CN103043635B - 一种抗耐药性的顺铂矿化液及其制备方法和应用 - Google Patents

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本发明公开了一种抗耐药性的顺铂矿化液的制备方法，包括以下步骤：(1)将顺铂加入到改进型的DMEM培养基中，在类似生理条件下反应得到取代的中间体溶液；(2)向得到的取代的中间体溶液中加入含钙无机盐，在类似生理条件下反应得到纳米固化的中间体体系；(3)向得到的纳米固化的中间体体系中加入胎牛血清蛋白，得到所述的顺铂矿化液。本发明还公开了该制备方法制得的顺铂矿化液及其应用，该顺铂矿化液对肿瘤细胞具有更强的杀伤力，并且对于顺铂难以治疗的具有明显耐药性的肿瘤具有明显的治疗效果。

Description

一种抗耐药性的顺铂矿化液及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于配位化学和药学领域，具体涉及一种抗耐药性的顺铂矿化液及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤治疗一直是现代医学中难以克服的课题，顺铂药物对于肿瘤的治疗是一种重要手段，而这种方法现在遇到的难题是：随着药物化疗过程的进行，肿瘤会体现出获得性的抵抗，这种抵抗使肿瘤组织对于化疗药物不再敏感，产生耐药性，最终导致化疗失败。
耐药性产生的原因可能是如下三种：(1)细胞对于铂类药物的摄取量不足；(2)细胞中代谢的富含-NH2以及-SH的小分子和蛋白能够络合铂类药物，使其无法和DNA结合发挥作用；(3)铂类药物和DNA形成加合物之后，修复蛋白能够识别破坏位点，完成对DNA的修复(D.J.Stewart，Oncology/Hematology 2007，63，12-31)。
其中谈论比较多的是细胞内铂的积累，产生耐药的细胞在细胞膜上往往表达出相对较少的Ctr1蛋白(S.Ishida，J.Lee，D.J.Thiele，I.Herskowitz，Proceedings of the National Academy of Sciences 2002，99，14298-14302.)，这种蛋白是铂类药物进入细胞的主要运输体，该蛋白的表达减少致使耐药肿瘤细胞对于铂类药物的摄取减少，从而导致细胞内较少的DNA会被铂类药物破坏。
为了增加细胞对于铂类药物的摄取量，有报道将纳米技术引入这种化疗过程(R.Sinha，G.J.Kim，S.Nie，D.M.Shin，Molecular Cancer Therapeutics2006，5，1909-1917.)，有机嵌段高分子，碳纳米管，金纳米晶体等都用来作为铂类药物的载体，用于药物从细胞外到细胞内的传递。但是这些纳米材料存在生物安全性的问题，它们往往在生理条件下不可降解，材料本身可能就具有破坏正常细胞的能力，进而引起较大的副作用。所以，关于铂类药物的修饰与改造一直在研究中，不过目前对于耐药肿瘤有效的治疗方法依然不是很多。
发明内容
本发明提供了一种抗耐药性的顺铂矿化液及其制备方法和应用，使用该方法制得的顺铂矿化液可以提高肿瘤细胞对铂的摄取，逆转肿瘤细胞对于药物的抗药性，而且具有较小的副作用。
一种抗耐药性的顺铂矿化液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将顺铂加入到改进型的DMEM培养基中，在含CO2的环境中进行取代反应，反应完成后得到取代的中间体溶液；
(2)向步骤(1)得到的取代的中间体溶液中加入含钙无机盐，在含CO2的环境中进行矿化反应，反应完成后得到纳米固化的中间体体系；
(3)向步骤(2)得到的纳米固化的中间体体系中加入胎牛血清蛋白，得到所述的顺铂矿化液；
所述的改进型的DMEM培养基为将DMEM培养基中的CaCl2、KCl和NaCl分别替换为Ca(NO3)2、KNO3和NaNO3后得到；
其中步骤(1)和步骤(2)中，所述的含CO2的环境中CO2的含量为3～7％，具体可以通过培养箱进行调节。
本发明中，所述的改进型的DMEM培养基中的氯离子被硝酸根离子代替，而所述顺铂的氯配体容易在低氯环境下离去，因此以该改进型的DMEM培养基作为组分，顺铂的氯配体会发生解离，然后被碳酸根和磷酸根取代，从而完成顺铂的修饰；再通过加入含钙无机盐，将钙离子引入反应体系，在生理条件(一般为37℃，5％CO2，pH为7.2)下钙离子与修饰有碳酸根或磷酸根的铂体系发生作用，发生矿化反应形成纳米粒子；最后通过加入胎牛血清蛋白终止反应，使纳米粒子不再增大，得到的顺铂矿化液可以直接使用。
所述的DMEM培养基的具体组分为本领域技术人员所熟知，具体可以为DMEM(H)培养基或DMEM(L)培养基。
作为优选，所述的改进型的DMEM培养基中，Ca(NO3)2的浓度为420～430mg/l；KNO3的浓度为540～550mg/l；NaNO3的浓度为9300～9310mg/l。
作为优选，步骤(1)中，所述的取代反应为20～24h。
作为优选，步骤(2)中，所述的含钙无机盐为Ca(NO3)2，采用硝酸钙时，溶解度较大，而且硝酸根负离子对生物矿化反应的影响较小。
作为优选，步骤(2)中，所述的含钙无机盐加入后的浓度为4mol/L～10mol/L，所述含钙无机盐的离子浓度会影响所述矿化反应的速度，进而影响所述纳米固化的中间体体系中的纳米粒子的粒径尺寸和产量，浓度过大产生的纳米粒子尺寸太大，浓度过小产生的纳米粒子产量太低，这都会影响最后得到的顺铂溶液的对耐药肿瘤的抑制效果。
作为优选，步骤(2)中，所述的矿化反应的时间为4～8小时，反应时间会影响纳米粒子粒径的尺寸和产量，时间过长产生的纳米粒子尺寸过大，时间太短产生的纳米粒子产量过低，这都会使得到的顺铂溶液的对耐药肿瘤的抑制效果下降。
本发明还提供了一种抗耐药性的顺铂矿化液，该顺铂矿化液由上述的制备方法制备得到。采用MTT方法分别检测该顺铂矿化液和未经过生物矿化的顺铂对于人的肺癌细胞株A549及其耐药细胞株A549/DDP的杀伤和抑制作用，结果显示，同未经过生物矿化的顺铂相比，该顺铂矿化液的药效明显增强。
通过构建耐药肿瘤的动物模型，采用皮下肿瘤移植的技术在裸鼠的腋下种上A549/DDP细胞形成的耐药肿瘤组织，并采用尾静脉注射的方式化疗，分别使用未经过生物矿化的顺铂和所述的顺铂矿化液并对结果进行比较，结果显示，对于未经过生物矿化的顺铂无法治疗的耐药肿瘤，所述的顺铂矿化液依然显示除了良好的治疗效果。
本发明还提供了所述的抗耐药性的顺铂矿化液在抑制癌细胞中的应用，使用该顺铂矿化液可以使原来顺铂药物难以控制的肿瘤得以控制。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明提供的生物矿化的原位修饰有效的改变了顺铂药物进入细胞的方式，修饰之后的顺铂药物是以依赖于溶酶体的细胞内吞的方式进入细胞，修饰之前的顺铂药物主要依赖细胞膜上的铜转运蛋白Ctr1的运输作用内化进入细胞。这种方式的改变可以有效提高因Ctr1表达下降而产生抵抗的耐药肿瘤细胞中的铂含量，从而可以有效提高药效；
(2)本发明提供的生物矿化的原位修饰明显增强了顺铂药物对于A549细胞的杀伤力，并且同时对于顺铂作用效果不佳A549/DDP细胞也有明显的疗效；
(3)本发明提供的生物矿化的原位修饰明显增强了顺铂药物对于小鼠体内耐药肿瘤的抑制效果，使原来顺铂药物难以控制的肿瘤得以控制。
附图说明
图1为纳米固化的顺铂水解中间体的透射电子显微镜照片(TEM)，图中标尺为100nm(白色)以及500nm(黑色)；
图2为纳米固化的顺铂水解中间体的粒径分布；
图3为纳米固化的顺铂水解中间体的能谱分析；
图4为流式细胞仪分析纳米固化顺铂中间体的吞噬效率，a，c，e为用FITC-BSA标记的纳米固化顺铂中间体作用的细胞的荧光照片和流式结果，b，d，f为只用FITC-BSA处理的细胞的荧光照片和流式结果。图中标尺为10μm(白色)；
图5为顺铂以及生物矿化修饰顺铂的细胞毒性实验；
图6为不含顺铂的独立的矿化修饰液对于细胞的兼容性实验，a为不含顺铂的矿化修饰液的能谱分析，b为不含顺铂的矿化修饰液的细胞毒性实验。
图7为顺铂以及生物矿化顺铂的耐药瘤小鼠动物实验，a)A549/DDP耐药瘤在不同药物治疗作用下的生长曲线，b)不同药物治疗16天后小鼠外形以及肿瘤的形貌以及大小的照片(图中标尺为1cm)，c)不同药物治疗16天后耐药肿瘤的质量，d)不同药物治疗的耐药肿瘤小鼠的体重变化。
具体实施方式
所用的顺铂药物，无机盐，有机小分子以及蛋白质都是化学纯以上进口试剂，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，应理解，这些实施例仅用于说明目的，而不用于限制本发明范围。
实施例1
本发明采用原位生物矿化的技术，在改进型的DMEM培养基(又称为低氯培养基)中，利用细胞培养的条件，反应生成顺铂的纳米固化水解中间体，并且进行了形貌，粒径和元素的分析，分别参见图1，图2，图3。
具体步骤如下：
1、顺铂的水解平衡与取代
10组顺铂(0，2.188，3.125，4,375，6.250，8.750，12.500，17.500，25.000，35.000μM)加入到2ml低氯培养基中平衡24小时后，条件为37℃，95％空气氛围，5％CO2，pH为7.2，低氯培养基中的碳酸根和磷酸根会自发取代分子中的氯配体，完成药物的修饰，约有10％的顺铂分子进入到纳米固化中间体中，该低氯培养基的配方如下：
2、顺铂的矿化反应
矿化反应在类似生理条件下进行。平衡好的顺铂溶液中引入钙离子(4，6，8，10mM)进行反应，反应在37℃，95％空气氛围，5％CO2，pH为7.2的环境下进行，反应4小时后，原来的澄清的顺铂溶液变成了乳白色不透明的矿化液。
实施例2
本发明采用荧光分子异硫氰酸酯FITC标记牛血清蛋白BSA，进而标记纳米固化中间体的方法，跟踪了该材料进入细胞的过程和效率。结果显示了纳米固化的顺铂水解中间体是通过溶酶体介导的细胞内吞的方式进入细胞，而不是Ctr1介导的膜蛋白运输的方式。此外，该种内化方式，效率非常高，采用流式细胞仪检测FITC-BSA标记的纳米固化顺铂水解中间体进入细胞的效率，结果显示了在1小时内，绝大部分细胞都完成了摄取，参见图4。具体操作如下：
1、BSA的标记
500mg BSA加入到2ml 0.25M的碳酸氢钠(pH＝9.8)缓冲溶液中，9mg溶解在DMSO中的FITC加入到上述蛋白溶液中，在4℃条件下缓慢搅拌过夜。产生的FITC-BSA在0.25M碳酸氢钠(pH＝9.8)透析(截留分子量8000)进行纯化。
2、荧光共聚焦显微镜观测细胞摄取纳米固化中间体
A549/DDP细胞以5×104个/孔的密度培养在3.5cm培养皿中培养24小时后。加入包含有50μl 1mg/ml FITC-BSA顺铂矿化液，在37℃，5％CO2的条件下培养3小时，溶酶体用Lyso-Tracker Red探针按照标准的操作流程进行染色。细胞用2mlPBS洗涤三次后在室温下通过固定液(4％多聚甲醛，4％NaOH，4％蔗糖，1.68％NaH2PO4，pH＝7.5-8.0)固定30分钟，细胞核用DAPI(4′，6-diamidino-2-phenylindole)荧光探针标记，接着在共聚焦显微镜(LSM-510)下观测细胞的荧光。激发波长分别为：330-385，450-480，510-550nm。
3、流式细胞仪分析细胞对于纳米固化顺铂水解中间体的效率
(1)A549/DDP细胞以5×104个/孔的密度培养在3.5cm培养皿中培养24小时后，初始的培养基换成2ml分别包含有FITC-BSA和FITC-BSA标记的矿化顺铂中间体的溶液，培养一小时；
(2)细胞用1ml RPMI 1640培养基洗涤三遍，1ml PBS洗涤三遍，1ml胰酶消化。消化的细胞重新分散到1ml PBS中，1500rpm离心5分钟，上清液去掉，细胞再用1mlPBS洗涤一次降低背景荧光。洗涤之后，细胞重新分散到20μl细胞固定液中，FITC正信号的细胞通过FACS流式细胞仪(BD Bioscience，美国)测量。
实施例3
本发明采用MTT实验方法来检测顺铂和矿化修饰的顺铂(即顺铂矿化液)对于A549以及其耐药细胞A549/DDP的毒杀作用。结果显示矿化修饰的顺铂溶液表现出了明显的药效增强，并且对于顺铂作用药效不明显的A549/DDP细胞，矿化修饰的顺铂也能显示出明显药效，基本等同于敏感的细胞株在顺铂作用下的水平，参见图5，而不加入顺铂的低氯培养基中引入钙离子(0，2，4，6，8，10mM)形成矿化修饰液，改修饰液显示出了可忽略的细胞毒性，参见图6。
1、A549和A549/DDP细胞以1×104个/孔的密度分别接种于96孔板中，24小时后，0-35μM(0，2.188，3.125，4,375，6.250，8.750，12.500，17.500，25.000，35.000μM)顺铂(100μl)以及相同浓度的矿化修饰的顺铂加入到细胞中，培养48小时。
2、5mg/ml MTT(20μl)加入到反应体系中，培养4小时后，细胞用100μlPBS洗涤三遍，加入150μlDMSO后，震摇后，使用微孔板分光光度计(Bio-Tek)测量570nm的吸收值，该吸收值和细胞琥珀酸脱氢酶与MTT反应产生的甲瓒浓度成正比，其代表了琥珀酸脱氢酶的活性，进而指示了细胞活性。
3、A549和A549/DDP细胞以1×104个/孔的密度分别接种于96孔板中，24小时后，向低氯DMEM溶液中加入不同浓度钙离子(0，2，4，6，8，10mM)，生理条件下(即37℃，5％CO2，pH为7.2)反应4小时候形成的矿化修饰液。100μl不同钙离子浓度形成的修饰液加入细胞中，培养48小时。同样的的使用MTT方法测试细胞毒性，过程见上述步骤2。
实施例4
本发明采用构建顺铂耐药肿瘤动物模型的方法检测了顺铂和矿化修饰的顺铂在小鼠体内治疗过程中的作用。结果显示了对于顺铂无法治疗的耐药肿瘤，矿化修饰的顺铂依然显示出了良好的治疗效果，使耐药瘤的生长抑制在一个较小的水平，参见图7。操作与检测流程：
1、A549/DDP细胞株以5×106/ml的浓度接种到裸鼠皮下作为种鼠耐药模型，20天后，处死裸鼠，取出瘤块，剪碎，用穿刺针穿刺到30只裸小鼠(雌性18克)皮下，构建耐药肿瘤小鼠模型；
2、待皮下肿瘤生长至平均体积达到100立方毫米时，记录为第0天开始治疗。小鼠随机分为三组，每组10只。第一组用100μl低氯DMEM处理；第二组使用1.25mg/kg体重的顺铂处理；第三组使用相同剂量的矿化顺铂处理。处理方式为尾静脉注射，处理频率为，每4天一次；
3、每日观察小鼠体征，隔日记录小鼠体重，测量肿瘤的最长径L和最短径B，利用公式V＝0.5×L×B2计算小鼠体积。16天后，处死小鼠，取出肿瘤称重，拍照记录。
图7为顺铂以及生物矿化顺铂的耐药瘤小鼠动物实验结果，a)A549/DDP耐药瘤在不同药物治疗作用下的生长曲线，b)不同药物治疗16天后小鼠外形以及肿瘤的形貌以及大小的照片(图中标尺为1cm)，c)不同药物治疗16天后耐药肿瘤的质量，d)不同药物治疗的耐药肿瘤小鼠的体重变化。

Claims (2)

1.一种抗耐药性的顺铂矿化液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将顺铂加入到改进型的DMEM培养基中，在含CO2的环境中进行取代反应，反应完成后得到取代的中间体溶液；
(2)向步骤(1)得到的取代的中间体溶液中加入含钙无机盐，在含CO2的环境中进行矿化反应，反应完成后得到纳米固化的中间体体系；
所述的含钙无机盐加入后的浓度为4mol/L～10mol/L；
所述的矿化反应的时间为4～8小时；
(3)向步骤(2)得到的纳米固化的中间体体系中加入胎牛血清蛋白，得到所述的顺铂矿化液；
所述的改进型的DMEM培养基为将DMEM培养基中的CaCl2、KCl和NaCl分别替换为Ca(NO3)2、KNO3和NaNO3后得到；
所述的改进型的DMEM培养基中，Ca(NO3)2的浓度为420～430mg/l；KNO3的浓度为540～550mg/l；NaNO3的浓度为9300～9310mg/l；
步骤(1)中，所述的取代反应为20～30小时。
2.根据权利要求1所述的抗耐药性的顺铂矿化液的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的含钙无机盐为Ca(NO3)2。
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