CN101365447A - 用于治疗再狭窄病变的含有纳米粒子的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了用于治疗再狭窄病变的含有纳米粒子的药物组合物，所述药物组合物单独或一起含有纳巴霉素(西罗莫司)或类似物的纳米粒子和/或紫杉醇或类似物的纳米粒子，所述纳米粒子有或没有阳离子涂层。

Description

用于治疗再狭窄病变的含有纳米粒子的药物组合物
发明领域
本发明涉及用于治疗再狭窄病变的含有纳米粒子的药物组合物。具体而言，本发明包括用于治疗再狭窄病变的药物组合物，该药物组合物含有纳米粒子、纳米胶囊、脂质体、或纳米管和一种或多种有或没有阳离子涂层的细胞抗增殖活性剂。
发明背景
再狭窄的发展可以用血管造影法观察，并定义为在阻塞扩张后发生的冠状腔直径减小。
为了避免脉管闭合，将称为支架的金属管状装置植入。尽管该技术显著减轻了再狭窄问题，但并没有阻止该问题发生。由于支架植入后因支架内部的扁平内皮细胞和肌细胞异常和过度增殖而出现冠状动脉的新阻塞，从而导致血流损害性地停下来。
因此，在大约25％未涂敷药物的支架植入的情况下出现再狭窄，根据患者要治疗的阻塞性病变和冠状动脉的临床和血管造影特性，该比例可以升高到50％。
近期的研究表明，再狭窄比例可以通过涂敷有能够抑制新生内膜增生达几周的药物的支架植入而显著降低。尽管这样的支架降低再狭窄达8％，这是通过在冠状动脉中的治疗装置已经达到的最小比例，但再狭窄仍持续，并构成有待找到解决方案的严重和困难问题。此外，涂敷有药物的支架的高成本限制了它们在大多数国家中正常使用。
几种技术被用于治疗支架内再狭窄，比如球囊扩张导管成形术、切割球囊、定向的粥样硬化斑切除术和激光。所有这些技术都非常昂贵，高度复杂，并且没有表现出比最简单且最便宜选择的球囊扩张导管更好的结果。
作为用于治疗再狭窄病变的技术，还大量研究了用β和γ射线进行近距放射治疗(Braquitherapy)。最初的结果是非常有希望的，但随着时间流逝，观察到该最初结果丧失，这使得该技术具有治标效应。该技术的其它消极方面在于成本和后勤保障要求很高，因为在使用γ射线情况下，除了保护和隔离一定区域外，在该过程期间还需要近距放射治疗专业人员以及短期的放射源。因此现在近距放射治疗是一项几乎弃置不用的技术。
今天，使用涂敷有抗增殖药物的支架是治疗复发指数介于14和22％之间的再狭窄病变的最好治疗策略。但是，高成本和不那么令人满意的结果，例如当这些涂敷药物的支架用于治疗原发性病变(即初期治疗病变)所表现出的结果，限制了该治疗策略的广泛使用。
也研究了口服纳巴霉素(rapamycin)，使用高剂量时口服纳巴霉素显示出再狭窄的比例约为22％。成本是合理的，但结果不是很令人满意。
纳巴霉素或西罗莫司(sirolimus)是作用于细胞周期的G1-S期的强效抗增殖细胞试剂。其还具有抗菌、抗真菌和免疫抑制的性质。作为抗增殖细胞试剂，已将其用于冠状动脉支架中，使得被称为再狭窄的支架内新生内膜过多增生的比例明显降低。在动物和人的几项体外研究中表现出该抗增殖的细胞效果。
技术文献提出的产品和方法，虽然降低了新的支架内再狭窄的比例，但并没有出现令人满意的中期和长期结果。因此，还需要开发一种方法，该方法具有更好的结果，例如局部灌注含有一种或多种抗增殖细胞药物、有或没有阳离子涂层的纳米粒子。
因此，技术文献既没有描述也没有建议用于治疗再狭窄病变的药物组合物，该药物组合物含有纳米粒子，至少一种活性细胞抗增殖剂，例如纳巴霉素(西罗莫司)或类似物和紫杉醇或类似物，有或没有阳离子涂层。本申请描述并要求保护这样的组合物。
发明概述
总体而言，本发明涉及用于治疗再狭窄病变的药物组合物，所述药物组合物含有纳米粒子，并含有纳巴霉素(西罗莫司)或类似物的纳米粒子和/或紫杉醇或类似物的纳米粒子，所述纳米粒子单独或者一起含有，所述纳米粒子有或没有阳离子涂层。
本发明的特征在于，含有一种或多种抗增殖细胞试剂的用于局部灌注以治疗支架内再狭窄病变的纳米粒子。
本发明的特征在于，单独或一起给药纳巴霉素或类似物和/或紫杉醇和类似物的方法，当与用于再狭窄治疗的其它技术相比时，本发明方法使得该过程的成本更低。
本发明的特征在于一种简单实行的方法。
发明详述
本发明的主题是用于治疗再狭窄病变的纳米粒子，其单独或一起含有纳巴霉素(西罗莫司)或类似物的纳米粒子或者紫杉醇或类似物的纳米粒子，所述纳米粒子有或没有阳离子涂层。
阳离子涂层目的是增加含有至少一种抗增殖细胞药物的纳米粒子粘附、渗透和扩散到对新生内膜增生负责的组织中，因为细胞带负电，而纳米粒子带正电。
任选使用纳米胶囊、脂质体或纳米管。
含有纳巴霉素或类似物的纳米粒子的溶液以含有区间(interval)为10到500Ug/cm2支架表面，优选80到240Ug/cm2支架表面的剂量注入。
纳巴霉素(西罗莫司)的类似物是：比奥莫司(Biolimus)，爱罗莫司(Everolimus)，早罗莫司(Zotarolimus)和丝裂霉素。
紫杉醇的类似物包括多西紫杉醇(docetaxel)。
方法包括：将纳巴霉素或类似物和/或紫杉醇或类似物的纳米粒子单独地或一起通过特别用于局部药物灌注的导管灌注到冠状动脉壁上。该过程必须在用常规的球囊扩张导管进行支架扩张之后完成。
局部灌注含有一种或多种抗增殖细胞试剂的纳米粒子构成一种治疗策略，技术上可简便地技术实施，能够有效地并且经济上可行地用于治疗再狭窄支架内病变。
为了评价从这些组合物在再狭窄病变治疗中所获得的结果，以下对猪进行研究。
制备含有纳巴霉素的纳米粒子在可生物吸收的聚合物中的两种溶液。一种溶液具有阳离子涂层，而另一种溶液没有阳离子涂层。
将十二个尺寸为3.0×16.0mm的商用支架在高压下植入六只猪的左前降支冠状动脉(直径为2.75mm)，其中两个支架植入到冠状动脉附近—一个在最近的三分之一部分到中间部分的过渡部分，另一个在居中的三分之一部分处。
30天后，用电源冠状动脉脉搏描记图(cineangiocoronariography)和冠状动脉内超声对所有猪进行研究，在所有预先植入的支架中都表现出明显的再狭窄(阻塞超过50％)。接下来，在所有支架中用尺寸为3.0×16.0mm的常规球囊扩张导管进行成形术，然后在四个支架中用药物灌注导管局部来灌注没有阳离子涂层的纳巴霉素的纳米粒子，在其它四个支架中局部灌注有阳离子涂层的纳米粒子。
60天后，用电源冠状动脉脉搏描记图和冠状动脉内超声对所有猪进行研究，在只用常规成形术治疗的支架中表现出狭窄的平均面积为63％，用没有阳离子涂层的纳巴霉素的纳米粒子治疗的支架中为20％，用有阳离子涂层的纳巴霉素的纳米粒子治疗的支架中为18％。
所获得的结果表明，局部灌注有和没有阳离子涂层的纳巴霉素的纳米粒子在防止支架内再狭窄治疗后再现再狭窄事件方面具有令人满意的效果。使用有阳离子涂层的纳巴霉素的纳米粒子相对于没有阳离子涂层的纳巴霉素的纳米粒子而言没有显著差别，但证实小优点有助于有阳离子涂层的纳米粒子。

Claims (6)

1.用于治疗再狭窄病变的含有纳米粒子的药物组合物，其特征在于，单独或一起含有纳巴霉素(西罗莫司)或类似物的纳米粒子和/或紫杉醇或类似物的纳米粒子，所述纳米粒子有阳离子涂层。
2.用于治疗再狭窄病变的含有纳米粒子的药物组合物，其特征在于，单独或一起含有纳巴霉素(西罗莫司)或类似物的纳米粒子和/或紫杉醇或类似物的纳米粒子，所述纳米粒子没有阳离子涂层。
3.根据权利要求1和2的用于治疗再狭窄病变的含有纳米粒子的药物组合物，其特征在于，任选使用纳米胶囊、脂质体、纳米管。
4.根据权利要求1和2的用于治疗再狭窄病变的含有纳米粒子的药物组合物，其特征在于，纳巴霉素的类似物选自比奥莫司、爱罗莫司、早罗莫司和丝裂霉素。
5.根据权利要求1和2的用于治疗再狭窄病变的含有纳米粒子的药物组合物，其特征在于，紫杉醇的类似物包括多西紫杉醇。
6.用于治疗再狭窄病变的含有纳米粒子的药物组合物，其特征在于，包括，将纳巴霉素或类似物和/或紫杉醇或类似物的纳米粒子单独地或一起通过特别用于局部药物灌注的导管灌注到冠状动脉壁上。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114028623A (zh) * 2021-10-26 2022-02-11 江苏朴芃医疗科技有限公司 心脏分流器

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
EP2092942A1 (en) * 2006-11-20 2009-08-26 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
MX341082B (es) 2010-05-03 2016-08-08 Teikoku Pharma Usa Inc Formulaciones de pro-emulsion de taxano no acuosas y metodos para hacer y usar las mismas.
KR101314579B1 (ko) * 2011-04-07 2013-10-10 광주과학기술원 파크리탁셀이 선적된 고분자 나노입자 및 그 제조방법
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
HUP1400075A2 (hu) 2014-02-14 2015-08-28 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6537579B1 (en) * 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6273913B1 (en) * 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
IL139541A0 (en) * 1998-05-20 2004-02-08 Liposome Co Inc Novel particulate formulations
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20030065382A1 (en) * 2001-10-02 2003-04-03 Fischell Robert E. Means and method for the treatment of coronary artery obstructions
US20050095267A1 (en) * 2002-12-04 2005-05-05 Todd Campbell Nanoparticle-based controlled release polymer coatings for medical implants
CA2520475C (en) * 2003-04-03 2012-10-09 Jessie L.-S. Au Tumor-targeting drug-loaded particles
JP2006528985A (ja) * 2003-05-19 2006-12-28 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド １つ以上の界面改変剤でコーティングされた、抗癲癇剤または免疫抑制剤を含有する固体粒子
US8043631B2 (en) * 2004-04-02 2011-10-25 Au Jessie L S Tumor targeting drug-loaded particles
JP2008512350A (ja) * 2004-07-01 2008-04-24 イェール ユニバーシティ 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質
US7727554B2 (en) * 2004-12-21 2010-06-01 Board Of Regents Of The University Of Nebraska By And Behalf Of The University Of Nebraska Medical Center Sustained-release nanoparticle compositions and methods for using the same
AU2006227116A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114028623A (zh) * 2021-10-26 2022-02-11 江苏朴芃医疗科技有限公司 心脏分流器
CN114028623B (zh) * 2021-10-26 2024-02-27 江苏朴芃医疗科技有限公司 心脏分流器

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0600285C1 (pt) 2011-10-11
WO2007079560A2 (en) 2007-07-19
BRPI0600285A (pt) 2007-10-02
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WO2007079560A3 (en) 2007-12-27
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