2 내지 5에서 설명된 것과 유사한 실험을 겪게 될 수 있다.
본 발명을 설명하는 문맥에 있어서(특히, 다음의 청구범위 문맥에 있어서) 부정관사(a 및 an)와 정관사(the) 및 유사한 용어들의 사용은, 본원에서 달리 지시하지 않거나 또는 문맥에 의해 분명하게 부정되지 않는 한, 단수 또는 복수 모두를 커버하도록 구성될 수 있다. 본원에 기재된 값들의 설명 범위는, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단순히 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 값으로 개별적으로 참조하는 약칭 방법으로서 사용하도록 의도되었으며, 각각의 분리 값은 그들이 본원에 개별적으로 인용된 것과 같이 본 명세서 내에 포함된다. 본원에 설멸된 모든 방법들은, 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 분명하게 부정되지 않는 한, 어떠한 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 원에 제공된 어떠한 예들이나 또는 모든 예들, 또는 언어들(예를 들면, "..와 같은")의 사용은 단순히 본 발명을 더욱 잘 설명하기 위한 목적으로만 의도된 것이며, 달리 청구하지 않는 한, 그들에 의해 본 발명의 범위가 제한받지 않는다. 본 명세서 상의 어떠한 언어도 어떠한 비청구된 요소를 본 발명을 실행하는데 있어서 필수적인 요소로서 나타내는 것으로서 이해되어서는 안 된다.
본 발명은 도면들 및 상세한 설명에서 상세하게 설명 및 묘사되었으나, 이는 특징을 제한하지 않고 실증적인 차원에서 고려되어야 하며, 오직 적합한 실시예만이 도시되고 설명되었으며 또한 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 한도 내에서의 모든 변경과 수정들도 마땅히 보호받아야 하는 것으로서 이해되어야만 한다. 또한, 본원에 인용된 모든 참고 문헌들은 본 기술의 숙련 정도를 가리키며 참고를 위해 전체적으로 본원에 합체되었다.

Claims (66)

  1. 표면을 가지는 삽입형(implantable) 의료 장치 구조체; 및
    상기 표면에 의해 운반되는 코팅층
    을 포함하는 의료 장치로서,
    상기 코팅층은,
    (i) 25 ℃에서 물에 대한 용해도가 2 밀리그램/밀리리터(mg/ml) 미만인 수불용성 치료제; 및
    (ii) 헤파린, 헤파란 황산, 덱스트란 및 덱스트란 황산과; 이들의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제들
    을 포함하고,
    상기 수불용성 치료제는 상기 하나 이상의 첨가제들에 대해 약 20:1 내지 약 2:1 범위의 중량비로 상기 코팅층에 포함되는, 의료 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 삽입형 의료 장치 구조체는 팽창 가능한 구조체인, 의료 장치.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 팽창 가능한 구조체는 벌룬(balloon)인, 의료 장치.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 벌룬은 혈관성형술 벌룬인, 의료 장치.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 벌룬은 벌룬 벽을 접힌 상태로 가지는, 의료 장치.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 팽창 가능한 구조체는 스텐트인, 의료 장치.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수불용성 치료제는 면역억제제, 증식억제제, 미소관 안정제, 재협착-방지제 또는 포유류 라파마이신 표적(mTOR)의 억제제인, 의료 장치.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수불용성 치료제는 탁산 화합물인, 의료 장치.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 탁산 화합물은 파클리탁셀인, 의료 장치.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 매크로라이드 면역억제제인, 의료 장치.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 매크로라이드 면역억제제는 시롤리무스, 피메크로리무스, 타크로리무스, 에베로리무스, 조타로리무스, 노보리무스, 미오리무스, 템시롤리무스, 데포로리무스 또는 바이오리무스인, 의료 장치.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅층은 상기 삽입형 의료 장치 구조체의 표면에 직접 부착되는, 의료 장치.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅층은 상기 수불용성 치료제 및 상기 하나 이상의 첨가제들을 포함하는 혼합물을 포함하는 미립자 고형물들로 구성되는, 의료 장치.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수불용성 치료제 및 상기 하나 이상의 첨가제들은 상기 코팅층의 약 75 중량% 초과로 구성되는, 의료 장치.
  15. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 첨가제들은 헤파린을 포함하는, 의료 장치.
  16. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 첨가제들은 상기 코팅층으로부터 상기 수불용성 치료제의 방출 속도를 증가시키는데 효과적인 양으로 존재하는, 의료 장치.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 첨가제들은 37℃에서 정적 상태 하에 헵타키스(2,6-디-O-메틸)-베타-사이클로덱스트린의 0.2% 수용액에 함침될 때 상기 코팅층으로부터 상기 수불용성 치료제의 방출 속도를 증가시키는데 효과적인 양으로 존재하는, 의료 장치.
  18. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수불용성 치료제는 재협착-방지제인, 의료 장치.
  19. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 첨가제들은 약 2000 내지 약 40000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 가지는 헤파린 또는 헤파린의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 의료 장치.
  20. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 첨가제들은 헤파린 나트륨을 포함하는, 의료 장치.
  21. 카테터 샤프트;
    상기 카테터 샤프트 상에 장착되는 팽창성 벌룬; 및
    상기 팽창성 벌룬에 의해 운반되는 코팅층
    을 포함하는 의료 장치로서,
    상기 코팅층은,
    (i) 25 ℃에서 물에 대한 용해도가 2 mg/ml 미만인 수불용성 치료제; 및
    (ii) 헤파린, 헤파란 황산, 덱스트란 및 덱스트란 황산과; 이들의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제들
    를 포함하고,
    상기 수불용성 치료제는 상기 하나 이상의 첨가제들에 대해 약 20:1 내지 약 2:1 범위의 중량비로 상기 코팅층에 포함되는, 의료 장치.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 코팅층은 상기 팽창성 벌룬의 벌룬 벽에 직접 접착되는, 의료 장치.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 수불용성 치료제는 재협착-방지제인, 의료 장치.
  24. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수불용성 치료제는 파클리탁셀이고;
    상기 코팅층은 약 1 ㎍/mm2 내지 약 10 ㎍/mm2 레벨의 파클리탁셀을 포함하며;
    상기 코팅층은 상기 파클리탁셀보다 낮은 레벨이되 약 0.05 내지 약 2 ㎍/mm2 범위의 헤파린 나트륨을 포함하는, 의료 장치.
  25. 표면을 가지는 삽입형 의료 장치 구조체; 및
    상기 표면에 의해 운반되는 코팅층
    을 포함하는, 의료 장치로서,
    상기 코팅층은,
    (i) 파클리탁셀; 및
    (ii) 헤파린, 헤파란 황산, 덱스트란 및 덱스트란 황산과; 이들의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제
    를 포함하고,
    상기 파클리탁셀은 상기 하나 이상의 첨가제들에 대해 약 20:1 내지 약 2:1 범위의 중량비로 상기 코팅층에 포함되는, 의료 장치.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 삽입형 의료 장치 구조체는 팽창 가능한 구조체인, 의료 장치.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 팽창 가능한 구조체는 벌룬인, 의료 장치.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 벌룬은 맥관형 혈관성형술 벌룬인, 의료 장치.
  29. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 상기 벌룬은 벌룬 벽을 접힌 상태로 가지는, 의료 장치.
  30. 제 26 항에 있어서, 상기 팽창 가능한 구조체는 스텐트인, 의료 장치.
  31. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 첨가제는 약 2000 내지 약 40000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 가지는 헤파린 또는 헤파린의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 의료 장치.
  32. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅층은 상기 삽입형 의료 장치 구조체의 표면에 직접 부착되는, 의료 장치.
  33. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅층은 상기 파클리탁셀 및 상기 하나 이상의 첨가제들을 포함하는 혼합물을 포함하는 미립자 고형물들로 구성되는, 의료 장치.
  34. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파클리탁셀 및 상기 하나 이상의 첨가제들은 상기 코팅층의 약 50 중량% 초과로 구성되는, 의료 장치.
  35. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅층은 파클리탁셀 및 헤파린 나트륨을 포함하며, 상기 파클리탁셀은 상기 헤파린 나트륨에 대해 약 12:1 내지 약 7:1 범위의 중량비로 상기 코팅층에 포함되는, 의료 장치.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 파클리탁셀은 상기 헤파린 나트륨에 대해 약 12:1 내지 약 9:1 범위의 중량비로 상기 코팅층에 포함되는, 의료 장치.
  37. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅층은 약 0.1 내지 약 10 ㎍/mm2 레벨의 파클리탁셀 또는 매크로라이드 면역억제제를 포함하며, 상기 코팅층은 약 0.05 내지 2 ㎍/mm2 레벨의 하나 이상의 첨가제들을 포함하는, 의료 장치.
  38. 액체, 25 ℃에서 물에 대한 용해도가 2 mg/ml 미만인 수불용성 치료제, 및 헤파린, 헤파란 황산, 덱스트란 및 덱스트란 황산과, 이들의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택된 하나 이상의 첨가제들을 포함하는 유동성 매체를 삽입형 의료 장치 구조체의 표면에 또는 상기 삽입형 의료 장치 구조체에 의해 운반된 코팅층의 표면에 공급하는 단계; 및
    상기 매체로부터 액체를 제거하여 상기 수불용성 치료제 및 하나 이상의 첨가제들을 포함하는 코팅층을 형성하는 단계
    를 포함하는 의료 장치 제조 방법으로서,
    상기 수불용성 치료제는 상기 하나 이상의 첨가제들에 대해 약 20:1 내지 약 2:1 범위의 중량비로 상기 코팅층에 포함되는, 의료 장치 제조 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 액체는 물을 포함하는, 의료 장치 제조 방법.
  40. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 액체는 유기용제를 포함하는, 의료 장치 제조 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 유기용제는 수혼화성(water-miscible)인, 의료 장치 제조 방법.
  42. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 액체는 약 20 용적% 미만의 물을 포함하는, 의료 장치 제조 방법.
  43. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 제거하는 단계는 증발하는 것을 포함하는, 의료 장치 제조 방법.
  44. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 삽입형 의료 장치 구조체는 팽창 가능한 구조체인, 의료 장치 제조 방법.
  45. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 삽입형 의료 장치 구조체는 벌룬인, 의료 장치 제조 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 벌룬은 맥관형 혈관성형술 벌룬인, 의료 장치 제조 방법.
  47. 제 45 항에 있어서, 상기 벌룬은 벌룬 벽을 접힌 상태로 가지는, 의료 장치 제조 방법.
  48. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 삽입형 의료 장치 구조체는 스텐트인, 의료 장치 제조 방법.
  49. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 수불용성 치료제는 탁산인, 의료 장치 제조 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀인, 의료 장치 제조 방법.
  51. 제 38 항 또는 제 39 에 있어서, 상기 수불용성 치료제는 포유류 라파마이신 표적의 억제제인, 의료 장치 제조 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 억제제는 매크로라이드 면역억제제인, 의료 장치 제조 방법.
  53. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 첨가제는 약 2000 내지 약 40000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 가지는 헤파린 또는 생리학적으로 허용되는 헤파린 염을 포함하는, 의료 장치 제조 방법.
  54. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 코팅층은 상기 수불용성 치료제 및 상기 하나 이상의 첨가제들을 포함하는 혼합물을 포함하는 미립자 고형물들로 구성되는, 의료 장치 제조 방법.
  55. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 하나 이상의 첨가제들은 상기 코팅층으로부터 상기 수불용성 치료제의 방출 속도를 증가시키는데 효과적인 양으로 존재하는, 의료 장치 제조 방법.
  56. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 수불용성 치료제는 재협착-방지제인, 의료 장치 제조 방법.
  57. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 하나 이상의 첨가제들은 헤파린 나트륨을 포함하는, 의료 장치 제조 방법.
  58. 삭제
  59. 삽입형 의료 장치 구조체로부터 수불용성 치료제를 전달하기 위해, (i) 25 ℃에서 물에 대한 용해도가 2 mg/ml 미만인 수불용성 치료제 및 (ii) 헤파린, 헤파란 황산, 덱스트란 및 덱스트란 황산과, 그의 생리학적으로 허용되는 염들로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제들을 포함하는, 코팅층으로서,
    상기 수불용성 치료제는 상기 하나 이상의 첨가제들에 대해 약 20:1 내지 약 2:1 범위의 중량비로 상기 코팅층에 포함되는, 코팅층.
  60. 제 59 항에 있어서, 상기 삽입형 의료 장치 구조체는 환자의 맥관형 혈관 내로의 일시적인 또는 영구적인 삽입을 위해 배치되며, 상기 수불용성 치료제는 재협착-방지제인, 코팅층.
  61. 제 59 항 또는 제 60 항에 있어서, 상기 수불용성 치료제는 파클리탁셀인, 코팅층.
  62. 제 59 항 또는 제 60 항에 있어서, 상기 삽입형 의료 장치 구조체는 팽창 가능한 구조체인, 코팅층.
  63. 제 59 항 또는 제 60 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 첨가제는 헤파린 또는 헤파린의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 코팅층.
  64. 제 59 항 또는 제 60 항에 있어서, 상기 헤파린 또는 헤파린의 생리학적으로 허용되는 염은 약 0.05 내지 약 2 ㎍/mm2 레벨로 상기 코팅층에 존재하는, 코팅층.
  65. 제 59 항 또는 제 60 항에 있어서, 상기 코팅층은 상기 수불용성 치료제 및 상기 하나 이상의 첨가제들을 포함하는 혼합물을 포함하는 미립자 고형물들로 구성되는, 코팅층.
  66. 제 59 항 또는 제 60 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 첨가제는 상기 코팅층으로부터 상기 수불용성 치료제의 방출 속도를 증가시키는데 효과적인 양으로 상기 코팅층에 존재하는, 코팅층.
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