JP2015516237A - 水不溶性治療剤と添加剤とを含むコーティングがなされた医療装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年5月9日に出願された米国仮出願第61/644,720号および2013年3月15日に出願された米国出願第13/834,339号の利益を主張し、双方を本明細書に引用により援用する。
本発明は概して、医療物質および装置、ならびにこれらの調製および使用方法に関する。その局面のうちのある局面において、本発明は、移植可能な構造体とコーティング層とを有する医療装置に関し、コーティング層は、水不溶性治療剤と、ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された1つ以上の添加剤とを含む。
ある局面において、本発明は医療装置を提供し、この医療装置は、表面を有する移植可能な医療装置構造体と、この表面によって支持されているコーティング層とを備える。コーティング層は、(i)水不溶性治療剤と、(ii)ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された1つ以上の添加剤とを含む。移植可能な医療装置構造体は、バルーンまたはステント等の拡張可能な構造体であってもよい。上記1つ以上の添加剤は、コーティング層による水不溶性治療剤の放出の速度を変化させるのに有効な量で存在してもよい。水不溶性治療剤は、ある実施の形態ではパクリタキセルである再狭窄阻害剤であってもよく、または、シロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス(novolimus)、マイオリムス(myolimus)、テムシロリムス、デフォロリムス、またはバイオリムスゾタロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、バイオリムスタクロリムス、またはエベロリムス等のマクロライド免疫抑制剤であってもよい。
次に、本発明の原理の理解を促すために実施の形態について述べる。実施の形態のうちのいくつかは図面に示されており、その説明のために特定の表現を使用する。しかしながら、それによって本発明の範囲を限定することは意図していないことが理解されるであろう。記載されている実施の形態の何等かの変更およびさらに他の変形、ならびに本明細書に記載の発明の原理のさらに他の応用は、本発明が関連する技術の当業者が通常想到するものであると考えられる。
パクリタキセル/ヘパリンナトリウムでコーティングされたバルーンカテーテル
グループA:10.2mLの水を0.714gのヘパリンナトリウムに加え、この混合物を、ヘパリンナトリウムが溶解するまで、渦流混合装置の中に入れておく。この溶液を、淘汰盤上で、500mLのエタノールに6gのパクリタキセルを溶解させた溶液に、滴下によって加える。結果として得られた溶液は、パクリタキセルとヘパリンナトリウムを約10:1の重量比で含む2%水性エタノール溶液である。この溶液を、Sonotek社の超音波コーティング装置に供給し、バルーン長さが4cmで膨張させたときの直径が7mmであるCook Advance(登録商標)18LPバルーンカテーテルの膨張させた血管形成術用バルーンの外面に、スプレー塗布する。コーティングノズルをバルーンに対して移動させて、パクリタキセルとヘパリン硫酸ナトリウムの混合物の平坦な層をバルーンに塗布する。この混合物の乾燥固体パクリタキセル:ヘパリンナトリウム重量比は、約10:1である。溶媒が蒸発してこの固体が形成される。スプレーコーティングは、およそ3μg/mm2のパクリタキセルとおよそ0.3μg/mm2のヘパリンナトリウムとを含むコーティング層が、バルーンのバルーン壁面上に直接形成されるまで、継続する。
パクリタキセル/ヘパリンナトリウムでコーティングされたバルーンカテーテルの溶解試験
実施例1のグループAのように調製されたバルーンカテーテルに対して、コーティング層がパクリタキセルのみのコーティング層でありおよそ3μg/mm2のパクリタキセルを含むことを除いて同様に調製されたバルーンカテーテルと比較する、パクリタキセル溶解試験を実施した。具体的には、バルーンカテーテルのコーティングされたバルーンを、ヘプタキス(2,6−ジ−O−メチル)−β‐シクロデキストリンの0.2%重量/体積(weight/volume)水溶液に、およそ37℃の静止条件下で浸漬させた。溶解媒質のサンプルを、さまざまな露出時間後に取出しアッセイすることによって、放出された、当初バルーン上にあったパクリタキセルの百分率を求めた。その結果は、実施例1のグループAに従い調製されたカテーテルにおけるバルーンからはパクリタキセルがより速やかに放出されたことを立証していた。静止条件下で5分間浸漬させた後、実施例1のグループAに従い調製されたバルーン(パクリタキセル:ヘパリンナトリウム重量比が10:1)は、当初のパクリタキセル用量の平均およそ0.7%を放出し、パクリタキセルのみのバルーンは、当初のパクリタキセル用量の平均およそ0.4%を放出した。
パクリタキセル/ヘパリンナトリウムでコーティングされたバルーンカテーテルの耐久試験
実施例1で調製されたバルーンカテーテルに対して、コーティング層がパクリタキセルのみのコーティング層でありおよそ3μg/mm2のパクリタキセルを含むことを除いて同様に調製されたバルーンカテーテルと比較する、コーティング層耐久試験を実施する。具体的には、バルーンカテーテルのコーティングされたバルーンを、水で充填された送達シースの中を数回通過させ、続いて膨張させた。その後、バルーン上に残留しているコーティング層材料を、エタノール中酢酸0.5%の溶解媒質の中に回収して、これをアッセイすることにより、バルーン上に残留している、当初のパクリタキセル用量の百分率を求める。これを複数回実施してそのデータを平均し、そこから得られた結果によると、パクリタキセル:ヘパリンナトリウム重量比がおよそ10:1であるグループAのコーティングされたバルーンは、パクリタキセルのみのバルーンと実質的に等価の耐久性を示したのに対し、パクリタキセル:ヘパリンナトリウム重量比が10:2であるグループBのコーティングされたバルーンは、耐久性がそれよりも低かった(パクリタキセルはより速く放出された)。
パクリタキセル/ヘパリンナトリウムでコーティングされたバルーンカテーテルの流動ループ試験
実施例1のグループAに従い調製されたコーティングされたバルーンカテーテルを、ベンチトップ流動ループ試験において、コーティング層がパクリタキセルのみのコーティング層でありおよそ3μg/mm2のパクリタキセルを含むことを除いて同様に調製されたバルーンカテーテルと比較する。具体的には、摘出したブタの回腸動脈を流動ループ内に配置し、配管、ポンプ、およびブタ血清のリザーバを37℃まで加熱して、ループを与える。摘出された動脈を含むこのループの一部を、これも37℃に保たれた水槽に浸漬させる。コーティングされたバルーンカテーテルを導入する前に、このループ内において約510ml/分(120mmHg圧力)の速度の流れを形成する。カテーテルのコーティングされたバルーンを、ループ内に、Y継手によって与えられた側枝部分を通る現在の流れの方向において導入し、摘出された動脈に向かって進める。次に、バルーンを60秒間膨張させて、コーティング層を動脈に接触させ動脈を拡張させる。その後、バルーンを収縮させバルーンカテーテルをループから抜取る。次に、摘出された動脈を回収し、処理されたセグメントをPronase(登録商標)(Merck Chemical)で消化させ、パクリタキセルの抽出物をメチル−t−ブチルエーテル中の消化された組織から取出し、アッセイすることによって、動脈組織に送達された、バルーン上の当初のパクリタキセル用量の百分率を求める。これを複数回繰返しその結果を平均すると、送達されたのは、パクリタキセルのみでコーティングされたバルーンの当初のパクリタキセル用量の平均約0.1%であり、実施例1のグループAのバルーンの当初のパクリタキセル用量の平均0.3%と0.4%の間である。
パクリタキセル/ヘパリンナトリウムでコーティングされたバルーンカテーテルのインビボ試験
実施例1のグループAに従い調製されたコーティングされたバルーンカテーテルを、ブタ体内のインビボ試験において、コーティング層がパクリタキセルのみのコーティング層でありおよそ3μg/mm2のパクリタキセルを含むことを除いて同様に調製されたバルーンカテーテルと比較する。具体的には、各試験において、カテーテルのコーティングされたバルーンを、頸動脈を通して経皮導入された送達シースを通して、鎮静剤を投与したブタの回腸動脈に導入する。バルーンを、シースの中で前進させ、シースの遠位開口部から展開させ、次に60秒間膨張させてコーティングを動脈に接触させて動脈を拡張させる。次に、バルーンカテーテルおよびシースを抜取り、直後にブタを殺処分して、回腸動脈の処理されたセグメントを即時回収する。次に、回収された組織セグメントを、Pronase(登録商標)(Merck Chemical)を用いて酵素で消化させ、消化させた組織をメチル−t−ブチルエーテル中で抽出する。抽出物を解析することにより、動脈組織に送達された、バルーン上の当初のパクリタキセル用量の百分率を求める。これを複数回繰返しその結果を平均すると、実施例1のグループAのバルーンカテーテルの平均送達率は、パクリタキセルのみのバルーンカテーテルの平均送達率よりも高い。
パクリタキセル/デキストラン硫酸でコーティングされたバルーンカテーテル
グループA:重量平均分子量MWが8000ダルトンである、2100mgのデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を、3.5mLの水に溶かす。この溶液を、淘汰盤上で、4200mgのパクリタキセルを70mLのジメチルスルホキシドに溶かした溶液に、ゆっくりと加える。次に、21mLのエタノールを加えることにより実質的に透明の溶液を形成する。結果として得られる溶液は、パクリタキセルとDSSを2:1の重量比で含有する3.7%水性DMSO−エタノール溶液である。この溶液を、Nordson社のEFD圧力スプレーコーティング装置に供給し、バルーンカテーテルの膨張させた血管形成術用バルーンの外面にスプレー塗布する。コーティングノズルをバルーンに対して移動させて、パクリタキセルとDSSの混合物の平坦な層をバルーンに塗布する。この混合物の乾燥固体パクリタキセル:DSS重量比は、約2:1である。溶媒が蒸発してこの固体が形成される。バルーンの領域に輻射熱を与えることによって溶媒の蒸発速度を高める。スプレーコーティングは、およそ3μg/mm2のパクリタキセルとおよそ1.5μg/mm2のDSSとを含むコーティング層が、バルーンのバルーン壁面上に直接形成されるまで、継続する。このようにして調製されたバルーンに対し、実施例2〜5で説明したのと同様の試験を実施すればよい。実施例5と同様のインビボ試験によって得られる結果によると、この実施例6のグループAのバルーンカテーテルの平均送達率は、対応する、パクリタキセルのみのバルーンカテーテルの平均送達率よりも高い。
パクリタキセル/デキストランでコーティングされたバルーンカテーテル
重量平均分子量MWが約1500である、20mgのデキストランを、3mLの水に溶かす。この溶液を、淘汰盤上で、120mgのパクリタキセルを20mLのエタノールに溶かした溶液に、ゆっくりと加える。結果として得られる溶液は、パクリタキセルとデキストランを6:1の重量比で含有する13%水性エタノール溶液である。この溶液を、Nordson社のEFD圧力スプレーコーティング装置に供給し、バルーンカテーテルの膨張させた血管形成術用バルーンの外面にスプレー塗布する。コーティングノズルをバルーンに対して移動させて、パクリタキセルとデキストランの混合物の平坦な層をバルーンに塗布する。この混合物の乾燥固体パクリタキセル:デキストラン重量比は、約6:1である。溶媒が蒸発してこの固体が形成される。スプレーコーティングは、およそ3μg/mm2のパクリタキセルとおよそ0.5μg/mm2のDSSとを含むコーティング層が、バルーンのバルーン壁面上に直接形成されるまで、継続する。このようにして調製されたバルーンに対し、実施例2〜5で説明したのと同様の試験を実施すればよい。
Claims (66)
- 医療装置であって、
表面を有する移植可能な医療装置構造体と、
前記表面によって支持されているコーティング層とを備え、前記コーティング層は、
(i)水不溶性治療剤と、
(ii)ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された1つ以上の添加剤とを含む、医療装置。 - 前記移植可能な医療装置構造体は拡張可能な構造体である、請求項1に記載の医療装置。
- 前記拡張可能な構造体はバルーンである、請求項2に記載の医療装置。
- 前記バルーンは血管形成術用バルーンである、請求項3に記載の医療装置。
- 前記バルーンは折畳まれた状態のバルーン壁を有する、請求項3または4に記載の医療装置。
- 前記拡張可能な構造体はステントである、請求項2に記載の医療装置。
- 前記水不溶性治療剤は、免疫抑制剤、抗増殖剤、微小管安定化剤、再狭窄阻害剤、またはラパマイシンの哺乳類標的の阻害剤である、請求項1〜6のいずれかに記載の医療装置。
- 前記水不溶性治療剤はタキサン化合物である、請求項1〜7のいずれかに記載の医療装置。
- 前記タキサン化合物はパクリタキセルである、請求項8に記載の医療装置。
- 前記治療剤はマクロライド免疫抑制剤である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医療装置。
- 前記マクロライド免疫抑制剤は、シロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス、マイオリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、またはバイオリムスである、請求項10に記載の医療装置。
- 前記コーティング層は、前記移植可能な医療装置構造体の表面に直接接着される、請求項1〜11のいずれかに記載の医療装置。
- 前記コーティング層に含まれる前記水不溶性治療剤の、前記1つ以上の添加剤に対する重量比は、約20:1〜約1:1の範囲にある、請求項1〜12のいずれかに記載の医療装置。
- 前記コーティング層に含まれる前記水不溶性治療剤の、前記1つ以上の添加剤に対する重量比は、約20:1〜約2:1の範囲にある、請求項1〜13のいずれかに記載の医療装置。
- 前記1つ以上の添加剤はヘパリンを含む、請求項1〜14のいずれかに記載の医療装置。
- 前記1つ以上の添加剤は、前記コーティング層からの前記水不溶性治療剤の放出の速度を増すのに有効な量で存在する、請求項1〜15のいずれかに記載の医療装置。
- 前記1つ以上の添加剤は、37℃の静止条件下でヘプタキス(2,6−ジ−O−メチル)−β−シクロデキストリンの0.2%水溶液に浸漬させたときの前記コーティング層からの前記水不溶性治療剤の放出の速度を増すのに有効な量で存在する、請求項1〜16のいずれかに記載の医療装置。
- 前記水不溶性治療剤は再狭窄阻害剤である、請求項1〜17のいずれかに記載の医療装置。
- 前記1つ以上の添加剤は、重量平均分子量が約2000〜約40000ダルトンの範囲にあるヘパリンまたは生理学的に許容可能なその塩を含む、請求項1〜18のいずれかに記載の医療装置。
- 前記1つ以上の添加剤はヘパリンナトリウムを含む、請求項1〜19のいずれかに記載の医療装置。
- 医療装置であって、
カテーテルシャフトと、
前記カテーテルシャフト上に装着された膨張可能なバルーンと、
前記膨張可能なバルーンによって支持されているコーティング層とを備え、前記コーティング層は、
(i)水不溶性治療剤と、
(ii)ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された1つ以上の添加剤とを含む、医療装置。 - 前記コーティング層は、前記膨張可能なバルーンのバルーン壁に直接接着される、請求項21に記載の医療装置。
- 前記水不溶性治療剤は再狭窄阻害剤であり、
前記コーティング層に含まれる前記再狭窄阻害剤の、前記1つ以上の添加剤に対する重量比は、約20:1〜約1:1の範囲にある、請求項22に記載の医療装置。 - 前記水不溶性治療剤はパクリタキセルであり、
前記コーティング層に含まれる前記パクリタキセルのレベルは、約1マイクログラム/mm2〜約10マイクログラム/mm2であり、
前記コーティング層に含まれるヘパリンナトリウムのレベルは、前記パクリタキセルよりも低く、約0.05〜約2マイクログラム/mm2の範囲にある、請求項21〜23のいずれか一項に記載の医療装置。 - 医療装置であって、
表面を有する移植可能な医療装置構造体と、
前記表面によって支持されているコーティング層とを備え、前記コーティング層は、
(i)パクリタキセルまたはマクロライド免疫抑制剤と、
(ii)ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された少なくとも1つの添加剤とを含む、医療装置。 - 前記移植可能な医療装置構造体は拡張可能な構造体である、請求項25に記載の医療装置。
- 前記拡張可能な構造体はバルーンである、請求項26に記載の医療装置。
- 前記バルーンは血管形成術用バルーンである、請求項26に記載の医療装置。
- 前記バルーンは、折畳まれた状態のバルーン壁を有する、請求項27または28に記載の医療装置。
- 前記拡張可能な構造体はステントである、請求項26に記載の医療装置。
- 前記少なくとも1つの添加剤は、重量平均分子量が約2000〜約40000ダルトンの範囲にあるヘパリンまたは生理学的に許容可能なその塩を含む、請求項25〜30のいずれか一項に記載の医療装置。
- 前記コーティング層は、前記移植可能な医療装置構造体の表面に直接接着される、請求項25〜31のいずれか一項に記載の医療装置。
- 前記コーティング層に含まれる前記パクリタキセルまたはマクロライド免疫抑制剤の、前記1つ以上の添加剤に対する重量比は、約20:1〜約1:1の範囲にある、請求項25〜32のいずれか一項に記載の医療装置。
- 前記コーティング層に含まれる前記パクリタキセルの、前記1つ以上の添加剤に対する重量比は、約20:1〜約2:1の範囲にある、請求項25〜32のいずれか一項に記載の医療装置。
- 前記コーティング層はパクリタキセルとヘパリンナトリウムとを含み、前記コーティング層に含まれる前記パクリタキセルの、前記ヘパリンナトリウムに対する重量比は、約12:1〜約7:1の範囲にある、請求項25〜32のいずれか一項に記載の医療装置。
- 前記コーティング層に含まれる前記パクリタキセルの、前記ヘパリンナトリウムに対する重量比は、約12:1〜約9:1の範囲にある、請求項35に記載の医療装置。
- 前記コーティング層に含まれる前記パクリタキセルまたはマクロライド免疫抑制剤のレベルは、約0.1〜約10マイクログラム/mm2であり、前記コーティング層に含まれる前記1つ以上の添加剤のレベルは、約0.05〜2マイクログラム/mm2である、請求項25〜36のいずれか一項に記載の医療装置。
- 医療装置の製造方法であって、
移植可能な医療装置構造体の表面に、または、前記移植可能な医療装置構造体によって支持されているコーティング層の表面に、液体と、水不溶性治療剤と、ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された1つ以上の添加剤とを含む流動性媒質を塗布することと、
前記媒質から液体を除去することによって前記水不溶性治療剤と前記1つ以上の添加剤とを含むコーティング層を形成することとを含む、方法。 - 前記液体は水を含む、請求項38に記載の方法。
- 前記液体は有機溶媒を含む、請求項38または39に記載の方法。
- 前記有機溶媒は水混和性である、請求項40に記載の方法。
- 前記液体は約20体積%未満の水を含む、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記除去することは、蒸発させることを含む、請求項38〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記移植可能な医療装置構造体は拡張可能な構造体である、請求項38〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記移植可能な医療装置構造体はバルーンである、請求項38〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バルーンは血管形成術用バルーンである、請求項45に記載の方法。
- 前記バルーンは、折畳まれた状態のバルーン壁を有する、請求項45または46に記載の方法。
- 前記移植可能な医療装置構造体はステントである、請求項38〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水不溶性治療剤はタキサンである、請求項38〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タキサンはパクリタキセルである、請求項49に記載の方法。
- 前記水不溶性治療剤はラパマイシンの哺乳類標的の阻害剤である、請求項38〜48のいずれかに記載の方法。
- 前記阻害剤はマクロライド免疫抑制剤である、請求項51に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの添加剤は、重量平均分子量が約2000〜約40000ダルトンの範囲にあるヘパリンまたは生理学的に許容可能なヘパリン塩を含む、請求項38〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水不溶性治療剤は、前記流動性媒質内において、前記1つ以上の添加剤に対する重量比が約20:1〜約1:1の範囲で存在する、請求項38〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の添加剤は、前記コーティング層からの前記水不溶性治療剤の放出の速度を増すのに有効な量で存在する、請求項38〜54のいずれかに記載の方法。
- 前記水不溶性治療剤は再狭窄阻害剤である、請求項38〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の添加剤はヘパリンナトリウムを含む、請求項38〜56のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載の医療装置の移植可能な医療装置構造体を患者に移植することを含む、患者を治療する方法。
- (i)水不溶性治療剤と、(ii)ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された1つ以上の添加剤とを含み、前記水不溶性治療剤を、移植可能な医療装置構造体から送達するための、コーティング層。
- 前記移植可能な医療装置構造体は、患者の血管内に一時的または恒久的に移植されるように構成され、前記水不溶性治療剤は再狭窄阻害剤である、請求項59に記載のコーティング層。
- 前記水不溶性治療剤はパクリタキセルである、請求項59または60に記載のコーティング層。
- 前記移植可能な医療装置構造体は拡張可能な構造体である、請求項59〜61のいずれか一項に記載のコーティング層。
- 前記少なくとも1つの添加剤は、ヘパリンまたは生理学的に許容可能なその塩を含む、請求項59〜62のいずれかに記載のコーティング層。
- 前記ヘパリンまたは生理学的に許容可能なその塩は、前記コーティング層において、約0.05〜約2マイクログラム/mm2のレベルで存在する、請求項59〜63のいずれかに記載のコーティング層。
- 前記水不溶性治療剤は、前記コーティング層において、前記1つ以上の添加剤に対して約20:1〜約1:1の範囲の重量比で存在する、請求項59〜64のいずれかに記載のコーティング層。
- 前記少なくとも1つの添加剤は、前記コーティング層において、前記コーティング層からの前記水不溶性治療剤の放出の速度を増すのに有効な量で存在する、請求項59〜65のいずれか一項に記載のコーティング層。
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