JP4044190B2 - 薬物放出性被覆の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般に、体内へ挿入または移植される医療器具のための薬物放出性被覆に関するものである。更に具体的には、本発明は、ポリマー系を形成するようにポリマーを第一の溶媒（溶媒Ａ）に溶解し、そして薬物系を形成するように薬物を第二の溶媒（溶媒Ｂ）に溶解する、医療器具へ薬物放出性被覆を適用する方法である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
従来の方法においては、溶媒中に薬物とポリマーの混合物を含む組成物を器具に適用して薬物とポリマーの実質的に均一な層（すなわち実質的に均一にポリマー中へ薬物を分散した層）を形成していた。用いるポリマーや薬物の種類に応じて、これら２つの成分に共通な溶媒を見いだすことは困難であった。薬物とポリマーに共通の溶媒が存在しないときは、薬物を微細化して小粒子とし、ポリマー溶液に懸濁する試みが行われてきた。しかしながら微細化には時間がかかり、薬物に望まれる治療的特性が失われることもあった。したがって、薬物とポリマーの両方を容易に溶液として、医療器具の薬物放出性被覆を得る方法が必要とされている。また、共通の溶液または懸濁液の中で薬物とポリマーが結合することなしに、薬物／ポリマー被覆を適用する方法も必要である。
【０００３】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
以下に述べる方法は、一般的には移植可能なプロテーゼ（人工器官）、特にバルーン拡張可能なステントや自己拡張性ステントのような拡張可能プロテーゼに適用するものである。本発明により被覆されたステントは、例えば塑性変形可能または自己拡張性である。ある実施態様において、この方法は薬物をステントに適用する前に微細化する必要がない。他の実施態様においては、薬物粒子を用いることもできる。本発明はまた、ポリマーと薬物に共通な相溶性の溶媒がない場合にも用いることができる。
【０００４】
本発明は、広くは、薬物が実質的に均一にポリマー中に分布しているような薬物及びポリマー含有の薬物放出性被覆を適用する方法に関するものである。ポリマーを第一の溶媒（溶媒Ａ）に溶解し、生物学的活性物質を実質的に含まない（たとえばポリマーの約１重量％より少ない）ポリマー系を形成でき、また薬物を第二の溶媒（溶媒Ｂ）に溶解して、ポリマーを実質的に含まない（たとえば薬物の約１重量％より少ない）薬物系を形成することができる。溶媒Ｂは、溶媒Ａと同一であっても異なっていてもよい。薬物がポリマー溶液に極めて溶けにくく、薬物とポリマーの双方に共通の溶媒は見いだせない場合は、一般に異なった溶媒が用いられる。ポリマー系と薬物系を医療器具に別個に適用することにより、本方法はポリマーと薬物の複合体、すなわちポリマーの網目全体に薬物が分布している状態を形成する。そのような複合体は実質的に均一であり得る。本発明の方法では、薬物とポリマーの複合体をつくるために薬物をポリマーとを混合する前に微細化する必要がない。この方法は薬物とポリマーの複合体を含む被覆または層を提供するものであるが、器具に被覆を適用する前に薬物とポリマーを１つの溶液の中で混合する必要をなくすものである。
【０００５】
被覆は、ポリマー系と薬物系を別々に噴霧することにより器具、特にステントに適用することができる。ステントを被覆する方法は、米国特許出願番号第08/424,884；08/526,273；及び08/663,490号に開示されている。これらの文献は、すべての目的のためにそれら全体を参考として本明細書に包含するものとする。本発明の被覆は以下に詳細に説明するように、ポリマーと薬物系を逐次的または同時に噴霧することにより達成することができる。
【０００６】
被覆を噴霧によって適用するかわりに、被覆はまた浸漬によっても医療器具上に配設することができる。この被覆適用方法は、噴霧被覆ができないような器具には特に有用であう。そのような器具は移植ステント（stent graft）の内腔（inner lumen）を含むが、これに限定されるものではない。被覆はさらに、噴霧と浸漬を併用して適用してもよい。
【０００７】
所望の被覆の厚みに応じて、多工程被覆を適用してもよい。溶媒の揮発性に応じて、噴霧若しくは浸漬工程中に待ち時間が必要なこともあり、または加熱銃（ヒート・ガン）、加熱ランプ若しくは加熱室によって熱をかけて溶媒の蒸発を促進してもよい。
【０００８】
ある実施態様においては、薬物を溶媒Ｂに溶解する必要がない。微粒子を溶媒中で混合、好ましくは懸濁し、そして被覆をここに記載のようにして適用することができる。場合によっては、３つまたはそれ以上の系を用いることができる。例えば、もし第三の系の溶媒が、ポリマーマトリックス、又は薬物のような第二の溶離可能物質を含有する第三の噴霧もしくは浸漬系と相溶性であれば、純粋な溶媒ＡまたはＢを含有する第三の噴霧または浸漬系は被覆表面を平滑にすることができる。溶媒（これは溶媒ＡやＢと同じでも異なってもよい）中のポリエチレグリコール、砂糖、塩を、ステントに適用することができる。２つ又はそれ以上の薬物を用いて得られた薬物放出体は、個々の薬物を同時にまたは逐次的に放出することができる。
【０００９】
本発明による適当な順序は、ポリマー溶液の適用、薬物溶液の適用、そして純粋な溶媒の適用であり得る。またはこの順序は、ポリマー溶液の噴霧もしくは浸漬による適用、溶媒の適用、そして薬物の溶液もしくは懸濁液の適用であってもよい。またはこの順序は、３つの平行して行われる噴霧であってもよい。各々の操作での回数は、１／２、１回、２回またはそれより多くてもよい。当業者は、本発明の概念を逸脱することなく２つ又はそれより多い被覆系のために被覆順序と順番のための多くの組み合わせを見いだすであろう。被覆系は、種々の組み合わせを達成するために手作業によっても又は自動化によってもよい。
【００１０】
本発明に適当なポリマーは、分解せずそして組織拒絶反応を最小化するような疎水性の生体安定性(biostable)エラストマー材料であることが好ましい。さらにこの材料は、ステントの移植部位に近い組織によってカプセル化されるようなものであることが望ましい。そのような被覆のために適切なポリマーとしては、シリコーン（例えばポリシロキサンや置換ポリシロキサン）、ポリウレタン（ポリカーボネートウレタンを含む）、一般の熱可塑性エラストマー、エチレンビニルアセテート共重合体、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム及びポリアミドエラストマーなどがある。上記の材料は、本発明で意図する環境に関しては疎水性であると考えられる。
【００１１】
本発明で用いるのに適した他のポリマーの非限定的な例は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−ポリエチレンオキサイド共重合体、セルロースなどの生体吸収性のポリマーを含む。本発明に用いるのに適した他の非限定的なポリマーの例には、アクリル酸とその誘導体、ナイロン及びポリエステルのような生体安定性プラスティック材料もまた含まれる。
【００１２】
本発明に用いられる薬物の非限定的な例は、アンチトロボティクス（Antithrobotics）、抗凝固剤、抗血小板剤、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症剤、過形成阻害剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤および内皮細胞再生を含めた健常新血管内膜組織形成促進剤を包含する。陽性作用は、特定の細胞（たとえば平滑筋細胞）または組織形成（たとえば繊維筋肉組織）の阻害、異なる細胞の移動（たとえば内皮細胞）や組織形成（新内膜組織）の活性化に由来する。
【００１３】
本発明で用いる薬物は微細化してもよいし、しなくてもよい。薬物を微細化しないときは、薬物の粒子径は約１０μｍ以上であり得る。薬物を微小化したときは、薬物の粒子径は、好ましくは５〜１２μｍであり、更に好ましくは約５μｍである。
【００１４】
本発明に適当な器具には、カテーテル、シャント（shunts）、ステント（例えば自己拡張可能またはバルーン拡張可能な血管または非血管ステント）、心臓弁、グラフト（graft）及び人工臓器や人工装具が、非限定的に包含される。これらの器具はポリマー、金属またはセラミックの表面を有していてもよい。
【００１５】
ステント、特に図１０に示すような編製のシャントを構築するのに好ましい材料は、ステンレス鋼、タンタル、チタン合金たとえばニチノール（ニッケルとチタンの熱記憶合金材料）、米国特許第5,630,840号に記載のようなＤＦＴ材料並びにエルジロイ（Elgiloy）及びフィノックス（Phynox）のようなコバルト−クロム−ニッケル合金といった金属類を含む。生体吸収性材料もまた、ポリ乳酸のようにステント構造の形成に用いることができる。構築のさらに詳細やこれ以外のステント自体の詳細は、米国特許第4,655,771号、第4,954,126号及び第5,061,275号に記載されており、これらはそのすべてが参考にためにこの明細書に含まれるものとする。
【００１６】
本発明に使用可能な溶媒は、好ましくは、ポリマーや薬物と混合したときに相溶性のものである。例えば、ポリマーは好ましくは、混合したときにその溶媒中に充分に溶解可能であり、薬物は好ましくは、混合したときにその溶媒中に充分に溶解可能であることである。しかしながら、本発明のいくつかの実施態様は、溶媒中で混合された、例えばヘパリンのような微粒子薬物をも包含する。薬物が微粒子形態のときは、薬物を好ましくは溶媒中に懸濁する。本発明に使用可能な溶媒の非限定的な例は、テトラヒドロフラン、メタノール、メチルエチルケトン、クロロホルム、メチレンクロリド、アセトニトリル及び水を含む。
【００１７】
【実施例】
以下の実施例は、被覆が、医療器具に噴霧被覆（比較例および実施例１〜３）または浸漬被覆（実施例４〜６）によって適用される本発明の実施態様を記載したものである。
【００１８】
（比較例）
シリコーンとキシレンの混合物（約３４％固形分重量；Applied Silicone Corporation）を秤量し、固形シリコーン含量を計算した。Ｗdex／Ｗsilicone solid＝０．１）の比を製造に用いた。ここで”ｄｅｘ”又は”ＤＥＸ”とはデキサメタゾン（Upjohn；アメリカ薬局方デキサメタゾン；ＣＡＳ登録番号50-02-2）である。用いたテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ＨＬＰＣ純度；Aldrich又はEM Science）の容量は、固形シリコーンの重量を２０倍して測定した。ＤＥＸをまずＴＨＦに溶解し、次いでシリコーン−キシレン混合物へ移した。架橋剤を加え、そして溶液をよく混合した。編製したステントを、均一溶液で何度も噴霧して拡張状態のステントに被覆した。被覆したステントを対流オーブンへ移し、１５０℃で４５分間処理した。次いでアメリカ特許出願08/841,747号に記載の方法でアルゴンガスプラズマで処理した。その結果を図１、４及び５に示す。図１と４はストレスをかけてない状態、すなわちステントを拡張や収縮する以前の状態の被覆の写真である。図５は、被覆ステントを機械的にストレスをかけた後の状態、すなわちステントを収縮および拡張した後の状態の被覆の写真である。
【００１９】
（実施例１）
ＴＨＦ中５％（ｗ／ｗ）の固形シリコーン溶液を、必要なＴＨＦと架橋剤をシリコーン混合物の中へ加えて製造した。これとは別に、ＴＨＦ中０．５％シリコーン溶液を、ＤＥＸ含有のビーカーの中へＴＨＦを添加して製造した。Ｗdex／Ｗsilicone solidの比は０．１であった。バジャー(badger)の１５０−４噴霧系を、２つの異なる溶液を入れた２つの貯留器と共に用いた。拡張状態のステントの被覆を、シリコーン溶液の１サイクルの噴霧、短い待ち時間（約３０秒）及びＤＥＸの１サイクルの噴霧、短い待ち時間（約３０秒）、そして噴霧操作の繰り返しによって完結した。一番最後の噴霧サイクルはシリコーン溶液であった。３０ミクロンの被覆厚みを得るために、各々の約３０サイクルを適用した。用いた噴霧サイクルの数は、溶液の粘度、液滴のサイズおよび流速に依存した。次いで被覆したステントを対流オーブンへ移し、１５０℃で４５分間処理した。さらにアルゴンガスプラズマで処理した。その結果を図２、６及び７に示す。図２と６は非ストレス状態での被覆の写真である。図７は、被覆されたステントが機械的にストレスを受けた後の被覆の写真である。
【００２０】
（実施例２）
この実施例のものを製造するのに用いた方法は、シリコーンに対し貧溶媒であるメタノールにＤＥＸを溶解した以外は、実施例１で用いた方法と類似のものである。製造中はＷdex／Ｗsilicone solidの比を０．１に保った。結果を図３、８及び９に示す。図３と８は、非ストレス状態での被覆の写真である。図９は、被覆ステントを機械的にストレスにかけた、すなわち拡張し収縮した後の被覆の写真である。
【００２１】
（実施例３）
比較例、実施例１、及び実施例２で製造した被覆ステントを２ｃｍの部分に切断し、ポリエチレングリコール（分子量＝４００、Aldorich）と水の混合物（４０／６０、ｖ／ｖ）１００ｍｌの中へ入れた。溶液をサンプリングするごとにこの溶液を頻繁に変えた。ＤＥＸ濃度を、島津製作所の高速液体クロマトグラフィー機器を用い２５４ｎｍの波長でＵＶ検出器で操作して分析した。分析にはＣ−８カラムを用いた。表１と図１５は、被覆ステントの１カ月にわたるＤＥＸ放出データを示すものである。比較例、実施例１および実施例２の３つの製品はすべて薬物の放出を延長させ、そして類似の放出プロフィールを有していた。
【００２２】
【表１】

【００２３】
噴霧被覆を含む本発明の実施態様は、図１１と１２に順を追って説明されている。薬物放出性被覆の被覆装置２は、ステント回転装置４と噴霧装置６を具備する。
【００２４】
典型的には鰐口クランプにより、支持部材２４’、２４”の両端で挟むことにより、ステント回転装置４上にステント８をマウントする。好ましくはステント８は、少なくとも部分的に拡張されるか十分に拡張された状態で挟まれて、その内部が、噴霧被覆がステント８の外部と内部の表面に接着するような空間を残しておく。棒部材２４’、２４”はステント８の内部を横切らない。モーター１０は棒部材２４’、２４”を回転させることによりステント８を回転させる。支持棒１２は、ステント回転装置４を支持している。
【００２５】
噴霧装置６は、第一の噴霧缶１６と第二の缶１８がマウントされている構造支持体１４をもっている。第一の噴霧缶１６は第一の噴霧ディスペンサー２０に連通し、第二の噴霧缶１６は第二の噴霧ディスペンサー２２に連通している。ガス供給手段２６、２８は噴霧装置に接続されて、ポリマー溶液と薬物溶液を推進させる。
【００２６】
第一と第二の噴霧缶１６、１８は、トラック（図示してない）上の構造支持体１４上にマウントすることができ、長尺方向に前後に並進運動可能とすることができる。簡単な場合には、手を支持体１４として作動させることができる。この実施態様において、缶１６、１８は、互いに所定の間隔で固定され、共に等距離を移動する。図１１の白抜きの矢印は、左方向への運動する前の缶１６、１８を示す。ひと度噴霧ディスペンサー２０、２２がステント８に対向すると噴霧が開始される。図１１の黒の矢印は、右方向へ戻り始め、再びディスペンサー２０、２２がステントに対向して噴霧を開始する缶１６、１８を示す。この動作は、所望に応じて何度も反復することができる。
【００２７】
この実施態様において、第一の噴霧缶１６は、溶媒中にポリマーを含有するが薬物を含有しない状態であり得るし、一方では、第二の噴霧缶１８は、溶媒中に薬物を含有するがポリマーを含有しない状態であり得るし、またその反対にもなり得る。
【００２８】
図１３と１４は、本発明の他の実施態様を逐次説明するものである。この実施態様における参照番号は、図１１および１２で示した実施態様で用いたものと同じ意味を有している。
【００２９】
第一の及び第二の噴霧缶１６、１８は、２つのトラック（図示してない）上の構造支持体１４上にマウント可能で、長尺方向に並進運動が可能とすることができる。この実施態様では、缶１６、１８は互いに独立して並進運動が可能である。図１３において黒い矢印は、左方向へ運動してステントを噴霧する第一の缶１６を示し、白抜きの矢印は、静止位置において左方向へ運動するために待機中の第二の缶１８を示す。第一の缶１６は左への運動を続け、次いでステントを越えて停止し休止位置（図示してない）となる。次に図１４に示すように、第二の缶１８は、左へ動いてステントを噴霧し、それからステントの左で休止する。その後、第一の缶１６は右へ動き、第二の缶１８が続き、そして所望に応じてこの行程は反復される。
【００３０】
本発明による他の方法は、第一の缶１６が前後に並進運動する間は第二の缶１８がステントを越えた位置で休止し、次いで、第二の缶が前後に並進運動する間は第一の缶がスタントを越えた位置で休止する行程を含んでいる。他の非限定的変形例は、同時に運動するが互いに離れている缶１６と１８を具備すること、又は、噴霧中は十字に交差する缶１６と１８を具備することを含む。
【００３１】
噴霧被覆に加えて、本発明の被覆は、１）第一の溶媒に溶解したポリマー及び２）第二の溶媒に溶解した薬物の中へ、医療器具を浸漬することにより適用することができる。器具は、所望の厚みの被覆が得られるまで反復してポリマーと薬物の溶液に浸漬することができる。一般に、溶媒のポリマー及び薬物に対する相対的溶解性(solvability)に応じて、連続する浸漬工程において、薬物は再結晶化または再分布され、ポリマーは収縮し膨潤するものである。器具における被覆の均一性を確実にするために、ある種の工程を採用した。これらの工程は以下を含むが、これには限定されない。すなわち、低粘度係数の溶媒を選択すること、内部ポリマー層は膨潤するが容易には溶解しないようにポリマーをその絡み合い分子量以上に選択すること、各々の浸漬後に被覆を送風乾燥すること、器具を水平に被覆すること、乾燥中は器具を回転すること、及び、被覆時間を短縮することである。
【００３２】
以下の実施例は、浸漬による製造が行われる本発明の実施態様を示すものである。
【００３３】
（実施例４）
３５％の固形物を含むシリコーン分散液（Applied Silicone Corporation）（#40000）（１５グラム）を秤量した。デキサメタゾン（ＤＥＸ）（Upjohn、ロット#719kT）（０．５２グラム）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍｌに溶解した。薬物溶液をシリコーン分散液に加え、均一溶液になるまで攪拌した。
【００３４】
ステントグラフト（実施例４ａ）をこの溶液に浸漬し、水平位置で通気乾燥した。このサンプルの被覆重量は１０．８ｍｇ／ｃｍ²であった。重力のために、被覆は凹凸になった。さらに均一の被覆を得るために、溶液に浸漬後、第二のステントグラフト（実施例４ｂ）を、風乾しながら水平に回転させた。このサンプルの被覆重量は１３．５ｍｇ／ｃｍ²であった。室温で約１．５時間放置したあと、被覆サンプルをオーブンで１５０℃で１時間処理した。
【００３５】
グラフトを２ｃｍの小片に切断し、その放出速度をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（分子量＝４００；J.T.Baker）の２５／７５ｖ／ｖ水溶液に浸漬して調べた。溶液を定期的にサンプリングし、新鮮な溶液と交換した。放出されるＤＥＸの量を、２５４ｎｍの波長でＵＶ検出器を用い１ｍｌ／ｍｉｎの流速でアセトニトリル／水（１：１、ｖ／ｖ）の移動相でＣ８カラム（Phase Separation Ltd）を用いて、島津製作所の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。これら２つのサンプルの放出速度を表２に示す。これらのデータは、被覆サンプルは薬物の放出が延長されていることを示している（図１６参照）。
【００３６】
【表２】

【００３７】
ＴＨＦ中に４％のシリコーンを含有するシリコーン分散液を作製した。またＴＨＦ中１０％のＤＥＸ溶液も作製した。ステントグラフトをまずシリコーン溶液に浸漬し、少なくとも１分間回転させながら乾燥させた。このステントをＤＥＸ／ＴＨＦ溶液に浸漬し、少なくとも１分間回転してステントを乾燥させた。この浸漬と乾燥の操作を約２０回反復した。最後の浸漬はシリコーン溶液の中であった。室温に約１．５時間放置した後、被覆されたサンプルを１５０℃で１時間オーブンの中で処理した。
【００３８】
実施例４ａと４ｂのステントと同様、このサンプルもまた２ｃｍの小片に切断し、実施例４ａ及び４ｂで用いた方法により放出速度を調べた。実施例５における放出速度は、表２と図１６に示した。これらのデータは、被覆サンプルは薬物放出が延長されていることを示している。
【００３９】
（実施例６）
実施例５のシリコーン分散液を作製した。また、シリコーンの貧溶媒であり従ってシリコーンとは相溶しないメタノール（ＭｅＯＨ）中のＤＥＸの１０％溶液も作製した。実施例５を作製するのに用いた方法によって、ステントグラフトを被覆した。このサンプルを２ｃｍの小片に切断し、放出速度を実施例４ａと４ｂで用いた方法によって調べた。実施例６の放出速度を表２に示す。これらのデータは、被覆サンプルは薬物放出が延長されていることを示すが、このサンプルは、実施例４ａ、４ｂ及び５のものに比べて、初期薬物溶離が速かった（図１６参照）。
【００４０】
ここに記載したものは例示の目的のためのみであって、限定の目的のためではない。記載した実施態様について変更や修正を行うことができ、それらも本発明の範囲内にある。さらに、明白な変更、修正または変形もまた当業者により行われるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 比較例の被覆ステントを示す走査電子顕微鏡写真である。
【図２】 実施例１の被覆ステントを示す走査電子顕微鏡写真である。
【図３】 実施例２の被覆ステントを示す走査電子顕微鏡写真である。
【図４】 非ストレス状態の比較例の被覆ステントを示す走査電子顕微鏡写真である。
【図５】 ストレス後の状態の比較例の被覆ステントを示す走査電子顕微鏡写真である。
【図６】 非ストレス状態の実施例１の被覆ステントを示す走査電子顕微鏡写真である。
【図７】 ストレス後の状態の実施例１の被覆ステントを示す走査電子顕微鏡写真である。
【図８】 非ストレス状態の実施例２の被覆ステントを示す走査電子顕微鏡写真である。
【図９】 ストレス後の状態の実施例２の被覆ステントを示す走査電子顕微鏡写真である。
【図１０】 被覆前のステントの一例を示す斜視図である。
【図１１】 本発明の被覆装置の一例を示す図である。
【図１２】 図１１に示した被覆装置の異なる作動状態を示す図である。
【図１３】 本発明の被覆装置の他の例を示す図である。
【図１４】 図１３に示した被覆装置の異なる作動状態を示す図である。
【図１５】 比較例、実施例１及び実施例２の被覆ステントからの溶離速度の比較を示すグラフである。
【図１６】 実施例４ａ、４ｂ、５及び６の被覆ステントからの溶離速度の比較を示すグラフである。
【符号の説明】
２…被覆装置、４…ステント回転装置、６…噴霧装置、８…ステント、
１２…支持棒、１４…構造支持体、１６…第一の噴霧缶、１８…第二の噴霧缶、
２０…第一のディスペンサー、２２…第二の噴霧ディスペンサー、
２４’及び２４”…支持部材、２６及び２８…ガス供給手段。

Claims (23)

1. 患者の体内へ挿入または移植するための少なくとも１つの部材を具備し、該部材は患者の体組織に露出され、かつ該部材表面の少なくとも一部は、少なくとも１つの生物学的活性物質を放出するために被覆されている医療器具の製造方法であって、ａ）ポリマー及び第一の溶媒からなり、生物学的活性物質を実質的に含まず且つシリコーンポリマーを含んでなるポリマー系を前記部材表面に適用し；かつｂ）生物学的活性物質と第二の溶媒からなり、ポリマーを実質的に含まない薬物系を前記部材表面に適用することからなり、前記部材表面にポリマーと生物学的活性物質の複合体を形成し、
   前記ポリマーと生物学的活性物質の複合体が実質的に均一であり、
   前記ポリマー系と薬物系とを別々に同時に前記表面に適用するか、又は前記ポリマー系と薬物系とを別々に逐次的に前記表面に適用することを特徴とする方法。
2. 前記工程ａ）とｂ）とが反復される請求項１記載の方法。
3. 前記医療器具がステントである請求項１記載の方法。
4. 前記ステントが、自己拡張ステントである請求項１記載の方法。
5. 前記第一の溶媒と第二の溶媒が同一の溶媒である請求項１記載の方法。
6. 前記第一の溶媒と第二の溶媒が異なる溶媒である請求項１記載の方法。
7. 前記ポリマーが疎水性の生体安定性エラストマーである請求項１記載の方法。
8. 前記エラストマーが、シリコーン、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレンビニルアセテート共重合体、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム及びポリアミドエラストマーよりなる群から選ばれるものである請求項１記載の方法。
9. 前記生物学的活性物質が、アンチトロボティックス、抗凝固剤、抗血小板剤、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症剤、過形成阻害剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤および健常新血管内膜組織形成促進剤よりなる群から選ばれるものである請求項１記載の方法。
10. 前記ポリマー系または薬物系が噴霧被覆によって適用される請求項１記載の方法。
11. 前記ポリマー系または薬物系が浸漬によって適用される請求項１記載の方法。
12. 前記ポリマー系と薬物系とが噴霧被覆によって適用される、請求項１記載の医療器具の製造方法。
13. 前記薬物系の適用の前に、第一の溶媒の一部を蒸発させることを更に含む請求項１記載の方法。
14. 前記生物学的活性物質が第二の溶媒に溶解されている請求項１記載の方法。
15. 前記生物学的活性物質が第二の溶媒に懸濁されている請求項１記載の方法。
16. 溶媒を表面に適用することを更に含む請求項１の方法。
17. 第二の生物学的活性物質からなりポリマーを実質的に含まない第二の薬物系を表面に適用することを更に含む請求項１記載の方法。
18. 被覆を有する医療器具８の表面の少なくとも一部を被覆する装置２であって、
    ａ）装置２に器具８をマウントするための少なくとも１つの支持部材２４を具備するマウント装置４、及び、
    ｂ）器具８の表面に噴霧するように該マウント装置４に配設した噴霧装置６であって：
    ｉ）構造支持体１４、及び、
    ｉｉ）該構造支持体１４上で可動的に保持され、各々が、第一の噴霧ディスペンサー２０及び第二の噴霧ディスペンサー２２と連通した第一および第二の噴霧缶１６、１８を具備する噴霧装置６を具備する被覆装置であって、請求項１２に記載の医療器具の製造方法に用いることを特徴とする被覆装置。
19. 前記第一と第二の噴霧ディスペンサー２０、２２に各々接続されたガス供給手段２６、２８を具備する請求項１８記載の装置。
20. 前記第一及び第二の噴霧缶１６、１８が、互いに予め決められた距離をおいて固定されている請求項１８記載の装置。
21. 前記第一及び第二の噴霧缶１６、１８が、互いに独立して移動可能とされた請求項１８記載の装置。
22. 前記第一及び第二の噴霧缶１６、１８が、該噴霧缶１６、１８が互いに入れ違いに移動できるように前記構造支持体１４に可動に保持された請求項１８記載の装置。
23. 前記支持部材２４を回転させるモーター１０を更に具備する請求項１８記載の装置。

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