KR100511618B1 - 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트 및 이의 제조방법 - Google Patents

약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR100511618B1
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Abstract

본 발명은 심혈관용 스텐트 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 스텐트 상부에 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트) 또는 폴리스티렌-에틸렌-부틸렌계 고무상 고분자로 코팅된 기부층; 상기 기부층 상부에 생체적합성 고분자와 약물성분을 코팅한 2차 코팅층; 및 상기 2차 코팅층 상부에 생체적합성 고분자와 2차 코팅층에 코팅된 약물과는 상이한 약물성분을 코팅한 3차 코팅층을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트를 제공한다. 또한 본 발명은 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트) 또는 폴리스티렌-에틸렌-부틸렌계 고무상 고분자를 초음파 스프레이 분사 후 용매 증발법으로 1차 코팅시켜 스텐트에 기부층을 형성시키는 단계; 상기 기부층 상부에 생체적합성 고분자와 약물성분을 코팅한 2차 코팅층을 형성시키는 단계; 및 상기 2차 코팅층 상부에 생체적합성 고분자와 2차 코팅층에 코팅된 약물과는 상이한 약물성분을 코팅한 3차 코팅층을 형성시키는 단계를 포함하여 이루어지는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 약물방출 조절형 다층 코팅스텐트는 광범위한 범위의 치료물질을 오랜 시간 동안 전달할 수 있고 약물성분의 혈액내 조기방출을 방지하며, 기존의 약물코팅 스텐트와 달리 상호 보완적인 2종류의 약물을 사용하되 시간에 따른 방출조절을 차별화하여 약물의 효능을 최적화시킬 수 있다.

Description

약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트 및 이의 제조방법{Multi-layer coating of drug release controllable coronary stent and method for manufacturing the same}
본 발명은 심혈관용 스텐트 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 신생내막 증식 재협착률을 낮춘 약물방출 조절형 다층코팅 스텐트 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
현재 심혈관 또는 관강(lumen)벽 지지물 또는 보강물을 공급하여 재협착(restenosis)를 방지하기 위한 스텐트 장치가 널리 사용되고 있으나, 대략 20 내지 30% 가 수주일에서 수개월 사이에 재폐색되는 것으로 알려지고 있다. 스텐트는 죽상경화증 플라크를 확대시키고 분열시키는 복잡한 면역반응에 기인하는 신생내막 증식의 치료에는 효과가 적었다. 그 이유는 신생내막 증식의 경우 죽상경화증 병소의 초기 확대와 분열로 염증이 발생하는데 이는 면역시스템을 활성화시키는 일련의 세포 현상을 유도하고 도관 중막의 평활근 층에서 세포증식을 촉진하는 사이토킨이 방출된다. 이러한 세포 증식 촉진으로 도관 재협착이 발생될 수 있기 때문이다.
신생내막 증식 문제에 대처하기 위한 최근의 방식으로 스텐트에 면역 억제제 또는 화학 치료제로 코팅하는 약물 방출형 스텐트가 널리 이용되고 있다. 라파마이신(rapamycin)과 같은 면역 억제제는 G1단계 세포를 표적으로 하여 DNA 합성의 개시를 예방한다. 파클리탁셀 및 기타 탁산 유도체와 같은 화학치료제는 미세소관의 해체를 예방하고 세포분열을 방해하므로써 세포의(cellular) DNA 레벨(level)에서 세포(cell) 주기(cycle)이라고 알려진 단계중 M 단계 세포에 작용한다. 이들 방식은 상당한 장점들을 보유하고 있지만, 스텐트 부근에서 약물효과의 지속기간 제한과 원치않는 전신 독성등의 위험이 존재한다.
따라서 스텐트 부위로부터 약물의 급속한 고갈 문제를 완화시킬 수 있고 단일 약물로써 발생할 수 있는 치료효과의 제한적인 문제를 개선할 수 있는 개선된 코팅 스텐트가 요구된다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 약물성분의 혈액내 조기방출을 방지하고 또한 혈중에서 방출조절성능이 매우 뛰어나며, 두 종류 약물을 사용하되 각각의 방출기간을 효과적으로 조절하여 시술후 재협착율을 현저히 낮출 수 있는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 스텐트 상부에 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트) 또는 스티렌계 고무상 고분자로 코팅된 기부층; 상기 기부층 상부에 생체적합성 고분자와 약물성분을 코팅한 2차 코팅층; 및 상기 2차 코팅층 상부에 생체적합성 고분자와 2차 코팅층에 코팅된 약물과는 상이한 약물성분을 코팅한 3차 코팅층을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트를 제공한다.
또한 본 발명은 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트) 또는 스티렌계 고무상 고분자를 초음파 스프레이 분사후 용매 증발법으로 1차 코팅시켜 스텐트에 기부층을 형성시키는 단계; 상기 기부층 상부에 생체적합성 고분자와 약물성분을 코팅한 2차 코팅층을 형성시키는 단계; 및 상기 2차 코팅층 상부에 생체적합성 고분자와 2차 코팅층에 코팅된 약물과는 상이한 약물성분을 코팅한 3차 코팅층을 형성시키는 단계를 포함하여 이루어지는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 약물방출 조절형 다층 코팅된 스텐트에 있어서 다층구조는 후술하는 바와 같이 기부층, 2차 코팅층 및 3차 코팅층으로 이루어져 있다.
기부층(base layer)은 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트) 또는 스티렌계 고무상 고분자(rubber polymer)를 사용하여 충분한 인성(toughness)또는 탄성력과 금속 부착력을 갖춘 코팅층이다.
2차 코팅층은 기부층 상부에 생체적합성 고분자와 약물성분을 코팅하여 이루어진 것을 특징으로 한다.
2차 코팅층을 이루는 상기 생체적합성 고분자로는 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리 락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리 락타이드 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 이들의 공중합체 등을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 아니한다.
2차 코팅층을 이루는 상기 약물성분으로는 하기 화학식 1로 나타내어 지는 실로스타졸(6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone , 분자식 C20H27N5O2 , 분자량 369.47)을 포함하는 항혈소판 약물, 항혈전제, 항증식제, 성장인자, 항산화제, 및 방사성 화합물 등을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
2차 코팅층으로부터는 상기 약물성분이 지속적으로 장기간 천천히 방출되면서 혈소판 응집억제작용, 혈관 확장작용, 혈관 평활근세포 증식 억제 작용, 혈청 갑상선글로불린(thyroglobulin) 저하작용 등의 치료 효과를 얻을 수 있다.
3차 코팅층은 상기 2차 코팅층 상부에 생체적합성 고분자와 2차 코팅층에 코팅된 약물과는 상이한 약물성분을 코팅하여 이루어지는 것을 특징으로 한다.
3차 코팅층을 이루는 상기 생체적합성 고분자로는 2차 코팅층에서 사용가능한 생체적합성 고분자와 마찬가지로 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리 락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리 락타이드 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 공중합체 등을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 아니한다.
3차 코팅층을 이루는 상기 약물성분으로는 탁솔(Taxol) 및 그의 유도체(예를 들자면 하기 화학식 2로 나타내어 지는 분자식 C47H51NO14이고 분자량이 853.9이며, 녹는점이 213℃-216℃인 파클리탁셀) , 콜히친, 로바스타틴, 트라피딜, 히루딘, 티클로피딘 및 성장인자로서 혈관 내피세포 성장인자(VEGF, vascular endothelial growth factor), 변형성장인자-베타 (TGF-β, transforming growth factor-beta), 인슐린양 성장인자(IGF, Insulin like Growth Factor), 혈소판 유래 성장인자(PDGF, platelet-derived growth factor) 및 섬유아세포 성장인자(FGF, Fibroblast Growth Factor) 등을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
3차 코팅층에는 상기 약물성분이 코팅되어 미세소관의 해체를 예방하고 세포분열을 방해하여 혈관 내막세포의 성장을 억제시키는 등의 작용을 한다.
표면 코팅된 스텐트를 만들기 위해 본 발명은 침액 코팅(dip coating)법 또는 스프레이 코팅(spray coating)법 등에 의한 코팅 용액의 스텐트 증착을 수반한다. 그 중 스프레이 코팅(spray coating)법이 바람직하다. 특히 초음파 스프레이 장치에 의한 스프레이 코팅법이 가장 바람직하다.
초음파 스프레이 코팅용액의 방울 크기는 노즐 진동수 및 원자화 용액의 표면장력 및 밀도에 의해 영향을 받는다. 이때 평균 방울 크기는 2/3 제곱 진동수에 역비례한다. 또한 진동수가 높을수록 평균 방울크기는 작아진다. 본 발명에 따른 다층 코팅구조를 유지하기 위해서는 평균 방울크기가 20 ~ 60 마이크론이 적절하며, 유속은 0.01~0.05 ㎖/min이 적당하다. 이 범위를 벗어날 경우, 액체 방울의 원자화 상태가 일정하지 않아 불균일한 코팅표면이 발생하게 된다.
후술하는 본 발명의 실시예에서 스프레이 코팅에 사용되는 초음파 스프레이 장치의 핵심부품인 스프레이 노즐에 대한 치수 설명을 위한 스프레이 노즐 도면이 도 2(a)에 기재되어 있고, 각 치수에 대한 구체적 데이터가 하기 표 1에 기재되어 있다.
A1 B1 A2 B2 A3 B3 C D E F
6.35㎜ 63.8㎜ 6.35㎜ 61.7㎜ 2.29㎜ 70.87㎜ 35.56㎜ 36.58㎜ 19.05㎜ 29.72㎜
노즐은 도 2(b) 에 나타난 바와 같이 노드 평면이 결정사이에 위치하도록 설계한다. 초음파 에너지를 사용하여 원자화가 효과적으로 이뤄지게 하기 위해서는 원자화 표면(노즐 팁)의 경우, 진동 진폭이 최대가 되는 안티 노드에 위치하도록 해야 한다. 이를 위해서는 노즐의 길이가 1/2 파장의 배수가 되도록 해야한다. 파장은 작동 진동수에 비례하므로 노즐 치수는 진동수에 좌우된다.
스텐트의 일면을 코팅하는 경우에, 코팅되는 면만 침액이나 스프레이에 노출시킨다. 스텐트는 복수의 마이크로포아(microphore) 또는 도포 가능한 스텐트 표면에의 증착이나 코팅을 용이하게 하는 다공성 물질을 포함할 수 있으며, 여기서 마이크로포아는 대략 50 마이크론(㎛) 이하가 바람직하다. 그 이상의 크기를 가질경우에는 약물의 조기 과다 방출 또는 일정한 속도의 방출제어가 어렵게 된다.
상기 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트에 있어서 스텐트의 재질로는 스테인레스 스틸, 코발트-크롬 합금, 탄탈륨, 니티몰 및 금 등의 생체적합성 금속을 예로 들 수 있다.
구체적으로 본 발명에 따른 약물방출조절형 다층 코팅 스텐트를 제조하는 방법은 다음의 과정을 포함하여 이루어지게 된다.
첫째로, 지지체 표면처리를 위한 전단계 작업으로 전체 스텐트의 표면에 붙은 물질을 제거하기 위하여 에탄올과 증류수 혼합용매를 사용하여 스텐트를 세척하고 0.01 m torr 이하에서 진공오븐을 사용하여 50-70℃에서 12-24시간 건조시키는 단계를 거친다.
둘째로, 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트) 또는 스티렌계 고무상 고분자(rubber polymer)등의 고분자를 용매 증발법을 사용하여 1차 코팅시켜 기부층(base layer) 을 형성시키는 단계를 거치게 된다.
셋째로, 혈소판 응집억제제 등의 2차 코팅층 형성용 약물과 생체적합성 고분자를 이용하여 2차 코팅층을 형성하는 단계를 거치게 된다.
2차 코팅층 형성단계에 사용되는 상기 생체적합성 고분자로는 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리 락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리 락타이드 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 공중합체 등을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 아니한다.
2차 코팅층 형성단계에서 코팅용액은 3~30%(w/v) 고분자 용액를 유지하는 것이 바람직하며, 이때 생체적합성 고분자와 투입 약물의 중량비는 1:1 ~ 10:1을 유지하는 것이 바람직하다. 이 범위를 벗어난 경우, 일정한 코팅층이 형성되지 않거나 고분자층이 치밀해짐으로써 약물방출을 어렵게 만들 수 있다. 사용되는 상기 약물성분으로는 실로스타졸을 포함하는 항혈소판 약물, 프로브콜을 포함하는 항산화제, 항혈전제, 항증식제, 성장인자, 및 방사성 화합물 등을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
넷째로, 파클리탁셀 등의 3차 코팅층 형성용 약물과 생체적합성 고분자를 이용하여 코팅층을 형성하는 단계를 거치게 된다.
3차 코팅층 형성단계에 사용되는 상기 생체적합성 고분자로는 상기 생체적합성 고분자로는 2차 코팅층에서 사용가능한 생체적합성 고분자와 마찬가지로 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리 락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리 락타이드 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 공중합체 등을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 아니한다.
3차 코팅층 형성단계에서 코팅용액은 5~25%(w/v) 고분자 용액를 유지하는 것이 바람직하며, 이때 생체적합성 고분자와 투입 약물의 중량비는 1:5 ~ 10:1 를 유지하는 것이 바람직하다. 이 범위를 벗어난 경우, 코팅층의 불균일성을 초래하고, 일정한 약물방출을 어렵게 만들 수 있다. 사용되는 상기 약물성분으로는 탁솔(Taxol) 및 그의 유도체, 콜히친, 로바스타틴, 트라피딜, 히루딘, 티클로피딘 및 성장인자로서 혈관 내피세포 성장인자(VEGF, vascular endothelial growth factor), 변형성장인자-베타 (TGF-β, transforming growth factor-beta), 인슐린양 성장인자(IGF, Insulin like Growth Factor), 혈소판 유래 성장인자(PDGF, platelet-derived growth factor) 및 섬유아세포 성장인자(FGF, Fibroblast Growth Factor) 등을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 과정을 거쳐 코팅된 스텐트의 세척을 위하여 5분내지 5시간 동안 증류수에 5회 연속적으로 세척한다. 세척후 50℃에서 1시간∼24시간 건조시킨다.
상기 코팅 공정의 최적화를 위한 주요 변수로는 고분자 용액의 점도, 코팅두께(coating layer thicknesses), 건조온도(drying temperature) 등을 들 수 있는데, 첫째 고분자 용액의 점도 범위는 0.5~100 cps 를 유지하는 것이 바람직하다. 점도가 100 cps 를 초과할 경우 초음파 스프레이 분사 자체가 어렵게 된다. 둘째, 스텐트에 도포되는 피막층의 두께가 얇은 것은 약물(therapeutic agent)의 성분이 빨리 방출되고, 피막층의 두께가 두꺼운 것은 느리게 방출되며 약잔류의 위험성이 있기 때문에 일정한 피막두께의 유지가 필요하다. 그 중 바람직한 피막두께는 1∼30 ㎛이다. 특히, 필요한 용매 선정은 약물이 용매 전체에 균일하게 분산될 수 있는 성질을 가져야 하며 부분 증기압(partial vapor pressure)이 높은 용매인 테트라하이드로퓨란(THF), 아세톤, 디클로로메탄(DCM)등이 바람직하다.
이종 약물간 상호작용을 예방하기 위해서 도 3에서 나타낸 바와 같이 2종류 약물 3단계 분리설계, 2종류 약물 영역분리 설계, 2종류 약물 균일 분포 설계방법 등을 고려할 수 있으나, 본 발명의 약물방출조절형 다층 코팅스텐트에 있어서는 2종류 약물 균일 분포방법을 사용하여 이종 약물간 상호 작용을 예방한다.
이하 하기의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
스텐트의 표면에 붙은 물질을 제거하기 위하여 에탄올과 증류수 혼합용매를 사용하여 스텐트를 세척하고 0.01 m torr 이하에서 진공오븐을 사용하여 50-70℃에서 12-24시간 건조시킨다.
유기용매 테트라하이드로퓨란(THF) 150㎖에 3%(w/v) 폴리스티렌-에틸렌-부틸렌 공중합체 용액을 스프레이 코팅하고 0.01 mtorr 에서 진공오븐을 사용하여 50-70℃에서 24시간 진공건조시켜 기부층을 제조한다.
2차코팅 용액을 제조하기 위하여 테트라하이드로퓨란(THF) 및 아세톤 혼합용매 150.0mg에 5mg의 수성 폴리 비닐 알코올(PVA) 분산액을 혼합하고 분말 3mg 의 실로스타졸®(주식회사 유한화학 제품)을 첨가, 상온에서 6시간 교반시킨다. 초음파 스프레이코팅 장비를 사용하되 파워레벨(Power level)은 0.5∼1.5 와트(watts)로 조정하고 유속(flow rate)는 0.05∼10㎖/min 으로 조정하여 상기 용액을 분사한다. 이로써 얻어진 2차 코팅층이 코팅된 스텐트를 85℃에서 5시간 동안 진공건조시킨다.
3차코팅 용액을 제조하기 위하여 테트라하이드로퓨란(THF) 100.0ml 에 3mg의 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 혼합하고 분말 0.5mg의 파클리탁셀(Genexol®, 주식회사 삼양제넥스 제품, 이하 동일하다)을 첨가, 상온에서 12시간 교반시킨다. 초음파 스프레이 코팅 장비를 사용하되 파워레벨(Power level)은 0.7∼1.5 와트(watts)로 조정하고 유속(flow rate)는 0.10∼10㎖/min 으로 조정하여 상기 용액을 분사한다. 이로써 얻어진 3차 코팅층이 코팅된 스텐트를 115℃에서 24시간동안 진공 건조시켜 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트를 제조하였다.
[실시예 2]
스텐트의 표면에 붙은 물질을 제거하기 위하여 에탄올과 증류수 혼합용매를 사용하여 스텐트를 세척하고 0.01 m torr 이하에서 진공오븐을 사용하여 50-70℃에서 12-24시간 건조시킨다.
유기용매 테트라하이드로퓨란(THF) 100㎖에 10%(w/v) 폴리스티렌-에틸렌-부틸렌 공중합체를 혼합시켜 용액을 제조하고, 상기 용액을 800rpm의 교반조건하에서 12시간 교반을 지속한다. 초음파 스프레이코팅 장비를 사용, 파워레벨(Power level)은 0.5∼1.6 와트(watts)로 조정하고 유속(flow rate)는 0.01∼10㎖/min 으로 조정, 분사한다. 코팅 스텐트는 0.01 m torr, 80℃에서 12시간동안 진공건조시켜 기부층을 형성시킨다.
2차코팅 용액을 제조하기 위하여 테트라하이드로퓨란(THF) 및 아세톤 혼합용매 150.0㎖ 에 5mg의 수성 폴리 비닐 알코올(PVA) 분산액을 혼합하고 분말 3mg 의 실로스타졸®(주식회사 유한화학 제품)을 첨가, 상온에서 6시간 교반시킨다. 초음파 스프레이코팅 장비를 사용하되 파워레벨(Power level)은 0.5∼1.5 와트(watts)로 조정하고 유속(flow rate)는 0.05∼10㎖/min 으로 조정하여 상기 용액을 분사한다. 이로써 얻어진 2차 코팅층이 코팅된 스텐트를 85℃에서 5시간 동안 진공건조시킨다.
3차 코팅용액을 제조하기 위해 THF 100㎖에 5mg의 수성폴리(비닐 알코올)(PVA) 분산액과 0.5mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 혼합한후 0.2mg의 파클리탁셀(Genexol®, 주식회사 삼양제넥스 제품)을 첨가하고 혼합물에 용해시킨다. 초음파 스프레이코팅 장비를 사용, 파워레벨(Power level)은 0.5∼1.2 와트(watts)로 조정하고 유속(flow rate)는 0.10∼10㎖/min 으로 조정, 분사한다. 100℃에서 12시간동안 진공건조시킨다.
[실시예 3]
스텐트의 표면에 붙은 물질을 제거하기 위하여 에탄올과 증류수 혼합용매를 사용하여 스텐트를 세척하고 0.01 m torr 이하에서 진공오븐을 사용하여 50-70℃에서 12-24시간 건조시킨다.
유기용매 톨루엔 150㎖에 3mg의 2%(w/v) 폴리스티렌-에틸렌-부틸렌 공중합체 용액을 스프레이 코팅하고 0.1torr 24시간 조건에서 진공건조시켜 기부층을 제조한다.
2차코팅 용액을 제조하기 위하여 3mg의 실로스타졸을 디메틸술폭사이드(DMSO) 150㎖ 에 2mg의 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트(CAB)를 혼합한 후 교반조건 500rpm으로 24시간 균일 혼합시킨다. 초음파 스프레이코팅 장비를 사용, 파워레벨(Power level)은 0.5∼1.5 와트(watts)로 조정하고 유속(flow rate)는 0.02∼10㎖/min 으로 조정, 분사한다. 코팅 스텐트는 120℃에서 12시간동안 0.1torr 조건에서 진공건조시킨다.
3차코팅 용액을 제조하기 위하여 유기용매 디클로로메탄(DCM) 150㎖에, 5mg의 폴리에틸렌글리콜(Polyethyleneglycol 분자량 20,000) 용액과 1mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 혼합한 후 0.5mg 의 파클리탁셀을 첨가하여 교반조건 500rpm으로 24시간 균일 혼합시킨다. 초음파 스프레이코팅 장비를 사용, 파워레벨(Power level)은 0.5∼1.5 와트(watts)로 조정하고 유속(flow rate)는 0.10∼10㎖/min 으로 조정, 분사한다. 100℃에서 12시간 동안 진공건조시킨다.
[실험예 1]
본 발명의 평가방법으로서, 다층코팅 약물 중 파클리탁셀의 방출조절성능을 확인하기 위하여 실시예 1~3에서 스텐트에 적용한 혼합액과 동일한 조건으로 혼합액을 각각 0.2mg씩 제조하여 유리 플레이트 표면에 전개시킨다. 이후 유리플레이트는 오븐에 위치시키고 120℃에서 12시간 진공건조시킨다. 오븐으로부터 옮겨 실온으로 냉각한다. 유리플레이트는 약물방출 측정을 위하여 20㎖의 인산염 완충액(pH 7.4, 37℃)에 개별적으로 위치시킨다. 시료는 매일 취하고 전체 방출매체는 각 추출지점(sampling point)에 새로운 매체로 교체한다. 채취된 시료는 0.45 ㎛ 여과지로 걸러준다. 매체에서 방출되는 약물(파클리탁셀)은 고성능 액체크로마토그라피(HPLC, high performance liquid chromatography) 로 측정한다.
실시예 1~3에 해당하는 혼합액에 대해서 각각 측정 결과를 도 4(a), 4(b), 4(c) 에 도시하였다.
[실험예 2]
본 발명의 평가방법으로서, 다층코팅 약물 중 실로스타졸의 방출조절성능을 확인하기 위하여 실시예 1~3에서 스텐트에 적용한 혼합액과 동일한 조건으로 혼합액을 각각 0.2mg씩 제조하여 유리 플레이트 표면에 전개시킨다. 이후 유리플레이트는 오븐에 위치시키고 120℃에서 12시간 진공건조시킨다. 오븐으로부터 옮겨 실온으로 냉각한다. 유리플레이트는 약물방출 측정을 위하여 20㎖의 인산염 완충액(pH 7.4, 37℃)에 개별적으로 위치시킨다. 시료는 매일 취하고 전체 방출매체는 각 추출지점(sampling point)에 새로운 매체로 교체한다. 채취된 시료는 0.45 ㎖ 여과지로 걸러준다. 매체에서 방출되는 약물(실로스타졸)은 고성능 액체크로마토그라피(HPLC, high performance liquid chromatography) 로 측정한다. 상기 실험에서 실로스타졸은 40 mg 의 실로스타졸(cilostazol) 을 정량한후, 아세토니트릴(acetonile)을 더하여 200 ㎖ 를 만들어 실로스타졸 표준용액(200 ㎍/㎖)을 만들어 사용한다.
실시예 1~3에 해당하는 혼합액에 대해서 각각 측정결과를 도 4(a), 4(b), 4(c) 에 도시하였다.
본 발명의 약물방출 조절형 다층 코팅스텐트는 광범위한 범위의 치료물질을 오랜 시간 동안 전달할 수 있고 약물성분의 혈액내 조기방출을 방지하며, 기존의 약물코팅 스텐트와 달리 상호 보완적인 2종류의 약물을 사용하되 시간에 따른 방출조절을 차별화하여 약물의 효능을 최적화시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 심혈관용 스텐트(stent)를 보인 사시도이다.
도 2(a)는 본 발명의 초음파 스프레이 장치에 사용되는 스프레이 노즐에 대한 치수를 설명하기 위한 도면이다.
도 2(b)는 초음파 스프레이 노즐의 길이와 파장, 그리고 최대 진동 진폭간의 상관관계를 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 이종 약물간 상호작용을 예방하기 위한 설계조건을 나타낸 모식도이다.
도 4(a)는 실시예 1에 대한 다층코팅 방출곡선을 나타낸 도면이다.
도 4(b)는 실시예 2에 대한 다층코팅 방출곡선을 나타낸 도면이다.
도 4(c)는 실시예 3에 대한 다층코팅 방출곡선을 나타낸 도면이다.

Claims (15)

  1. 스텐트 상부에 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트) 또는 폴리스티렌-에틸렌-부틸렌계 고무상 고분자로 코팅된 기부층;
    상기 기부층 상부에 생체적합성 고분자와 약물성분을 코팅한 2차 코팅층; 및
    상기 2차 코팅층 상부에 생체적합성 고분자와 2차 코팅층에 코팅된 약물과는 상이한 약물성분을 코팅한 3차 코팅층;
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 스텐트 재질은 스테인레스 스틸, 코발트-크롬 합금, 탄탈륨, 니티몰 및 금으로 이루어진 군에서 선택되는 생체적합성 금속인 것을 특징으로 하는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    생체적합성 고분자는 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리 락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리 락타이드 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약물방출조절형 다층 코팅 스텐트.
  5. 제1항에 있어서,
    2차 코팅층의 약물성분이 실로스타졸을 포함하는 항혈소판 약물, 프로부콜을 포함하는 항산화제 약물, 항혈전제, 항증식제, 성장인자, 및 방사성 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약물방출조절형 다층 코팅 스텐트.
  6. 제1항에 있어서,
    3차 코팅층의 약물성분이 탁솔 및 그의 유도체, 콜히친, 로바스타틴, 트라피딜, 히루딘, 티클로피딘 및 혈관 내피세포 성장인자, 변형성장인자-베타, 인슐린양 성장인자, 혈소판 유래 성장인자 및 섬유 아세포 성장인자로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약물방출조절형 다층 코팅 스텐트.
  7. 제1항에 있어서,
    2차 코팅층의 약물과 3차 코팅층의 약물이 균일 분포되어 있는 것을 특징으로 하는 약물방출조절형 다층 코팅 스텐트.
  8. 제1항에 있어서,
    전체 코팅층의 피막두께가 1∼30 ㎛인 것을 특징으로 하는 약물방출조절형 다층 코팅 스텐트.
  9. 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트) 또는 폴리스티렌-에틸렌-부틸렌계 고무상 고분자를 초음파 스프레이 분사후 용매 증발법으로 1차 코팅시켜 스텐트에 기부층을 형성시키는 단계;
    상기 기부층 상부에 생체적합성 고분자와 약물성분을 코팅한 2차 코팅층을 형성시키는 단계; 및
    상기 2차 코팅층 상부에 생체적합성 고분자와 2차 코팅층에 코팅된 약물과는 상이한 약물성분을 코팅한 3차 코팅층을 형성시키는 단계;
    를 포함하여 이루어지는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    2차 코팅용액은 3~30%(w/v) 고분자 용액이고, 생체 적합성 고분자와 약물성분의 중량비는 1:1 ~ 10:1인 것을 특징으로 하는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서,
    3차 코팅용액은 5~25%(w/v) 고분자 용액이고, 생체 적합성 고분자와 약물성분의 중량비는 1:5 ~ 10:1인 것을 특징으로 하는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서,
    코팅층은 초음파 스프레이 장치에 의한 스프레이 코팅법에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트의 제조방법.
  13. 제9항에 있어서,
    생체적합성 고분자는 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리 락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리 락타이드 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서,
    2차 코팅층의 약물성분이 실로스타졸을 포함하는 항혈소판 약물, 항혈전제, 항증식제, 성장인자, 항산화제 및 방사성 화합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트의 제조방법.
  15. 제9항에 있어서,
    3차 코팅층의 약물성분이 탁솔 및 그의 유도체, 콜히친, 로바스타틴, 트라피딜, 히루딘, 티클로피딘, 혈관 내피세포 성장인자, 변형성장인자-베타, 인슐린양 성장인자, 혈소판 유래 성장인자 및 섬유 아세포 성장인자로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트의 제조방법.
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