CN113876804B - 一种磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸锰矿化药物用于制备纳米药物复合材料的方法,包括以下步骤:将化疗药物加入到含锰溶液中,在一定温度下搅拌一定时间,形成锰‑药物混合溶液;将得到的锰‑药物混合溶液加至基础培养基中,在一定温度的弱碱性条件下进行矿化反应,反应一定时间后离心分离沉淀,即得到所述的磷酸锰矿化药物纳米复合材料。本发明采用仿生矿化策略制备形成磷酸锰矿化药物纳米复合材料,可快速实现锰元素与化疗药物纳米复合制备,条件温和可控,尺寸、形貌均匀。此外,磷酸锰矿化过程不会影响药物后续药效,细胞实验证实本发明提供的磷酸锰矿化药物纳米复合材料具有良好的抑癌潜力。
Description
技术领域
本发明属于生物材料与纳米技术领域,具体涉及一种磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料及其制备方法和应用。
背景技术
锰元素是人体必需微量元素之一,是体内金属酶的核心元素,锰在体内主要通过参与酶的构成或激活酶来发挥生理作用,在骨形成以及氨基酸、胆固醇和碳水化合物代谢、维持脑功能以及神经递质的合成与代谢等诸多方面发挥着重要作用。最近研究显示,含锰纳米材料有望用于肿瘤免疫治疗(Lv M,Chen M,Zhang R,et al.Manganese is Criticalfor Antitumor Immune Responses via cGAS-STING and Improves The Efficacy ofClinical Immunotherapy[J].Cell Research,2020,30,966-979)。同时,有研究表明锰配合物Mn-DTPA与低聚壳聚糖反应所得的配合物在T1造影能力上优于Gd-DTPA(Huang Y,Zhang X,Zhang Q,et al.Evaluation of Diethylenetriaminepentaacetic Acid-Manganese(II)Complexes Modified by Narrow Molecular Weight Distribution ofChitosan Oligosaccharides as Potential Magnetic Resonance Imaging ContrastAgents[J].Magnetic Resonance Imaging,2011,29(4):554-560)。因此,锰基材料在造影剂及免疫治疗方面均有应用潜力。
临床上使用的抗肿瘤药物有着较严重的副作用,如神经毒性、心脏毒性、肝脏毒性及肾功能衰竭等。使用纳米载体能够将化疗药物高效靶向于肿瘤部位,并降低小分子药物的副作用。本发明试图将锰基材料与临床化疗药物复合,通过快速、简单的合成工艺,制备含锰载药纳米材料,赋予该纳米材料免疫治疗、化疗及成像“三位一体”的肿瘤联合治疗作用。
纳米材料的材料性能和载药效率控制是实现“三位一体”的疾病联合治疗的关键。本发明基于模拟人体中的天然生物矿化过程来实现新型纳米材料的制备。生物矿化是自然中生命体构筑自身矿化的主要方式,是在有机质的调控下形成无机物的作用过程。基于仿生矿化策略的制备方法在有机-无机复合材料研究制备及其生物应用中显示良好的应用潜力。李娜教授等人结合仿生矿化策略制备了双氢青蒿素药物递送纳米系统,并实现动物体内安全有效药物递送和肿瘤治疗(Wan X,Zhong H,Pan W,et al.Programmed Release ofDihydroartemisinin for Synergistic Cancer Therapy with CaCO3 MineralizedMetal-Organic Framework[J].Angewandte Chemie,2019,131(40):14272-14277)。此外,仿生矿化在降低癌细胞的耐药性方面也有着显著的作用。陈伟等人通过溶液仿生矿化制备了磷酸钙矿化顺铂颗粒,可通过胞吞作用入细胞,有效克服癌症中的耐药性(Chen W,YunX,Liu X,et al.Overcoming Cisplatin Resistance in Chemotherapy byBiomineralization[J].Chemical Communications,2013,49(43):4932-4934)。由此表明,仿生矿化方法可快速制备有机-无机复合纳米材料,且方法安全并且成本低廉,所制备的载药纳米材料具有良好的临床应用潜力。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供了一种磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料及其制备方法和应用。
本发明首先公开了一种磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的制备方法,其包括以下步骤:
(1)将化疗药物加入到含锰溶液中,化疗药物与Mn2+摩尔比为1:0.05~50,在4℃~37℃下搅拌,形成锰离子-药物混合溶液;
(2)将步骤(1)得到的锰离子-药物混合溶液加至基础培养基中,在20℃~37℃下进行矿化反应,反应体系pH值为7.0~7.5,反应时间5min~24h,反应结束后,离心,收集沉淀,得到所述的磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料。
作为本发明的优选方案,所述的化疗药物为盐酸阿霉素及其衍生物类药物、顺铂类药物及其衍生物、紫杉醇类药物及其衍生物。
作为本发明的优选方案,步骤(2)所述的反应体系中,化疗药物浓度为10μM~200μM。
作为本发明的优选方案,步骤(1)中,所述的含锰溶液为氯化锰、硝酸锰、硫酸锰,溴化锰或醋酸锰溶液。
作为本发明的优选方案,步骤(1)的反应体系中,所述的基础培养基中均含有磷酸盐(磷酸盐与锰离子进行矿化反应,例如DMEM培养基含磷酸二氢钠),所述基础培养基用量不影响反应体系,若基础培养基用量过大,则无多余锰离子与之结合进行矿化反应,矿化反应在合成所需尺寸的纳米粒子后结束;若基础培养基用量过小,则有多余锰离子,但通过后处理的离心步骤可去除多余的锰离子,仍不影响复合材料制备进程。优选的,含锰无机盐溶液的锰离子与基础培养基中的磷酸盐的摩尔比可选择为1:0.01-100。
作为本发明的优选方案,步骤(1)中,搅拌时间为20min~120min,搅拌速度为100rpm~500rpm。
作为本发明的优选方案,步骤(2)中,所述基础培养基为DMEM培养基或MEM培养基。
本发明还提供了一种上述方法制备得到的磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料。
作为本发明的优选方案,所述磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料为球状无定型磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料,平均直径分别为20nm~200nm,载药量大于60%。
本发明还提供了一种上述的磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料在制备治疗癌症的药物中的应用。
与现有技术相比,本发明采用仿生矿化的方法,制备方法简单,反应条件安全可控,所得磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料生物相容性好、尺寸可控可调。本发明能够获得尺寸、形貌均匀可控的20nm~200nm的球状磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料;并通过FE-SEM、TEM、XRD、FTIR和TG等表征技术表征其颗粒的性质。本发明选用的基础培养基中所包含的氨基酸成分为矿化提供了有效且稳定的环境,对比例表明PBS(无氨基酸成分)及其他水溶液中难以获得球状磷酸锰-阿霉素纳米材料。
本发明所制备的球状磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料有良好的抑制癌细胞的作用。
附图说明
图1为30nm磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的热场发射扫描电镜(FE-SEM)图;
图2为100nm磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的热场发射扫描电镜(FE-SEM)图;
图3为200nm磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的热场发射扫描电镜(FE-SEM)图;
图4为30nm磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的透射电镜(TEM)图及选区电子衍射(SAED)图;
图5为100nm磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的透射电镜(TEM)图及选区电子衍射(SAED)图;
图6为200nm磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的透射电镜(TEM)图及选区电子衍射(SAED)图;
图7为30nm磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的X射线能谱分析(EDS)图;
图8为100nm磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的X射线能谱分析(EDS)图;
图9为200nm磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的X射线能谱分析(EDS)图;
图10为磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的载药量图;
图11为磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的傅里叶变换红外光谱(FTIR)图;
图12为磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的热重分析(TG)图;
图13为磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的X射线衍射(XRD)图;
图14为100nm的球状磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的浓度梯度对小鼠乳腺癌(4T1)细胞的细胞毒性实验结果图。
图15为以硝酸锰为锰盐制备的磷酸锰矿化药物纳米药物的粒径分析(DLS)图。
图16为非DMEM体系的磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的热场发射扫描电镜(FE-SEM)图
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下,均可进行相应组合。
实施例1
1)取250μL浓度为1M的MnCl2溶液,将MnCl2溶液加入到200μL浓度为5mM的DOX溶液中,常温放置30min,进行锰离子与盐酸阿霉素的络合反应;。
2)将上述溶液加入到4550μL的DMEM培养基进行反应,MnCl2溶液的理论浓度为50mM,DOX的理论浓度为200μM;反应在37℃环境下进行,反应10min后,溶液变成浑浊的矿化液。
3)将上述矿化液用8000~10000rpm离心10min得到沉淀,沉淀用去离子水和无水乙醇离心洗涤三次,冷冻干燥,得到30nm球状磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料。
所得球状磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料为实心的非晶体,该颗粒直径为30nm,载药量为63%(如图10所示)。如图1,图4所示,热场发射扫描电镜(FE-SEM)及透射电镜(TEM)观察显示了所得材料为球形、分散性较好的纳米颗粒。能谱分析(EDS)表明这些颗粒由Mn,O,P元素组成(图7所示)。选区电子衍射(图4)及XRD结果(图13)显示这些纳米颗粒为非晶的无定形纳米粒子。红外分析(FT-IR)进一步确证了生成的纳米颗粒为磷酸锰-盐酸阿霉素(图11)。其中800cm-1以及1000-1100cm-1为典型的P-O键的弯曲和伸缩振动信号,600-800cm-1为盐酸阿霉素的伸缩振动信号。热重分析(TG)显示在100℃时脱去结晶水附着,600℃时出现第二个失重转折点,证明盐酸阿霉素的脱去(图12所示)。综合以上数据,可以证明我们通过仿生矿化的方式制备了尺寸为30nm左右的球形无定形纳米磷酸锰-阿霉素(MnP-DOX)颗粒。
实施例2
1)取5mL浓度为1M的MnCl2溶液,将MnCl2溶液加入到20mL浓度为5mM的DOX溶液中,常温放置30min,锰离子与盐酸阿霉素混合;
2)将上述溶液加入到475mL的DMEM培养基中进行反应,其中MnCl2的理论浓度为10mM,DOX的理论浓度为200μM,反应在37℃环境下进行,反应1h后,溶液变成浑浊的矿化液。
3)将上述矿化液用8000~10000rpm离心10min得到沉淀,沉淀用去离子水和无水乙醇离心洗涤三次,冷冻干燥,得到100nm球状磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料。
所得磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料为实心的非晶体,该颗粒直径为100nm载药量为68%(如图10所示)。如图2,图5所示,热场发射扫描电镜(FE-SEM)及透射电镜(TEM)观察显示了所得材料为球形、分散性较好的纳米颗粒。能谱分析(EDS)表明这些颗粒由Mn,O,P元素组成(图8所示)。选区电子衍射(图5)及XRD结果(图13)显示这些纳米颗粒为非晶的无定形纳米粒子。红外分析(FT-IR)进一步确证了生成的纳米颗粒为磷酸锰-盐酸阿霉素(图11)。其中800cm-1以及1000-1100cm-1为典型的P-O键的弯曲和伸缩振动信号,600-800cm-1为盐酸阿霉素的伸缩振动信号。综合以上数据,可以证明我们通过仿生矿化的方式制备了尺寸为100nm左右的球形无定形纳米磷酸锰-阿霉素(MnP-DOX)颗粒。
实施例3
1)取10mL浓度为1M的MnCl2溶液,将MnCl2溶液加入到20mL浓度为5mM的阿霉素溶液中,常温放置30min,锰离子与盐酸阿霉素混合;
2)将上述溶液加入到470mL的DMEM培养基中进行反应,其中MnCl2的理论浓度为20mM,DOX溶液的理论浓度为200μM。反应在37℃环境下进行,反应2h后,溶液变成浑浊的矿化液。
3)将上述矿化液用8000~10000rpm离心10min得到沉淀,沉淀用去离子水和无水乙醇离心洗涤三次,冷冻干燥,得到200nm球状磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料。
所得磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料为实心的非晶体,该颗粒直径为200nm,载药量为68%(如图10所示)。如图3,图6所示,热场发射扫描电镜(FE-SEM)及透射电镜(TEM)观察显示了所得材料为球形、分散性较好的纳米颗粒。能谱分析(EDS)表明这些颗粒由Mn,O,P元素组成(图9所示)。选区电子衍射(图6)及XRD结果(图13)显示这些纳米颗粒为非晶的无定形纳米粒子。红外分析(FT-IR)进一步确证了生成的纳米颗粒为磷酸锰-盐酸阿霉素(图11)。其中800cm-1以及1000-1100cm-1为典型的P-O键的弯曲和伸缩振动信号,600-800cm-1为盐酸阿霉素的伸缩振动信号。热重分析(TG)显示在100℃时脱去结晶水附着,600℃时出现第二个失重转折点,证明盐酸阿霉素的脱去(图12所示)。综合以上数据,可以证明我们通过仿生矿化的方式制备了尺寸为200nm左右的球形无定形纳米磷酸锰-阿霉素(MnP-DOX)颗粒。
实施例4
1)取实施例2所制备的100nm球状磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料1mg,加入5mLDMEM培养基超声重悬,使其浓度为200μg/mL。
2)将4T1细胞(小鼠乳腺癌细胞),以每孔10000个细胞的浓度,铺于96孔板中,待细胞进入指数增长期时,加入上述100nm球状磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料,设置加入100nm球状磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料孔中的终浓度为1μg/mL,5μg/mL,10μg/mL,20μg/mL,50μg/mL。
3)24h后,每孔加入10μL的cck-8溶液,加入cck-8溶液处理1h后,经酶标仪测试其在450nm吸光值。
图14为本实施例所制备的100nm球状磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的浓度梯度对癌细胞的细胞毒性实验结果;处理时间为24h;从图15可知,本发明的球状磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料具有良好的杀伤癌细胞的作用。
实施例5
1)取200μL浓度为1M的Mn(NO3)2溶液,将Mn(NO3)2溶液加入到400μL浓度为5mM的阿霉素溶液中,常温放置30min,锰离子与盐酸阿霉素混合;加入到9400μL的DMEM溶液中进行反应,反应在37℃环境下进行,反应2h后,溶液变成浑浊的反应液。溶液体系中锰离子理论终浓度为20mM。
2)将步骤1)所得反应液用8000rpm离心10min,沉淀用去离子水和无水乙醇洗涤,重复三次,将所得沉淀保存在无水乙醇中,得到200nm磷酸锰纳米材料。
如图15所示,由DLS粒径分析的结果可以证明,所得的磷酸锰-盐酸阿霉素纳米材料为200nm。证明除氯化锰外其他锰盐也能采用本发明的方法制得磷酸锰-盐酸阿霉素纳米材料。
实施例6
1)取100μL浓度为1M的MnCl2溶液与400μL浓度为5mM的阿霉素溶液混合,常温混合30分钟;混合液加入到9.5mL的pH为7.4的PBS溶液中进行反应,反应在37℃的环境下进行,反应1h后,溶液变成浑浊的反应液。溶液体系中锰离子理论终浓度为10mM。
2)将步骤1)所得反应液用8000rpm离心10min,沉淀用去离子水和无水乙醇洗涤,重复三次,50℃烘干,得到无规则片状磷酸锰-阿霉素纳米材料。
如图16所示,从图中可见,所得磷酸锰-阿霉素纳米材料为片状无规则磷酸锰-阿霉素纳米材料。本实施例表明PBS及其他水溶液中难以获得球状磷酸锰-阿霉素纳米材料,实施例所采用的DMEM矿化体系为有效且稳定的体系。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (6)
1.一种磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将化疗药物加入到含锰溶液中,化疗药物与Mn2+摩尔比为1:0.05~50,在4℃~37 ℃下搅拌,形成锰离子-药物混合溶液;所述的含锰溶液为氯化锰、硝酸锰、硫酸锰、溴化锰或醋酸锰溶液;
(2)将步骤(1)得到的锰离子-药物混合溶液加至基础培养基中,在20 ℃~37 ℃下进行矿化反应,反应体系pH值为7.0~7.5,反应时间5 min~24 h,反应结束后,离心,收集沉淀,得到所述的磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料;所述的反应体系中,化疗药物浓度为10 μM~200 μM;所述磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料为球状无定型磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料,平均直径分别为20 nm~200 nm,载药量大于60%。
2.根据权利要求1所述的磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的制备方法,其特征在于,所述的化疗药物为盐酸阿霉素及其衍生物类药物、顺铂类药物及其衍生物、紫杉醇类药物及其衍生物。
3.根据权利要求1所述的磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,搅拌时间为20 min~120 min,搅拌速度为100 rpm~500 rpm。
4.根据权利要求1所述的磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述基础培养基为DMEM培养基或MEM培养基。
5.一种权利要求1-4任一项所述方法制备得到的磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料。
6.权利要求5所述的磷酸锰矿化药物纳米药物复合材料在制备治疗癌症的药物中的应用。
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