CN112704686B - 磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法、药物涂层球囊制作方法及药物涂层球囊 - Google Patents

磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法、药物涂层球囊制作方法及药物涂层球囊 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种磷酸钙‑雷帕霉素复合药物制备方法、药物涂层球囊制作方法及药物涂层球囊，本发明通过将磷酸钙与雷帕霉素复合，能够提高雷帕霉素结构的稳定性，有利于其在体内持续释放，改善雷帕霉素在球囊表面的粘附能力、雷帕霉素组织内渗透能力及延长给药后药物滞留时间，提高其对细胞的抑制效果，从而增强雷帕霉素对于血管再狭窄疾病的治疗效果，纳米材料涂层可以增加药物的溶解性和稳定性，进而减少药物的使用剂量，减轻或避免毒副反应；纳米粒子的缓释作用可以消除血药浓度的“峰‑谷”现象，维持一定的治疗浓度，有效防止由血药浓度瞬时过高引起的不良反应；纳米粒子可以延长药物在循环系统中的停留时间，改善药物的治疗水平。

Description

磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法、药物涂层球囊制作方法 及药物涂层球囊
【技术领域】
本发明涉及制药的技术领域，特别是磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法、药物涂层球囊制作方法及药物涂层球囊的技术领域。
【背景技术】
心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)已经成为威胁人类健康的第一杀手。《中国心血管病报告2018》显示，目前估计我国CVD患者有2.9亿，心血管病死亡占我国居民疾病死亡构成的40％以上。研究表明我国今后10年心血管病患病人数仍将快速增长，心血管病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。经皮冠状动脉支架植入术(PTCA)具有疗创伤小、出血少、并发症少等特点，是目前心血管疾病治疗领域中应用最广的技术。但是，由于传统介入治疗过程造成的血管内膜撕裂，引起人体自发的损伤修复反应，使得狭窄区域血管平滑肌细胞(VSMC)过度增殖并向内膜方向迁移，最终造成血管再狭窄。
近年来，药物涂层球囊作为新兴的介入治疗技术在抑制血管再狭窄和急性、亚急性血栓方面表现出了极大优势。药物涂层球囊(drug-coating balloon,DCB)是在球囊表面均匀覆盖抑制内膜增生的药物，当球囊到达病变血管壁扩张时，药物转移至血管壁后被VSMC快速吸收，在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而可以预防血管介入术后再狭窄。相比较传统介入技术，药物涂层球囊的优势在于：1)在病变部位快速释放高浓度的药物并均匀分布于整个血管壁；2)药物在血管壁中维持时间相对较短，对长期愈合影响不大；3)没有聚合物或金属残留，降低晚期血栓形成的发生率；4)避免了永久性支架的植入，更好地维持原始动脉解剖结构和血流动力学模式；5)避免过度依赖抗血小板治疗，特别是双联抗血小板治疗。
目前，国内临床上使用的DCB均为紫杉醇药物涂层，而紫杉醇由于系统毒性较高、涂层颗粒脱落可能造成远期栓塞等问题，有潜在风险，这极大程度限制了DCB在心血管病治疗中的应用。相比较紫杉醇，雷帕霉素独特的细胞抑制作用，使其具有更高的安全性和更宽的治疗区间。雷帕霉素(rapamycin)是由链霉菌属丝状菌发酵产生的一种31员含三烯大环内脂类抗生素。作为一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR蛋白)的特异性抑制剂，雷帕霉素由于其具有抗真菌、抑制免疫反应的作用，在临床上被广泛用于抑制异体器官移植术后的排异反应。研究表明，雷帕霉素可以通过与VSMC细胞内mTOR蛋白结合抑制其酶活性，从而抑制细胞的迁移和增殖行为，而VSMC自中层向内膜的迁移和增殖是造成血管再狭窄疾病的重要环节。近年来，已有临床试验证实雷帕霉素涂层支架可以降低术后再狭窄发生率。因此，构建基于雷帕霉素的药物涂层球囊将在防治血管损伤后再狭窄领域具有广阔的临床应用前景。但是，由于(1)雷帕霉素亲脂性较低、(2)组织吸收较慢，难于粘附于球囊表面，作为涂层药物技术难度高。此外，(3)药物涂层球囊的药物滞留时间短，通常在给药数分钟至数小时被洗脱，这些不足会极大限制雷帕霉素药物涂层球囊的临床药理学应用和生物效应的发挥。因此，设计科学的雷帕霉素的辅助递送系统是雷帕霉素药物涂层球囊临床应用的关键。
目前，应用纳米技术对药物进行改造或者使用纳米材料辅助进行药物递送在生物医药领域中得到广泛的研究和应用。通过纳米材料的修饰可以增加药物的溶解性和稳定性，进而减少药物的使用剂量，减轻或避免毒副反应；纳米粒子的缓释作用可以消除血药浓度的“峰-谷”现象，维持一定的治疗浓度，有效防止由血药浓度瞬时过高引起的不良反应；纳米粒子可以延长药物在循环系统中的停留时间，改善药物的治疗水平；通过在纳米载体的表面偶联靶向配体，使药物在病变部位有一定浓度的富集，可以实现靶向治疗；可以实现多种药物的联合治疗等。此外，由于血管内环境的特殊性，血管内高的剪切压力会大幅度减少药物在血管壁靶部位的驻留时间，而使用纳米技术可以极大提高药物的组织穿透能力，帮助药物尽快的进入细胞，从而减少剪切力对药物吸收的影响。此外，药物在血管局部保持长时间的有效作用浓度是药物在损伤后血管中发挥生物效能的关键，利用纳米技术对药物进行表面修饰，可以解决球囊涂层药物的“爆发释放”问题，延长药物在血管靶向部位的滞留时间，达到药物缓慢释放的效果。更重要的是，纳米技术辅助递送的方式可以大幅度提高药物在球囊表面的附着力，减少药物涂层在到达靶向部位之前的丢失。因此，寻找并制备兼具降解性和安全性的纳米载体材料对于雷帕霉素的临床应用具有重要意义。
自然界中，生物体利用其自身强大的调控能力诱导并控制无机材料在体内有序构筑，这个过程被称为生物矿化。在生物矿化的过程中，有机基质或细胞参与调控合成具有复杂有序结构的有机-无机复合功能结构，如动物的骨骼、牙齿、贝壳、珍珠、蛋壳、硅藻等。研究发现，在生物有机基质的调控作用下，生物矿物的晶体形态、尺寸、以及取向具有高度的统一性和有序性。受此启发，我们可以采用仿生矿化方法制备出多种无机材料修饰的有机体和药物，并开发出基于仿生矿化对生物体改造的方法。研究发现仿生矿化可以有效保护胰岛素蛋白质免受蛋白酶降解，大幅度提高蛋白稳定性；矿化形成的磷酸钙具有pH响应的特性，磷酸钙-胰岛素复合结构可以实现胰岛素蛋白的缓慢释放。更重要的是，该策略形成的矿化磷酸钙可以介导胰岛素蛋白进入细胞内发挥作用，这提示矿化磷酸钙同样可以介导雷帕霉素进入血管平滑肌细胞，提高其对细胞的抑制效果，从而增强雷帕霉素对于血管再狭窄疾病的治疗效果。
作为高等哺乳动物中最常见的生物矿物，磷酸钙是一种优质的生物材料。首先，磷酸钙是骨骼、牙齿等组织的主要组成成分，具有良好的生物相容性，在生物体内不会引起排斥和炎症反应；其次，磷酸钙具有适当的生物可降解性及吸收性，并且无毒副反应，被广泛用于生物医学领域，如基因转染等；另外，在仿生矿化过程中，小分子药物(如雷帕霉素)可以作为异相成核的模板被包埋在磷酸钙矿物相中，这种结构不但能够提高雷帕霉素结构的稳定性，还有利于其在体内持续释放。此外，研究表明，在磷酸钙仿生矿化的过程中，磷酸钙形成早期的沉积物相一般是无定型相，随着时间的推移逐渐转化为较稳定的结晶相。所以可以通过添加可溶性无机离子、有机添加剂、脂质体或表面活性剂等成分，控制磷酸钙从无定形态向结晶态的转换，实现对最终产物的形貌、尺寸和多级结构的调控。
【发明内容】
本发明的目的就是解决现有技术中的问题，提出一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法、药物涂层球囊制作方法及药物涂层球囊，能够提高雷帕霉素结构的稳定性，有利于其在体内持续释放。
为实现上述目的，本发明提出了一种，包括以下步骤：
步骤S1：将雷帕霉素加入DMEM培养液中，以使所述雷帕霉素与所述DMEM培养液混合液中雷帕霉素达到一定浓度，充分平衡20-28h；
步骤S2：将所述步骤S1中充分平衡后的溶液中加入20-200μL的CaCl2引发矿化反应，制得磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液，整个反应在细胞培养环境中进行。
作为优选，所述的步骤S2分别可以在反应后0.5小时、1小时、2小时或4小时加入柠檬酸钠终止反应以控制所述磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液中所述磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒尺寸。
作为优选，所述的步骤S1中雷帕霉素与所述DMEM培养液混合液中所述雷帕霉素含量为98-102nmol/L。
作为优选，所述的步骤S2中CaCl2浓度为1mol/L。
作为优选，所述的步骤S2反应温度为35-39℃。
作为优选，所述的步骤S2反应环境CO2含量为4-6％。
本发明的另一个目的在于提出一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊制作方法，包括以下步骤：
步骤(1)：取如以上任一项所述的磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法制得的磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液；
步骤(2)：将所述磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层通过浸渍涂层法或超声喷涂法涂覆至球囊表面。
作为优选，所述的浸渍涂层法包括以下步骤：
A)使用异丙醇清洗尼龙球囊表面灰层和指纹以保证涂层质量；
B)取步骤S2制得的纳米颗粒悬液放置在玻璃容器中并通过磁珠搅拌，以保持悬浮状态；
C)将球囊浸渍于步骤B)制得的纳米颗粒悬液中，浸没后所述球囊静止在所述纳米颗粒悬液中15-25s，使所述球囊表面与所述纳米颗粒悬液充分接触；
D)球囊脱离悬液并通过风扇以1450-1750rpm速度干燥球囊，喷涂完成后42-48℃干燥1.5-2.5小时
作为优选，所述的球囊以2-3cm/s的速度浸渍入悬液。
作为优选，所述的步骤D)中烘干环境为真空环境。
作为优选，所述的超声喷涂法包括以下步骤：
a)取步骤S2制得的纳米颗粒悬液放置在注射泵中通过超声喷嘴喷涂至球囊表面；
b)喷涂完成后35-39℃真空干燥1.5-2.5小时。
作为优选，所述的纳米颗粒悬液以0.07-0.09mL/min速度通过超声喷嘴。
作为优选，所述的超声波输出功率为1.5W，所述超声波频率为28-32kHz。
作为优选，所述的步骤b)中烘干环境为真空环境。
作为优选，所述的超声波输出功率为1.5W，所述超声波频率为28-32kHz。
本发明还有一个目的在于提出一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊，包括球囊和覆盖在所述球囊表面的药物涂层，所述药物涂层采用如以上中任一项所述磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法制得
本发明磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法、药物涂层球囊制作方法及药物涂层球囊的有益效果：本发明通过将磷酸钙与雷帕霉素复合，能够提高雷帕霉素结构的稳定性，有利于其在体内持续释放，改善雷帕霉素在球囊表面的粘附能力、雷帕霉素组织内渗透能力及延长给药后药物滞留时间，提高其对细胞的抑制效果，从而增强雷帕霉素对于血管再狭窄疾病的治疗效果，纳米材料涂层可以增加药物的溶解性和稳定性，进而减少药物的使用剂量，减轻或避免毒副反应；纳米粒子的缓释作用可以消除血药浓度的“峰-谷”现象，维持一定的治疗浓度，有效防止由血药浓度瞬时过高引起的不良反应；纳米粒子可以延长药物在循环系统中的停留时间，改善药物的治疗水平；通过在纳米载体的表面偶联靶向配体，使药物在病变部位有一定浓度的富集，可以实现靶向治疗；可以实现多种药物的联合治疗等。
本发明的特征及优点将通过实施例结合附图进行详细说明。
【附图说明】
图1为磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料的物理化学性质表征扫描电镜图。
图2为磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料的物理化学性质表征动态光散射图。
图3为磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料的物理化学性质表征X射线衍射图。
图4为磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料的EDX能谱分析图。
图5为对照组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料组的western-blot代表图。
图6为对照组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料组的western-blot统计图。
图7为对照组磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料组的免疫荧光染色代表图。
图8是是对照球囊，磷酸钙涂层球囊，雷帕霉素涂层球囊和磷酸钙-雷帕霉素复合材料涂层球囊在给药前定位，给药前血管造影和给药后血管造影示意图。
图9是对照球囊，磷酸钙涂层球囊，雷帕霉素涂层球囊和磷酸钙-雷帕霉素复合材料涂层球囊在给药前和给药后管腔内径统计图。
图10是假手术组，无载药组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合材料组的大体油红染色图。
图11是假手术组，无载药组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合材料组的斑块面积统计图。
图12是假手术组，无载药组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合材料组的给药前和给药后血液中胆固醇。
图13是假手术组，无载药组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合材料组的给药前和给药后血液中甘油三酯含量统计图。
图14是假手术组，无载药组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合材料组的HE染色，马松染色和平滑肌增殖染色代表图。
【具体实施方式】
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面通过附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，或者是该发明产品使用时惯常摆放的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位，以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
在本发明的描述中，还需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
实施例一：
本发明一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：将雷帕霉素加入DMEM培养液中，以使雷帕霉素与DMEM培养液混合液中雷帕霉素含量为100nmol/L，充分平衡24h。
步骤S2：将步骤S1中充分平衡后的溶液中加入110μL浓度为1mol/L的CaCl2引发矿化反应，制得纳米颗粒悬液。整个反应在细胞培养环境中进行。反应温度为37℃。反应环境CO2含量为5％。在反应后0.5小时加入柠檬酸钠终止反应以控制纳米颗粒悬液中纳米颗粒尺寸。
实施二：
本发明一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：将雷帕霉素加入DMEM培养液中，以使雷帕霉素与DMEM培养液混合液中雷帕霉素含量为98nmol/L，充分平衡20h。
步骤S2：将步骤S1中充分平衡后的溶液中加入20μL浓度为1mol/L的CaCl2引发矿化反应，制得纳米颗粒悬液。整个反应在细胞培养环境中进行。反应温度为35℃。反应环境CO2含量为4％。在反应后1小时加入柠檬酸钠终止反应以控制纳米颗粒悬液中纳米颗粒尺寸。
实施例三：
本发明一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：将雷帕霉素加入DMEM培养液中，以使雷帕霉素与DMEM培养液混合液中雷帕霉素含量为102nmol/L，充分平衡28h。
步骤S2：将步骤S1中充分平衡后的溶液中加入200μL浓度为1mol/L的CaCl2引发矿化反应，制得纳米颗粒悬液。整个反应在细胞培养环境中进行。反应温度为39℃。反应环境CO2含量为6％。在反应后2小时加入柠檬酸钠终止反应以控制纳米颗粒悬液中纳米颗粒尺寸。
实施例四：
本发明一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊制作方法，包括以下步骤：
步骤(1)：取以上中任一项磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法制得的磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液。
步骤(2)：将磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层通过超声喷涂法涂覆至球囊表面。
超声喷涂法包括以下步骤：
a)取磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液放置在注射泵中通过超声喷嘴喷涂至球囊表面。纳米颗粒悬液以0.08mL/min速度通过超声喷嘴。超声波输出功率为1.5W。超声波频率为30kHz。
b)喷涂完成后37℃真空干燥2小时。烘干环境为真空环境。
实施例五：
本发明一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊制作方法，包括以下步骤：
步骤(1)：取以上任一项磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法制得的磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液。
步骤(2)：将磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层通过超声喷涂法涂覆至球囊表面。
超声喷涂法包括以下步骤：
a)取步骤S2制得的纳米颗粒悬液放置在注射泵中通过超声喷嘴喷涂至球囊表面。纳米颗粒悬液以0.07mL/min速度通过超声喷嘴。超声波输出功率为1.5W。超声波频率为28kHz。
b)喷涂完成后35℃真空干燥1.5小时。烘干环境为真空环境。
实施例六：
本发明一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊制作方法，包括以下步骤：
步骤(1)：取以上任一项磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法制得的磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液。
步骤(2)：将磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层通过超声喷涂法涂覆至球囊表面。
超声喷涂法包括以下步骤：
a)取步骤S2制得的纳米颗粒悬液放置在注射泵中通过超声喷嘴喷涂至球囊表面。纳米颗粒悬液以0.09mL/min速度通过超声喷嘴。超声波输出功率为1.5W。超声波频率为32kHz。
b)喷涂完成后35℃真空干燥1.5小时。烘干环境为真空环境
实施例七：
本发明一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊制作方法，包括以下步骤：
步骤(1)：取以上任一项磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法制得的磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液。
步骤(2)：将磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层通过浸渍涂层法涂覆至球囊表面。
浸渍涂层法包括以下步骤：
A)使用异丙醇清洗尼龙球囊表面灰层和指纹以保证涂层质量。
B)取磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液放置在玻璃容器中并通过磁珠搅拌，以保持悬浮状态。
C)将球囊浸渍于步骤B)制得的纳米颗粒悬液中，浸没后球囊静止在纳米颗粒悬液中20s，使球囊表面与纳米颗粒悬液充分接触。
D)球囊脱离悬液并通过风扇以1600rpm速度干燥球囊，喷涂完成后45℃干燥2小时。烘干环境为真空环境。
实施例八：
本发明一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊制作方法，包括以下步骤：
步骤(1)：取以上任一项磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法制得的磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液。
步骤(2)：将磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层通过浸渍涂层法涂覆至球囊表面。
浸渍涂层法包括以下步骤：
A)使用异丙醇清洗尼龙球囊表面灰层和指纹以保证涂层质量。
B)取磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液放置在玻璃容器中并通过磁珠搅拌，以保持悬浮状态。
C)将球囊浸渍于步骤B)制得的纳米颗粒悬液中，浸没后球囊静止在纳米颗粒悬液中15s，使球囊表面与纳米颗粒悬液充分接触。
D)球囊脱离悬液并通过风扇以1450rpm速度干燥球囊，喷涂完成后42℃干燥1.5小时。烘干环境为真空环境。
实施例九：
本发明一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊制作方法，包括以下步骤：
步骤(1)：取以上任一项磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法制得的磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液。
步骤(2)：将磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层通过浸渍涂层法涂覆至球囊表面。
浸渍涂层法包括以下步骤：
A)使用异丙醇清洗尼龙球囊表面灰层和指纹以保证涂层质量。
B)取磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液放置在玻璃容器中并通过磁珠搅拌，以保持悬浮状态。
C)将球囊浸渍于步骤B)制得的纳米颗粒悬液中，浸没后球囊静止在纳米颗粒悬液中25s，使球囊表面与纳米颗粒悬液充分接触。
D)球囊脱离悬液并通过风扇以750rpm速度干燥球囊，喷涂完成后48℃干燥2.5小时。烘干环境为真空环境
实施例十：
本发明一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊，包括球囊和覆盖在球囊表面的药物涂层。药物涂层采用如以上中任一项磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层制备方法制得。
磷酸钙-雷帕霉素的物理化学性质表征：
在实施例一～三任一实施例基础上，观察该实施例步骤S2中制得的纳米颗粒悬液中磷酸钙-雷帕霉素，磷酸钙-雷帕霉素通过透射电镜和扫描电镜来观察形貌；用动态光散射用来检测纳米颗粒的尺度以及分散性；利用X射线衍射仪、傅立叶变换红外光谱仪和热重-差热分析仪分析化学组成和结构，图1为磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料的物理化学性质表征扫描电镜图；图2为磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料的物理化学性质表征动态光散射图；图3为磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料的物理化学性质表征X射线衍射图；图4为磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料的EDX能谱分析图。
磷酸钙-雷帕霉素的体外释药特征评价：
磷酸钙-雷帕霉素对平滑肌细胞的作用效果评价：
以人主动脉平滑肌细胞(HA-VSMC)为主要研究细胞，利用CCK-8检测磷酸钙-雷帕霉素对平滑肌细胞增殖的抑制功能；采用Western blotting检测磷酸钙-雷帕霉素对mTOR蛋白的抑制效果；采用Millipore公司提供的Trans-well小室检测磷酸钙-雷帕霉素对平滑肌细胞迁移功能；采用Invitrogen公司Vybrant凋亡分析试剂盒检测药物对平滑肌细胞凋亡情况。建立图表，根据图表可知相比雷帕霉素，磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料在低浓度的情况对平滑肌细胞起到明显的抑制作用。图5为对照组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料组的western-blot代表图；图6为对照组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料组的western-blot统计图；图7为对照组磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合纳米材料组的免疫荧光染色代表图。
磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊有效性评价：
①球囊损伤动物模型的建立：选用3-5个月龄雌性新西兰大白兔(体重2.0-3.0kg)，按体重给予丙泊酚诱导后，持续异氟烷吸入麻醉。沿颈前正中切开，将1.5F的Fogarty球囊导管从切口处轻轻插入左颈总动脉，球囊导管缓慢行至腹主动脉下端，送入深度约8.0cm，以0.08～0.10mL生理盐水溶液充盈球囊，从不同方向抽拉导管3次，抽拉导管过程中有明显的摩擦感，充分剥脱主动脉内膜，取出球囊导管，结扎血管，用无菌生理盐水清洗切口，然后再逐层缝合各层组织与皮肤，再次用碘伏消毒伤口。术后给与维生素D3和高脂高胆固醇饲料。建模后14天、21天、28天随机选取2-3只兔进行安乐死，分析血管病变状态，选取血管狭窄率约70％的时间点进行球囊介入时间。
②有效性评价：按如上方法建立新西兰兔动脉再狭窄模型，术后四周复查血管造影，采用光学相干断层成像(OCT)的方法评估内膜厚度。取其中5-10只实验兔静脉注射过量的戊巴比妥处死，快速剥离血管并用PBS冲洗，使用4％福尔马林浸泡过夜后制作组织学标本。将剩余的损伤模型实验兔随机分为四组(每组5-10只)：1)磷酸钙-雷帕霉素复合涂层球囊组；2)雷帕霉素涂层球囊组；3)磷酸钙涂层球囊组；4)裸球囊组。分别在血管形成斑块处利用上述球囊进行扩张给药处理，采用冠状动脉造影(CAG)、血管内超声(IVUS)、光学相干断层成像(OCT)和血管组织病理切片等手段评估新生内膜厚度，评估复合涂层球囊对血管内膜的修复作用。图8是是对照球囊，磷酸钙涂层球囊，雷帕霉素涂层球囊和磷酸钙-雷帕霉素复合材料涂层球囊在给药前定位(position)，给药前血管造影(pre-dose)和给药后血管造影(post-dose)示意图；图9是对照球囊，磷酸钙涂层球囊，雷帕霉素涂层球囊和磷酸钙-雷帕霉素复合材料涂层球囊在给药前和给药后管腔内径统计图；图10是假手术组，无载药组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合材料组的大体油红染色图；图11是假手术组，无载药组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合材料组的斑块面积统计图；图12是假手术组，无载药组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合材料组的给药前和给药后血液中胆固醇；图13是假手术组，无载药组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合材料组的给药前和给药后血液中甘油三酯含量统计图；图14是假手术组，无载药组，磷酸钙组，雷帕霉素组和磷酸钙-雷帕霉素复合材料组的HE染色，马松染色和平滑肌增殖染色(anti-SMA)代表图。
上述实施例是对本发明的说明，不是对本发明的限定，任何对本发明简单变换后的方案均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊的制作方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：将雷帕霉素加入DMEM培养液中，以使所述雷帕霉素与所述DMEM培养液混合液中雷帕霉素达到一定浓度，充分平衡20-28h；
步骤S2：将所述步骤S1中充分平衡后的溶液中加入20-200μL的CaCl2引发矿化反应，制得磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液，整个反应在细胞培养环境中进行；
取上述磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液；
将上述磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液通过浸渍涂层法或超声喷涂法涂覆至球囊表面。
2.如权利要求1所述的一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊的制作方法，其特征在于：所述步骤S2分别在反应后0.5小时、1小时、2小时或4小时加入柠檬酸钠终止反应以控制所述磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液中所述磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒尺寸。
3.如权利要求1所述的一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊的制作方法，其特征在于：所述的步骤S1中雷帕霉素与所述DMEM培养液混合液中所述雷帕霉素含量为98-102nmol/L。
4.如权利要求1所述的一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊的制作方法，其特征在于：所述的步骤S2中CaCl2浓度为1mol/L。
5.如权利要求1所述的一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊的制作方法，其特征在于：所述的步骤S2反应温度为35-39℃。
6.如权利要求1所述的一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊的制作方法，其特征在于：所述的步骤S2反应环境CO2含量为4-6％。
7.如权利要求1所述的一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊的制作方法，其特征在于，所述的浸渍涂层法包括以下步骤：
A)使用异丙醇清洗尼龙球囊表面灰层和指纹以保证涂层质量；
B)取磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液放置在玻璃容器中并通过磁珠搅拌，以保持悬浮状态；
C)将球囊浸渍于步骤B)制得的纳米颗粒悬液中，浸没后所述球囊静止在所述纳米颗粒悬液中15-25s，使所述球囊表面与所述纳米颗粒悬液充分接触；
D)球囊脱离悬液并通过风扇以1450-1750rpm速度干燥球囊，喷涂完成后42-48℃干燥1.5-2.5小时。
8.如权利要求1所述的一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊的制作方法，其特征在于：所述的超声喷涂法包括以下步骤：
a)取磷酸钙-雷帕霉素纳米颗粒悬液放置在注射泵中通过超声喷嘴喷涂至球囊表面；
b)喷涂完成后35-39℃真空干燥1.5-2.5小时。
9.一种磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊，其特征在于：采用权利要求1-8任一项所述的磷酸钙-雷帕霉素复合药物涂层球囊的制作方法制得。
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