KR100888219B1 - 약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로코팅된 약물 방출 스텐트 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물 방출율을 조절할 수 있는 약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로 코팅된 약물 방출 스텐트에 관한 것으로서, 하기 화학식 1의 플루란아세테이트 1중량부에 대하여 생물학적 활성 물질 0.01 내지 1중량부를 혼합한 혼합물로 이루어짐을 특징으로 한다.

[화학식 1]

스텐트, 택솔, 플루란아세테이트, 생물학적 활성, 방출율

Description

약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로 코팅된 약물 방출 스텐트 {Coating agent for drug releasing stent, manufacturing method thereof and drug releasing stent coated with the coating agent}

도 1은 플루란아세테이트 막으로부터의 택솔의 방출특성을 나타내는 그래프이다.

도 2는 플루란아세테이트 막의 생체에의 적용 시의 암의 크기변화를 측정한 그래프이다.

본 발명은 약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로 코팅된 약물 방출 스텐트에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 약물 방출율을 조절할 수 있는 약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로 코팅된 약물 방출 스텐트에 관한 것이다.

외과적 처치나 이러한 외과적 처치에 관련된 침입성 약제 처치에서, 혈관 또는 관강(lumen)벽 지지물 또는 보강물을 공급하여 협착증 재발을 방지하기 위해 스텐트(인조철망) 장치가 널리 사용되고 있으며, 이밖에도, 치료 촉진 작용 또는 회 복 촉진 작용을 위해 식도, 호흡기관, 혈관, 비뇨기관이나 이외에 접근이 어려운 관강에 스텐트 장치를 삽입하거나 팽창시키는 것이 일반적인 치료 형태로 자리잡고 있다. 스텐트는 1990년대 후반에 개발된 것으로 대장암 등이 진행된 경우 수술을 하고, 인공항문을 만드는 대신에 사용할 수 있는 방법이지만, 환자에 따라서는 스텐트를 사용할 수 없는 경우도 있다. 스텐트시술은 암을 치료하는 것은 아니고, 암으로 인해 장의 일부가 좁아진 문제를 해결하는 임시적인 방법이다. 스텐트는 얇은 금속으로 된 원통으로 암으로 인해 대장이 좁아진 부분에 삽입한 후, 확장시켜서 막힌 곳을 뚫어주는 기능을 한다. 예를 들어, 대장암에 사용할 수 있는 스텐트는 종류가 많지만 가장 많이 사용하는 것이 니켈과 티타늄으로 합금한 것(이를 ‘니티놀’이라 함)이 사용될 수 있다.

최근 들어 스텐트를 이용한 치료 형태의 효과를 증진시키고자 혈전 용해제나 항증식제 등의 약물을 운반할 수 있는 이식 스텐트를 개발하려는 시도가 이루어지고 있다. 그 예로 미합중국 특허 제5,092,877호에는 약물 방출과 관련하여 피복물과 함께 사용할 수 있는 중합체 물질 스텐트가 기재되어 있고, 또한 국제 특허 공개 제WO 96/032907호에는 약물 방출용 피복 스텐트가 기술되어 있다.

이러한 생물학적 활성 치료 물질을 장기간 전달할 수 있도록, 약물을 스텐트에 코팅하는 방법으로는 먼저 생물학적 활성 치료 물질을 고분자 용액에 첨가한 후, 얻어진 혼합물로 스텐트를 코팅한 뒤, 용매를 제거하여 생물학적 활성 치료 물질이 함유된 고분자 막이 스텐트 상에 형성되도록 하는 방법이 연구되었다.

한편, 생물학적 활성 치료 물질로 덱사메타손(dexamethasone)을 사용할 경우 와 같이 특정의 생물학적 활성 치료 물질을 사용하고자 하는 경우, 사용되는 용매나 고분자 물질들과의 혼화성이나 용해성 등이 고려되어야 하며, 또한 적절한 방출속도를 가져야 한다.

대한민국 등록특허공보 제10-439156호에는 덱사메타손, 파클리탁셀, 미토마이신 및 이부프로펜으로 이루어진 군에서 선택되는 생물학적 활성 물질을 수용성 고분자의 공침전물 0.01 내지 30중량 및 가교 고분자 용액 70 내지 99.99중량%로 이루어지는 고분자 물질에 혼화시키는 것과 이를 이용하여 스텐트를 코팅하는 기술이 개시되어 있다.

동 공보 제10-511618호에는 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트) 또는 스티렌계 고무상 고분자로 된 기부층과, 상기 기부층의 상부에 생체적합성 고분자와 약물성분을 코팅하여 이루어지는 2차코팅층과, 상기 2차코팅층에 코팅된 약물과는 상이한 약물성분을 코팅한 3차코팅층을 포함하여 이루어지는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트 및 이의 제조방법이 개시되어 있다. 여기에서 상기 생체적합성 고분자로는 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리 락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리 락타이드 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 이들의 공중합체 등이 사용되고, 2차 코팅층을 이루는 상기 약물성분으로는 실로스타졸(6-[4-(1-cyclohexyl-1Htetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone, 분자식 C₂₀H₂₇N₅O₂, 분자량 369.47)을 포함하는 항혈소판약물, 항혈전제, 항증식제, 성장인자, 항산화제 및 방사성 화합물들을 예로 들고 있다.
한국 공개특허공보 제2004-80112호(2007. 06. 01.)에는 택솔 등의 약물과 약물지지체인 생체적합성 고분자를 균일하게 혼합한 스텐트에 대해 기재하고 있다.
또한 한국등록특허공보 제10-220163호(1999. 09. 01.)에는 약물의 지속적 방출을 위한 코팅체로 플루란 중합체를 사용할 수 있음이 기재되어 있다. 그러나 이는 스텐트에 코팅되는 것이 아니고, 경구투여용 정제에 사용되는 코팅제로서 플루란 자체의 친수성에 기반한 것이다.

본 발명의 목적은 약물 방출율을 조절할 수 있는 약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로 코팅된 약물 방출 스텐트를 제공하는 데 있다.

본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 코팅제는, 하기 화학식 1의 플루란아세테이트 1중량부에 대하여 생물학적 활성 물질 0.01 내지 1중량부를 혼합한 혼합물로 이루어진다.

상기 생물학적 활성 물질은 택솔이 될 수 있다.

본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법은, (1) 플루란의 무수글루코스 10단위(anhydroglucose 10 unit) 당 3 내지 27의 아세틸기를 갖는 플루란아세테이트 300㎎을 2 내지 4㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시켜 플루란아세테이 트 용액을 수득하는 제1용해단계; (2) 상기 플루란아세테이트 용액에 10 내지 20% 의 생물학적 활성 물질을 첨가하는 제2용해단계;를 포함하여 이루어진다.

상기 생물학적 활성 물질은 택솔이 될 수 있다.

이하, 본 발명의 구체적인 실시예를 첨부한 도면을 참조하여 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 코팅제는, 하기 화학식 1의 플루란아세테이트 1중량부에 대하여 생물학적 활성 물질 0.01 내지 1중량부를 혼합한 혼합물로 이루어짐을 특징으로 한다.

[화학식 1]

상기 플루란아세테이트는 플루란을 아세트화(acetylation)에 의해 수득될 수 있다. 상기 플루란은 하기 화학식 2로 표현되는 물질이다.

상기 플루란은 아우레오바시디움 플루란스(Aureobasidium pullulans)에 의해 생산되는 포도당이 (1-4) 또는 (1-6)으로 연결되어 있는 중성선형 세포외 다당류 (extracellular polysaccharide)로서 생체적합성이 뛰어나기 때문에 다양한 화학적 모사를 통하여 생체재료로 많이 연구되고 있다. 일본의 스나모토(Sunamoto)그룹은 플루란에 콜레스테롤기를 도입하여 자기응집 나노입자를 제작한 후, 이들의 물리생화학적 특성연구를 수행한 바 있다. 본 발명에서는 이러한 플루란에 양친성을 도입하기 위하여 다음의 방법으로 아세트화(acetylation)를 수행하였다. 플루란 2g을 20㎖ 포름아마이드에 넣고, 50℃에서 강력하게 교반하여 용해시켰다. 그 용액에 피리딘 6㎖와 무수아세트산(acetic anhydride) 315㎖ 정도를 각각 첨가하여 54℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 용액은 물 200㎖에서 침전되도록 한 후, 여과하여 생산물을 회수하였다. 이러한 과정을 3회 이상 반복하여 불순물을 제거하여서 수득된다.

상기 생물학적 활성 물질은 택솔이 될 수 있다. 택솔은 미국 국립암연구소가 미국 서해안에 자생하는 주목나무(Taxus brevifolia)의 껍질에서 추출해낸 물질로서, 1960년대 초반에 미국 국립암연구소가 수많은 종류의 동물, 식물, 광물 등 천연물질에서 새로운 항암물질을 개발하기 위해 연구하는 과정에서 발견되었다. 1979년 탁월한 항암효과가 발견되면서 주목받았으며 1993년에 미국식품의약국(FDA)으로부터 항암제로 승인받았다. 처음에는 독특한 구조로 인해 합성이 어려워 환경을 훼손해야 하는 문제가 있었으나, 지금은 반합성이 가능해 원료를 얻기가 수월해졌다. 택솔은 암세포의 DNA와 RNA의 합성에는 영향을 주지 않고 DNA 분자 자체에도 손상을 주지 않으면서 선택적으로 튜뷸린(tubulin)에 작용한다. 이로써 중합되었던 튜뷸린이 탈중합되었던 것을 막음으로써 암세포의 성장을 세포분열 중기에 멈추게 한다. 따라서 암세포를 죽인다. 지금까지의 임상실험에서 난소암, 유방암, 폐얌, 위암에 탁월한 효과가 있다고 보고되었다. 그 밖에도 식도암, 전립선암, 결장암, 방광암, 임파선종양, 간종양, 중추신경종양, 뇌종양 등에도 효과가 좋은 것으로 밝혀졌다. 부작용은 골수 억제로 인한 백혈구의 감소로 8 내지 10일 후 발생하여 15 내지 21일 사이에 회복된다. 또 탈모가 심하게 나타나고, 말초신경장애, 근육통 등이 나타나기도 하는 것으로 알려져 있다.

또한, 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법은, (1) 플루란의 무수글루코스 10단위(anhydroglucose 10 unit) 당 3 내지 27의 아세틸기를 갖는 플루란아세테이트 300㎎을 2 내지 4㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시켜 플루란아세테이트 용액을 수득하는 제1용해단계; (2) 상기 플루란아세테이트 용액에 10 내지 20% 의 생물학적 활성 물질을 첨가하여 와류교반하는 제2용해단계;를 포함하여 이루어진다.

상기 (1)의 제1용해단계는 플루란의 무수글루코스 10단위(anhydroglucose 10 unit) 당 3 내지 27의 아세틸기를 갖는 플루란아세테이트 300㎎을 2 내지 4㎖의 메 틸렌클로라이드에 용해시켜 플루란아세테이트 용액을 수득하는 것으로 이루어진다. 상기에서 아세틸화도가 3 미만으로 되는 경우, 물에 녹는 문제점이 있을 수 있고, 반대로 아세틸화도가 27을 초과하는 경우, 유연성이 현저히 떨어지는 문제점이 있을 수 있다.

상기 (2)의 1차유화단계는 상기 플루란아세테이트 용액에 10 ~ 20 % 의 생물학적 활성 물질을 첨가하고 와류교반시켜 수득하는 것으로 이루어진다. 상기에서 생물학적 활성 물질의 농도가 0.01% 미만으로 되는 경우, 항암효과 등 생물학적 활성 물질의 활성이 충분치 못하게 되는 문제점이 있을 수 있고, 반대로 1%를 초과하는 경우, 고분자에 충분히 봉입되지 못하는 문제점이 있을 수 있다.

이하에서 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예들이 기술되어질 것이다.

이하의 실시예들은 본 발명을 예증하기 위한 것으로서 본 발명의 범위를 국한시키는 것으로 이해되어져서는 안될 것이다.

합성예 1

시약은 다음의 것들을 사용하였다.

플루란(Mw;100,000달톤(Da))은 일본 하야시바라(Hayashibara)사로부터 구입하여 사용하였고, 무수아세트산(Acetic anhydride), 피리딘(pyridine) 등은 시그마(Sigma)사로부터 구입하여 사용하였다. 그 외 화학약품과 용매는 특별한 정제과정 없이 특급시약을 사용하였다. 택솔은 대한민국 소재 삼양 제넥솔사에서 구입한 것을 그대로 사용하였다.

먼저 플루란의 아세트화(pullulan acetylation)를 다음과 같이 수행하였다.

플루란에 양친성을 도입하기 위하여 다음의 방법으로 아세트화(acetylation)를 시도하였다. 플루란 2g을 20㎖ 포름아마이드에 넣고, 50℃에서 강력하게 교반하여 용해시켰다. 그 용액에 피리딘 6㎖와 무수아세트산(acetic anhydride) 315㎖를 각각 첨가하여 54℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 용액은 물 200㎖에 투입하여 침전을 형성시킨 후 여과하여 생산물을 회수하였다. 이러한 과정을 3회 이상 반복하여 불순물을 제거하였다. 합성된 플루란 아세테이트는 퓨리에변환 적외선분광분석법(FT-IR), 핵자기공명분석(NMR), 겔투과크로마토그래피(GPC) 등을 이용하여 치환도를 구하였다.

이후, 플루란의 무수글루코스 10단위(anhydroglucose 10 unit) 당 15의 아세틸기를 갖는 플루란아세테이트 300㎎을 3㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시켜 플루란아세테이트 용액을 수득하고 상기 플루란아세테이트 용액에 10 ~ 20% 의 생물학적 활성 물질을 첨가하여 택솔이 완전히 녹을 때까지 와류교반하는 제2용해단계를 포함하여 이루어진다.

실시예 1

상기 합성예 1에서 수득된 코팅제에 코팅하고자 하는 스텐트를 침적(dipping) 시키는 방식으로 코팅을 수행하였다. 약물이 플루란아세테이트에 고르게 용해된 상태이기 때문에 침적만으로도 충분히 스텐트에 약물을 고르게 담지시킬 수 있다. 테프론으로 코팅된 통상의 스텐트의 외면에 코팅시켰다. 이때, 테프론의 두께는 30㎛이었고, 5회의 코팅을 수행하였으며, 각 코팅 시 마다 두께를 측정한 결과, 1회코팅 35㎛, 2회코팅 41㎛, 3회코팅 47㎛, 4회코팅 53㎛, 5회 코팅 63㎛가 됨을 확인하였다.

실험예 1

상기 실시예 1에서 수득된 플루란아세테이트 막으로부터의 택솔의 방출특성을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 시험하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.

이때의 분석조건은 다음과 같다.

주입펌프는 상품명 피니간 경사펌프(gradient pump)를 사용하였으며, 컬럼은 하이퍼실 골드 PFP(Hypersil Gold PFP ; C18, 5㎛, 150*4.6㎜)를 사용하였고, 검출기는 상품명 워터스 486 튜너블 흡수검출기(Waters 486 Tunable Absorbance detector ; 228㎚의 파장의 자외선)를 사용하였으며, 용매는 아크릴로니트릴/물의 혼합용액(혼합비(65/35)을 사용하였고, 유속은 1.5㎖/분, 작동시간은 3.5분, 초기 주입용적은 50㎕, 자동샘플기(auto sampler)는 상품명 워터스 717 플러스 오토샘플러를 사용하였고, 소프트웨어는 멀티크롬(multichrom)을 사용하였다.

도 1에 나타난 바와 같이, 플루란아세테이트막으로부터의 택솔의 방출은 날짜의 경과에 따라 선형적으로 일정하게 증가함을 확인할 수 있었다.

실험예 2

상기 실시예 1에서 수득된 플루란아세테이트 막의 적용에 따른 암의 크기변화 측정을 쥐(체중 20 내지 30g의 6주령 발브/씨 수컷 생쥐(Balb/c male mice )에 적용시켰으며, 암의 크기변화를 측정하여 도 2에 나타내었다.

도 2에서 비교예 1은 택솔을 포함하지 않은 플루란아세테이트막이며, 대조예 는 무처리군을 의미한다.

도 2에 나타난 바와 같이, 비교예 1이나 대조예에 비해 암의 크기의 증가가 크게 낮아짐을 확인할 수 있었으며, 그에 따라 생물학적 활성 물질로서 항암효과를 갖는 택솔이 지속적으로 생체 내로 공급됨을 확인할 수 있었다.

따라서 본 발명에 의하면 약물 방출율을 조절할 수 있는 약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로 코팅된 약물 방출 스텐트를 제공하는 효과가 있다.

이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (4)

1. 하기 화학식 1의 플루란아세테이트 1중량부에 대하여 생물학적 활성 물질로서 택솔 0.01 내지 1중량부를 혼합한 혼합물로 이루어지되, 상기 플루란아세테이트가 분자량 100,000달톤인 것임을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제;

   [화학식 1]

   
2. 삭제
3. (1) 플루란의 무수글루코스 10단위(anhydroglucose 10 unit) 당 3 내지 27의 아세틸기를 갖는 플루란아세테이트 300㎎을 2 내지 4㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시켜 플루란아세테이트 용액을 수득하는 제1용해단계; 및

   (2) 상기 플루란아세테이트 용액에 10 ~ 20% 의 생물학적 활성 물질로서 택솔을 첨가하는 제2용해단계;

   를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법.
4. 삭제

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